영장류 영장류 모델 (2008)의 도파민 수용체에 대한 양전자 방출 단층 촬영 이미징 연구

마이클 나더,^* 폴 W 조티, 로버트 W 굴드및 나탈리아 V 리딕

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동물 모델은 약물 중독에 대한 취약성과 관련된 특성 및 상태 변수와 관련된 유용한 정보를 제공했습니다. 원숭이의 뇌 영상 연구는 D와 관련이 있습니다₂ 코카인 중독의 수용체. 예를 들어 D 사이의 역관계₂ 수용체 가용성 및 코카인자가 투여 속도가 기록되어있다. 또한, 사회 계층의 형성과 관련된 것과 같은 환경 변수는 코카인의 남용 관련 효과에 대한 수용체 이용 가능성 및 민감성에 영향을 줄 수있다. 마찬가지로 D₂ 수용체 이용률 및 코카인자가 투여는 만성 약물 투여 및 호르몬 수준의 변동에 의해 변경 될 수있다. 또한 코카인 자기 관리는 익숙하지 않은 사회 집단으로 침입자 역할을하는 것과 같은 급성 스트레스 요인을 제시함으로써 순서대로 변경 될 수 있습니다. 코카인 복용량-반응 곡선을 하위 원숭이에서 왼쪽으로 이동시킬 수 있습니다. 지배적 인 동물의 권리, 사회적 변수와 급성 스트레스 요인 사이의 상호 작용을 제안합니다. 반대로, 사회 계급에 관계없이 생활 공간의 크기 증가와 같은 급성 환경 강화는 코카인 복용량-응답 곡선을 오른쪽으로 이동시킵니다. 이 연구 결과는 코카인의 강화 효과를 수정하고 뇌 D를 강하게 연루시키는 데있어 환경의 광범위한 영향을 강조합니다.₂ 수용체.

(a) 대리인

코카인은 간접 작용 모노 아민 작용 제로, 도파민 (DA), 세로토닌 (5-HT) 및 노르 아드레날린 수송 체에서 거의 동등한 친화력으로 결합합니다.리츠 외. 1987; Woolverton & Johnson 1992). 코카인의 높은 남용 책임을 중재하는 행동 메커니즘에 대한 대부분의 연구는 DA 시스템에 중점을 둡니다. 간단히 말하면, 복부 Tegmental Area에서 DA 세포는 핵 축적을 포함하여 선조 내의 구조로 투영되고 피질로 투영됩니다 (하버 앤 맥팔랜드 1999); 이러한 경로는 모든 보람있는 행동과 관련이 있습니다 (디 끼 아라와 임페라 토 1988). 시냅스로 방출 된 DA는 주로 DA 수송 체의 능동적 흡수에 의해 제거된다. 코카인은 트랜스 포터를 차단하고 세포 외 DA의 수준을 높이는 역할을하며, 이는 두 개의 수퍼 패밀리 DA 수용체, D에 결합하여 다운 스트림 효과를 생성합니다.₁– 그리고 D₂유사 수용체 (시 블리 외. 1993). 이 검토에서 설명 된 이미징 작업은 D에 초점을 맞출 것입니다₂유사 수용체 및 영상 도구, [¹¹C] raclopride 및 [¹⁸F] 플루오로 클로 보 프리드 (FCP), D의 서브 타입을 구별하지 않음₂ 수퍼 패밀리 (마하 외. 1993). 또한 D의 유무는₂ 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 리간드가 시냅스 전후 D를 평가하고 있습니다₂유사 수용체. 병변 작업을 기반으로 (샬론 외. 1999), D에서 변화한다는 가설₂ 수용체 가용성은 주로 시냅스 후 D의 변화에 ​​기인한다₂ 수용체 기능 Nader & Czoty 2005).

코카인의 약력학 및 약동학에 대한 연구로 높은 남용 가능성을 가져 오는 DA 시스템 및 보상 메커니즘에 대한 이해가 향상되었습니다. 같은 기술을 사용하여 생체내에서 다양한 뇌 구조를 표적으로하는 캐뉼라가 외과 적으로 이식 된 동물에서 미세 투석으로, 코카인은 강화를 매개하는 것으로 여겨지는 뇌 영역에서 세포 외 DA의 수준을 높이는 것으로 나타났습니다 (참조) 브래드 베리 2000; 조티 외. 2002; Howell & Wilcox 2002). 인간에서 PET와 같은 비 침습적 뇌 영상 기술을 사용하여 DA를 높이는 것과 주관적인 약물 효과 사이의 관계를 조사했습니다 (Volkow 외. 1999). 이 연구에서 조사관은 [¹¹시냅스 후 DA-D에 결합하는 C] raclopride₂ 비 약물 학대 개인에서 DA에 의한 방사성 추적자의 변위를 측정했습니다. 윤리적 인 이유로 코카인을 이들 개인에게 투여 할 수 없었기 때문에, 연구자들은 동물과 인간에게 강화 효과를 갖는 다른 간접 작용 성 DA 작용제 인 메틸 페니 데이트를 사용했습니다 요한슨과 슈스터 1975; Volkow 외. 1999). DA를 높이고 변위시키는 메틸 페니 데이트의 능력 사이에는 질서있는 관계가 있었다.¹¹C] 라크 라이드₂같은 수용체와 '높음'에 대한 주관적인보고의 강도. 중요한 것은, 높은 메틸 페니 데이트가보고되지 않은 대상체에서 DA를 상승시키지 않았다는 점이다.

마지막으로, 신경 생물학적 표적 부위에서 코카인의 특정 작용의 명확한 관련성에도 불구하고, 코카인의 현저한 남용 관련 효과가 약물과 수용체 사이의 약리학 적 상호 작용에 의해 단순히 설명되는 것이 아니라는 것이 우리의 전제임을 지적하는 것이 중요하다. 연구자가 비-병행 투여 할 때와 동물이자가 투여 할 때 코카인의 행동 효과에 명백한 차이가 있습니다 (Dworkin 외. 1995; 스테판 스키 외. 1999; 브래드 베리 2000). 더욱이, 아래에서 상세히 설명되는 바와 같이, 코카인 이용 일정은 코카인 노출의 CNS 결과에 중대한 영향을 미칠 수있다.

(b) 호스트

아래에 설명 된 연구는 인간이 아닌 영장류, 특히 붉은 털 원숭이를 사용했습니다 (Macaca mulatta) 또는 시노 몰 구스 원숭이 (마 카카 파시 큘라리스). 개코 원숭이와 함께,이 구세계 원숭이는 생의학 연구에 사용될 수있는 인간과 가장 밀접하게 계통 발생적으로 관련된 종입니다. 따라서, 실험 동물 모델에서 인간 약물 남용으로 정확하게 일반화하는 능력은 원숭이를 대상으로 사용함으로써 향상됩니다. 이것은 영상 연구에 특히 중요합니다 (Nader & Czoty 2008). 원숭이와 설치류 도파민 시스템 사이에는 차이가 기록되어있다 (버거 외. 1991; Joel & Weiner 2000), D에서의 DA 친화도 차이 포함₁– 그리고 D₂유사 수용체 (담배 외. 1998), 코카인으로 인한 뇌 기능 변화의 종 차이에 대한 증거 (예 : 리용 외. 1996) 및 코카인 (예 : 코카인)을 포함한 간접 작용 DA 작용제의 행동 효과 로버츠 외. 1999; 릴 외. 2003). 또한 남용 약물을 포함한 많은 약물이 설치류가 다른 원숭이와 인간에서 유사한 약동학 적 프로파일을 가짐을 나타내는 데이터가 있습니다 (예 : 은행 외. 2007; 만나다 벌레 외. 2007 검토를 위해).

원숭이는 또한 코카인 남용의 사회적 변수에 대한 조사를 허용합니다.모건 외. 2002; 조티 외. 2005); 이러한 연구는 연구에 고유 한 번역 구성 요소를 제공합니다. 사회적 계층 (즉, 그룹에서 4 마리 원숭이 각각의 사회적 순위)은 원숭이들 사이의 싸움에서 우승자를 기록함으로써 결정됩니다 (카플란 외. 1982). 1 순위 ( '우성') 원숭이는 다른 세 원숭이와의 싸움에서이기는 원숭이로 정의됩니다. 2 순위 원숭이는 1 순위 원숭이를 제외한 모든 전투에서 승리합니다. 펜에있는 다른 모든 사람과 싸움을 잃은 원숭이는 가장 낮은 순위 ( '종속') 원숭이로 지정됩니다.

섹스는 약물 남용 연구에서 크게 간과 된 호스트 요소입니다. 우리 연구의 대부분은 남성 대상에 초점을 맞추고 있지만, 남용 약물의 행동, 약리학 및 신경 화학적 작용에있어서 성별 차이에 대한 증거가 증가하고 있습니다 (사형 외. 2002; 린치 2006; Terner & de Wit 2006). 중요한 것은 이러한보고 된 성별 차이가 약물 남용을 넘어 정신 분열증, 파킨슨 병 및 강박 장애 (예 : 시먼 1996; 위크 외. 2003). 여성 피험자에게는 생리주기 단계가 남용 약물에 대한 민감성을 변경할 수 있다는 증거가 있습니다 (참조 Terner & de Wit 2006). 암컷 원숭이는 대략 28 일의 월경주기를 가지며, 에스트로겐과 프로게스테론의 변동은 여성과 유사합니다 (예 : Jewitt & Dukelow 1972 년; Appt 2004), 여성 건강과 관련된 조건을 연구하는 데 이상적입니다. 이 논문에서 논의되지는 않았지만, 산전 약물 노출과 관련된 연구는 인간이 아닌 영장류의 사용으로도 도움이 될 것입니다. 예를 들어 원숭이의 임신 기간은 약 XNUMX 개월로 인간의 임신에 가깝고 설치류 모델보다 훨씬 깁니다.Sandberg & Olsen 1991 년).

이 검토의 주제와 관련하여 최근 생리주기 단계가 DA-D 측정에 어떤 영향을 미치는지 조사했습니다.₂ 암컷 사이 노몰 구스 원숭이에서의 수용체 이용 가능성 (조티 외. 2008). 후술하는 바와 같이, D 사이에는 관계가있는 것으로 보인다₂ 코카인의 수용체 이용 가능성 및 강화 효과. 따라서 생리주기 단계가 D에 영향을 미치는 경우₂ 수용체 수준, 이것은 한 달의 다른 시간에 테스트 한 여성에서 코카인 (또는 다른 남용 약물)의 남용 관련 효과의 차이에 대한 주요 메커니즘 일 수 있습니다 (소 푸오 글루 외. 1999). 여성의 3 가지 PET 영상 연구에서 D₂ 생리주기의 함수로서의 수용체 이용 가능성; 세 가지 다른 결과가보고되었습니다. 웡 외. (1988) 여포 대 황체 단계에서 시험 된 여성의 선조체에서 방사성 추적자 흡수가 감소하는 경향을보고 하였다. 더 최근의 연구에서 그들은 더 낮은 D를 발견했습니다₂ 황체 대 여포 단계에서 여성의 Putamen (수핵 또는 복부 선조는 아님)의 수용체 측정 (먼로 외. 2006). 마지막으로, 노드스트롬 외. (1998) D에서 생리주기 의존적 변이의 증거를 발견하지 못했다₂ 5 명의 여성에서 putamen의 수용체 가용성. 스트레스 수준과 여성의 약물 이력을 포함하여 여러 가지 요인이 이러한 이질적인 결과를 설명 할 수 있습니다. 중요하게도, 이러한 요소들은 동물 연구에서 제어 될 수 있습니다. 실험적으로 순진하고 정상적으로 순환하는 여성 시노 몰 구스 원숭이 7 마리에서₂ 수용체 이용 가능성은 황체기 동안 연구 된 동일한 원숭이와 비교하여여 포기에서 유의하게 (약 13 %) 낮았다 (조티 외. 2008). 이러한 결과는 월경주기의 다양한 단계에서 약물 효과에 대한 민감도의 차이를지지하고 남용 약물의 효과에 영향을 줄 수있는 숙주 인자로서 호르몬 환경의 중요성을 강조합니다. 또한, 이들 데이터는 여성 대상체에서의 연구가 종단 연구를 수행 할 때 동일한 생리주기 단계에서 측정함으로써 생리주기 변동의 영향을 최소화해야한다는 것을 시사한다.

(c) 맥락

우리의 연구에서 우리는 환경이 모든 환경 자극, 실험 역사 및 사회적 지위를 포괄하는 것으로 본다. 이 백서에서는 코카인 강화를 평가하는 데 사용되는 모델에 대한 간단한 설명과 인간이 아닌 영장류의 사회적 행동으로 컨텍스트를 제한합니다. 강화 일정과 관련하여 약물자가 투여 모델을 설명 할 때 '효과'강화와 '강화 강화'사이에 중요한 차이가 있습니다. 강화 효과는 단순히 약물 제시로 이어지는 반응이 비히클 제시로 이어지는 반응보다 더 높은 비율로 발생한다는 것을 의미합니다. 강화 효과가있는 모든 약물의 경우, 용량-반응 곡선의 모양은 역 U 자형에 가깝습니다. 즉, 용량 의존적 반응 증가, 최대 반응 속도를 초래하는 용량 및 용량 증가가 반응 속도를 낮추는 내림 차림을 특징으로하는 상승 사지가 있습니다 (참조) 제르 니그 외. 2004). 몇 가지 요인이 곡선의 모양에 영향을 미치기 때문에 다른 약물의 용량-반응 곡선을 비교하고 어떤 약물이 '더 강화'되는지에 관한 진술을하는 것은 불가능합니다.Woolverton & Nader 1990). 그러나 다른 스케줄은 강화 강도와 관련된 평가를 수행하는 데 사용될 수 있습니다. 이에 대해서는 아래에서 더 자세히 설명합니다. 강조해야 할 요점은 강화 일정에 따라 코카인의 행동 효과에 대한 다양한 질문에 대답 할 수있는 기능이 있다는 것입니다. 예를 들어, 뇌에서 변화를 일으키는 데있어서 약물 검색 (즉, 단순히 자기 관리 코카인) 대 총 코카인 섭취의 상대적 중요성과 관련된 질문은 코카인 자기 관리의 다른 스케줄을 연구함으로써 평가 될 수 있습니다. 이러한 구별은 약물 남용 치료 옵션을 고려할 때 분명한 관련성이 있습니다. 환자가 복용 한 약물의 양 또는 약물을 얼마나 오랫동안 남용했는지는 중요합니까? Volkow 외. (1999) DA-D의 수준을 발견₂ PET로 측정 된 수용체 이용 가능성은 연구 이전에 사용 된 약물의 양보다 코카인 사용 기간에 더 의존적이었다. 이 발견은 코카인의 약리학과 무관하게 약물 조달로 이어지는 행동이 코카인 남용자에서 DA 수용체 이용률의보고 된 변화에 기여할 수 있으며 환경이 뇌에 심대한 영향을 미칠 수 있다는 가설을 뒷받침 할 수 있다고 제안했다.

비인간 영장류, PET 이미징 및 다양한 보강 일정을 사용하면 약물 검색과 총 코카인 섭취의 중요성을 직접 평가할 수 있습니다 (조티 외. 2007a,b). 이 가설을 직접 테스트하기 위해 12 실험적으로 순진한 붉은 털 원숭이 원숭이는 D를 사용하여 기준선 PET 스캔을 받았습니다.₂ 수용체 리간드 [¹⁸F] FCP. 이 원숭이들 중 6 마리는 코카인이 마지막으로 투여 될 때까지 60 분 세션 내내 조절 된 자극의 제시에 의해 약물 탐색이 유지되는 2 차 일정으로 매우 소량의 강화 일정으로 코카인을 스스로 투여하도록 훈련 받았다 (카츠 1980). 최종 일정 매개 변수에서 3 이후 첫 번째 응답최소 (고정 간격; FI 3min)은 코카인 강화와 관련된 자극 변화 (S)를 생성했으며 10 번째 완료된 FI (즉, 고정 비율 10)는 코카인 프레젠테이션 (FR 10로 지정됨 [FI 3로 표시됨)min : S]). 두 코카인 주사 후 세션이 종료되었습니다 (0.1mgkg^{- 1}주입^{- 1}). 따라서, 이들 동물은 광범위한 약물-탐색 력을 가졌지 만 코카인 섭취량은 매우 낮습니다. 6 마리 원숭이의 두 번째 그룹은 FR 30 코카인 발표 일정에 따라 반응하도록 훈련되었다. 이 그룹에 대한 조건은 '폭식'접근을 모델링하기 위해 마련되었습니다. 원숭이는 최대 30의 0.3 주사를받을 수 있습니다mgkg^{- 1} 코카인은 하루에 두 번, 주당 2 일입니다. 따라서, 다른 그룹의 원숭이와 비교하여,이 피험자 세트는 훨씬 더 많은 코카인을 받았지만 약물 탐색은 주당 2 일에 불과했다. 코카인에 대한 폭 넓은 접근은 D의 현저한 감소를 초래 함을 발견₂ 모든 시점에서 수용체 가용성, 2 차 스케줄 하에서 '약물 탐색'은 D에 큰 영향을 미치지 않았다₂ 1 연도 이상의 수용체 가용성. 이러한 결과는 D의 감소가₂ 인간에서 볼 수있는 가용성은 주로 DA 수용체 수준에 대한 코카인의 직접적인 영향 때문이었습니다.

(i) 유기체 × 환경 상호 작용 : 파트 1

약물 강화의 획득은 개인의 특성 (특성 변수)뿐만 아니라 환경의 특성 (예 : 상태 변수)의 영향을받습니다. 특성 변수와 약물 강화에 대한 민감성의 관계에 대한 첫 번째 연구 중 하나는 광장 외. (1989) 두 그룹의 랫트는 고 응답자 (HR) 또는 저 응답자 (LR)와 같은 개방 장 장치에서의 운동 활성에 기초하여 분화되었다. 래트에 유치 정맥 내 카테터를 이식하고 저용량의 dFR 일정에 따라 암페타민. HR 쥐 획득 d-LR 랫트보다 더 낮은 용량으로 암페타민자가 투여. 이 간단한 스케줄을 사용하면 고유 한 행동 특성, 즉 열린 필드에서의 운동 활동을 기반으로 취약성을 특성화 할 수있었습니다.

더 최근에는 실험실 동물 연구에서 코카인 학대자가 높은 것으로 보이는 '충격성'과 관련된 행동을 조사했습니다 (Moeller 외. 2002). 덜 충동적인 쥐보다 더 충동 적으로 획득 된 코카인자가 투여로 특징 지어진 쥐 (Dalley 외. 2007). 페리 외. (2005) 충동이 약물 남용보다 우선하는지 여부를 다루었습니다. 이 연구에서, 쥐는 FR 1 우발 상황 하에서 하나의 레버에 반응하면 하나의 음식 펠렛이 즉시 전달되는 반면 FR 1 우발 상황 하에서 다른 레버에 반응하면 3 가지 음식이 전달되는 지연 할인 절차에 대해 훈련 받았다. 가변 지연 후 펠렛. 쥐가 즉각적인 옵션을 선택했다면, 다음 대안 시험에서 지연 값이 감소했습니다. 지연 옵션을 선택한 경우 다음 시험에서 지연 값이 증가했습니다. 시험에 걸쳐 모든 지연 값을 평균화하여 각 래트에 대한 평균 조정 지연 (MAD) 값을 계산 하였다. 에 의해 설명 된대로 페리 외. (2005)MAD는 각 쥐가 지연된 식품 강화제를 할인 한 정도를 정량적으로 측정하는 역할을했습니다. 더 긴 지연을 나타내는 더 높은 MAD 값은 낮은 충동도를 나타내는 반면, 더 작은 MAD 값은 더 충동적인 행동을 나타냈다. 랫트를 MAD 값에 기초하여 높은 및 낮은 임펄스 성 (각각 HiI 및 LoI)의 두 그룹으로 나누었다. 코카인 획득이 연구되었을 때, HiI 동물은 LoI 래트보다 ​​더 신속하고 더 높은 수준으로자가 투여를 획득했다. 종합하면, 이러한 발견은 개인이 약물 남용에 걸리기 쉬운 행동 특성이 있다는 가설을 뒷받침하며 동물 모델을 사용하여이를 검사 할 수 있습니다.

우리 그룹은 10 년 이상 인간이 아닌 영장류에서 약물 남용과 관련하여 형질 변수와 유전자 환경 상호 작용을 연구했습니다. 우리의 연구의 대부분은 윤리적 문제로 인해 인간이 대답 할 수없는 임상 데이터의 차이를 해결하기 위해 코카인에 노출되기 전에 코카인 순진 원숭이에서 수행되었습니다. 예를 들어, 위에서 설명한 것처럼 코카인 학대자는 D 수준이 낮습니다.₂ 대조군 대상체보다 수용체 가용성 (Volkow 외. 1990, 1993; 마르티네스 외. 2004) 및 기저 수준이 D 인 비 약물 남용자₂ 수용체 가용성은 메틸 페니 데이트가 더 강화됨을 발견 함 (Volkow 외. 1999). 낮은 D인지 알 수 없음₂ 레벨은 코카인 사용 또는 코카인의 강화 효과에 대한 취약성을 부여한 기존 기능의 결과입니다. 문제는 D인지₂ 수용체 이용 가능성은 코카인 남용에 대한 취약성에 대한 특성 마커입니다. 우리는이 질문을 두 가지 방식으로 직접 해결했습니다. 먼저, 기초 D를 상관 시켰습니다₂ 후속 비율의 코카인자가 투여를 갖는 코카인-원숭이 원숭이에서의 수용체 이용 가능성. 둘째, D의 변화를 연구했습니다₂ 코카인 강화가 이러한 수치를 감소 시켰는지 여부를 결정하기 위해 1 년 동안 코카인 순진 원숭이의 수용체 이용 가능성Nader 외. 2006). 결과 요약은 다음과 같습니다. 그림 1. 처음에는 코카인 순진한 원숭이를 D로 스캔했습니다.₂ 수용체 리간드 [¹⁸F] FCP 후 FI 3에서 응답하도록 훈련음식 발표 일정. 반응이 안정적 일 때, 각각의 원숭이에게 코카인 (0.2)의 용량 인 유치 정맥 카테터를 외과 적으로 이식 하였다.mgkg^{- 1}주입^{- 1})를 음식으로 대체하고 반응률을 기록 하였다. 중요한 점은 코카인자가 관리 패러다임에 대한 훈련이 없다는 것입니다. 원숭이는 단순히 약물에 노출되었고 반응률이 기록되었습니다. 기준선 D 사이의 역관계를 찾았습니다₂ 수용체 가용성 및 코카인자가 투여 속도 (그림 1a). D가 낮은 원숭이₂ 수용체 수준이 높은 원숭이와 비교하여 더 높은 비율로자가 투여 된 코카인₂ 수용체 가용성. 이러한 결과는 다음과 같은 관찰 결과와 매우 유사합니다. Volkow 외. (1999) 비 약물 남용자 및 메틸 페니 데이트 사용. 또한 코카인 섭취량이 꾸준히 증가한 1 년 동안 D₂ D의 초기 수준에 관계없이 수용체 가용성이 감소 함₂ 수용체 가용성은 각 원숭이에 대한 것이었다 (그림 1b). 따라서 낮은 D₂ 수용체의 가용성은 개인이 코카인 강화에 더 취약하게하고 코카인에 지속적으로 노출되면 그 수치가 더 낮아집니다 (Nader 외. 2002, 2006).

 

그림 1

(a) 기준선 D의 상관 관계₂ 수컷 붉은 털 원숭이 원숭이에서 수용체 이용 가능성 및 코카인자가 투여 속도. (b) 하나의 원숭이 (R-1241)의 대표 데이터로 누적 코카인 섭취 및 D의 관련 변화가 표시됨₂ 수용체 가용성. ...

위의 발견은 생물학적 특성 변수,이 경우 D₂ 코카인 남용의 취약성에 영향을 미치는 수용체 가용성. 또한 환경 변수가 D에 미치는 영향을 조사했습니다.₂ 수용체 이용 가능성과 이러한 영향이 코카인 강화에 대한 취약성에 영향을 미치는지 여부. 우리 그룹의 초기 연구는 D와의 관계를 보여주었습니다.₂ 암컷 원숭이의 수용체 가용성 및 사회적 순위, 따라서 하위 원숭이는 D가 낮았다₂ 지배적 인 원숭이보다 수용체 수준 (부여 외. 1998). 다음으로 D인지 여부를 평가했습니다.₂ 수용체 이용 가능성은 사회적 순위를 예측하는 특성 변수였다. 이러한 연구를 위해, 우리는 실험적으로 순진하고 개별적으로 수용된 수컷 시노 몰 구스 원숭이를 20로 사용했습니다. 기준선 PET 스캔 후 [¹⁸F] FCP를 수행하고, 원숭이를 펜당 4 마리 원숭이의 사회 집단에 배치하고 3 개월 후 [¹⁸F] FCP (모건 외. 2002). 디₂ 수용체 이용 가능성은 궁극적으로 사회적 순위에 대한 특성 마커가 아니었다. 3 개월간의 사회 주택을 통해 우리는 부여 외. (1998) 3 년 이상 함께 살았던 암컷 원숭이에서-하위 원숭이는 D가 낮았습니다.₂ 지배적 인 원숭이와 비교하여 수용체 이용 가능성. 그러나 그것은 우리가 예상했던 것과 반대되는 방식으로 나왔습니다. 우리는 D가 낮을 것이라고 가정했다₂ 지배적 인 원숭이에 비해 종속 원숭이의 수용체 수준은 종속 원숭이에 의해 명백하게 경험되는 만성 사회적 스트레스의 결과로 발생했다 (카플란 외. 1982; Shively & Kaplan 1984). 그러나, 본 연구에서 우세 원숭이와 종속 원숭이의 20 % 이상의 차이는 증가하다 D에서₂ 지배적 인 원숭이에서의 수용체 이용 가능성은 평균적으로 하위 직원은 변하지 않았다. D의 증가₂ 환경 측정이 DA 기능에 미치는 영향을 보여주는 설치류 연구에서보고 된 것과 동일한 방향으로 측정되었습니다.₂ 수용체 밀도 (예 : 수용체 밀도) 볼링 외. 1993; 릴케 외. 1995; 홀 외. 1998). 이 설치류 연구와 D 사이에 반비례 관계가 있다는 우리의 발견에 근거₂ 수용 체 가용성 및 코카인 자기 관리, 우리는 종속 원숭이 지배적 원숭이보다 더 많은 코카인을 자기 관리 할 가설을 세웠다. 우리의 가설은 널리 퍼져있었습니다.모건 외. 2002). 실제로 FR 50 강화 일정에 따라 평가했을 때 코카인은 지배적 인 원숭이의 강화제가 아니 었습니다 (참조 Nader & Czoty 2005 추가 토론).

또한 사회 계급을 예측할 수있는 특성 변수가 될 수 있다고 가정 한 다른 행동도 조사했다. 우리의 초기 연구에서모건 외. 2000), 운동 활동은 최종 하위 원숭이가 최종 지배적 원숭이에 비해 더 높은 운동 점수를 가짐에 따라 최종 사회적 순위를 예측 하였다; 흥미롭게도 이것은 여성 원숭이에게까지 확장되지 않았습니다.리딕 외. 제출 된). 가장 최근에, 우리는 설치류의 최근 작업을 연장하려는 노력으로 충동 성을 평가하는 행동을 포함하도록 조치를 확대했습니다 (예 : 페리 외. 2005; Dalley 외. 2007). 실험적으로 순진하고 개별적으로 수용 된 여성 시노 몰 구스 원숭이 그룹에서 우리는 사회적으로 수용되기 전에 각 동물의 충동 성을 평가하기 위해 새로운 물체 반응성 측정을 사용했습니다 (리딕 외. 제출 된). 결국 종속적 인 원숭이는 최종 지배적 인 여성 원숭이와 비교하여 새로운 물체에 접근하기 위해 짧은 대기 시간을 가졌습니다. 짧은 대기 시간은 더 큰 충동 성을 나타 내기 위해 가정됩니다. 설치류에서보고 된 것처럼 충동적인 원숭이가 자기 관리 코카인에 더 취약한 지 여부 페리 외. (2005) 및 Dalley 외. (2007) 현재 평가 중입니다.

(ii) 유기체 × 환경 상호 작용 : 파트 2

사회적으로 수용된 수컷 원숭이에서, 우리는 인간 상태에 대한 우리의 상 동성 모델을 더욱 향상시키기 위해 초기 작업을 연장했습니다. 이 실험은 주로 변화하는 환경 조건에 중점을 둡니다. 예를 들어, 우리는 지배적 인 원숭이가되는 것과 관련된 보호 효과가 코카인에 지속적으로 노출되어 감쇠 될 수 있음을 발견했습니다 (조티 외. 2004). 즉, FR 50 스케줄에 처음 노출 될 때 자체 관리 비율에 차이가 있었지만 (모건 외. 2002), 1 년 동안 코카인에 반복 노출되면 코카인이 지배적 인 원숭이의 강화제가되었다 (예 : 참조) 그림 2a). 몇 개월에서 몇 년 동안 코카인자가 투여 후 반응률이나 D₂ 수용체 가용성은 종속 원숭이와 비교하여 지배적으로 다르다 (조티 외. 2004). 위에서 언급했듯이 간단한 일정은 강화 강도와 관련된 정보를 제공하지 않습니다. 따라서 우리는 대체 비 약물 강화제와 관련하여 코카인을 사용할 수있는 조건에서 사회 계급간에 차이가 있는지 여부를 조사했습니다 (조티 외. 2005). 우리는 종속 원숭이 가이 절차를 사용하여 코카인의 강화 효과에 훨씬 더 민감하다는 것을 발견하여 지배적 인 원숭이와 비교하여 음식보다 더 적은 양의 코카인을 선택할 수 있음을 발견했습니다.그림 2b). 이러한 발견은 유기적 및 환경 적 상호 작용의 몇 가지 중요한 측면을 강조합니다. 이 데이터는 강화 강도의 측정치가 강화 효과의 측정치와 코카인 자체 관리와 관련된 다른 정보를 제공한다는 관찰을 뒷받침합니다. 또한, 이러한 발견은 이러한 안정된 그룹에서 수년간의 생활을 한 후에도 사회적 맥락의 영향이 여전히 명백하다는 것을 나타냅니다.

 

그림 2

(a) 우세한 수컷 원숭이 (C-5386)에서 코카인 용량-반응 곡선. 채워진 원 (초기)은 사회 계층이 안정된 직후에 취해졌습니다 ( 모건 외. 2002); 열린 원은 재결정 된 코카인 복용량-응답입니다 ...

자주 묻는 질문은 '상황이 변하고 지배적 인 원숭이가 종속되고 종속적 인 원숭이가 지배적이되면 어떻게됩니까?'입니다. 이 질문을 해결하기 위해, 우리는 한 펜이 이전에 우세한 (1 순위) 원숭이로 구성되고 다른 펜은 이전에 종속 된 (4 번째) 원숭이 4 마리로 구성되도록 그룹을 재정렬했습니다. 추가 펜은 중간 (2 위 및 3 위) 원숭이와 실험적으로 순진한 원숭이 (조티 외. 준비중). 이 새로운 조건 하에서 3 개월간의 사회 주택을 소유 한 후, PET 연구가 수행되었고, 대안으로서 음식과의 강화 일정에 따라 코카인자가 투여가 검사되었다. 새로운 사회 계급과 D의 관계₂ 수용체 이용 가능성은 명백하지 않았다. 즉, 새로 우세한 원숭이는 D의 수준이 유의하게 높지 않았다.₂ 새로 하위 원숭이에 비해 수용체 가용성. (주로 지배적 인 원숭이들 중 일부는 이전에 종속적이었고 일부 종속 원숭이들은 한때 지배적이었다.) 또한, 원숭이들 사이의 코카인 선택에는 차이가 없었다. 새로운 물체 반응성을 포함한 다른 측정법을 사용한 추가 연구에 따르면 이전 순위는 현재 순위보다 결과를 예측하는 것으로 나타났습니다. 행동 및 약물 영향에 영향을 미치는 행동 및 약리학 역사에 대한 길고 광범위한 문헌이 있습니다 (예 : 바렛 외. 1989) 및 이러한 연구는 이러한 결과를 사회적 상호 작용의 역사를 포함하도록 확장합니다.

유기체-환경 상호 작용의 다른 예는 사회적 행동의 약물-유도 변화 및 후속 코카인자가 투여에 미치는 영향의 결과를 조사하기 위해 사회적으로 수용된 원숭이의 사용을 포함한다. 비인간 영장류의 약물 효과와 사회 계급의 상호 작용에 대한 광범위한 문헌이 있습니다 (예 : 스미스 앤 버드 1985; 마틴 외. 1990; 에 의해 검토 미첼 외. 2004). 예를 들어 Miczek 및 동료 (예 : Miczek & Yoshimura 1982 년; Miczek & Gold 1983 년a)는 알코올, 암페타민 또는 코카인의 영향이 사회적 순위와 환경 적 맥락에 영향을받을 수 있음을 보여주었습니다. 한 연구에서Winslow & Miczek 1985 년), 저용량 내지 중간 용량의 알코올 생산은 우세 원숭이에 의한 침략 증가, 그러나 하위 동물에 의한 침략에는 영향을 미치지 않는다. 그러나, 종속 원숭이에 대한 알코올 및 테스토스테론의 공동 투여는 공격성을 증가시켰다. 크로울리 외. (1974, 1992)은 원숭이의 사회적 행동에 대한 여러 가지 남용 된 약물의 효과를 조사했습니다. 메탐페타민은 운동 및 고정 관념의 현저한 증가와 식품 위조 행동 및 침략의 감소를 일으켰습니다. 낮은 순위의 원숭이에서, 고용량의 메탐페타민은 복종 행동에서 이러한 심오한 증가를 일으켜 (처리되지 않은) 지배적 원숭이로부터 약물 처리 된 동물을 향한 공격의 양이 증가 하였다. 사회적 행동에 대한 약물의 영향을 조사한 모든 연구 중에서이 결과는 치료되지 않은 원숭이의 행동에 대한 몇 가지 설명 중 하나입니다. 우리의 사회적으로 수용된 원숭이에서, 우리는 코카인의 복용량이 강화되어 공격성과 사회 계급의 변화가 증가하면 그 원숭이의 코카인자가 투여 빈도가 후속 실험 세션에서 증가 할 것이라는 가설을 테스트했습니다.

원숭이는 3 명의 안정된 사회 집단에서 살았으며 위에서 언급 한 바와 같이 각각의 펜에서 사회 계급이 결정되었다. 이 연구를 위해, 사회 단체에서 단 하나의 원숭이 만이 코카인에 접근 할 수있었습니다 (식염수, 0.01–0.1mgkg^{- 1}주입^{- 1}) FR 50 강화 일정 하에서, 펜의 나머지 원숭이는 FR 50 일정 하에서 음식 제시에 접근 할 수 있었다; 5 회의 연속 세션 동안 조건이 여전히 유효합니다. 세션이 완료되면 원숭이를 사회 단체로 돌려 보내고 15를 통해 작용적이고 복종적인 행동을 기록했습니다.최소 기간. 모든 원숭이 (우세, 중간 및 종속)를 모든 코카인 용량으로 연구 하였다. 사회적 상호 작용은 원숭이의 반응 속도 또는 코카인 섭취에 영향을 미치지 않았습니다. 그러나 코카인으로 인한 사회적 행동의 변화는 원숭이의 순위에 달려 있었다. 펜 자체 투여 코카인 중 어느 동물에 관계없이, 1 순위 및 2 순위 원숭이는 침략 증가를 나타냈다; 종속 원숭이는 연구 과정에서 어떤 침략도 보여주지 않았습니다. 이 데이터는 사회 계급이 사회 행동에서 코카인으로 인한 변화의 가장 중요한 결정 요인임을 나타냅니다. 자기 관리가 사회적 행동의 결과에 둔감 한 한 가지 이유는 코카인 액세스가 사회적 상호 작용 후 약 24 시간까지 예약되지 않았기 때문입니다. 현재의 연구는 시간과 더 밀접한 관련이있는 코카인 자기 관리에 대한 코카인으로 인한 사회적 행동 변화의 결과를 조사하고 있습니다.

이 검토에 설명 된 모든 실험 조작은 국가 연구위원회에 따라 수행되었습니다. 신경 과학 및 행동 연구에서 포유류의 관리 및 사용에 대한 지침 Wake Forest University의 동물 관리 및 사용위원회의 승인을 받았습니다. Wake Forest University 비인간 영장류 환경 농축 계획의 동물 관리 및 사용위원회에 요약 된대로 환경 강화가 제공되었습니다.

본 연구에 대한 오랜 협력과 기여에 대한 KA Grant, LJ Porrino, RH Mach, JR Kaplan 및 HD Gage 및 Susan Nader, Tonya Calhoun, Mikki Sandridge, Michelle Icenhower 및 Nicholas Garrett에게이 기술 전반에 걸쳐 탁월한 기술 지원을 해주신 감사합니다. 리서치 프로젝트. 실험실에서이 원고를 준비하고 연구 한 결과 NIDA 보조금 DA 10584, DA 017763, DA 14637 및 DA 06634가 부분적으로 지원했습니다.

토의 회의에 17 기여 1 호 '중독의 신경 생물학 : 새로운 전망'.

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