Nucleus는 도파민 / 글루타메이트 상호 작용 스위치 모드로 욕망과 두려움을 유발합니다 : 식욕을 돋우는 데 D1 만 사용하지만 두려움 때문에 함께 D1와 D2 (2011)

조슬린 M. 리처드 및 켄트 C. 베리지

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핵 축적 (NAc)의 중간 껍질 및 이의 중성 도파민 입력은 인센티브 동기뿐만 아니라 두려움의 형태를 매개한다. 예를 들어, 식욕 및 / 또는 적극적으로 무서운 행동 중 하나는 쥐의 중간 껍질 내에서 rostrocaudal 그라디언트를 따라 다른 해부학 적 위치에서 (AMPA 수용체 길항제 DNQX의 미세 주입을 통해) NAc의 국소 조미료 방해에 의해 키보드 패턴으로 생성됩니다. 주둥이 조미료 교란은 식습관의 급격한 증가를 가져 오지만,보다 부주의하게 배치 된 교란은 고통스러운 발성 및 인간의 접촉 시도 시도, 방어적인 보행 / 매설이라고하는 자발적이고 지시 된 방충제 반응입니다. AMPA 교란에 의해 강한 동기 부여가 발생하기 위해서는 국소 내인성 도파민이 필요하다. 여기 우리 D1 도파민 수용 체에서 내생 로컬 신호 만 과도한식이의 rostral 생성에 필요한 잠재적 인 직접 출력 경로 기여를 암시합니다. 대조적으로, 꼬리 위치에서 공포 생성은 D1와 D2 신호를 동시에 필요로하여 간접적 인 출력 경로 기여를 암시합니다. 마지막으로, 중간 장소에서 AMPA 중단으로 생성 된 동기 부족이 편안한 가정 환경에서 주로 식욕을 돋우는 것에서 스트레스가 많은 환경에서 주로 두려워하는 것까지의 환경 적 분위기를 조작함으로써 뒤집어 졌을 때, 미세 주사에서 도파민 / 글루타메이트 상호 작용에서의 D1 대 D2 신호 전달의 역할 사이트는 현재 생성 된 동기 원자가와 일치하도록 동적으로 전환되었습니다. 따라서, NAc D1 및 D2 수용체 및 이들의 관련된 뉴런 회로는 내측 쉘에서 국소화 된 NAc 글루타메이트 파괴에 의해 욕구 및 공포가 생성 될 수있게하는 상이한 동적 역할을한다.

주제

수컷 Sprague-Dawley 쥐 (총 n = 87; 수유 및 공포 시험 그룹, n = 51; Fos plume 그룹, n = 36), 무게 300 – 400 그램, 수술시 21 ° C의 역 12 : 12 표시 등 : 어두운주기. 모든 쥐는 광고 무제한 음식과 물에 대한 접근. 다음의 모든 실험 절차는 미시간 대학교에서 동물 사용 및 관리에 관한 대학교위원회에 의해 승인되었습니다.

뇌관 절개술

케타민 히드로 클로라이드 (80 mg / kg) 및 자일 라진 (5 mg / kg)의 복강 내 주사로 래트를 마취시키고, 호흡 곤란을 방지하기 위해 아트로핀 (0.05 mg / kg)으로 처리 한 다음, 입체 장치 (David Kopf Instruments)에 배치 하였다. ). 측면 바실을 관통하지 않도록 절개 바를 경동맥 내 앵글 링 캐 뉼러 궤적 위의 5.0 mm로 설정 하였다. 수술 마취하에, 랫트 (n = 87)는 NAc의 중간 껍질의 주상골 범위 전체에 걸쳐 엇갈린 지점을 겨냥한 영구 두개골 캐뉼라 (14 mm, 23 게이지 스테인리스 강)의 양측 이식을 받았다. 캐 뉼러는 횡격막에서 앞뒤 (AP) + 2.4 내지 + 3.1, 중간 (ML) +/-. 9 내지 1.0 mm, 및 배측 (DV) -5.6 내지 5.7 mm 사이의 좌표에서 양측으로 삽입되었다. 외과 용 나사 및 치과 용 아크릴을 사용하여 캐뉼라를 두개골에 고정시켰다. 폐쇄를 피하기 위해 스테인레스 스틸 밀폐 장치 (28 게이지)를 캐뉼라에 삽입했습니다. 수술 후, 각각의 래트는 통증을 예방하기 위해 클로 람 페니 칼 나트륨 숙시 네이트 (60 mg / kg)를 피하 주사하여 감염 및 카르 프로 펜 (5 mg / kg)을 예방 하였다. 래트는 24 시간 후에 카프로 펜을 다시 투여 받았으며, 테스트가 시작되기 전에 적어도 7 일 동안 회복 될 수 있었다.

약물 및 뇌내 미세 주사

DNPAX의 양측 미세 주사, AMPA / 카이 네이트 수용체 글루타메이트 길항제 (6,7- 디노 트로 퀴녹 살린 -2,3 (1H, 4H)-디온; 시그마, 세인트 루이스, MO) 측면 당 450 ng / 0.5 μl. DNQX 또는 비히클 (측당 0.5 μl)은 단독으로 또는 a) 선택적 D1 길항제 SCH23390 (R(+) – 7- 클로로 -8- 하이드 록시 -3- 메틸 1- 페닐 -2,3,4,5, 테트라 하이드로 -1H-3- 벤 자제 핀, 시그마) : 측면 당 3 μg / 0.5 μl의 용량으로; 또는 b) 2 μg / 3,5 μl의 용량으로 선택적 D2 길항제 라 클로 프라이드 (1- 디클로로 -N-{[(2S) -2- 에틸 피 롤리 딘 -6- 일] 메틸} -5- 하이드 록시 -0.5- 메 톡시 벤즈 아미드) 또는 c) SCH23390 및 라 클로 프라이드 둘 다. 약물 용량은 Faure et al. (2008) 및 레이놀즈와 버리지 (2003). 모든 약물을 50 % 50 M 염수와 혼합 된 0.15 % DMSO의 비히클에 용해시키고, 측면 당 0.5 μl의 부피로 미세 주사 하였다. 약물 및 비히클 미세 주입 둘 다에 대해 HCl을 사용하여 pH를 7.0 내지 7.4로 표준화 하였다. 시험일에, 용액을 실온 (~ 21 ° C)으로 가져오고 침전이 없는지 확인하고 스테인레스 스틸 인젝터를 통해 PE-0.3 튜브를 통해 주사기 펌프로 20 μl / 분의 속도로 양 방향으로 주입했습니다 ( 16 mm, 29 게이지)는 2 mm를 가이드 캐 뉼러 너머로 확장하여 NAc 목표에 도달합니다. 약물 주입을 허용하기 위해 미세 주입 후 1 분 동안 인젝터를 제자리에두고, 폐쇄기를 교체하고 래트를 즉시 시험 챔버에 두었다.

자발적인 동기 행동의 행동 테스트

3 일의 처리 후, 동기 행동 (n = 51)에 대해 시험 된 모든 래트를 각각 4 일 동안 1 시간 동안 시험 절차 및 장치에 적응시켰다. 4에서^th 습관 화일에, 래트는 미세 주입 절차에 익숙해 지도록 시험 챔버에 들어가기 전에 비히클의 모의 미세 주사를 받았다. 각 시험일에, 랫트는 전술 한 약물 조건 중 하나를 받고, 사전 계량 된 음식물 (~ 23g 랫트 차우)을 함유 한 투명 시험 챔버 (20 x 45 x 20 cm)에 즉시 배치되고 광고 무제한 식욕을 돋우는 행동을 표현할 수 있습니다. 챔버에는 또한 바닥에서 ~ 3cm 깊이까지 세분화 된 코브 침구가 포함되어있어 방어적인 트 레딩 동작을 표현할 수 있습니다. 챔버에서의 행동은 60 분 동안 비디오 녹화되었으며, 나중에 분석을 위해 오프라인으로 점수를 매겼습니다. 각각의 세션이 끝날 때, 인간의 접촉에 의해 유발되는 두려운 조난 호출, 탈출 시도 또는 방어 적 인 물림을 정량화하기 위해 표준화 된 느린 접근 손 동작을 사용하여 실험자의 장갑 낀 손으로 쥐를 제거했습니다. 시험 케이지에 대한 ~ 5 초 접근 후 실험자는 ~ 2 초가 걸리면서 쥐쪽으로 천천히 도달했습니다. 접촉 한 후, 실험자는 약 1 초 동안 지속 된 부드러운 움직임으로 래트를 챔버로부터 들어 올리기 전에 ~ 2 초를 취하고 장갑을 낀 손가락 끝으로 래트의 측면을 가볍게 닦았다. 관찰자는 쥐가 만졌을 때 탈출하려는 모든 시도와 물린 소리 및 가청 조음 소리를 기록했습니다.

위 그룹 (n = 41)에 대한 모든 행동 테스트는 "표준"랩 환경에서 수행되었습니다 (레이놀즈와 베 리지, 2008), 홈룸에서 잠시 이동 한 후 표준 환경은 조명, 소리 및 냄새에서 대부분의 행동 신경 과학 실험실과 유사하며 상대적으로 중립적 인 분위기를 갖도록 의도되었습니다 (다음 실험의 긍정적 인 가정과 부정적인 스트레스 사이). 이 표준 환경은 앞에서 설명한 기존 실험실 테스트 실 (백색 형광 강도 550-650 lux, 주변 소음 사운드 강도 65 – 70 데시벨의 일광 조명 조건)으로 구성되었습니다 (레이놀즈와 베 리지, 2008).

환경 이동 그룹의 쥐는 극한 원자가가 반대 인 2 가지 환경에서 테스트되었습니다. 1) "가정"환경은 정상적인 희미한 적색 조명 (5–10 럭스)과 조용한 수준의 주변 소음 (주로 65–70 데시벨)으로 구성되었습니다. 쥐 소음 및 환기 시스템의 정적 소음), 쥐가 사는 집의 익숙한 냄새와 광경; 대 2) 표준 실험실에서 수행 된 "스트레스가있는"고강도 감각 자극 환경. 추가 백열 램프가 테스트 챔버 (케이지 내 1000–1300 럭스)로 향하고 크고 예측할 수없는 소리가 지속적으로 제공되는 것을 제외하고는 표준 실험실에서 수행되었습니다. 테스트 내내 (Iggy & The Stooges [1973; Iggy Pop reissue 1997]의 "Raw Power"연속 전체 앨범 사운드 트랙에서 나오는 거친 록 음악, 80-86 데시벨). 선호도 테스트에서 쥐는 표준보다 가정 환경을 선호하고 스트레스 풀보다 표준 실험실 환경을 선호하는 것으로 나타났습니다 (레이놀즈와 베 리지, 2008).

행동 코딩

실험 세션이 끝날 때 쥐를 부드럽게 데리러 올 때 실험적인 손으로 향한 두려운 고통스러운 발성 발작, 탈출 대쉬 및 물린 시도의 발생률을 기록했습니다 (레이놀즈와 베 리지, 2003), 그 후 소비 된 차우 펠렛의 총 그램을 기록 하였다. 1-hr 테스트 동안 자발적으로 방출되고 비디오 녹화 된 행동은 다음과 같은 각각에 대해 총 누적 지속 시간 (초) 동안 치료에 대해 맹인 실험자들에 의해 점수를 매겼습니다 : 식습관 행동 (식욕적인 접근과 자발적인 섭취 시작과 함께 씹는 삼키기 및 삼키기) 음식 섭취), 음주 행동 (물 추출 구에서 핥기) 및 두려운 방어적인 발판 / 매설 행동 (전형적으로 살포되는 앞발의 돌격으로 침구를 적극적으로 뿌리거나 밀어내는 것으로 정의되며, 일반적으로 공간이 케이지의 밝은 조명 된 앞면 또는 모서리를 향함) ). 또한, 음식 운반 및 음식 냄새와 같은 식욕을 돋우는 행동 횟수뿐만 아니라 양육, 케이지 크로스 및 그루밍 행동과 같은 덜 가치있는 행동도 기록되었습니다.

조직학

행동 시험 후, 과량의 나트륨 펜토 바르 비탈로 랫트를 깊이 마취시켰다. Fos plum을 측정 한 쥐는 관류되었고 뇌는 앞에서 설명한대로 치료되었다.레이놀즈와 베 리지, 2008). 여기에는 환경 이동 그룹 (n = 10)에서 행동 테스트를 거친 쥐가 포함되었으며, 따라서 7를 받았습니다.^th 최종 약물 또는 비히클 미세 주사 및 관능 테스트 90 분 전 관류 검사 및 별도의 전용 Fos 그룹 (n = 36) : 단일 약물 또는 비히클 미세 주사 후 중간 쉘 전체에 엇갈린 위치로 조직 학적으로 평가되었으며, 행동 쥐 시험 첫 날). 전용 Fos 그룹의 목적은 최대 국부 충격 반경을 평가하고 최종 깃털을 수축시킬 수있는 일련의 미세 주입에 대한 점진적인 괴사 / 신경 통증으로 인한 깃털 크기의 과소 평가 위험을 피하는 것이 었습니다. 행동 테스트 그룹에서 수축이 발생하면, 뇌지도에서 기능의 국소화에 대한 과도하게 정확한 추정치가 발생할 수 있습니다. 단 하나의 미세 주사 만받은 전용 그룹에서 깃털 수축에 의한 영향 추정의 잠재적 왜곡이 방지되었습니다.

Fos 분석에 사용 된 모든 래트는 최종 또는 단독 비히클 (n = 90), DNQX 단독 (n = 10), DNQX 플러스 SCH13 (n = 23390), DNQX 플러스 라 클로 프라이드 (n)의 최종 또는 유일한 양측 미세 주사 후 6 분에 마취되고 심근 관류되었다. = 10), DNQX + raclopride 및 SCH23390 (n = 3) 또는 솔루션 없음 (일반, n = 3). 뇌 슬라이스는 NDS, 염소 항 -cfos (산타 크루즈 바이오 테크놀로지 (Santa Cruz Biotechnology), 캘리포니아 주 산타 크루즈) 및 당나귀 항 염소 Alexa Fluor 488 (캘리포니아 주 칼스 배드 소재의 Invitrogen)를 사용하여 Fos- 유사 면역 반응성에 대해 처리되었다 (Faure 등, 2008; 레이놀즈와 베 리지, 2008). 섹션을 장착하고, 공기 건조시키고, ProLong Gold 안티 페이드 시약 (Invitrogen)으로 커버 슬립 핑 하였다. 미세 주입 부위 ( "Fos plumes")를 둘러싼 뉴런에서 형광 Fos의 발현이 상승한 영역을 앞에서 설명한대로 현미경을 통해 평가했습니다 (레이놀즈와 베 리지, 2008).

다른 뇌를 제거하고 10-1 일 동안 2 % 파라 포름 알데히드 및 ​​25 일 동안 0.1 % 슈 크로스 용액 (3 M NaPB)으로 고정시켰다. 행동 적으로 시험 된 래트에서 미세 주입 부위 위치의 평가를 위해, 뇌를 동결 마이크로톰에서 60 미크론으로 슬라이스하고, 미세 주입 부위의 검증을 위해 크레 이슬 바이올렛으로 장착, 공기 건조 및 염색 하였다. 각 쥐에 대한 양측 미세 주입 부위를 쥐 뇌 아틀라스의 관상 슬라이스에 놓았습니다 (Paxinos와 Watson, 2007)는 하나의 시상면 슬라이스에서 각 사이트의 위치를 ​​추정하는 데 사용되었습니다. 시상면에서의 매핑은 NAc 내측 쉘의 전체 로스트로 세 및 배측 범위의 동일한 맵 상에 제시 될 수있게한다. 식욕을 돋우고 두려운 행동에 대한 기능적 효과를 색상 코딩을 사용하여 매핑하여 개별 행동 테스트를 거친 쥐에 대한 동기 행동의 변화 강도를 표현했습니다. 아래에 기술 된 바와 같이 측정 된 Fos plum의 최대 직경과 일치하도록 기호 크기를 정했다. NAc 배치가 브레 그마보다 + 1.4에서 + 2.6 mm 떨어진 곳에 위치하면 로스트 셸 (rostral shell)로, 그리고 브레 그마보다 위치가 + 0.4에서 + 1.4 mm에 위치한 경우 꼬리 껍질로 분류됩니다.

통계 분석

파라 메트릭 행동에 대한 DNQX의 영향은 식사의 추출을 확인하기 위해 피험자 내 및 피험자 간 ANOVA (약물 × 그룹 [글루타메이트 / 도파민 상호 작용 대 독립적 인 도파민 차단] × 해부 수준 [강도 적 대 꼬리])를 사용하여 3 가지 요인을 사용하여 평가되었습니다. 그리고 rostrocaudal 그라디언트를 따라 방어 행동. DNQX- 유도 된 거동에 대한 D1 및 D2- 유사 수용체에서의 길항 작용의 영향은 DNQX 단독에 대한 거동과 비교하기 위해 대상체 ANOVA 내에서 및 대상체 ANOVA 사이에 추가의 2- 인자 혼합을 사용하여 평가되었다 (D1 길항제 × D2 길항 작용). 환경 조절의 효과는 2- 인자-내 대상 ANOVA (환경 × 약물)를 사용하여 평가되었다. 유의 한 효과가 발견되었을 때, 래트를 해부학 적 위치에 의해 분할하고, 일원 분산 분석을 사용하여 추가 분석을 수행하고, 다중 비교를 위해 Sidak 보정을 사용하여 쌍별 비교를 수행 하였다. 공칭 데이터의 경우, 약물 조건 사이의 차이는 McNemar의 반복 측정 테스트를 사용하여 평가되었습니다.

내측 외피에서의 국소 AMPA 수용체 봉쇄는 주둥이 구배에서 식사 및 방어적인 발판 행동을 이끌어냅니다.

AMPA / kainate 수용체 글루타메이트 길항제 인 DNQX의 미세 주사에 의해 유도 된 내피에서 국소화 된 글루타메이트 붕괴는 예상대로 로스트로 세 기울기를 따라 배치에 따라 강렬한 식욕 및 / 또는 무서운 행동을 자극 하였다 (그림 1a). NAc 글루타메이트 붕괴는 중간 껍질의 로스트 부위에서, 5-hr 시험 동안 소비 된식이 행동 및 음식의 양에있어서 차량 수준에 비해 거의 1- 시간에 걸쳐 강력한 상승을 발생시켰다 (누적 지속 기간 : 약물 × 부위 상호 작용, F (1,32) = 10.0, p = .003; 소비 된 그램으로 측정 된 음식 섭취량 : 약물 × 부위 상호 작용, F (1,32) = 14.5, p = .001, 그림 2a–b, , 3a) .3a). 반대로, 중간 껍질의 꼬리 부위에서는 DNQX 미세 주사로 인해 음식물 섭취량이 증가하지 않았습니다 (일부 꼬리뼈에서는 쥐가 음식과 음식 섭취량을 통제 차량 수준 이하로 실제로 억제했습니다). 그림 2a–b) 대신 공포의 고통스러운 발성 발병률이 크게 상승했습니다.수치 2d, , 3c; 3c; DNQX 미세 주사 후 래트의 73 % 대 비히클 후 0 %, McNemar 's test, p = .001) 및 인간 접촉에 대한 두려운 탈출 시도수치 2e, , 3c; 3c; DNQX 후 래트의 40 % 대 비히클 후 0 %, 맥네 마르 테스트, p = .031). 마찬가지로, 꼬리 DNQX 미세 주입은 차량 제어 수준에 비해 방어적인 트레드-매립 행동의 자발적 방출에서 거의 10- 폴드 증가를 일으켰습니다.피규어 2c, , 3b; 3b; 누적 트레드 기간의 약물 × 부위 상호 작용, F (1,32) = 6.9, p = .013, 그림 1a). 방어 트레드는 일반적으로 확산 또는 무작위가 아니라 특정 대상에 방향에 초점을 맞췄습니다. 보통 케이지의 투명한 앞쪽 (방 안에있는 물체와 사람을 볼 수 있음)과 투명의 앞쪽 모서리를 반사합니다. 플라스틱 챔버.

 

그림 1

행동 및 Fos 깃털 분석 요약 맵

 

그림 2

동기 행동 요약 그래프

 

그림 3

D1와 D2 길항 작용이 DNQX에 의한 식습관과 방어적인 두려운 행동에 미치는 영향

DNQX가 주둥이 부위에서 식욕을 유발하기 위해 D1 도파민 수용체 전달 만 필요

여기서의 새로운 발견은 DNQX 미세 주입에 의한 강렬한 식욕을 유발하기 위해 로스트 랄 껍질의 미세 주입 부위 주변의 D1- 유사 (D1, D5) 수용체에서만 내인성 국소 도파민 자극이 필요하다는 것이었다. 주둥이 D2- 유사 수용체 (D2, D3, D4)는 먹는 행동과 음식 섭취의 글루타메이트 관련 증폭과 본질적으로 관련이없는 것으로 나타났습니다 (피규어 1-3). 즉, 도파민 D1- 길항제 인 SCH23390가 로스트 DNQX 미세 주사에 추가되었을 때, D1 봉쇄는 DNQX가 식사 또는 음식 섭취에 소요되는 시간을 늘려 먹는 행동 및 섭취량을 차량 미세 주사 후에 볼 수있는 수준으로 유지하는 기능을 폐지했습니다 (그림 2a–b 및 3a, 3a, 먹기 : SCH23390, F (1,7) = 13.3, p = .008; 그림 2b그램 섭취량 : SCH23390, F (1,7) = 11.1, p = .010).

대조적으로, 로스트 부위에 대한 D2- 유사 길항제 라 클로 프라이드를 DNQX 미세 주사와 조합하여 식사의 DNQX- 향상 (누적 지속 기간; 그림 2a–b 및 3a, 3a, raclopride, F (1,8) <1, p = .743) 또는 음식 섭취량 (소비 그램; 그림 2b, raclopride, F (1,8) <1, p = .517). 정반대로, 적어도 꼬리 껍질 부위에서 D2 길항제를 추가하면 꼬리 DNQX가 비히클보다 245 % 또는 DNQX 단독으로 생성 된 식사 수준보다 156 % 더 높은 수준으로 식사에 소요되는 시간을 더 늘릴 수있었습니다.피규어 2a, , 3a; 3a; 꼬리 부위에서의 식사의 DNQX 자극은 보통 뇌 척추 기울기로 인해 낮았다 : DNQX에서 평균 566 sec +/- 101 sec + raclopride vs DNQX 단독에서 362 sec 및 비히클에서의 230 sec; raclopride × DNQX, F (1,10) = 6.0, p = 0.035). 이 추가 개선에 대한 약간의 경고는 D2 길항제를 추가해도 쥐가 먹은 시험 기간 동안 거의 두 배의 시간을 두 배로 늘렸음에도 불구하고 실제로이 그룹에 소비되는 음식의 양을 늘리지 않았다는 것입니다.그림 2b, 라 클로 프리드, F (1,11) <1, p = .930; 그러나 우리는 raclopride가 아래에서 테스트 한 별도의 실험 (더 스트레스가 많은 환경에서 수행 된 테스트에서)에서 꼬리 DNQX 미세 주입에 대한 식습관뿐만 아니라 음식 소비의 자극을 높였습니다.

예상 한 바와 같이 D1 길항제와 D2 길항제를 DNQX와 함께 결합하면 DNQX가 식사를 향상시키지 못하고 (위의 D1 길항제와 유사) 차량 기준 수준과 동등한 섭취 수준을 유지했습니다 (그림 2a–b; 비히클 대비 : 그램 섭취량, F (1,7) <1, p = .973; 먹기, F (1,7) = 1.1, p = .322). 그러나 D1–D2 길항제 혼합물은 D1 길항제 만 DNQX에 추가하는 것보다 더 효과적이지 않았으며 식욕 증가를 완전히 막았습니다 (그림 2a; 식사, SCH23390 + raclopride 대 SCH23390 단독, F <1, p = 1.000). 요컨대, 우리는 식욕 행동과 음식 섭취를 자극하기 위해 내측 껍질의 로스트 랄 부위에서 글루타메이트 파괴를 가능하게하는 데 국소 내인성 D1 수용체 신경 전달 만이 필요하다는 결론을 내립니다. 대조적으로, 국소 D2 수용체 신경 전달은 본질적으로 주둥이 섭식 자극과 무관하며, 필요하지도 않고 감지 가능한 방식으로도 추가적으로 기여하지도 않습니다 (그리고 아마도 아래에서 설명 할 수있는 두려운 반응의 생성을 통해 꼬리 부위에서 섭식 자극을 억제 할 수도 있습니다). 식욕을 돋우는 식사와 경쟁하거나 억제합니다).

국소 글루타메이트 파괴에 의해 유발되는 두려운 행동은 내인성 도파민으로부터의 동시 국소 D1 및 D2 수용체 자극에 의존한다

대조적으로, 중간 껍질의 꼬리 부위에있는 D1 및 D2 수용체에서 동시 내생 신호 전달은 DNQX 미세 주사가 강렬한 두려운 행동을 유발하는 데 필요한 것으로 나타났다 (피규어 1-3). D1 길항제 또는 D2 길항제와 DNQX를 혼합하면 꼬리 부위에서 방어적인 트 레딩 생성뿐만 아니라 DNQX 미세 주입에 의해 강화 된 인간의 접촉에 대한 조난 호출 또는 탈출 반응의 생성을 효과적으로 방지 할 수 있습니다.그림 2c–e, 3b–c; 방어 트 레딩 : SCH23390, F (1,10) = 7.1, p = 0.024, raclopride, F (1,10) = 5.4, p = 0.043; 탈출 시도 및 점프 : DNQX 단독 : 쥐의 40 %, DNQX + SCH23390 : 0 %, p = 0.031 [DNQX와 비교, McNemar의 테스트], DNQX + raclopride : 13 %, p = .219; 조난 호출 : DNQX 단독 : 쥐의 73 %, DNQX + SCH23390 : 쥐의 13 %, p = .012, DNQX + raclopride : 쥐의 20 %, p = .008). 요컨대, 도파민 길항제 중 하나가 DNQX와 혼합되었을 때 모든 두려운 행동은 거의 XNUMX에 가까운 통제 수준으로 유지되었습니다.

분위기가 동기 부여 원자가를 반전시키면서 도파민-글루타메이트 상호 작용의 로컬 모드는 유연하게 전환

환경 적 분위기가 동기 부여 원자가를 뒤집습니다

예상대로, 중간 껍질의 3 분의 2의 중간 지점 (즉, 원거리 20 %와 원거리 20 % 사이의 모든 사이트)에서 어둡고 조용하며 친숙한 환경 (쥐의 홈룸과 유사)에서 환경 적 분위기를 변화시킵니다. 스트레스를받는 밝고 시끄러운 음악 (여분의 빛과 소란스러운 음악)은 DNQX 미세 주사에 의해 생성 된 동기 행동의 원자가를 역전시켰다 (레이놀즈와 베 리지, 2008()그림 4). 쥐는 DNQX 미세 주사 후 가정 환경에서 거의 독점적으로 식욕을 돋 우지 만, 동일한 NAc 부위에서 DNQX 이후 스트레스가 많은 환경에서 테스트했을 때 상당한 양의 두려운 행동을 내보냈습니다. 가정 환경의 친숙하고 자극이 적으며 편안한 환경 (쥐는 표준 실험실 조명 조건을 선호하는 것으로 나타났습니다); 레이놀즈와 베 리지, 2008) NAc 내의 식욕 자극 영역이 로스트 부위로부터 확장되고 내측 쉘의 꼬리 부위를 침범하여, 모든 내측 쉘 위치의 90 %가 강한 식습관 행동 및 음식 섭취 (차량의 200 % 초과)를 발생시켰다; 그림 4a). 동시에, 가정 환경은 고통스러운 발성, 탈출 시도 또는 방어적인 발판과 같은 두려운 행동의 DNQX 유도를 사실상 제거했습니다 (그림 4a–b; 트 레딩, DNQX, F (1,7) = 3.5, p = .102; 약물 × 부위 상호 작용, F (1,7) <1, p = .476). 결과적으로, 공포를 유발하는 영역의 크기는 가정 환경에서 심하게 축소되어 대부분의 중간 꼬리 부위가 무서운 반응을 일으킬 수 없습니다. 따라서 (가장 먼 꼬리 껍질 부위를 가진) 단 한 마리의 쥐만이 가정 환경에서 20 초 이상의 방어 적 보행을 보였거나 테스트 후 만졌을 때 조난 소리를 내었습니다 (그림 4b).

 

그림 4

환경 적 분위기가 글루타메이트-도파민 상호 작용 모드를 변화시킨다

대조적으로, 시끄럽고 밝은 스트레스가 많은 환경 (쥐는 실험실 조건을 피하고 기회가 주어지면 빠르게 끄는 법을 배웁니다. 레이놀즈와 베 리지, 2008) 꼬리 공포 유발 영역을 확장하여 중간 껍질의 실질적인 중음 영역을 포함하고 DNQX에 의해 자극 된 방어 트레드 수준을 가정 환경에서 유도 된 해당 수준의 600 % 이상으로 증가 시켰습니다 (그림 4b; DNQX, F (1,7) = 23.8, p = .002; 부위 × 약물 상호 작용, F (1,7) <1, p = .429). 유사하게, 스트레스가 많은 환경은 DNQX 이후에 실험자가 쥐를 가정 환경에 비해 XNUMX 배까지 만졌을 때 생성 된 고통 발성 발생률을 증가 시켰습니다.그림 4d; 집에서 50 % 대 쥐의 10 %; McNemar의 테스트, p = .063). 반대로 스트레스가 많은 환경은 중음 미 구역의 순수한 식욕을 제거하여 혼합 원자가 또는 완전히 두려워하는 사이트로 변환했습니다.그림 4c). 스트레스가 많은 환경은 또한 여전히 식사를 생성 한 사이트 (심지어 스트레스가 많은 환경에서 50 초 +/- 평균 507 SEM 대 142 초 + /-가정 환경에서의 879 SEM; 약물 × 환경 상호 작용, 식사, F (87) = 1,7, p = .6.0; 음식 섭취량, F (044) = 1,7, p = .2.9).

다중 전이 사이에서 도파민 수용체 역할이 가역적으로 뒤집힘

스트레스가 많은 환경 (쥐의 60 %)에서 앰비언트 (모두) 동기를 나타내는 쥐에서 DNQX 유발 식사는 첫 15 분에서 정점에 이르렀으며, 이후 시험에서 방어 트레드가 정점에 도달했습니다 (미세 주사 후 30 – 45 분). 그림 5a). 20 분 동안 식욕과 방어 행동 사이의 최대 겹침 (10 – 30 분) 동안 대부분의 쥐는 한 번만 식욕을 돋우는 방어에서 한 번만 방어 (16 %) 또는 2에서 6 (50 %)로 전환했습니다. 한 시간 동안 비교적 적은 변화가 있었을 때, 1 분은 혼합 된 동기 행동이 아닌 순수한 행동으로 구성 될 가능성이있었습니다 (그림 5b), 이전 보고서와 일치 (레이놀즈와 베 리지, 2008). 도파민 D2 수용체 봉쇄는식이 행동 (세션의 첫 20 분에 지배적)을 차단하지는 않았지만 방어적인 트 레딩 행동 (최종 20 분에 지배적)을 효과적으로 차단했습니다.

 

그림 5

스트레스가 많은 환경의 혼합 원자가 사이트에서 유발 된 식욕 있고 방어적인 행동

그러나, 2 마리의 쥐는 스트레스가 많은 환경에서 순수한 DNQX 미세 주사 후 1 시간 내에 각각 25 번 이상으로 식욕과 방어 행동 사이에서 전이되는, 특히 모호한 것으로 나타났다. 이것은 우리가 관찰 한 반대 동기의 동시 표시에 가장 가까운 접근 방식을 나타냅니다. 그러나이 쥐들에서도 D2 수용체 봉쇄는 크고 밝은 조건에서 방출되는 방어 적 행동 만 지속적으로 차단했으며, 스트레스가 많거나 가정 환경에서는 식욕을 돋 우지 않습니다 (예 : 쥐, 그림 5c)는 DNQX + D2 길항제 미세 주입 후 상응하는 환경에서 순수한 DNQX 이후와 유사한 수준 및 시점에서 계속 발생 하였다. 따라서, 도파민-글루타메이트 상호 작용에 의해 생성 된 동기 행동은 식욕을 돋우는 모드와 두려운 모드 사이에서 빠르고 반복적으로 이동할 수있는 것으로 나타났다. 환경 조건이 취약한 개인의 분위기를 조성하면 사이트는 1 시간 내에 20 번 이상 원자가 모드를 전환 할 수 있습니다.

Fos plume analysis : 미세 주사 국소 영향의 크기 정의

미세 주사 센터 주변의 Fos plum에 반영된 바와 같이, 근처 조직에 대한 약물 미세 주사제의 국소 적 영향의 정도를 평가함으로써 기능의 국소화를 보조 하였다 (그림 1b). 환경 변화 그룹에서 행동 테스트를 위해 이전에 사용 된 쥐는 실험 종료 후 Fos 깃털에 대해 평가되었습니다. 그러나 예상대로, 우리는 이미 행동 테스트를 완료 한 쥐가 단 한 번의 미세 주입 만받은 전용 Fos 그룹에 비해 Fos 깃털을 축소했음을 확인했으며, 이는 이전에 6 번의 미세 주입을받은 쥐의 DNQX 유도 깃털이 더 이상 최대치를 나타내지 않음을 나타냅니다. 약물 확산의 영향 반경. DNQX는 이전에 행동 테스트를 거친 그룹 (F (4) = 2, p <.9,90)보다 부피가 거의 3.3 배 더 큰 (반경이 거의 002 배 더 큰) 전용 Fos 그룹에서 플룸을 생성했습니다. 따라서 모든 수치에서 기능성 약물 확산을 매핑 할 때 전용 Fos 그룹 (초기 행동 테스트 조건과 일치)의 깃털 반경 데이터에 의존하여 미세 주입에 대한 국소 영향의 최대 확산을 평가할 때 과소 평가를 방지하고 다음을위한 깃털지도를 구성했습니다. 기능의 현지화. 그러나지도에 표시된 깃털 반경 이외의 다른 모든 데이터는 행동 테스트를 거친 그룹 (즉, 특정 부위에서 유발 된 겁 먹은 행동과 식사 강도를 반영하는 색상 및 막대 그래프)에서만 얻은 것입니다.

순수한 DNQX 마이크로 인젝션은 소량의 0.02 mm로 차량 수준 Fos 표현 강도의 두 배인 플룸 센터를 생산했습니다.³ 전용 Fos 그룹 (그림 1b상단 중앙; 반경 = 0.18 +/- 0.04 mm SEM). 6 이전의 미세 주사를받은 쥐는 0.004 mm의 훨씬 작은 부피 중심을 가졌습니다.³ (반지름 = 0.1 mm). 주변 기둥 중심, 최대 그룹에서의 Fos 표현은 0.23 mm의 더 큰 후광을 가짐³ 차량 수준의 1.5 배를 초과하는 경미한 높이의 부피 (반경 = 0.38 +/- 0.05mm SEM; 이전에 6 번 테스트 한 쥐는 0.05mm의 더 작은 외부 후광을 가짐³ 부피, 반경 = .23 mm). D1 길항제 (SCH23390) 추가로 매화 감소 약화 된 국소 Fos 발현에서 DNQX- 유도 상승의 강도 (그림 1b, 하단 중앙; DNQX 대 DNQX + SCH23390, Sidak 보정을 사용한 사후 쌍별 비교, p <0.01). SCH23390은 DNQX Fos 플룸의 총 부피를 0.18mm 미만으로 줄였습니다.³ (외부 후광 반경 = 0.35 +/- 0.05 mm SEM). 반대로 D2 길항제 (raclopride)를 추가하면 Fos 발현의 중심이 넓어지고 강화 국소 Fos 발현에서의 DNQX- 유도 상승 (그림 1b, 왼쪽 하단; DNQX 대 DNQX + raclopride, Sidak 보정을 사용한 사후 쌍별 비교, p <0.05). Raclopride는 DNQX에서 생성 된 두 배의 Fos 표현의 내부 중심을 0.15mm의 부피로 확장³ (반경 = .33 +/- 0.042 mm SEM), (1.5x 식의) 외부 깃털 후광의 반경과 강도를 변경하지 않았습니다. 우리는 DNNUMX와 D1 길항제를 추가 한 후 DNQX Fos 깃털이 줄어들 기 때문에 D2 길항제가 DNQX와 공동으로 미세 주사되면 로컬 Fos에 미치는 영향에서 D1 길항제보다 우세합니다.Faure 등, 2008).

도파민과 글루타메이트 차단 사이의 상호 작용 메커니즘

두려운 인센티브와 대단한 인센티브를 생성하는 NAc 도파민-글루타메이트 상호 작용의 정확한 메커니즘은 여전히 ​​퍼즐입니다. 순전히 추측으로, 우리는 몇 가지 가능성을 제공합니다. AMPA 봉쇄 중 glutamatergic 입력이 없으면 NAc 뉴런은 이미 낮은 발사 속도를 줄이고, 과분극 화되며, 잠재적으로 활 강성 활강 (VP), 측면 시상 하부 (LH) 및 복부 테그먼트 (VTA)의 다운 스트림 대상을 억제하여 동기 동작을 자극합니다 (Taber와 Fibiger, 1997; 켈리, 1999; 메레디스 등, 2008; Roitman et al., 2008; 크라우스 (Krause) 등의 2010). 그러나 도파민이 주로 글루타메이트 성 탈분극을 조절한다면 (Calabresi 등, 1997) 그렇다면 도파민은 그러한 과분극과 관련이없는 것으로 여겨 질 수있다.

D2 수용체 활성화가 남아있는 흥분성 AMPA postsynaptic 영향을 약화시킬 가능성이 여전히 있습니다 (Cepeda 등, 1993), D2 차단은 AMPA 감쇠를 방지하여 로컬 과분극을 방해 할 수 있습니다. 대안 적으로, D1- 수용체 활성화는 상대적으로 억제 된 뉴런에서 과분극을 촉진 할 수있다 (히가시 등 1989; Pennartz 등, 1992; Moyer et al., 2007; Surmeier et al., 2007D1 차단은 이러한 과분극을 방해 할 수 있습니다. 시냅스 전 기전은 해마 또는 편도 터미널에서 NAc D1 수용체 활성화에 의한 글루타메이트 방출의 잠재적 억제 및 전전 두 터미널에서의 유사한 시냅스 전 D2 억제에 기초하여 기여할 수있다.Pennartz 등, 1992; 니콜라 (Nicola) 등, 1996; 샤 라라와 그레이스, 2003; Bamford et al., 2004). 시냅스 전 도파민 차단은 이러한 억제를 방해하고 결과적으로 글루타메이트 방출을 증가시켜 잠재적으로 DNQX 효과를 극복 할 수 있습니다.

나머지 부류의 설명에는보다 미묘한 도파민 / 글루타메이트 상호 작용이 포함될 수 있습니다. 예를 들어, DNQX 미세 주입은 AMPA / NMDA 활성화 비율을 NMDA로 이동시킬 수 있으며, NMDA 수용체가 AMPA 전류가 없을 때 전류 기여를 제공하는 경우 잠재적으로 관련이 있습니다 (컬 캔디와 레 스키에 비츠, 2004; 헐 (Hull) 등, 2009). 또한, DNQX- 유도 된 국소 과분극은 이웃 사이의 GABAergic 연결을 통해 주변 뉴런을 측면으로 억제 할 수있다.2007, Mao and Massaquoi; Faure 등, 2008 ; Tepper et al., 2008). 도파민 봉쇄는 NMDA 매개 전류 (Cepeda 등, 1993; Surmeier et al., 2007; Sun 등, 2008) 및 측면 억제 (Taverna et al., 2005; 그레이스 (Grace) 등, 2007; Moyer et al., 2007; 니콜라, 2007). 이러한 현상을 발생시키는 이러한 메커니즘 또는 다른 메커니즘의 실제 역할은 향후 설명이 필요합니다.

D1 및 D2 의존적 동기의 직접 및 간접 출력 경로

포탄의 직접 및 간접 경로는 인센티브와 혐오 적 동기에 차별적으로 기여할 수 있습니다.히키다 (Hikida) 등, 2010). 일반적으로 선조체의 경우 D2 표현 출력은 주로 간접 경로를 통해 이동하고 D1 표현 출력은 직접 경로를 통해 이동합니다 (게르 펜과 영, 1988; Gerfen 등, 1990; 베르트 란-곤잘레스 등, 2008; Matamales 등, 2009). 특히 NAc 내측 쉘의 경우, D1- 발현 뉴런은 VTA에 대한 직접적인 출력 경로를 유사하게 구성하는 반면, D1 및 D2- 우세 뉴런의 동일한 집단은 VP 및 LH에 대한 간접 경로를 따라 투영된다 (그림 6()하버 (Haber) 등, 1985; Heimer 등, 1991; Lu 등, 1998; Zhou 등, 2003; Humphries and Prescott, 2010). 또한 간접 경로를 따라 투영 될 가능성이있는 쉘 뉴런의 15 % – 30 %는 D1와 D2 수용체를 동시에 발현하며, 때로는 결합 된 이종 체를 형성합니다 (Humphries and Prescott, 2010; Perreault 등, 2010; Perreault 등, 2011). 추론 적으로, 글루타메이트 파괴가 식욕을 유발할 수있게하는 데 D1 수용체의 중요성은 NAc에서 VTA 로의 직접적인 경로의 우선 성을 반영 할 수있다. 반대로 DNQX 공포 생성을위한 D1 및 D2 공동 활성화의 필요성은 간접 경로의 더 큰 기여를 강조 할 수 있습니다.

 

그림 6

글루타메이트-도파민 상호 작용에 의해 영향을받는 메소 ​​코르티코 리믹 회로

원자가 모드 교대 및 뇌척수 편향

친숙하고 스트레스가 많은 환경 분위기 사이의 전환은 중 피질 순환 회로를 조절하여 전전두엽 피질, 기저 편도 편도 (BLA), 해마 및 시상에서 NAc 로의 글루타메이트 입력을 변경합니다 (스완 손, 2005; Zahm, 2006; 벨 루존과 그레이스, 2008D1 / D2 도파민 신호와 상호 작용할 수 있습니다. 예를 들어, BLA로부터의 세타 버스트 발사 후, 로스트 쉘 뉴런은 후속 BLA 자극에 대한 반응성을 감소시킬 수 있지만, 꼬리 쉘의 뉴런은 DXLAX 수용체를 필요로하는 차이 인 동일한 BLA 자극에 대한 후속 발사를 증가시킬 가능성이 더 높다 중간 껍질 내에서 식욕을 자극하는 영역과 두려움 생성 영역의 크기를 조정합니다.길과 그레이스, 2011). mesocorticolimbic inputs의 특징은 shell의 고유 한 rostrocaudal gradient에 중요 할 수 있습니다. 예를 들어, 뒷뇌의 노르 에피네프린은 주로 셸의 꼬리 영역에서 방출되며, 도파민 D1 자극에 의해 촉진되지만 D2에 의해 억제되며 동기 원자가의 조정을 도울 수 있습니다.Berridge et al., 1997; Delfs 등, 1998; Vanderschuren 등, 1999; Schroeter 등, 2000; Park et al., 2010). 마지막으로, 전전두엽 피질 구역에서 내측 외피, VP / LH 및 그 하류 표적의 하위 영역까지의 지점 간 코르티코 리빅 표적화는 다중을 허용한다 분리 된 mesocorticolimbic circuit을 통과하는 루프 (톰슨과 스완슨, 2010)는 욕망 및 공포 생성기의 지역화에 더 기여할 수 있습니다.

동기 행동의 D1 및 D2 수용체에 관한 경고

인센티브 동기 부여에 D2 / D3가 참여한 다른 사람들의 보고서와 반드시 충돌하는 것은 아닙니다.Bachtell et al., 2005; Bari and Pierce, 2005; Xi 등, 2006; Heidbreder 등, 2007; 가드너, 2008; Khaled 등, 2010; 송 (Song) 등, 2011). 경고로서, 우리의 연구 결과는 a) 글루타메이트-도파민 상호 작용, b) NAc 중간 껍질 내에서, c) 식욕을 자극하는 / 두려운 동기 부여를 강하게 발생시키는 메커니즘에 국한된다. NAc 쉘의 D1 (D2는 아님) 봉쇄가 식욕을 돋우는 VTA 자극 식사를 막는다는 보고서와 일치하지만 (MacDonald 등, 2004) 및 glutamatergic amygdala-NAc projection의 optogenetic 활성화를 통해 식욕을 자극하는 자기 자극을 방지합니다.Stuber et al., 2011), D2 신호가 능동적 방어 행동에 기여한다는보고 (Filibeck 등, 1988; 풀리시-알레그라 및 카 비브, 1988), 우리의 결과는 다른 상황에서 식욕을 자극하는 D2 / D3 수용체에 대한 다른 역할을 배제하지 않습니다. 특히, 우리는 다른 뇌 구조에서 생성 된, 다른 반응 (예 : 무조건이 아닌 학습 된 것)을 포함하거나 정상적인 수준의 동기 미만의 결핍을 포함하는 식욕을 자극하는 역할과 모순되지 않습니다. 동기 유발에있어서 도파민 수용체 역할을 이해하려면 결국 모든 관련 사실을 통합해야합니다.

동기 행동의 GABA 및 대사성 글루타메이트 생성

우리는 여기에 주둥이 도파민 / 글루타메이트 상호 작용이 긍정적 인센티브 경의를 일으켜서 음식을 먹는 것이 더 매력적인 것으로 인식하도록 제안한다. 대조적으로, 부정적이거나 부정적인 가치가있는 상호 작용은 두려운 경의를 불러 일으켰고 실험자와 실험자는 위협으로 인식되었다. 우리는 이전에 두려움과 혐오감을 유발하기 위해 중간 껍질 전체의 사이트에서 대사성 글루타메이트 봉쇄를보고했습니다.Richard와 Berridge, 2011), 여기에 설명 된 키보드 패턴과 유사하게 수유 및 공포의 음흉 구배를 생성하기 위해 국소 GABAergic 과분극을보고했습니다 (레이놀즈와 베 리지, 2001; Faure 등, 2010). 그러나, 우리는 여기에 식별 된 ionotropic glutamatergic 방해와 도파민 상호 작용 metabotropic 또는 GABAergic NAc 동기 부여 메커니즘에 반드시 적용하는 것이 좋습니다. 이들에 대한 도파민의 참여는 여전히 미심쩍은 문제이다. 중요한 것으로 입증 될 수있는 몇 가지 뉴런 차이 (예를 들어, 뉴런 대 글루타메이트 봉쇄-매개 과분극에 대한 직접적인 GABAergic 과분극) 및 기능적 차이 (예를 들어, hedonic 영향의 이동 대 동기 행동의 유도)가있다.

정신 병리학에 대한 시사점

Corticolimbic 도파민-글루타메이트 상호 작용은 중독성 식욕 자극과 정신적 편집증에 대한 강렬한 두려움 동기 부여에 기여하는 강렬한 인센티브 진지함과 두려운 진지함과 관련이 있습니다.1999, Wang and McGinty; 바치, 2005; Taylor et al., 2005; Lapish et al., 2006; Faure 등, 2008; 젠슨 (Jensen) 등, 2008; Kalivas 외, 2009). 병리학 적 강렬한 동기 부여의 원자가의 플립도 발생할 수 있습니다 (모로우 (Morrow) 등, 2011). 암페타민 중독자들은 편집증과 유사한 두려운“암페타민 정신병”을 경험할 수 있으며, 이는 두려움에 찬 경직의 병적 과장을 포함 할 수 있습니다.페더 스톤 등, 2007; 젠슨 (Jensen) 등, 2008; Howes and Kapur, 2009). 반대로, 일부 정신 분열증 환자는 식욕을 인코딩하는 더 높은 뇌 활성화를 나타냅니다 자극 경건Elman et al., 2006; Diaconescu et al., 2011). 전반적으로, NAc 쉘 내에서 글루타메이트-도파민 상호 작용이 어떻게 강렬한 식욕 및 / 또는 두려운 동기를 생성하는지 이해하는 것은 그러한 강렬하지만 반대되는 동기의 장애의 근본 메커니즘을 밝힐 수있다.

이 연구는 National Institutes of Health Grants (DA015188 및 MH63649 to KCB)와 JMR (MH090602)에 대한 National Research Service Award 동호회에 의해 지원되었습니다. 조직학에 도움을 준 Stephen Burwell과 Andy Deneen에게 감사의 말을 전하고 Brandon Aragona, Geoffrey Murphy, Joshua Berke, Benjamin Saunders에게 감사의 말을 전합니다.

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