발기 부전 치료를위한 도파민 성 경로 조절 (2016)

2016 Oct; 119 Suppl 3 : 63-74. doi : 10.1111 / bcpt.12653.
Simonsen U1, Comerma-Steffensen S2,3, 앤더슨 KE2.

추상

발기 부전 치료제 (ED), PDBNUMXi (PD5i)와 같은 현재 권장되는 1 차 치료법은 혈관 신생 혈우병 환자에게 효과적이지만이 치료법은 남성의 5-30 % 신경 결핍이있는 곳에 ED가 있습니다. 이 상태를 치료하기위한 새로운 접근법에 대한 요구가 있습니다. 우리는 발기 기능을 향상시키기 위해 도파민 성 경로를 조절할 가능성을 검토한다. 도파민 D1 (D1 , D5 ) - 및 D2 (D2 -D4 뇌실 주위 영역, 내측 광학 전 영역, 척수 및 발기 조직의) 유사 수용체가 발기에 관여하며 파킨슨 병 치료를 위해 개발 된 여러 작용제는 성욕 증가와 관련이 있습니다. ED의 치료를위한 치료 창은 일반인의 설하 투여에 의해 발견되었습니다. 도파민 PDE5i에 비해 발기 기능에 대한 효과가 적기 때문에 주로 실패했다. D가 중재하는 용량 제한 부작용을 피하려면2 수용체, 오심 및 구토, 도파민 D4 수용체 작용제가 개발되어 설치류에서 발기를 유도하지만,이 약물은 임상 적으로 도입 된 적이 없다. 베타 - 락타 마제 억제제 인 클라 불란 산이 증가합니다 도파민 세로토닌이 증가하여 증가하는 것으로 나타났다 성적 각성 발기 부전도 곡선은 종형이다. 부프로피온은 도파민 재 흡수 수송 체 (reuptake transporter)이며 완화에 사용될 수있다. 성적 다른 항우울제로 인한 증상으로 ED 치료에 흥미로운 접근법을 제공합니다. 요약하면, 도파민 성 경로의 조절은 ED의 치료를 개선 할 수있는 가능성을 제공한다.

PMID : 27541930
DOI : 10.1111 / bcpt.12653

발기는 혈관 내 및 헬리닌 동맥의 혈관 확장에이어서 해면체로의 동맥 혈류 유입이 증가하는 혈류 역학 현상이다. 발기에는 다양한 중추 신경 및 말초 신경 및 / 또는 체액 성 기전이 관련됩니다 1. 중추 신경 전달 물질과 신경 펩타이드는 여러 뇌 영역에서 행동함으로써 도파민 (DA)을 촉진하거나 음경 발기를 억제 할 수 있습니다 (예 : 오피오이드 펩타이드). 세로토닌은 수용체 아형의 종류에 따라 촉진 작용과 억제 작용을 동시에 발휘할 수있다. 2.

교감 신경계 (노르 아드레날린, ATP) 및 부교감 신경 (acetylcholine, nitric oxide, vasoactive intestinal peptide)에서 방출되는 말초 신경 전달 물질은 해면체, 코퍼스 해면체 및 귀두기에 들어가서 발기 및 탈형 중에 혈류를 조절합니다 1, 3, 4. 대사 증후군 및 당뇨병에서, 발기 부전의 말초 수축 및 이완 인자 사이의 불균형뿐만 아니라 신경 병증은 발기 부전 (ED)에 기여할 수 있으며, 5.

현재 가이드 라인은 ED의 1 차 치료제로 phosphodiesterase type 5 억제제 (PDE5i), sildenafil, vardenafil, tadalafil 및 avanafil을 추천합니다. 그러나 ED가있는 남성의 약 30-40 %는 PDE5 억제제 치료에 반응하지 않습니다 6, 7. 신경 학적 손상, 당뇨병 또는 심한 혈관 질환을 앓고있는 환자는 PDE5 억제제에 내성을 가질 수 있습니다 8. 이러한 질환 외에도 항우울제, 항 정신병 제 및 항불안제와 같은 중추 신경계 (CNS) 장애 치료제는 발기 기능에 부정적인 영향을 미친다 5. 선택적 세로토닌 재 흡수 저해제 (SSRI) 및 벤라팍신과 같은 항우울제는 남성의 성기능 (욕망 / 흥분 - 흥분 - 오르가슴)에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. bupropion, nefazodone 및 mirtazapine과 같은 다른 항우울제도 SSRI와 비교하여 성기능 장애의 발병률은 낮지 만 성적 기능에 영향을 미칩니다 9. 기분 장애 외에도 항우울제는 신경 병성 통증 치료에도 사용됩니다. 따라서 항우울제에 의해 유발 된 성기능 장애는 더 많은 사람들에게 영향을 미친다. 일부 임상 시험에서 sildenafil은 항우울제로 유도 된 ED를 교정했습니다. 그러나, PDE5 억제제에 대한 비 반응 인자의 수가 증가함에 따라, ED의 치료에 대한 새로운 접근법에 대한 요구가있다. 접근법은 말초 경로뿐만 아니라 발기 기능에 중요한 중추 경로를 목표로 삼는 것입니다. 앞에서 언급했듯이, 일련의 신경 전달 물질은 중추 및 말초 수준 모두에서 발기 기능에 관여하며, 최근의 일련의 검토는 그 규제를 상세하게 다루었 다 1, 2 성기능 장애 및 모노 아민 관련 임상 연구 10. ED 용으로 개발중인 최신 약물 중 일부를 포괄적으로 검토하는 것도 권장 할 수 있습니다 11. 파킨슨 병 치료를 위해 도파민 효과가있는 여러 약물이 개발되었으며, 이들 약물 중 하나 인 일반 도파민 수용체 작용제 인 아포 모르핀이 발기를 유도하는 것으로 밝혀졌습니다. 12-15. 따라서, 현재의 MiniReview의 초점은 발기 기능을 향상시키기 위해 도파민 성 경로를 조절할 가능성을 고려하는 것입니다.

발기 기능에 관련된 도파민 성 경로

중앙 통로

발기 기능의 조절에 관여하는 중심 경로는 내측 전 광학 영역 (MPOA), 시상 하부의 방실 핵 (PVN), 복부 피질 영역, 해마, 편도선, 전두 측두엽, 측위 핵, 뇌간 및 척수 2시상 하부의 PVN과 복부 tegmental 영역이 특히 중요합니다 2, 15. 일련의 신경 전달 물질은 발기 기능의 중심 조절에 관여하며 발기 기능 (도파민, 산화 질소, 글루탐산 염, 아세틸 콜린, 옥시토신, 헥사 레인 펩타이드, ACTH, MSH 및 프로 -VGF)을 촉진하고 발기 기능을 억제합니다 (예 : 노르 아드레날린, 엔케팔린, GABA 및 endocannabinoids) 또는 세로토닌의 경우 발기 기능을 촉진하고 억제합니다 2. 도파민은 중추 신경계의 주요 신경 전달 물질이며 성적 동기 부여, 교접 및 생식기 반사 작용을 촉진합니다 1, 16. 발기 기능에 중요하다고 생각되는 도파민은 MPOA와 시상 하부의 PVN 및 측위 핵에 국한되어있다. 이 세 영역은 incertohypothalamic system으로부터 dopaminergic innervation을 받는다. 17. PVN에서 도파민은 아마도 신경 세포 산화 질소 합성 효소 (nNOS)의 활성화에 이어 세포 내 칼슘을 증가시킴으로써 옥시토신 성 뉴런의 활성화를 유도합니다. 아마도 nitrosylation은 cyclic GMP-independent 경로를 통한 일산화 질소는 oxytocinergic 뉴런의 활성화로 이어진다. 1). 산화 질소는 nNOS와 거세에 의해 형성되고 외인성 테스토스테론은 각각 PVN에서 nNOS의 발현을 낮추고 상향 조절합니다 2.

영상

그림 1

그림 뷰어에서 열기파워 포인트
음경 발기와 관련된 도파민 성 경로 (검정색). 상상력, 기억 회상, 후각, 시각 및 촉각 자극은 피질에서 처리되어 시상 하부 방실 핵의 도파민 수치가 증가하여 도파민 D가 활성화됩니다2, D3, D4 뉴런이 활성화되고 부교감 신경을 통해 발기 조직에서 nNOS의 활성화를 유도하는 척수의 요추 부분을 포함하여 여분의 시상 하부 영역에 투사하는 옥시토신 성 뉴론에서 뉴런 산화 질소 합성 효소 (nNOS) 활성을 증가시킨다. 척수의 요추 부분과 발기 조직의 도파민 수용체의 활성화는 또한 발기와 관련이 있습니다.

또한, 척수 시상 하부에서 이동하여 척수 신경 척수에서 자율 및 체세포 핵을 신경 자극하는 도파민 성 뉴런이 확인되었다 18, 19. 따라서, 도파민은 음경 반사의 자율 및 체성 성분의 조절에 참여할 것으로 기대 될 수있다.

PVN 옥시토신 성 뉴런은 신경 뇌척수 및 다른 뇌 영역으로 돌출하지만, 뇌간 및 척수 수질로 진행하여 성기를 중추화하는 발기 성 요통 - 부목 부교감 신경의 활성화로 이어진다.

척수 경로

분명히, 척수 도파민 경로는 또한 발기 기능에 중요합니다. 도파민과 면역 반응을 보이는 섬유는 흉 요추 교감 신경 쇄와 요추 신경 교감 신경핵에 존재한다 20, 21. 또한, 강력한 도파민 D2 수용체 발현은 lumbosacral parasympathetic neurons에서 발견되었다. 22. 척수 수준에서 도파민 성 경로에 대한 추가 지원은 흉부 T8 부분에서 척수 손상이있는 쥐에서 전신적으로 주입 된 도파민 성 작용제 아포 모르핀이 도파민 D에 의해 길항 된 메커니즘에 의해 래트에서 발기를 유도 할 수 있다는 관찰로부터 나온다2 수용체 길항제 (haloperidol, sulpiride)와 도파민 D1 수용체 길항제 (SCH23390) 23. 이러한 관찰은 또한 아포 몰핀의 뇌척수 내 투여가 자발적인 발기 반응을 유도한다는 관찰에 의해 뒷받침되었다 24.

주변 경로

음경 발기는 음경 동맥 확장 및 음경 해면체의 발기 성 평활근 세포의 이완으로 이끄는 부교감 신경의 활성화와 부교감 신경의 활성화로 시작됩니다. 이것은 cavernous sinusoids의 혈액 충진 및 정맥 외 유출의 제한, 신체 cavernosa에서 가압 혈액의 함정과 함께 허용합니다. 부교감 신경에서 산화 질소가 방출되면 이완에 중요한 역할을하며 발기시 음경으로의 혈액 유입이 증가하면 내피 세포층이 산화 질소 및 기타 내피 의존성 혈관 확장제를 방출하여 발기를 유지하게됩니다 25-27.

CNS에서 도파민의 역할과 달리 말초 발기 조직에서 도파민의 역할은 덜 명확합니다. 도파민의 주입은 고양이의 발기를 유도합니다. 28, 및 도파민 D의 길항제1 수용체, SCH23390은 쥐의 해면 신경을 자극하여 유도 된 해면 기압의 증가를 현저하게 억제한다 29. 도파민 D1 와 D2 수용체는 쥐와 사람의 발기 성 조직에서 발현된다 30, 31, 해면체에서 분리 된 평활근 세포의 패치 클램프 (patch clamp)는 도파민과 도파민 작용제가 큰 전도도의 칼슘 활성화 된 칼륨 채널을 열어 이완을 유도한다고 제안했다 32. 전신 동맥 내피 세포에서 도파민 전달체의 발현에 대한 증거가있다 33, 34, 그러나 이것은 발기 성 조직의 내피 세포에서 아직 조사되지 않았다. 도파민이 교감 신경 말단에서 형성 될 수 있음에도 불구하고, 발기 성 조직의 도파민 원천이 밝혀 져야하며, 또한 발기와 관련된 도파민이 발기 조직의 내피 또는 기타 구조로부터 유래하는지 여부는 분명합니다.

요약하면, CNS 및 척수의 요추 부분의 도파민 성 경로는 발기 기능에 관여하고, 발기 조직에는 아마도 도파민 성 경로가있을 것이다. 이것은 도파민 성 경로의 조절이 세 가지 레벨 모두를 목표로 할 수 있거나 말초 도파민 경로 만 타겟팅하는 친수성 약물을 시도 할 수 있음을 시사한다.

발기 기능 향상을위한 도파민 성 경로의 약리학 적 조절

도파민 수용체 작용제

발기를 유도하는 것으로 밝혀진 도파민 작용을 갖는 최초의 약물은 일반적인 도파민 성 수용체 작용제, 아포 모르핀 12, 발기 부전 효과와 관련된 대부분의 증거가 도파민 성 수용체 작용제에 대해 얻어졌다. 도파민 수용체 D의 5 가지 주요 아형이 있습니다1-디5 D로 분류1같은 (D1, D5), D2같은 (D2, D3 와 D4) 수용체. 결합 친화력은 표의 도파민 수용체 작용제에 대해 기술된다 1, 이는 반드시 각 수용체에 대한 약물의 기능적 영향과 일치하지는 않는다. 일부 약물은 수용체에서 부분 작용제 일 뿐이므로 높은 농도가 내인성 리간드 도파민에 길항 할 수 있습니다. 또한, 도파민 수용체의 동종 이성질체 및 이질성 이합체가 기재되어 있으며, 이는 또한 각각의 작용제의 친화력 및 효과를 변화시킬 수있다 35.

테이블 1. 선호도 (-log Ki)의 도파민 수용체 효능 제의 도파민 D1-5 수용체
D1 GαS cAMP ↑, Ca2+↑D2 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D3 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D4 Gi/Go cAMP ↓, K+↑D5 GαS cAMP ↑
도파민4.3-5.24.7-7.26.4-7.37.66.6
아포 모르핀5.3-6.27.6 (PA)6.1-7.68.4 (PA)6.4-7.8 (PA)
브로 모 크립 틴6.2 (PA)7.37.1 (PA)-6.3 (PA)
펜 노도 팜6.5-7.9--6.5-
카버 골린6.79.0-9.2 (PA)9.17.3 (PA)7.7
Pergolide5.9-6.57.5-7.68.37.26.0-7.5
로 피니 롤-8.17.7--
로티 고틴5.610.28.47.36.0
Lisuride7.29.2-9.59.3 (PA)8.3-
퀸 피레-4.9-7.76.4-8.07.5-
Quinelorane-5.5-5.77.2-7.4--
PD168,077---8.8 (PA)-
ABT 724-<5-7.2 (PA)-
ABT 670-<5-5.8 (PA)-
  • 이 표는 데이터베이스에있는 인간 도파민 수용체에 대한 결합에 대한 정보를 기반으로 작성되었습니다. www.guidetopharmacology.org 국제 약리학 협회 (IUPHAR)와 영국 약리 학회 (British Pharmacological Society)가 소유하고 있으며, 여기에는 원래의 측정치를 제공하는 참고 자료에도 액세스 할 수 있습니다. 범위가 주어지면 수용체 아형의 하위 집단에 대한 결합을 반영합니다. ABT 724와 관련하여 Ki 값은 원작에서 나온 값입니다. 57. 일부 작용제는 수용체에 부분 작용제 (PA)로 특징 지어졌다. G 단백질과 신호 전달 경로는 고전 경로만을 커버합니다. 자세한 설명은 텍스트를 참조하십시오. 35.

도파민 수용체는 G 단백질 의존성 세포 경로를 통해 신호로 간주되며, 여기서 D1수용체 (D1 와 D5) 부부와 GαS 단백질 및 활성화에 의해 아데 닐 레이트 사이 클라 제를 자극하고 사이 클릭 AMP를 증가시키는 반면, D2수용체 (D2, D3 와 D4) 부부와 Gαi/ Gα0 단백질을 억제하고 아데 닐 레이트 사이 클라 제를 억제하여 사이 클릭 AMP 수준을 감소시킨다 35, 36. 그러나 최근에는 도파민 D1수용체는 또한 Gαq를 통한 세포 내 칼슘 증가와 아마도 포스 포 리파아제 C의 활성화 및 이노시톨 트리 포스페이트에 의한 세포 내 칼슘의 방출과 결합하는 것으로 밝혀졌다 (IP3) 35, 그리고 그것은 도파민 D를 설명 할 수 있습니다.1 수용체 - 유도 칼슘과 산화 질소 형성의 증가 (그림. 1). 또한 D2유사 수용체 및 / 또는 도파민 수용체의 이종이 량체는 Gβγ 및 아레스 틴을 통한 다른 신호 전달 경로에 커플 링하는 것으로 기술되어왔다 35. 따라서, 작용제 중 일부의 편향된 작용제로 인해, 동일하게 결합 친화력을 갖는 작용제의 기능적 효과는 상당히 상이 할 수있다.

아포 모르핀

아포 모르핀과 성기능에 대한 광범위한 문헌이 있습니다. 1, 37. 요컨대, 아포 모르핀은 수용체 결합 친화력이보고 된 일반적인 도파민 수용체 작용제이다 (Ki) 도파민 수용체에 대한 : D1와 같은 [D1 (101 nM), D5 (10 nM)] 및 D2와 같은 [D2 (32 nM), D3 (26 nM) 및 D4 (2.6 nM)] 38 (표 1). 상사 근 (supraoptic nucleus, SON), MPOA 및 시상 하부의 PVN에서 옥시토신 성 뉴런은 D2, D3 와 D4 수용체 및 아포 모르핀은 D의 활성화를 통해 발기를 유도한다고 제안되었다2PVN의 수용체와 같은 수용체 39. 척수 도파민 D의 활성화2 수용체는 또한 전술 한 아포 모르핀의 발기 부전 효과에 역할을 할 수있다 23. 마쓰모토 외. 40 분리 된 래트 발기 조직에서 아포 모르핀에 의한 이완이 도파민 D를 포함하는 것으로 나타났다.1 와 D2 저자들은 '아포 몰핀의 관련 전신 투여시 화합물의 말초 효과가 쥐의 발기 부전 효과에 기여하지 않을 것'이라고 결론 지었다. 그러므로, 결합 프로필과 발기 기능 연구는 주로 중앙 D의 참여를지지한다2아포 몰핀의 발기 부전 효과에 대한 수용체

아포 모르핀은 파킨슨 병 치료를 위해 개발되었지만, 가장 큰 단점은 메스꺼움과 구토를 유발한다는 것입니다. 그러나, 아포 모르핀의 설하 투여에 의해, 발기 유도 및 부작용 (하품, 메스꺼움, 구토, 현기증, 시야 흐림, 발한, 창백, 경미한 저혈압 및 서맥)의 발생을 낮출 수있는 허용 가능한 치료 창이 발견되었습니다. 아포 모르핀 투여 41. 남성의 74 %에서 중등도에서 중증의 기능 장애가있는 ED에 대한 아포 모르핀의 효과에 대한 10 상 연구에서 아포 모르핀 유발 발기가 25 ~ 54.4 분에 발생했습니다. 관리 후. 또한이 연구에서 아포 모르핀은 XNUMX %에서 성교에 적합한 발기를 유도했습니다. 대 위약 그룹의 33.8 % 42. 그러나 일반 진료에서 ED를 제시 한 11,185 남성의 시판 후 코호트 연구에서 아포 몰핀 치료를 중단 한 주된 이유는이 약물이 환자의 64.7 %에서 효과가 없다는 것이 었습니다 43.

언급 한 바와 같이 아포 모르핀은 일련의 부작용 가능성이 있습니다. 시판 후 연구에서 아포 모르핀 제제의 가장 흔한 부작용은 두통이었다 43, 그리고 저혈압 및 하품과 유사하게,이 효과는 아마도 도파민 수용체에 대한 효과에 의해 예측 가능할 것이다. 그러나, 아포 모르핀은 또한 통증 감각, 염증 및 메스꺼움에 관여하는 일과성 수용체 전위 ankyrin 1 (TRPA1) 채널을 활성화시키기 위해 저농도로 나타났다 44, 목표 결합이 아포 모르핀의 부작용에 기여한다는 것을 제시한다.

선택적 도파민 D1 수용체 작용제 및 발기 기능

PVN에서 마이크로 인젝션 된 아포 몰핀의 효과에 대한 최초의 연구에서 발기 부전 효과는 도파민 D1 수용체 길항제, SCH 23390 및 도파민 D2 수용체 길항제, 할로페리돌 및 (-) - 술 피드 12. Fenoldopam은 주로 도파민 D에서 benzazepine 유도체와 선택적 부분 작용제입니다1 수용체 (표 1) 및 도파민 D에 대한 유의적인 친화도를 갖지 않는다2 수용체와 결합하지만 α에 적당한 친 화성으로 결합한다2- 아드레날린 수용체. 주로 고혈압 및 / 또는 말초 혈관 질환 치료제로 항 고혈압제로 등록되어 있습니다. fenoldopam의 전신 주입은 마취 된 래트에서 해면 신경의 말단 부분의 가장 큰 전기 자극에 의해 유발 된 해면 기압 (발기 기능의 척도)의 증가를 용량 의존적으로 증가시켰다 45. 이기는 하지만 체외 연구에 의하면 fenoldopam과 다른 도파민 D에 의해 유도 된 해면체 해수의 완화에 산화 질소가 관여하는 것으로 나타났다1 수용체 선택적 작용제, A-68930 31, 45, 생체 내 fenoldopam의 발기 부전 효과는 NOS의 억제제의 존재 하에서 지속되어 fenoldopam의 직접 발기 부전 효과가 있음을 시사한다. 그러나 이러한 연구 결과는 다른 연구에 의해 확인 될 필요가 있으며, 손상되지 않은 의식 동물 및 / 또는 남성에서 fenoldopam의 국소 투여 또는 전신 투여가 발기를 유도하는지 여부를 명확히하는 것도 흥미로울 것입니다.

선택적 도파민 D2 와 D3 수용체 작용제 및 발기 기능

아포 모르핀과 유사하게 도파민 D2/D3 브로 모 크립 틴 (bromocriptine)과 퀴놀로 란 (quinelorane)은 자연 발기를 유도하고 쥐의 발기 성 사건의 수를 증가시킨다 46-48, 아마도 쥐의 PVN에서 oxytocinergic 뉴런의 활성화에 의해 47. 도파민 D2 와 D3 수용체는 구조 상 50 %의 상 동성을 가지며, 도파민 D에 대해 선택적 인 화합물을 수득하는 것이 어렵다는 것이 입증되었다3, D와 반대로2, 수용체 49. 도파민 D2 수용체는 도파민 D로 파킨슨 병과 관련된 운동 장애의 치료를위한 표적이었습니다.2 항진제 인 반면, 도파민 D3 수용체는 파킨슨 병, 약물 중독 및 조현 병 치료에 관심이 있습니다. 49, 50. 이 질환의 치료에 사용되는 여러 가지 도파민 작용제, 예를 들어 브로 모 크립 틴, 카버 골린, 페르 골 리드,로 피니 롤 및 로티 고틴은 도파민 D2 수용체 작용제 효과 (표 1), 리비도 증가 (과 성애)와 관련 될 수도 있습니다. 카버 골린과 로티 고틴에 대한 사례 보고서에서 인간의 원시 상태로 정의 된 장기간 발기 (> 4 시간)가 설명되었습니다. 51, 52 발기 기능에 치명적이다. 도파민 D에 대한 효과 이외에2 수용체, 카버 골린 및 로티 고틴은 모두 α에 결합하고 α에 길항한다1아드레날린 성 수용체 및 α1- 아드레날린 성 수용체는 만성 신부전의 빈번한 원인입니다. 53.

도파민 D의 효과를 조사한 연구의 수2 와 D3 성기능 장애 치료를위한 작용제는 제한적입니다. 13 명의 환자가 항우울제 치료를 시작한 후 성기능 장애를보고 한 한 공개 시험에서 Arizona Sexual Experience Scale 및 Clinical Global Impression of Improvement 척도를 사용하여 측정 한 성기능은 치료 시작 3 주 후 두 척도 모두에 상당한 영향을 미쳤습니다. 로 피니 롤로 54. 후자의 연구에서로 피니 롤의 용량 (일 3 ~ 4mg)은 파킨슨 병 환자에게 과성 애와 성욕을 유발하는 것으로 설명 된 용량 (일당 20 ~ 25mg)보다 현저히 낮았습니다. 10, 54. 따라서, 도파민 D에 대한 선택적 작용제에 의한 혼합 기원의 ED 치료 잠재력2 또는 D3 수용체는 행동과 혈압으로서 잠재적으로 심각한 부작용에 대한 영향이 고려되어야하지만 탐험되어야한다. 또한, 항우울제에 의해 유발 된 성기능 장애를 치료하기 위해 저용량의 작용제를 사용하여 무작위 이중 맹검 연구를 수행하는 것이 적절할 것입니다.

선택적 도파민 D4 수용체 작용제 및 발기 기능

선택적 도파민 D4 수용체 작용제 인 PD168077는 PVN에 마이크로 인젝션 될 때 랫트에서 발기를 유도하는 것으로 밝혀졌다 47, 55, 56. 그러나, PVN에서 옥시토신 성 신경 세포에서 Fos를 염색 한 결과, 퀸로 란과 달리 PD168077는 이러한 뉴런을 활성화시키는 것으로 밝혀지지 않았다. PD168077의 효과는 상황에 따라 다릅니다. 예를 들어, 수용성 암컷 래트의 존재 하에서 효과가 관찰되었고, 도파민 D4 magnocellular oxytocin system의 수용체 활성화 47.

아포 모르핀은 도파민 D에 대해 높은 친 화성을 갖는다.4 수용체에 결합하지만 또한 도파민 D에 결합한다2 높은 친화도를 갖는 수용체 (표 1). D가 중재하는 용량 제한 부작용을 피하려면2 수용체, 예를 들어 오심 및 구토, 도파민 D4 수용체 작용제, ABT 724 및 ABT 670는 ED의 치료를 위해 개발되었다. 자유롭게 움직이는 쥐에서 해면 체내 압력의 증가가 측정되었고, ABT 724가 용량 의존적으로 자발적 발기의 발생률과 크기를 증가 시켰으며, 이러한 반응은 PDE5i, sildenafil 57. 메스꺼움과 구토에 대한 전임상 모델로서 흰 족제비의 주사는 선택적 도파민 D2 수용체 작용제, PNU-95666E, ABT 724은 다소 높은 용량으로 이러한 효과를 나타내지 않았다 57. 다른 도파민 D4 보다 우수한 경구 생체 이용률을 갖는 ABT 670가 개발되었지만 도파민 D에 대한 친화도가 현저히 낮았다4 ABT 724와 비교 한 수용체 (표 1, 58). 피하 투여시, ABT 670에 의해 유발 된 음경 발기의 발생은 동일한 투여 량의 아포 모르핀으로 관찰 된 것보다 적었다 58. 이 데이터는 ABT 724 및 ABT 670이 아포 모르핀과 비교하여 덜 효과적이며 효능이 낮다는 관측과 일치하며 아마도 도파민 D에서의 부분 작용제라는 관측에 의해 설명된다4 수용체 57, 58. 이 도파민 D의 개발4 작용제, ABT 724 및 ABT 670는 각각 1 단계 및 2 단계 임상 시험에 도달했습니다. 따라서 아포 모르핀과 비교하여 ABT 724 및 ABT 670에 대한 부작용이 적지 만 효과 및 효능이 낮았다. 또한, 도파민 D의 발기 기능에 대한 효과4 수용체가 상황에 따라 다르면 결과에 영향을 줄 수 있습니다.

선택적 도파민 D5 수용체 작용제 및 발기 기능

도파민 D의 효과에 관한 정보5 성 기능에 대한 수용체 작용제는 제한적이다. 도파민 D의 발현 영역을 확인하기 위해 여러 연구가 수행되었다5 수용체. 도파민 D5 수용체는 쥐 및 인간의 두뇌에서 시상 하부의 시상 하부 및 파라 파리시 핵에 발현된다. 도파민 D의 다른 표현 영역5 수용체 대 다른 도파민 수용체는 도파민 D5 수용체는 도파민 기능의 조정자 및 통합 자로서의 역할을한다 59. 도파민 D5 수용체는 또한 다른 뇌 영역, 예를 들면 흑색질 간질, 간질, 대뇌 피질, 측벽 핵 및 후각 결절에서 발현된다 60. 최근 보고서에 따르면 도파민 D의 녹아웃5 수용체는 암컷 생쥐에서 성적 수용성을 감소시키고 남성에서는 사정 전 음경 내입의 보람있는 영향에 영향을 미친다 61. 성적 관심, ED 및 사정 문제의 감소가 항 ​​정신병 약물 환자에게 존재합니다. 62. 따라서, 도파민 D5 수용체 작용제는 이러한 환자에서 성적 성향 및 성욕을 향상시키기위한 보충제가 될 수 있습니다.

요약하면, 도파민 수용체의 작동 제 자극은 발기 부전 효과를 얻는 한 방법이며 중추 및 말초 도파민 수용체는 모두 ED 치료의 잠재적 표적이됩니다. 발기 효과가 도파민 D의 활성화에 의존하는 것으로 보인다.2, D3, D4 CNS 및 주로 도파민 D에 의존하는 말초의 수용체1 해면체에서의 수용체 활성화 (그림. 1). 아포 모르핀은 ED의 치료를위한 유망한 약물로 등장했지만, 1 세대를 대표합니다. 차세대에 대한 요구 사항은 약물 후보자가 예를 들어 D에서 적어도 동일한 효능을 갖는다는 것입니다3/D4 동시에 아포 몰핀의 부작용을 피하십시오.

도파민 수용체 길항제 및 발기 기능

항 정신병 제 및 발기 기능

대부분의 항 정신 이상 약물은 도파민 D에서 도파민의 효과에 결합하고 길항 작용을한다.2 수용체, 예를 들면, 할로페리돌. 따라서 오래된 정신병 치료제는 종종 30-60 %의 발기 및 식욕 부진으로 이어지는 반면, 새로운 항 정신 이상제는 성기능 장애의 발병률이 낮습니다 5, 62. 최신 항 정신 제제 중 리스페리돈은 아리피프라졸과 지 프라 시돈에 대한 데이터가 충분하지 않지만 성기능 장애의 비율이 가장 높은 것으로 나타났습니다. 비정형 항 정신병 제, 리스페리돈, 아미 술 프리드 및 올란자핀에서 아리피프라졸으로 치료를 전환하는 예비 연구는 작은 환자 집단에서 성기능을 향상시키는 것으로 나타났습니다 63, 그러나 이것은 많은 수의 환자들을 대상으로 한 연구에 의해 확인 될 필요가있다.

마약 효과와 질병을 분리하고 정신병 환자에서 신뢰할 수있는 정보를 얻는 것은 어렵습니다. 따라서 항 정신병 치료와 관련된 성기능 장애는 발기 기능에 영향을 미칠뿐만 아니라 성욕을 감소시키고 역행 사정을 유발하며 성적 흥분과 전반적인 성적 만족을 감소시킵니다. 최근 코크 레인 (Cochrane)의 리뷰는 항 정신병 치료 환자의 성기능 장애에 대한 개입 가능성을 조사한 결과, 올란자핀으로 전환하면 남성과 여성 모두에서 성적 기능이 향상 될 수 있다고 제안했다 64. 그러나 이러한 결과는 소규모 공개 상표 재판을 기반으로 한 것이고, 또 다른 가능성은 정신 분열병과 ED 환자를 비아그라로 치료하는 것이지만, 다시 증거가 희박합니다 64.

Buspirone

부스 피론 (Buspirone)은 SSRI에 비해 성기능에 대한 애착이 덜한 항 불안제이며 SSRI 치료와 관련된 성기능 장애를 역전시킬 수도 있습니다 65, 66. 부스 피론은 5- 히드 록시 트립 타민 형 1A (5-HT1A 수용체)에 결합하지만, 부스 피론 및 주요 5- 및 6- 하이드 록실 신타 불은 모두 도파민 D에 결합한다3 와 D4 5-HT와의 결합에 필적하는 친화력을 갖는 수용체1A 수용체로 작용하고, 이들은 도파민 D 모두에서 길항제로서 기능한다3 와 D4 수용체 67. 5-HT의 활성화1A 예를 들어, 8-OH-DPAT와 같은 작용제에 의한 수용체는 래트에서 음경 발기를 억제하는 반면,이 수용체의 길항제는 피하 투여 된 아포 모르핀 및 플루옥세틴의 급성 발기 부전 효과를 향상시킨다 68. 따라서 부스 피론 (buspirone)으로 관찰되는 발기 기능의 영향이 적다. 대 SSRI는 아마도 5-HT에 대한 길항제로 작용하는 부스 피론으로 간주 될 수 있습니다1A 수용체가 될 수 있지만, 부스 피론 효과의 근간을 이루는 메커니즘을 완전히 이해하려면 추가 연구가 필요할 것이다 대 발기 기능 SSRI.

시냅스 도파민 함량을 증가시키는 약물

시냅스 도파민 함량은 도파민의 증가 된 방출, 도파민 재 흡수 운반체 (DAT)의 억제 또는 카테 콜 - 콜레스테롤 억제에 의한 도파민 파괴의 차단에 의해 증가 될 수있다.O(COMT) 또는 모노 아민 산화 효소 (MAO) 타입 B 억제제를 포함한다.

도파민 방출

아만타딘

항 바이러스 약물 인 아만타딘은 신경 말단에서 도파민 방출을 자극하고 시냅스 전 신경 세포에서 도파민의 재 흡수를 억제합니다. 또한, 그것은 약한 길항근이다. N-메틸-d‐ 아스 파르 테이트 (NMDA) 수용체. 남성의 경우 10-15 시간의 긴 반감기에도 불구하고 약물에 대한 내성이 발달하기 때문에 그 효과는 수명이 짧다고 생각됩니다. 남성과 여성이 항우울제 (예 : 플루옥세틴 ​​및 파록세틴)로 치료중인 여러 사례보고에서 아만타딘으로 치료를 추가하면 성기능 장애가 역전되었다고보고되었습니다 (식욕 부진, ED). 10, 69. 그러나 항우울제로 치료받는 환자에서 아만타딘이 실제로 성적 장애의 역전에 유용한지 여부를 평가하기 위해서는 무작위 시험이 필요할 것입니다.

암페타민과 메스암페타민

경구 용 메탐페타민은 주의력 결핍 과다 장애의 치료 및 레크리에이션 약으로 사용됩니다. Amphetamine은 성적 행동을 일으키는 것으로보고되었습니다. 70. 암페타민은 도파민의 증가 된 방출과 관련되어 있지만 음경 동맥의 수축과 해면체의 수축으로 이끄는 교감 신경으로부터의 노르 아드레날린의 방출을 증가시킨다 71. 따라서, 메스암페타민 남용 및 / 또는 만성 사용은 종종 쥐에서 재생 될 수있는 효과 인 ED를 유발합니다 72. 타다라필 (tadalafil)과 같은 PDE5i는 메탐페타민으로 만성적으로 치료받은 쥐의 발기 기능을 향상시킵니다. 72, 이것은 메스 암페타민 / 암페타민과 PDE5i의 섭취량을 합친 레크리에이션 용도를 설명 할 수 있습니다 73, 74.

클라 불란 산

클라 불란 산은 베타 - 락타 마제 억제제이며 페니실린과 결합하여 페니실린 (예 : 아목시실린)이 박테리아 베타 - 락타 마제에 의해 파괴되는 것을 방지하기 위해 종종 사용됩니다. Clavulanic acid는 구강 내에서 활성이며 안정적이며 약 25 %는 인간의 뇌척수액에 도달합니다. clavulanic acid로 사람이 아닌 영장류를 검사 한 결과 성적 흥분이 증가하는 것으로 나타났습니다 75따라서이 약물은 estradiol benzoate 50μg을 주사하여 성 행동 발정에 들어간 암컷 쥐에 노출 된 수컷 쥐를 대상으로 시험되었으며, 입원 및 사정 횟수를 측정했습니다. 76. 클라 불란 산의 제거 반감기는 약 1 시간입니다. 77, 그러나 최고 투여 량에서 경미한 급성 양성 활동 만이 관찰되었습니다. 그러나 치료 7 일 후 clavulanic acid는 사정 횟수와 입원 횟수를 모두 증가 시켰고 SSRI, paroxetine은 성적 활동을 감소 시켰습니다. 76. 분명히, clavulanic acid는 일련의 고전적 신경 전달 물질 수용체에 결합하지 않았다. 75그러나 배양 된 신경 세포주 (PC12 및 SH-SY5Y 세포)에서 비교적 높은 클라 불란 산 농도 (100μM)로 자극하면 아마도 신경 분비 및 소포 수송에 중요한 두 단백질에 결합하여 도파민 방출이 증가했습니다. 78. 불안 완화 및 발기 효과가있는 클라 불란 산의 예상 뇌척수 농도는 1 ~ 10pM 범위입니다. 75. 이 메커니즘이 역할을 할 수 있다는 것은 관측에 의해 뒷받침되었다. 도파민 D2 수용체 길항제는 쥐의 clavulanic acid의 발기 부전 효과를 길항한다. 79. 후자의 연구에서 복강 내 주사로 투여 한 클라 불란 산의 효과를 아포 모르핀과 비교하고, 아포 모르핀에 의한 자발적 발기 횟수의 농도 의존적 ​​증가에 반해 클라 불란 산에 대한 농도-반응 곡선은 종 모양으로 최대 효과를 나타 냈습니다. 1mg / kg 이후 고용량으로 감소 80. 저자들은 도파민 방출을 증가시키는 것 이외에도, clavulanic acid가 5-HT에서 작용하는 세로토닌 방출을 증가시킬 수 있다고 제안했다2C 또한 mianserin은 clavulanic acid의 발기 부전 효과에 길항 작용을 나타내었다. 환자의 clavulanic 효능을 검사하기위한 2 단계 연구가 계획되었지만 중단되었습니다 11. 발기 부전 효과에 관여하는 표적 (들)을 포함하는 clavulanic acid와 발기 기능에 대한 clavulanic acid의 종 모양의 용량 - 반응 곡선에 대한 설명이 해결되어야 할 일련의 문제가 남아있다.

도파민 재 흡수 운반체의 억제

코카인

코카인을 포함한 중독성 약물은 주로 중뇌의 중뇌에서 중뇌의 중뇌의 보상 / 강화 순환 회로 내에서 도파민을 강화시키는 것으로 생각됩니다 81, 뇌척수 밑 피질 caudate, 피라멘, 기저부 뇌, 시상, 뇌, 해마, 해마, 해마, cortulate, 측두 피질, 두정 피질, extra-striatal cortex와 pons를 포함한 자기 공명 영상이 관찰 한 다른 경로도 코카인 남용에 중요한 역할을한다 82. 더욱이, 약물 동태학과 CNS에 대한 빠른 침투는 코카인 남용에 중요한 역할을한다 83. 코카인은 노르 아드레날린, 도파민 및 세로토닌의 시냅스 농도를 증가시키는 노르 아드레날린 (NET), 도파민 (DAT) 및 세로토닌 (SERT)에 대한 시냅스 전 전달체를 억제한다. 코카인은 성적인 각성을 증가시키고 음경 직립으로 이끈다. 84, 코카인의 만성적 사용은 남성에서의 ED와 관련이있다 85. 디1/D5 SCH39166 (ecopipam)과 같은 길항제는 코카인의 행복감을 약화시킬 수 있습니다. 86. 중앙에서 투여 된 코카인은 노르 아드레날린 성 신경 전달을 통한 쥐의 음경 발기를 명백하게 억제하고, 해마에서 α- 아드레날린 수용체를 활성화시킨다 87. 말초 수준에서 endothelin-1의 형성 증가와 산화 질소 감소 및 혈관 수축을 동반 한 코카인 유발 내피 기능 이상이 코카인 유도 성 ED에 기여하는 것으로 나타났다 85. 이 연구 결과는 뇌 활성화 영역과 코카인 뇌 활성화 영역의 정상적인 발기 기능 사이에 좋은 관계가 있음을 보여 주며, 이는 모노 아민 수송 체에 영향을 미치는 발기 기능을 향상시키는 약물이 도파민 수송 체에 대한 선택성을 가져야 함을 시사한다. 또한, 도파민 재 흡수를 신속히 개시하지 않는 약물은 코카인에 대해 관찰 된 바와 같이 남용을 피하기위한 것이어야한다.

부 프로피온

항우울제는 monoamine transporters에서 다양한 정도로 작용합니다. 선택성은 SSRI에 의한 SERT의 억제, 예를 들어 플루옥세틴 ​​(fluoxetine)에 대해 높으며, 이들 약물은 종종 성기능 장애와 관련이있다. 우울증 그 자체로는 병의 효과와 약물의 부작용을 구분하는 것이 어렵습니다. 기분 장애는 성적 파트너와의 관심 부족 및 정서적 인 철수로 이어질 수 있습니다. 항우울제는 성욕 감소, 발기 장애 및 오르가슴 문제를 포함하여 성기능에 많은 영향을 줄 수 있습니다. SSRI와 venlafaxine은 남성의 성 반응주기 (욕망 / 흥분 - 흥분 - 오르가즘)의 모든 단계에 부정적인 영향을 줄 수 있습니다. 15 가지 무작위 연구에 기초하여 요약 한 바와 같이, bupropion, nefazodone 및 mirtazapine은 SSRI보다 성기능 장애의 비율이 낮습니다 9, 88, bupropion은 다른 항우울제로 인한 성적 증상 완화에 사용될 수 있습니다 89, 90. Bupropion은 지금까지 NET과 SERT를 통한 DAT의 선택성이있는 유일한 항우울제입니다. Ki 3 개의 운송업자에 대한 526, 52,600 및 9100의 값 (nM). 쥐의 MPOA에서 bupropion 주입은 쥐의 미세 투석과 음경 발기에 의해 측정 된 도파민을 증가시켰다. 91, 그러나 효과를 관찰하기 위해 다소 높은 농도 (10mM)의 부프로피온을 적용해야했습니다. 91 MPOA가 bupropion이 작용하는 주요 위치가 아니거나 급성 주입 중 약물이 다른 항 발기 경로를 활성화한다고 제안합니다. 실제로, 부프로피온의 급성 전신 투여는 쥐의 음경 발기를 감소 시켰지만, 14 일 동안의 부프로피온 치료 (만성 치료)는 쥐의 음경 발기 변화와 관련이 없었습니다. 이는 주로 NET의 억제제 인 플루옥세틴 ​​또는 데시 프라 민 치료와는 대조적이었습니다. 92. 이러한 결과는 시냅스 틈에서 도파민의 상향 조절만으로 발기 부전 효과를 설명하기에 충분할 수 있음을 시사한다. 도파민 함량의 변화는 변화된 도파민 수용체 발현과 관련이 있습니다 35, 93 monoamine transporters의 중추 작용 억제제의 발기 기능에 대한 급성 및 만성 영향의 차이를 설명 할 수있다.

도파민의 고장

셀레 길린

셀레 길린은 MAO B의 선택적이고 비가 역적 억제제이며 파킨슨 병 치료에 단독으로 또는 레보도파와 함께 사용됩니다. MAO B의 억제는 분해를 지연시키고 도파민의 작용을 연장시킵니다. 셀레 길린은 암페타민과 메탐페타민으로 대사되며, 암페타민과 메탐페타민에 대해 위에서 설명한 발기 기능에 대한 약리학 적 효과에도 기여할 수 있습니다. Selegiline은 쥐의 PVN에서 도파민의 효과를 향상시킵니다. 94. 따라서 위약 대조 교차 연구에서 항 정신병 치료를받는 환자의 성기능 장애 치료를 위해 셀레 길린 또는 비히클을 3 주 동안 적용했습니다. 셀레 길린에 의한 프로락틴의 감소와는 별도로 위약 치료 기간과 비교하여 성기능에는 차이가 없었습니다. 95.

카테 콜 -O- 메틸 전이 효소 억제제

COMT 억제제 인 엔 타카 폰과 톨 카폰은 파킨슨 병의 투여 종료 후 악화를 위해 레보도파의 보조제로 사용되며 뇌에서 레보도파 가용성을 증가시킵니다. 톨 카폰 만이 뇌로 침투하여 전두엽 피질과 복부 해마에서 도파민을 증가 시키지만이 효과는 수컷 쥐에 비해 암컷에서 더 두드러집니다 96. 그러나 말초 COMT의 증가 또한 노르 아드레날린의 증가가 성적 기능에 대한 도파민 증가의 중심 효과를 방해하는지 여부는 불분명하며, 아직 명확하지 않다.

도파민 성 경로와 사정의 조절

발기 부전 치료제 사용을 고려할 때 사정에 대한 영향도 매우 중요합니다. 사정의 생리학 및 약리학은 최근 광범위하게 검토되었습니다 97, 98여기에는 사정에서 도파민 성 경로의 역할에 대한 간략한 설명 만 나와 있습니다. MPOA를 포함하는 incertohypothalamic 경로는 사정 반응의 조절에 관여하는 것으로 보인다. 두 경우 모두에서 MPOA의 세포 외 도파민 수치의 증가와 MPOA에서 아포 모르핀의 주입은 사정 횟수 증가와 수컷 랫트에서의 보조기 비율에 따른 사정 지연의 단축을 유도합니다 97. 도파민 D3 수용체가 중요한 역할을하는 것으로 보인다.2/D3 수용체 작용제 7- 하이드 록시 -N,N- 디 -n- 프로필 -2- 아미노 테 트랄 린 (7-OH-DPAT)은 사정 행위를 향상 시키지만, 도파민 D3 고도로 선택적인 길항제를 갖는 수용체는 사정 지연 및 사정 후 불응 기간을 연장시킨다 99. 따라서, D3 수용체 길항제는 또한 조루 (premature ejaculation)의 치료를 위해 제안되어왔다 97, 7-OH-DPAT는 척수 손상 손상 모델에서 사정 반사에 부분적 회복을 보였지만 100. DAT1 transporter 유전자의 반복 횟수가 증가 된 다형성은 조기 사정과 연관이 있다고 제안되어왔다 101, 치료 농도에서 DAT, bupropion의 억제제가 사정에 영향을 미치는지 여부는 덜 명확하다. Dapoxetine과 off-label SSRI는 조루 환자의 치료에 효과적이고 안전하며, 도파민 D의 유익한 효과가 있는지 여부는 사람에서 조사해야합니다3 수용체 길항제. 사정에 관여하는 경로는 여전히 불완전하게 이해되고있다. 98ED의 치료를 위해 도파민 성 경로를 구체적으로 변경하는 약물을 고려할 때 전반적인 성기능을 보장하기 위해 건강과 질병에서 사정에 미치는 영향을 조사하는 것이 적절할 것입니다.

발기 부전 환자에서 도파민 성 경로 및 필요성을 조절

PDE5 억제제가 효능있는 약물 임에도 불구하고 당뇨병, 대사 증후군, 신경 퇴행성 질환 및 급진적 인 전립선 절제술을 시행 한 환자가 해면상 신경에 영향을 미치는 환자를 포함하여이 치료가 불충분하거나 최적화 될 수있는 환자가 아직도 많이 있습니다. 다음은 우리가 당뇨병과 신경 퇴행성 질환에 초점을 맞추어 왔으며 여기서 도파민 성 경로를 조절하는 약물이 관심의 대상이 될 것입니다. 메타 볼릭 증후군에 대한 많은 고려 사항은 당뇨병과 비슷하지만 근치 적 전립선 절제술이나 골반 수술과 관련하여 신경 병변이 다른 접근법을 필요로한다는 것을 알게되었으며 다른 곳에서 언급되었습니다 102.

당뇨병 및 발기 기능

당뇨병은 일반 인구 집단보다 당뇨병 발병 위험이 현저히 높습니다 103-105. ED를 치료하는 클리닉에서 당뇨병의 합병증은 20-25 % 106. 집중적 인 혈당 조절은 10 년 후 제 1 형 당뇨병이있는 청년에서 ED의 유병률을 감소시킵니다. 107. 그러나, 당뇨병 및 ED를 앓고있는 환자의 5 %에서 PDE50 억제제의 효능이 부족하다 8, 108-110. 이러한 관찰은 발기와 관련된 말초 조직의 영향 외에도 당뇨 또한 발기와 관련된 감각 신경과 자율 신경의 복잡한 상호 작용에 영향을 미친다는 것을 시사합니다.

당뇨병에서 발기 성 조직 및 말초 부교감 신경의 영향이 잘 설명되어 있습니다. 간단히 말하면, 당뇨병 성 래트 및 당뇨병 남성의 격리 조직에서 내피 세포 기능 이상, 평활근 기능 장애 및 자율 신경 병증이 기술되어있다 111, 112 (Ref. 5). 더욱이, 성선 기능 저하증은 당뇨병과 ED 환자에서 ED가없는 비 당뇨병 환자와 비교할 때 더 많이 발생합니다. PDE5 억제제의 효능 부족으로 인해 테스토스테론 및 Rho 키나아제 경로를 표적으로하는 약물의 보충이 ED 및 당뇨병 환자에서 조사 및 테스트되었습니다 113-115.

발기 기능에 관련된 중앙 경로의 당뇨병에 의한 애정은 덜 잘 설명되어 있습니다. 그러나 당뇨병 성 신경 병증 환자에서의 발병률은 100 % 116. 자연 발생 당뇨병을 가진 래트에서, 중앙 및 말초 신경 병변 모두 BB / WOR 쥐가 성기능 장애에 관여하는 것으로 밝혀졌다 117. 미세 혈류의 감소는 ED와 관련된 말초 신경 병증의 발병에 중요한 역할을한다고 제안되어왔다 118. 다른 기계 장치도 역할을하는 것처럼 보입니다. 스트렙토 조 토신 유발 1 당뇨병 쥐에서 NMDA에 의한 발기가 PVN에서의 직접 주사에 의해 조사되었다 119. NMDA는 도파민과 동일한 옥시토신 성 경로를 자극하고, EDN이 있고 PVN에서 뉴런 NOS의 발현이 감소한다 119. 저자들은 안지오텐신 II 타입 1 (AT1) 수용체 길항제는 스트렙토 조신 유발 당뇨병 쥐 모델에서 발기 기능을 향상시킨다 120, 121발기 성 기능에 대한 도파민 성 약물의 효과는 당뇨병을 가진 동물 모델에서 조사되어야한다.

당뇨병이 중앙 도파민 경로에 영향을 미치고 질병을 유발한다는 증거가 있습니다. 파킨슨 병의 위험은 당뇨병이없는 환자보다 당뇨병 환자에서 ~ 40 % 더 높았습니다 122, 인슐린 수용체의 뇌 특이 적 녹아웃의 뇌에서의 인슐린 저항성은 모노 아미노 옥시 다제 타입 B의 증가, 도파민의 증가 및 도파민 방출의 감소를 유도한다 123. 고지방 유도 당뇨병을 가진 쥐에서, 도파민 성 뉴런의 손실이 있습니다 124. 이러한 결과는 당뇨병에서 도파민 성 경로의 영향이 또한 ED에서 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다. 그러나 중추적으로 작용하는 도파민 작용제 인 아포 모르핀 (apomorphine)은 당뇨병과 ED가있는 130 환자에서 위약과 비교했을 때만 효과를 나타 냈고 전형적인 반응 군은 젊었고 혈당 조절이 좋았다 125. 중앙에서뿐 아니라 말초 수준에서 도파민 성 경로의 조절이 당뇨병에서 발기 기능을 회복시킬 수 있는지에 대한 더 많은 연구가 필요할 것이다.

신경 퇴행성 질환 및 발기 부전

신경 퇴행성 질환, 파킨슨 병 및 알츠하이머 병이 성기능 장애 및 권장 치료에 미치는 영향이 최근 다른 사람들에 의해 검토되었습니다. 126. 성기능 장애는 이러한 질환을 앓고있는 환자에게 일반적이며 ED는 가장 고통스러운 관련 장애 중 하나로 간주됩니다 127. PDE5i와 아포 모르핀은 대부분의 파킨슨 병 및 ED 환자에서 효과적입니다 42, 아포 몰핀 권장량보다 높은 용량이 필요할지라도 127. 위 섹션에서 다른 도파민 성 약물과 관련하여 언급했듯이 약물 유발 성 과성 애도 파킨슨 병에서 도파민 성 약물로 최적의 치료를 제공하기 위해 처리되어야합니다.

결론 및 전망

ED의 치료를위한 도파민 성 경로의 조절에 초점을 맞추 었습니다. 일련의 도파민 작용제는 도파민 D의 중심 활성화를 가진 설치류에서 발기 기능에 영향을 미친다.2수용체 및 주로 D1발기 성 조직의 수용체와 유사합니다. 일반적인 도파민 작용제 인 아포 모르핀에 대한 치료 영역은 좁고 중심 도파민 수용체에 주로 작용합니다. 따라서 아포 모르핀은 ED 및 당뇨병 환자에서 실패하고 PDE5 억제제와 비교하여 효과가 떨어지는 것으로 나타났습니다. 문헌의 현재 MiniReview는 도파민 경로의 조절이 ED의 치료를 개선 할 수있는 가능성을 제공한다고 제안한다. 그러나, 이것은 penile 반사 아치의 여러 수준에서 dopaminergic 경로를 타겟팅 새로운 접근이 필요할 수 있습니다. 또한, 당뇨병, 대사 증후군 및 / 또는 신경 퇴행성 질환에 대한 동물 모델에서 도파민 계 약물의 추가 테스트가 적합 할 것입니다.

감사의 글

Ulf Simonsen은 Aarhus 대학의 MEMBRANES의 일부이며, Simon Comerma-Steffensen은 Aarhus University의 박사 학위를 받았습니다.

이해 상충

저자는 아무런 이해 상충을 선언하지 않습니다.

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