Biol Psychiatry. 저자 원고; PMC 9 월 1, 2013에서 사용 가능합니다.
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Biol Psychiatry. 9 월 1, 2012; 72 (5) : 414–421입니다.
온라인으로 게시 됨 Apr 14, 2012. doi : 10.1016 / j.biopsych.2012.03.002
PMCID : PMC3399959
NIHMSID : NIHMS363193
마이클 A. 네이더,1,2 수잔 H. 네이더,1 폴 W. 조티,1 나탈리아 V. 리딕,1 도널드 게이지,2 로버트 W. 굴드,1 브랜디 L. 블레이락,1 제이 알 카플란,3 프라 딥 케이 가그,2 Huw ML 데이비스,4 다니엘 모튼,4 수다 가르 그,2 및 베스 에이 레 부신5
추상
배경
뇌 영상 및 행동 연구는 도파민 (DA) D2 / D3 수용체와 코카인 남용에 대한 취약성 사이의 역의 관계를 시사하지만 대부분의 연구는 남성을 이용했습니다. 예를 들어, 사회 집단에서 우세한 수컷 원숭이는 D2 / D3 수용체 이용률이 상당히 높아지고 코카인 강화에 덜 취약합니다.
행동 양식
DA D2 / D3 수용체 이용 가능성은 양이 방출 된 단층 촬영 (PET)을 사용하여 암컷 시노 몰 구스 원숭이 (n = 16)에서 개별적으로 수용되는 동안, 안정된 사회 계층 구조가 형성된 후 3 개월에 그리고 개별적으로 수용 될 때 다시 평가되었다. 또한 PET는 사회 계층 구조 형성 후 DA 운송업자 (DAT) 가용성의 변화를 조사하는 데 사용되었습니다. 영상화 연구가 완료된 후, 고정 비율 0.001 강화 스케줄하에 원숭이에게 유치 정맥 내 카테터 및자가-투여 코카인 (0.1-30 mg / kg / 주사)을 이식 하였다. 코카인 강화의 획득은 식염수를 자체 투여했을 때보 다 반응률이 유의하게 높을 때 발생했습니다.
결과
꼬리 핵과 Putamen에서 DAT 나 D2 / D3 수용체의 가용성은 사회적 순위를 예측하지 못했지만, 사회적 계층 구조가 형성되면 크게 바뀌었다. D2 / D3 수용체의 가용성은 지배적 인 여성에서 크게 증가한 반면, DAT의 가용성은 하위 여성에서 감소했습니다. 지배적 인 암컷 원숭이는 종속 원숭이보다 현저히 낮은 용량으로 코카인 강화제를 섭취했습니다.
결론
이러한 발견에 기초하여, D2 / D3 수용체 이용 가능성과 코카인 강화에 대한 취약성 사이의 관계는 암컷과 수컷에서 반대 인 것으로 보인다. 이 데이터는 사회 환경이 DA 시스템에 크게 영향을 미치지 만, 남성과 여성에 대해 기능상의 결과가 다른 방식으로 영향을 미친다는 것을 나타냅니다.
소개
약물 남용은 전 세계적으로 주요 공중 보건 문제입니다.1), 현재 코카인 사용을 확인한 약 1.6 백만 미국인 추정2). 유럽 연합 내에서 코카인 트렌드를보고 한 모든 국가의 56 %가 증가를 기록했습니다 (1). 몇 가지 새로운 방법이 고려되고 있지만 현재 코카인 중독에 대한 FDA 승인 치료는 없습니다 (3-4). 코카인 남용에 대한 취약성에 성별 차이가 있다는 증거가 있습니다 (5) 초기에 약물 사용을 시작한 여성의 경우, 의존도가 더 빨라지고 남용의 신체적, 정신적, 사회적 결과에 더 취약 해집니다 (6-7). 그러나, 여성 대상체는 전임상 및 임상 연구 모두에서 과소 평가되었다. 이 연구는 개발 목적을 가진 약물 남용의 원인에 대한 이해를 높이기 위해 사회적 행동, 양전자 방출 단층 촬영 (PET)을 이용한 뇌 영상화, 코카인자가 투여를 통합 한 독특한 동물 모델에서 여성 시노 몰 구스 원숭이를 사용했습니다. 새로운 치료법. 본 연구의 추가 목표는 사회적으로 수용된 수컷 대상의 초기 작업을 암컷 원숭이로 확대하는 것이었다.
뇌 도파민 (DA)은 코카인의 강화 효과를 매개합니다 (8). 남성 대상 (인간, 원숭이 및 설치류)을 사용한 연구에 따르면 DA D2 / D3 수용체와 정신 자극제 강화 사이의 관계가 제안되어 있습니다.8-11). 예를 들어, D2 / D3 수용체 이용 가능성은 수컷 원숭이에서 개별적으로 수용되는 동안 그리고 3 개월의 사회 주택 이후에 평가되었습니다 (9). 초기 D2 / D3 수용체 가용성은 최종 사회적 순위를 예측하지는 않았지만, 사회적 그룹에서 지배적 인 원숭이에서 크게 증가했습니다. 남성에서보고 된 결과와 일치하게, D2 / D3 수용체 이용률의 증가는 낮은 코카인자가 투여와 관련이 있습니다. 현재 여성과의 관계에 대한 증거는 거의 없다. 본 연구의 3 가지 주요 목적은 : 1) 우세한 암컷이 남성과 같이 D2 / D3 수용체가 더 높고 코카인자가 투여 율이 감소했는지 여부를 결정하고; 2) 지배 구조의 확립에 따라 DA 운송업자 (DAT) 이용 가능성을 평가하고; 및 3)는 암컷을 사회에서 개별 주택 조건으로 복귀시킨 후 D2 / D3 수용체 가용성의 변화를 평가합니다.
동물 모델에서 주택 조건, 사회 계급, 개인 차이 및 성격 특성은 코카인의 강화 효과에 크게 영향을 줄 수 있습니다.9,11-15). 우세한 수컷 원숭이는 풍부한 환경에서 살았 기 때문에 코카인 강화로부터 보호 받았다는 가설을 세웠다 (2,16). 여성 원숭이와 관련된 동성 사회 단체도 선형 계층을 형성하지만 (17,18), 우세한 여성은 남성에서 관찰되는 것보다 더 강한 강도의 종속 케이지에게 공격적인 것으로 보인다 (19,20). 따라서, 여성 원숭이들 사이에서 지배적 인 사회적 지위의 달성이 환경 강화와 유사하게 관련되는지 여부와 사회적 그룹에 종속되는 여성 원숭이에 비해 코카인 강화의 후속 감소가 결정되어야한다. 에스트로겐이 DA 수준에 영향을 줄 수 있기 때문에 (21,22) 및 생리주기 단계는 D2 / D3 수용체 이용률 (23), 모든 PET 영상화는 D2 / D3 수용체 이용률이 황체기에 비해 안정적으로 더 낮은 여포 단계에서 수행되었으며, 이는 우리가 사회 순위 형성으로 인해 증가 또는 감소를 허용한다고 가정했다.
대상 및 방법
주제
대상체는 실험적으로 나이브 성인 여성 시노 몰 구스 원숭이 (16)였다 (마 카카 파시 큘라리스), 8 – 18 세인 인도네시아 (Institute Pertanian Bogor, 인도네시아보고 르)에서 수입되었습니다. 원숭이는 원숭이를 사분면 (0.71 × 1.73 × 1.83 m)으로 분리하는 철망 파티션이 분리 된 스테인리스 스틸 케이지 (0.71 × 0.84 × 0.84 m; Allentown Caging Equipment, Co., NJ, Allentown)에서 살았습니다. 사회 주택 동안, 원숭이들은 매일 먹이를 위해 1–2 시간 동안 분리되어 개별적으로 수용되었다. 한 원숭이는 수술 훈련 전에 자연적인 원인으로 사망하여 15에 총 피험자 수를 가져 왔습니다. 각 원숭이는 알루미늄 칼라 (Primate Products, 캘리포니아 주 레드 우드 시티)를 착용하고 표준 영장류 의자 (Primate Products)에 조용히 앉도록 훈련시켰다. 원숭이는 매주 체중을 측정하고 체중을 자유 수유 수준의 약 95 %로 유지하기에 매일 충분한 음식 (Purina Monkey Chow 및 신선한 과일 및 채소)을 먹였습니다. 물을 사용할 수있었습니다 광고 무제한 homecage에서. 생리주기 단계는 매일 질 면봉으로 평가했다 (18,23) 약 28 일이었습니다. 출혈의 첫날은 월경을 나타내며주기의 1 일로 계산되었습니다. 우리는 2-10 일을 난 포기, 19-28 일을 월경주기의 황체기로 간주했습니다. 행동 연구는 두 생리주기 단계에서 수행되었으며 PET 영상 연구는 난포 단계에서만 수행되었습니다. 이것은 혈장 프로게스테론 농도를 측정하여 확인되었습니다 (Biomarkers Core Laboratory, Yerkes National Primate Research Center, Atlanta, GA). 4 ng / ml 미만의 프로게스테론 수치는 여포 단계를 나타냅니다. 동물 사육, 취급 및 모든 실험 절차는 2003 년 국가 연구위원회에 따라 수행되었습니다. 신경 과학 및 행동 연구에서 포유류의 관리 및 사용에 대한 지침 Wake Forest University의 동물 관리 및 사용위원회의 승인을 받았습니다. Wake Forest University 비인간 영장류 환경 강화 계획에 요약 된대로 환경 강화가 제공되었습니다.
사회 계급 결정
사회적 지위는 혐오스러운 만남의 결과 (17). 소셜 주택 2–12 주부터 두 명의 관찰자가 펜당 주당 3 관찰을 개별적으로 수행하여 펜당 총 34–36 관찰 세션 (18). 싸움의 승자는 패자에게 지배적 인 것으로 간주되었다. 각 펜에는 선형 및 전이 계층이 존재했습니다. 8 마리 원숭이가 지배적 (#1 또는 #2 등급)으로 지정되었고 7는 이전에 수컷에서 한 것처럼 하위 등급 (#3 또는 #4 등급)이었습니다 (9). 체중, 나이 및 사회적 순위는 상관이 없었습니다.18).
뇌척수액 (CSF) 농도
DA 대사 산물 호모 바 닐산 (HVA)의 농도를 평가하기 위해, 동물을 12 mg / kg으로 마취시키면서,여 포기 동안 한 번 및 단일 월경주기의 황체기 동안 한 번 10 원숭이로부터 경추 천자에 의해 CSF를 수집 하였다. (im) 케타민 (18). 현재 4 마리의 원숭이가 규칙적으로 자전거를 타지 않았으므로 2 주 간격으로 2 개의 샘플을 채취했습니다. 그 결과 HVA 농도가 월경주기 단계에 따라 다르지 않다고 판단 된 경우 (테이블 S1)에서, 사이클링되지 않은 것을 포함하여 두 원숭이로부터의 데이터를 각각의 원숭이에 대해 평균화하고, 개별적으로 수용된 CSF HVA 기준선으로 간주 하였다 (n = 16). 사회 주택에 이어, 여포 단계 동안 모든 원숭이로부터 CSF를 수집 하였다. 통계적 목적으로, HVA 사회 이전 및 사회 후 주택보고는 모든 쌍별 다중 비교 사후 분석 (Tukey test)과 함께 2-way 반복 측정 ANOVA를 활용했습니다.
PET 이미징
15-Tesla GE Signa NR 스캐너 (GE Medical Systems)를 사용하여 케타민 (20–1.5 mg / kg, im) 마취하에 각 원숭이에서 구조적 자기 공명 영상 (MRI) 연구를 수행했습니다. T1- 가중 전체 뇌 이미지를 사용하여 0.5 cm 직경 및 소뇌 (Cb; 0.8 cm 직경)에서 오른쪽 및 왼쪽 caudate 핵 (Cd), putamen (Pt)을 포함한 구형 관심 영역 (ROI)을 해부학 적으로 정의했습니다. 나중에 PET 이미지와 함께 등록 할 수 있습니다. PET 연구는 DAT 방사성 리간드를 사용했다.18F] 플루오로 벤질 클로로 트로 판 (FCT) (24) 및 D2 / D3 수용체 방사성 리간드 [18D2- 유사 슈퍼 패밀리의 하위 유형 (즉, D)을 구별하지 않는 F] 플루오로 클로 보 프리드 (FCP)2, D3 와 D4 수용체) (25). 각각의 원숭이는 개별적으로 수용되는 동안 그리고 3 개월의 사회 주택 후에 추적자 둘 다로 스캔되었습니다. #1 및 #4 등급 원숭이는 개별 주택으로 돌아온 후 세 번 스캔되었습니다. 원숭이의 절반에 대해, D2 / D3 PET 연구는 DAT 전에 수행되었다. 체온을 40 ° C로 유지하고 스캔 과정 전체에서 활력 징후를 모니터링했습니다 (참조 23). PET 스캔은 약 4 mm 해상도의 작은 동물 이미징을 위해 특별히 설계된 Siemens / CTI Concorde Primate microPET P2 스캐너를 사용하여 획득했습니다. 스캔 시작시 약 5 mCi of [18F] FCP 또는 [18F] FCT에이어서 3 ml의 헤파린 화 된 식염수를 주사 하였다. 조직-시간-활성 곡선을 각각의 ROI에서 방사성 추적자 농도에 대해 생성하고, Cd 및 Pt에 대한 분포 부피비 (DVR)를 기준 영역으로서 Cb를 사용하여 계산 하였다.
수술실
각 원숭이는 전술 한 바와 같이 멸균 수술 조건 하에서 만성 유치 정맥 카테터 및 피하 혈관 포트 (Access Technologies, Skokie, IL)로 제조되었다 (26). 각각의 약물자가 투여 세션 전에, 동물의 뒷면을 클로르헥시딘 아세테이트 용액 및 95 % EtOH로 세척하고 포트를 22- 게이지 후버 포인트 니들 (액세스 기술)을 통해 챔버 외부에 위치한 주입 펌프에 연결 하였다.
코카인 자체 관리
이 장치는 영장류 의자를 수용하도록 설계된 환기 식 방음 챔버 (1.5 × 0.74 × 0.76 m; VT, East Fairfield, Med Associates)로 구성되었습니다. 챔버의 한쪽 측면에 2 개의 응답 키 (5 cm 폭)를 위치 시켰고, 각 응답 키 위에 14 cm의 3 개의 자극 라이트의 수평 행을 가지고 음식 용기를 응답 키 사이에 위치시켰다. 각 원숭이는 30- 응답 고정 비율 (FR 30) 강화 일정에 따라 왼쪽 또는 오른쪽 키로 반응하도록 훈련되었습니다. 이러한 조건에서 30 이후에 음식 펠릿이 배달되었습니다.th 응답 후 10 시간 초과. 세션은 15 강화제 또는 60 min (둘 중 먼저 발생) 후에 종료되었습니다. 반응 열쇠 위의 빛은 음식 가용성을 나타냈다. 세션 중에는 하나의 키만 활성화되었습니다.
카테터 이식 후, 적어도 5 연속 세션 동안 그리고 반응이 소멸 된 것으로 간주 될 때까지 (즉, 평균 반응 속도는 80에 대한 음식 강화 된 반응의 적어도 3 %만큼 감소 된 평균 반응 속도), 음식-유지 된 반응이 다시 확립되고 식염수를 음식 펠릿으로 대체 하였다. 응답 경향이없는 연속 세션). 식품-유지 된 반응을 재 확립 한 후, 상이한 용량의 코카인 HCl (National Institute on Drug Abuse, MD, Bethesda, MD, 멸균 0.9 % 식염수에 용해 됨)이 0.001 mg / kg / 주사에서 증가하는 오름차순으로 식품 펠렛을 대체 함 0.1 mg / kg / 주사에 절반 로그 단위; 각각의 용량은 적어도 5 세션 동안 그리고 반응이 안정적으로 간주 될 때까지 (20 연속 세션에 대한 경향이없는 반응 속도 평균 ± 3 %) 이용 가능 하였다. 세션은 30 주입 또는 60 min (둘 중 먼저 발생) 후에 종료되었습니다. 각각의 용량은 적어도 2 연속 세션 동안 모낭 기의 10-5 (초기부터 중간기까지) 일에 이용 가능 하였다. 음식 유지 반응은 초기 황체기 (일반적으로 11–18 일)에 대한 여포 말기 동안 재개되었습니다. 이전여 포기 동안 코카인자가 투여가 이루어지지 않은 경우, 중등도-후반기 (19-26 일) 동안 동일한 용량의 코카인을 이용할 수있게되었습니다. 획득이 이루어질 때까지, 새로운 용량이 항상 여포 단계에 도입되었다. 다른 코카인 복용량 사이에서 최소한 3 세션 동안 음식이 유지되는 반응으로 돌아 왔습니다. 식염수 주사로 이어지는 반응보다 반응률이 유의하게 더 높은 최저 코카인 용량을 획득 용량으로 정의 하였다. 코카인 용량은 식염수를 사용할 수있을 때 주어진 코카인 용량에 대한 3- 일 평균 반응 속도와 평균 반응 속도를 비교하는 양측 t- 검정을 사용하여 강화로 작동 적으로 정의되었습니다.
통계 분석
우성 원숭이와 하위 원숭이 사이의 획득 률에 차이가 있는지 확인하기 위해 Kaplan-Meier 생존 곡선의 로그 순위 분석을 계산했습니다. 전체 코카인 용량-반응 곡선을 평가하기 위해 2 차 종속 변수는 반응률 (총 반응을 세션 길이로 나눈 값)과 코카인 섭취량 (총 섭취량 (mg / kg / 세션 당))이었습니다. 식품 유지 응답률 및 강화제 (원시 데이터)는 별도의 양측, 짝을 이루지 않은 t- 테스트로 분석되었습니다. 우성 및 하위 순위 내에서 양측, 쌍을 이룬 t- 검정을 응답률 및 섭취 측정에 대해 수행하여 테스트 된 각 용량에서 월경 단계의 영향이 있는지 확인했습니다. 월경주기 단계의 유의 한 영향이 없었기 때문에 반응률과 섭취량에 대한 각 코카인 용량에서 두 단계의 평균을 분산의 2-way 반복 측정 분석 (ANOVA)을 사용하여 분석 한 다음 모두를 쌍으로 사용한 사후 분석을 사용했습니다. 다중 비교 절차 (터키 테스트). 10-way ANOVA를 수행하기 위해 불균등 분산으로 인해 섭취에 대한 원시 데이터 (log0.05)를 변환하고 사후 다중 비교 절차를 수행했습니다 (Tukey 테스트). 모든 경우에 차이는 p <XNUMX에서 통계적으로 유의 한 것으로 간주되었습니다.
결과
사회적으로 수용된 여성의 행동 및 신경 화학적 프로파일
동물을 27 개월 동안 개별적으로 수용했으며, 그 동안 다양한 무조건 행동과 신경 전달 물질 대사 산물 수준을 나중에 사회적 순위의 잠재적 예측 인으로 사용하기 위해 평가했습니다 (18). 개별적으로 수용된 모든 기준선 측정 값을 얻은 후, 원숭이는 펜당 4 원숭이의 사회 그룹에 무작위로 할당되었습니다. 사회 계급 유의미 (F1,31 = 5.94, P <0.05)는 HVA의 CSF 측정에 영향을 미쳤습니다. 개별적으로 수용되었을 때, 미래의 하위 원숭이는 중요성을 향한 경향이있는 미래의 우성 원숭이에 비해 기준선에서 더 높은 농도를 가졌습니다 (t14 = 2.06, P = 0.052). HVA 농도의 차이는 유의했다 (t14 = 2.29, P <0.05) 일단 이러한 사회적 등급이 달성되면 (1A). 가장 우세한 (#1 등급) 원숭이와 가장 종속적 인 (#4 등급) 원숭이 (그림 1B)는 종속 원숭이에서 상당히 높은 HVA 농도를 확인했다 (t6 = 2.48, P <0.05).
사회 계급 및 도파민 수용체 기능
PET 스캔은 3 개월의 사회 주택 이전과 이후에 수행되었습니다. 모두 [18F] FCT와 [18F] FCP, Cd 및 Pt에서 높은 수준의 흡수 및 Cb에서 낮은 수준이 있었다. Cd와 Pt의 DAT 가용성은 사회 주택에 의해 차등 적으로 영향을 받았으며, 등급과 주택 (F)과1,31 = 4.67, P <0.05; 에프1,31 = 4.97, P <0.05). 사후 테스트 결과 원숭이가 개별적으로 사육되었을 때 [18F] FCT (표 1)에서 Cd (t14 = 0.54, P = 0.60) 및 Pt (t14 = 1.62, P = 0.12)는 최종 소셜 순위를 예측하지 못했습니다. 사회 주택을 소유 한 후, 하위 원숭이는 [18F] Cd의 FCT DVR (t7 = 2.79, P <0.05) 및 Pt (t7 = 2.52, P <0.05); DAT DVR은 우세한 원숭이에서 변하지 않았습니다 (표 1, Fig. 2). 개별적으로 보관할 경우 Pt에서 연령과 DAT DVR간에 유의 한 상관 관계가있었습니다 (r = -0.60, P <0.05); 이 효과는 사회 주택 이후 사라졌다.
하우징 조건은 또한 Cd에서 D2 / D3 수용체 가용성에 영향을 미쳤다 (F1,31 = 5.87, P <0.05), 그러나 Pt [F1,31 = 4.11, P = 0.06) (표 2). 사후 검사에 따르면 원숭이가 개별적으로 살았을 때18F] FCP (표 2)는 Cd에서 최종 사회적 순위 (t14= 0.83, P = 0.42), 지배적 인 원숭이 (t)에서 DVR의 수가 크게 증가했습니다 (t7 = 2.54, P <0.05). 사회 집단을 비교하면 [18F] Cd의 FCP DVR은 종속 원숭이에 비해 지배적 인면에서 현저히 높았다 (t7 = 2.32, P <0.05; 표 2 및 도 2 2 및 and3) .3). 모든 원숭이를 3 개월 동안 개별 하우징으로 돌려 보내고 D2 / D3 수용체 기능의 소성을 가장 지배적이며 가장 종속적 인 원숭이에서 반복 스캔으로 조사 하였다. Cd에서 개별적으로 수용된 D2 / D3 수용체의 가용성은 지배적 (t)에서 사회 이전과는 다르지 않았다 (t3 = 2.18, P = 0.12) 및 하위 (t3 = 0.85, P = 0.46) 원숭이 (표 2). 개인 주택 중 Cd와 Pt에서 연령과 D2 / D3 DVR 사이에는 유의 한 상관 관계가 없었습니다.
사회 계급과 코카인 자기 관리
PET 스캔이 완료되면 원숭이를 원래의 사회 집단으로 돌려 보내고 레버 프레싱이 FR 30 식품 강화 일정에 따라 유지되는 작동 행동 세션에서 테스트되었습니다. 우세 원숭이와 종속 원숭이 사이의 반응에 대한 기준 속도에는 차이가 없었다 (t13 = 0.68, P = 0.51). 식염수가 음식으로 대체되었을 때, 소멸 반응률의 그룹 차이는 없었습니다 (표 3). 증가하는 용량의 코카인을 각 원숭이의 음식을 순차적으로 대체하고 코카인 강화의 획득을 조사했습니다. 우세한 암컷 원숭이는 하위 원숭이에 비해 상당히 낮은 코카인 용량에서 코카인 강화를 획득했습니다 (생존 곡선의 동등성에 대한 로그 순위 테스트, χ2 = 5.63, P <0.05). 이는 코카인의 강화 효과에 더 큰 민감성을 나타냅니다 (Fig. 4). 코카인 획득은 11 원숭이의 15에서 모낭 단계에서 발생했다. 황체기에 걸린 원숭이 4 마리 중 하나는 #1 등급, 2 마리는 #2 등급, 하나는 #4 등급입니다. 생리주기 차이가 없었기 때문에 각 단계의 각 용량에 대한 데이터는 평균화되었습니다 (Fig. 5). 완전한 코카인 용량-반응 곡선을 조사한 결과, 지배적 및 종속적 원숭이 모두에 대한 반응률 (F5,84 = 4.22; P <0.005) 및 코카인 섭취량 (F4,69 = 53.18; P <0.001) 코카인 용량 (Fig. 5). 사후 테스트 결과 응답 속도가 상당히 높았습니다 (5A) 0.003 mg / kg 코카인을자가 투여 할 수있을 때 종속 동물과 비교 한 우세 원숭이1 = 2.89, P <0.05). 코카인 섭취량은 모든 원숭이에서 투여 량에 따라 단조롭게 증가했으며 우성 원숭이와 종속 원숭이에서 다르지 않았습니다 (그림 5B).
토론
현재의 발견은 남성 대상 (인간, 원숭이 및 설치류)에서 DA 원숭이 내에서 사회적 환경 및 변화의 강력한 역할, 특히 코카인 강화 취약성에 대한 DAT 및 D2 / D3 수용체 가용성의 강력한 역할을 보여주는 여성 원숭이로의 초기 작업을 확장합니다. 이전 연구에 따르면 지배적 인 수컷 원숭이는 DA D2 / D3 수용체의 가용성이 크게 증가하여 코카인 강화 수치가 낮아짐을 보여줍니다.9). 본 연구의 주요 발견은 우세한 암컷 원숭이가 사회 계급 형성 후 D2 / D3 수용체 이용률에서 유의미한 증가를 보였지만 코카인 강화에 더 취약하다는 것이었다. 이러한 개체 내 연구 결과는 사회적으로 수용된 암컷 원숭이에서 정맥 코카인자가 투여를 설명하고 D2 / D3 수용체 이용률과 약물 남용 사이의 관계에서 유의 한 성차를 확인한 최초의 사례입니다.
DA 활동의 간접 측정은 지배적 인 원숭이가 하위 원숭이에 비해 평균 HVA 농도가 더 낮도록 CSF HVA 농도와 사회 계급 사이에 유의 한 관계를 나타냈다. 이러한 결과는 인간 연구와 일치합니다 (27) CSF HVA의 농도가 낮을수록 우세한 암컷에서 더 큰 침략과 관련이 있었다. CSF HVA가 코카인 강화의 성별 차이를 설명하는지 여부는 여전히 결정되어야합니다. 이러한 조치는 이전에 개별적으로 또는 사회적으로 수용된 수컷 원숭이에서 얻어지지 않았다 (9). 본 연구는 또한 이전 연구를 확장했다 (28) DAT의 가용성은 궁극적 인 사회적 순위를 예측하지는 않지만 종속 된 암컷 원숭이에서 현저히 감소했음을 보여줌으로써 시냅스 전 DA 측정을 포함합니다. 이러한 결과는 사회적으로 종속되는 것이 개별적으로 수용되는 것과 유사하지 않다는 것을 암시합니다.
수컷 원숭이에서 관찰 된 효과와 일치하여, D2 / D3 수용체 이용률은 지배적 인 여성에서 유의하게 증가 하였다. 가장 많이 지배적 인 (순위 #1) 원숭이와 가장 종속적 인 (순위 #4) 원숭이를 원래의 개인 주거 상태로 되돌려 놓으면 D2 / D3 수용체 측정 값과 동등하게 되었기 때문에 이러한 증가는 사회 계층 구조와 관련이있었습니다. DA 신경 전달의 3 가지 척도 사이의 관계는 질서있게 나타난다. 종속 원숭이는 우세한 암컷에 비해 더 높은 세포 외 DA와 일치하는 더 높은 CSF 농도의 HVA를 가지며; 하위 직원의 낮은 DAT 가용성은 해당 가설과 일치합니다. 하위 원숭이에서 더 낮은 D2 / D3 수용체 이용 가능성은 하위 수컷 원숭이에 대해 가정 된 바와 같이 DA의 더 높은 시냅스 농도를 나타낼 수있다 (9, 16). D2 / D3 수용체의 가용성과 각성제의 남용 가능성 사이에 반비례 관계를 암시하는 남성의 상당한 문헌과는 대조적으로8-11), 본 연구의 결과는 D2 / D3 수용체 이용 가능성과 암컷 원숭이에서의 코카인 강화 사이의 직접적인 관계를 시사한다. 즉, D2 / D3 수용체 가용성이 높은 암컷은 D2 / D3 수용체 수치가 낮은 원숭이보다 코카인 강화에 더 취약합니다.
행동과 뇌 영상과 관련하여 직접적인 성 비교를 배제하는 연구들 간에는 절차상의 차이가있었습니다. 현재의자가 관리 연구는 취약성을 모델링하여 강화제 역할을하는 최저 코카인 용량을 결정하기 위해 고안되었습니다. 특히 코카인 복용량이 낮을수록 반응률에서 유의 한 차이가 발견되었지만 코카인 섭취량의 차이는 관찰되지 않았습니다. 대조적으로, 수컷 종속 원숭이는 우세한 수컷 원숭이에 비해 코카인 섭취량이 더 많았습니다 (9). 남성의 경우, 복용량은 현재 연구에서와 같이 오름차순이 아닌 무작위 순서로 테스트되었으며, 이는 남성과 여성의 코카인 섭취 차이를 설명 할 수 있습니다 (참조 29). 그럼에도 불구하고, 본 연구는 지배적 인 여성이 부하 직원에 비해 코카인 강화에 더 취약하다는 것을 분명히 보여 주었다. 지배적 인 원숭이와 종속적 인 원숭이 사이의 기준 코카인자가 투여에 차이가없는 조건에서도 환경 조작은 원숭이의 사회적 순위에 따라 크게 다른 효과를 낼 수 있다는 점에 유의해야한다.30). D2 / D3 수용체의 가용성과 관련하여, 남성과 여성에 다른 PET 카메라가 사용되었습니다. 수컷에서 당시의 공간 해상도는 9 mm에 불과했으며 기저핵에서 우세한 남성의 DVR은 3.04였습니다. 여성에서 얻은 값은 훨씬 높았습니다 (표 1). 두 성별을 동시에 테스트하는 것이 이상적이지만 D2 / D3 수용체의 가용성과 사회적 순위 간의 관계는 남성과 여성에서 비슷합니다.
D2 / D3 수용체의 가용성과 약물 남용에 대한 취약성의 반비례 관계는 DA 조절 곤란과 관련이 있다고 가정되었습니다 (8,31). HVA 농도는 선조체에서 DA의 측정치와 병행하는 것으로 나타났습니다 (32); 따라서, 하위에 비해 지배적이고 더 취약한 원숭이에서 더 낮은 HVA 농도는 저포 도파민 성 시스템을 지원한다. 그러나 D2 / D3 수용 체 가용성과 여성의 취약성 사이의 직접적인 관계는 남성에서 관찰 된 것과 반대이며 D2 / D3 수용 체 변화만으로는 코카인 강화에 대한 민감도를 변경하기에 충분하지 않을 수 있습니다. 수컷 원숭이의 초기 연구에 따르면 만성 코카인 노출이 D2 / D3 수용체 측정을 감소시키는 것으로 나타났습니다 (10,33,34) 및 원숭이의 DAT 밀도 증가 (35)과 인간 (36). 따라서 남성의 경우 D2 / D3가 높고 DAT 가용성이 낮 으면 D2 / D3 수용체 가용성을 높이거나 DAT 가용성을 낮추는 취약성 및 치료 전략이 유리해야합니다. 그러나 약물 남용에 대한 취약성을 매개하는 메커니즘의 성차를 더 잘 이해하려면 여성에 대한 추가 연구가 필요하지만이 전략은 여성에게는 도움이되지 않을 수 있습니다.37).
D2 / D3 수용체 가용성과 비만을 포함한 여러 중독성 행동 사이에 역의 관계가 있다는 증거가 있습니다 (38). 본 연구에서, 종속 원숭이는 D2 / D3 수용체 이용률이 낮았는데, 이는 다른 여성 원숭이가 저지방 및 고지방식이를 더 많이 섭취하고 지배적 인 여성 원숭이에 비해 체중이 증가한다는 다른 연구와 일치합니다 (39,40). 그러나 지배적 인 여성 원숭이가 부하 직원에 비해 코카인 강화에 더 민감하다는 사실은 모든 중독성 행동이 비슷한 병인학을 가지고 있다는 가설과 모순됩니다 (41,42). 베리 맛 펠렛은 지배적 인 동물에 비해 종속 원숭이에서 더 강한 강화제였으며, 베리 맛 펠렛을 코카인으로 대체하면 코카인이 종속 원숭이에서 상대적으로 약한 강화제, 보상 평가 절하라고 불리는 프로세스가 될 가능성이 있습니다 (43,44). 그러나 식품 유지 반응에는 계급 관련 차이가 없었습니다. 두 번째 가능성은 하위 원숭이에 의한 낮은 비율의 코카인자가 투여가 "강한"코카인 강화를 나타낸다는 것이다. 간단한 고정 비율 스케줄을 사용하면 강화 강도를 비교할 수 없습니다 (45). 그러나, 실험 설계는 코카인 강화의 획득에 대한 명백한 평가를 허용하였고, 지배적 인 암컷 원숭이는 코카인 강화에 더 취약하다는 것을 나타내었다. 식품 코카인 선택과 관련된 향후 연구는 코카인의 강화 강도가 사회적으로 수용된 여성에서 다른지 여부에 대한 문제를 다룰 것입니다.26).
우리는 사회적으로 수용된 원숭이에서 성 차이를 주목했지만, 코카인 강화에 월경주기 단계의 유의미한 영향은 관찰하지 못했습니다. 월경주기 단계에서 D2 / D3 수용체의 가용성 변화에 대한 증거를 고려할 때 놀라운 결과였습니다 (23). 한 가지 가능성은 초기 취약성에 주로 중점을 두 었으며 코카인에 더 오랫동안 접근 할 수있는 조건에서 월경주기 차이가 발견되었다는 점입니다 (46). 쥐의 코카인 강화에서 성 차이가 발견되었습니다.46,47), 원숭이 (46,49) 및 사람 (50) 및 최근 흡연자에 대한 최근 연구에 따르면 남성과 여성의 DA D2 / D3 수용체 가용성의 성별 차이 (51). 현재의 연구는 뇌 DA 수용체 기능에 대한 사회적 및 환경 적 요인의 중요성과 코카인 남용에 대한 취약성에 대한 이러한 변수의 결과에 대해 확인합니다.52,53). 코카인 중독에 대한 대부분의 연구가 남성에서 발생한다는 것을 고려할 때, 신경 생물학 결과의 성별 차이와 병인 및 증상의 관찰은 남성과 비교하여 여성에게 다른 치료 전략이 효과적이며 남성과 여성 모두의 연구의 중요성을 강화한다고 제안합니다 개별화 된 치료 옵션을 목표로합니다.
감사의
이 원고의 이전 버전과 Jennifer Sandridge, Michelle Icenhower, Susan Martelle, Whitney Wilson, Tonya Calhoun, Dewayne Cairnes, Kim Black, Holly Smith 및 Li Wu에 대한 의견을 보내 주신 Cora Lee Wetherington 께 감사의 말씀을 전합니다. CSF 샘플은 New York State Psychiatric Institute의 John Mann 박사에 의해 분석되었습니다. 이 연구는 National Drug on Drug Abuse Grant DA 017763에 의해 뒷받침되었습니다.
각주
재무 공시
저자에 대해보고 할 재정적 공개 또는 이해 상충은 없습니다.
작성자 기여
MAN, SHN, PWC 및 NVR은 실험을 설계했습니다. NVR, RWG 및 BLB는 정맥 카테터 삽입을 포함한 행동 연구를 수행했습니다. HDG는 PET 데이터를 분석하였고, JRK는 사회 주택 조작을 보조하였고, PKG, HMLD, DM 및 SG는 방사성 추적자의 합성에 관여하였으며 BAR은 통계적 분석을 담당 하였다. 원고는 SHN, PWC, RWG, BLB 및 JRK의 도움으로 MAN이 작성했습니다.
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참고자료
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