안드로겐은 음경 조직 건축 및 발기 유지에 중요한 역할을한다.
ABDULMAGED M. TRAISH
생화학 및 비뇨기과학과, Boston University of Medicine, Boston, Massachusetts.
| 의학 박사, Abdulmaged M. Traish 박사, 생화학 및 비뇨기과 교수, 성 의학 연구소, 성 의학 연구소, 보스턴 대학교 의과 대학, Advanced Biomedical Research 센터, 700 Albany St, W607, Boston, MA 02118 이메일: [이메일 보호]). |
| 6 월 출판물로 수령 13, 2008; 9 월 17, 2008에 게시 허용. |
추상
안드로겐은 음경 구조물의 개발, 성장 및 유지에 필수적이며, 여러 가지 메커니즘을 통해 발기 생리를 조절합니다. 여기서 우리는 erectileissue 건축과 생리학의 안드로겐 조절에 관한 기초 연구 결과에 대한 간략한 개요를 제공합니다. Erectilephysiology에서 androgens의 중요한 역할을 가리키는 증거의 상당 부분. 동물 모델 연구는 조직 구조 및 세포, 분자 및 생리 메커니즘을 조절하는 안드로겐의 역할에 대한 기본적인 지식을 제공합니다. 우리 연구실의 데이터와 다른 사람들이보고 한 데이터를 바탕으로 안드로겐은 말초 음경 신경 네트워크의 구조와 기능, 해면체 cavernosa의 구조적 무결성, 동굴 모양의 공간의 내피와 tunicaalbuginea 및 내피를 유지하는 데 중추적 인 역할을합니다. 또한, 안드로겐은 전구 세포를 섬유주 평활근으로 분화시키는 데 중요한 역할을한다. 이번 리뷰에서는 음경 기능을 조절할 때 음경 조직 건축 요소를 조절하는 안드로겐에 대한 연구 결과에 초점을 맞출 것이다. 이 지식은 발기 부전 환자를 치료하기위한 임상 시험에서 안드로겐의 잠재적 사용에 중대한 영향을 미칩니다.
Keyword : 발기 부전, 발기 부전, 호르몬, 페니스, 지방 발생, 안드로겐 결핍, 해면체, 성기능 장애, 평활근
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무증상의 veno-occlusive dysfunction은 발기 부전의 중요한 원인이며, 해면 내 염분 주입에 의한 발기 임상 평가 중 발기를 유지해야하는 증가 된 유속이 필요하다는 특징이있다 (Hatzichristouet al, 1995, 1999; Nehra 등, 1996, 1998; Udelson 외, 1998; 멀홀 (Mulhall) 등, 2004). Chenoreal veno-occlusive dysfunctionalone 또는 동맥 질환과 병합하면 특정 혈역학 적 이상이 해면 지방 약물 요법에 대한 반응의 결핍을 유발합니다 (Rajfer 외, 1988; 멀홀 (Mulhall) 등, 1997; Aversa 외, 2003;Wespes 등, 2005; 황 외, 2006). 부수적 인 동맥 및 부비동 평활근 질환의 존재로 인해 veno occlusivedysfunction이 종종 진단 및 치료가 어렵습니다.
발기 기능과 세포 독성의 세포 및 분자 기반을 조절하는 안드로겐의 역할을 정의하고 이해하는 수많은 실험실에서 노력이 이루어졌지만 몇 가지 단서가 남아 있습니다. 해면 신경의 구조적 및 기능적 완전성, 평활근의 성장 및 기능, 및 결합 조직 대사 및 섬유증 감쇠의 내피 및 기능 유지에있어서 안드로겐의 역할을 포함한다. 여기에서는 우리는 안드로겐 작용 발기 기능의 작동 모델을 제시합니다 (그림 2). 이 골격을 사용하여 1) 말초 신경, 2) 섬유 간 평활근, 3), 혈관 내피 및 4) tunica albuginea 및 연결 조직과 같은 음경 구조 성분에 대한 안드로겐의 역할을 연구한다.
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안드로겐은 골반 신경절의 구조와 기능을 조절합니다 (Meusburger와 Keast, 2001; Keast 외, 2002). 줄리아노 외 (Giuliano et al2004)은 안드로겐이 postganglionic parasympathetic neurons에 작용하여 발기 기능을 조절한다고 제안했다. Armaganet al (2007)는 거식에 의한 안드로겐 결핍이 등의 구조를 변화 시켰음을 보여 주었다. 이 관찰은 Baba et al (2000a,b)에서 해면체와 해부학자에서 NADPH 염색이 감소하고 테스토스테론 치료가이 신경 섬유를 통제 수준으로 회복시켰다. Rogers et al (2003) 또한 대퇴 내시경의 구조가 변형되어 정맥 누출을 유발한다는 사실이 입증되었습니다. 거세 직후의 테스토스테론 치료는 정맥 누출을 막고 혈관 내 압력을 손상되지 않은 동물과 유사한 값으로 회복시켰다. 흥미롭게도, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)로 거세 된 동물을 치료하면 신경 구조와 veno-occlusive 기능이 회복되었다. 왜냐하면 안드로겐이 VEGF 발현을 조절하는 것으로 나타 났기 때문이다Haggestrom 외, 1999), 해면체에서의 VEGF 합성이 거세 된 동물에서 하향 조절되고 테스토스테론 치료가 VEGF 합성을 유도하여 해면체에 대한 안드로겐 의존 효과를 매개 할 가능성이있다.
Orchiectomy는 pelvicnerve의 전기장 자극에 의해 유도 된 해면 기압의 유의 한 감소를 가져왔다. 이것은 테스토스테론 대체에 의해 반대되었고 테스토스테론이 페니실 발기를 조절하는 peripheralnerve 네트워크에서 중요한 역할을한다는 것을 시사한다.Simpson and Marshal, 1908; 뮐러 (Müller) 등, 1988; 히튼과 바린, 1994; Mills 외, 1994; Bivalacqua 외, 1998; Traish et al, 1999; Palese 외, 2003; 스즈키 외, 2007). 또한, 스즈키 (Suzuki) 등 (2007)는 거세 된 동물에서 감소되지 않았지만 감소 된 해면 신경의 전기적 자극에 의해 유발 된 발기 반응과 달리, 내전 전 영역의 전기적 자극에 의해 촉진 된 발기 반응은 테스토스테론 대체 후 거세 이후 제거되고 완전히 회복되었다.
안드로겐은 음경 조직을 부드럽게 유지합니다.
음경의 섬유주 평활근이 발기 기능 조절에 필수적인 역할을한다는 상당한 증거가있다 (Saenz de Tejada, 2002). 그러나 안드로겐 결핍에 이어 평활근에서 일어나는 분자 및 구조 변화의 정확한 성질은 알려져 있지 않다.
동물 모델에서 안드로겐 결핍은 외과 적 또는 의학적 전달에 의해 섬유주 평활근 함량의 유의 한 감소를 가져 왔고 세포 외 연접 조직 매트릭스의 침착을 증가시켰다 (Traish et al, 1999). tissueuearchitecture의 이러한 변화는 골반 신경 자극에 대한 응답으로 해면 기압의 감소와 관련된다 (Simpson and Marshal, 1908; 뮐러 (Müller) 등, 1988; Takahashi 등, 1991; 히튼과 바린, 1994; Mills 외, 1994; Bivalacqua 외, 1998; Traish et al,1999, 2003; Palese 외, 2003; 스즈키 외, 2007). 더욱이, 거세 된 동물의 조직에 대한 미세 구조 연구는 섬유주 평활근이 무질서하게 보였고 많은 수의 세포질 공포와 감소 된 세포질 근섬유를 보였다.Persson et al, 1989; Traish and Kim, 2005;Traish and Guay, 2006; Traish et al, 2007). 안드로겐 결핍으로 인한 평활근의 손실은 프로그램 세포 죽음, 결합 조직 침착 및 전구 세포로부터의 지방 세포 분화의 증가에 기인한다 (Shabsigh 외, 1998; Traish et al, 2005). 발기 부전 환자에서보고 된 음경 조직 구조적 특징의 일부 주목할만한 변화는 주로 평활근 위축과 세포 외 매트릭스의 축적이며 주로 콜라겐 섬유질로 이루어져있다.
조직 해면체에 대한 평활근 함량은 결합 조직에 대한 평활근으로 정의된다. 결장 평활근 함량의 감소는 결합 조직 매트릭스의 증가와 함께 조직 섬유화와 궁극적으로 발기 부전을 유발할 것으로 기대된다. 발기 기능 장애 남성의 증상 및 임상 소견의 심각성은 신체 근육의 조직 함량 감소와 관련이있다 (Nehra et al, 1996, 1998; Wespes 등, 1997, 1998). ED가있는 남성의 조직에서 평활근은 희소 한 글리코겐 입자 및 세포 전체에서 발견되는 응집 된 미토콘드리아와 함께 형태학을 나타내었다. 핵은 다 형체 형태를 나타내었고 세포 - 세포 접촉은 감소되거나 사라졌다. 이 연구들은 섬유주 탄력성이있는 섬유주 절제술과 함께 콜라겐 함량 증가 (예 : 결합 조직)가 음경 평활근층의 보상 성 저하와 관련이 있으며, 순응도를 감소시키고 음경 혈류를 감소시켜 발기 부전을 유발한다고 제안했다Persson et al, 1989; Mersdorf 외, 1991).
안드로겐은 다 능성 전구 세포의 섬유주 평활근으로의 분화를 조절합니다
동물 모델에서의 안드로겐 결핍은 음경 조직, 특히 아과 영역에서 지방 세포의 축적을 초래했다 (Traish et al, 2005). 테스토스테론 대체는 정상적인 해면 조직 학적 외양을 회복 시켰습니다. 관찰 된 tissuealteration은 골반 신경 압박에 따른 해면 기압의 감소와 관련이 있었다. 우리와 다른 사람들은 diabeticanimals의 음경 조직에서 지방 세포의 축적에 주목했다.기교와 김 2005; Kovanecz 등, 2006). 당뇨병은 안드로겐 순환의 감소와 관련되기 때문에 지방 세포의 이러한 축적은 세포 분화의 안드로겐 조절의 손실에 의해 유발 될 수 있습니다. 유사하게, 에스트로겐 활성을 보유하고 있다고 알려진 비스페놀 A로 수컷 동물을 처리하는 것은 또한 해면상 체내에서 지방 세포의 축적을 초래한다 (Moon et al, 2001, 2004이것은 에스트로겐이 대구 해면체 안드로겐 작용에 길항하여 선천 다 능성 세포를 지방 세포로 분화시킬 수 있음을 시사한다. 고얄 (Goyal) 등 (2005a,b; 2007a,b)는 2이 오래된 동물을 에스트로겐으로 처리하면 혈장 테스토스테론 수치가 감소하고 성숙한 동물의 신체 cavernosa에 지방세포가 축적된다는 것을 우아하게 증명했다. Bhasin 등 (2003)은 안드로겐이 다 능성 세포의 평활근으로의 분화를 조절하고 지방 세포로의 분화를 억제한다고 제안했다. 이 가설은 Singh et al (2003, 2006), 다 능성 세포가 평활근으로 분화되고 지방 생성이 억제된다는 것을 입증 한 사람. 우리는 tunica albuginea와 해면체 사이의 계면에서 지방 세포의 축적이 직장 폐쇄성 기능 장애를 일으킬 수 있다고 가정했다.
안드로겐 혈관 내피 구조 및 기능 유지
혈관 내피는 프로스타글란딘, 엔도 텔린, 혈소판 유도 성장 인자 및 형질 전환 성장 인자 β1 [TGF-β1]와 같은 NO 및 파라 크라 신 인자의 생성을 통해 해면체 평활근을 조절한다Moreland, 2000; Bivalacqua 등, 2003, 2005; 솔로몬 외, 2003Guay 2005, 2007; Musicki와 Burnett, 2007; Watts 외, 2007). 내피 (즉, 허혈, 저산소증, 동맥 경화)에 대한 다양한 모발은 파라 크린 인자의 증가 또는 감소를 일으켜 평활근 세포의 기능 및 성장을 변화시킬 수 있습니다Moreland, 2000). 루 (Lu) 등의 최근 연구2007)는 castrationor 5에 의한 androgen 박탈을 입증했다.
- 리덕 타제 억제제 치료는 전자 현미경으로 결정된 내피 구조에 손상을 일으켰다. 손상되지 않은 동물의 내피는 규칙적인 다 구조적 특징을 갖는 매끄러운 표면을 나타냈다. 거세 된 동물의 내피 세포는 거칠고 돌출 된 표면을 보였으며, 불규칙적 인 것으로 나타났다. 세포 - 세포 접촉이 바뀌고 적혈구의 내피 표면에 대한 부착이 주목되었다. 이 연구의 데이터는 안드로겐 결핍이 혈관 내피 손상을 유발하고 내피 구조적 완전성이 안드로겐 투여에 의해 회복된다는 것을 제시했다. Akishitaet al (2007)은 초음파를 이용한 상완 동맥의 혈류 확장 (flow-mediated vasodilation, FMD)을 측정 한 187 연속 남성 외래 환자에서 total 및 freetestosterone이 FMD 백분율과 유의 한 상관 관계가 있음을보고했다. 이 상관 관계는 연령, 체질량 지수, 고혈압, 고지 질 혈증, 당뇨병 및 흡연과는 독립적이었으며, 내피성 테스토스테론이 내피에 미치는 보호 효과를 암시한다.
내피 손상의 회복 또는 개조는 조기 순환 전구 세포 (PC) 및 성숙 순환 내피 전구 세포 (EPC)의 풀에 부분적으로 의존한다 .Foresta 등2006, 2008)는 성선 자극 호르몬 성 성선 기능 저하 성 충수염이있는 남성과 PC에서 EPCs의 연장 된 테스토스테론 치료 효과를 조사했다. 저자들은 성선 기능 저하증 환자가 PC와 EPCs의 수치를 감소 시켰으며 테스토스테론 치료가 이들 세포에서 유의 한 증가를 보였다고 제안했다. 저자들은 성선 기능 저하증이 순환하는 PC와 EPCs의 감소와 관련되어 있다고 결론 지었다. 안드로겐에 의해 유도 된 EPC의 증식, 이동 및 콜로니 형성 활성의 증가는 AR- 매개 경로이다 (포레아 (Foresta) 외, 2008).
우리는 안드로겐 결핍에 의한 혈관 내피 세포의 손상이 TGF-β1, endothelin 및 contractileprostanoids의 증가 및 분비를 증가 시키지만 NO는 감소 시킨다는 것을 제안합니다. 내피에 대한 이러한 생물학적 독소들의 결과는 평활근 표현형의 변화를 가져와 세포 외 매트릭스 침착 (섬유증), 세포 위축 및 세포 성장 저해 (저 발육)를 증가시킨다. 따라서 섬유증은 수축성을 변화시키고 순응도를 감소시켜 (임상으로 결정됨) 혈관 신생 발기 부전을 일으킬 수 있습니다.
안드로겐은 Tunica Albuginea를 유지합니다. 구조적 완전성 및 결합 조직 매트릭스 섬유질 탄성 속성
쉔 (Shen) 등 (2003)는 거세한 동물과 비교했을 때, 거세 된 동물에서 tunica albuginea의 두께에 유의 한 감소를 보였다. 손상되지 않은 동물에서, tunica는 richin 탄성 섬유이며, 그러한 섬유의 구조는 전형적인 규칙적인 배열을 보였다. 대조적으로, tunica albugineafrom 거세 동물은 탄성 섬유의 밀도 감소 및 이들 섬유의 콜라겐으로의 대체를 보였다. 저자들은 안드로겐이 penile tunica albuginea의 정상적인 미세 구조의 유지에 필수 불가결하다는 결론을 내렸다.
동물 모델에서 거세에 의한 안드로겐 절제는 세포 외 기질의 증가를 일으켰고 평활근에서 결합 조직 비율을 약 2 배만큼 감소시켰다 (Takahashi 등, 1991; Traish et al, 1999, 2003).이 조직 섬유 성질의 감소는 조직 적합성을 손상 시키며 음경 혈류 역학을 약화시켜 발기 부전을 일으킨다 (Wespes et al, 1990, 1991Jevtich, 1991; Nehra 등, 1996). 몇몇 연구들은 안드로겐이 성장 인자의 발현을 통해 세포 외 기질을 조절한다고 제안했다Natoli 등, 2005). 그러나 이것은 음경 조직에서 추가 조사가 필요합니다. 탄성 섬유의 감소와 현미경 적 특징의 변화는 tunica albuginea의 venoocclusive 기능을 손상시킴으로써 발기 부전을 유발할 수있다 (Gentile 외, 1996; Akkus 외, 1997). 최근의 안드로겐 치료 후 venousleakage에 기인 한 발기 부전을 가진 남성의 경우 발기 부전의 회복을 뒷받침하는 사례 연구가 있습니다 (Yassin et al, 2006; Kurbatov 등, 2008a,b). 이러한 관찰은 안드로겐이 발기 성 조직 구조를 유지하는 역할을한다는 것을 시사한다.
요약 및 결론
상당한 양의 증거가 존재하며, 이는 안드로겐이 음경 신경, 혈관 내피 세포, 섬유주 평활근, 결합 조직 매트릭스 및 tunica albuginea의 구조와 기능을 조절한다는 것을 암시합니다. 또한, 안드로겐은 전구 세포를 섬유주 평활근으로 분화시키고 지방 세포로 분화를 억제한다. 인간에서 안드로겐은 1과 같은 임상 병리학에서 자체적으로 부적절한 음경 발달 및 2) 전립선 암 또는 양성 전립선에 걸린 환자에서 의학적 또는 수술 적 거세 또는 항 안드로겐 성 요법으로 과증식 된 환자의 손실을 초래합니다. 성선 기능 저하증 환자에서의 안드로겐 보충은 improvessexual function. 이러한 임상 적 관찰은 전임상 데이터와 함께 테스토스테론이 조직 구조 요소를 복원하고 음경 혈류 역학을 향상 시킨다는 것을 시사한다.
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요약하면, 안드로겐은 erectileissue 구조를 유지하는 데 중추적 인 역할을합니다 (그림 3), 신진 대사 및 신호 전달 경로뿐만 아니라 평활근, 내피 및 결합 조직 매트릭스의 음경 신경 기능 및 구조적 무결성을 조절하여 발기 생리학을 향상시킵니다.
감사의
각주
이 논문은 12 년 2008 월 XNUMX 일자 미국 남성 과학회 연례 회의와 관련된“남성 성 및 호르몬 건강을위한 치료 전략”이라는 특별 심포지엄에서 발표자가 발표 한 것을 기반으로합니다.
Traish는 Bayer AG와 컨설팅 및 / 또는 재무 관계를 맺고 있습니다.
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