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추상
발기는 기본적으로 음경 afferents의 모집에 의해뿐만 아니라 시각적, 후각 및 가상 자극에 의해 시작할 수있는 척추 반사입니다. 반사는 자율 신경계와 체세포의 원심성을 모두 포함하며 근 신경계의 영향으로 조절됩니다. 발기 부전과 관련된 몇 가지 중앙 송신기가 확인되었습니다. 도파민, 아세틸 콜린, 산화 질소 (NO) 및 옥시토신 및 부 신피질 자극 호르몬 - 알파 - 멜라닌 세포 자극 호르몬과 같은 펩타이드는 촉진 작용이있는 반면 세로토닌은 촉진 또는 억제이고 엔케팔린은 억제 작용을 보이는 것으로 보인다. 주변에서 협착과 이완 인자 사이의 균형은 신체 해면체의 평활근의 수축 정도를 조절하고 음경의 기능적 상태를 결정합니다. 노르 아드레날린은 α의 자극을 통해 해면 음영과 음경 혈관을 수축시킵니다1- 아드레날린 수용체. 신경성 NO는 음경 혈관과 해면체의 이완에 가장 중요한 요소로 간주됩니다. 신경 또는 내피에서 방출 된 다른 매개체의 역할은 명확하게 확립되지 않았다. 발기 부전 (ED)은 음경 평활근이 이완 될 수 없기 때문일 수 있습니다. 이 무능력은 여러 원인을 가질 수 있습니다. 그러나 ED가있는 환자는 현재 이용할 수있는 약리학 적 치료법에 잘 반응합니다. 사용 된 약물은 음경 발기를 조절하는 오작동하는 내생 메커니즘을 부분적으로 또는 완전히 대체 할 수 있습니다. 대부분의 약물은 음경 평활근 이완을 촉진하는 음경 조직에 직접 작용하며, 프로스타글란딘 E1, NO 공여체, 포스 포다 에스테라아제 저해제 및 α- 아드레날린 수용체 길항제가 포함된다. 발기의 개시에 참여하는 중추 신경계의 도파민 수용체는 ED의 치료를 목표로하고있다. 아포 몰핀 (apomorphine)은 설하 투여로 그러한 약물 중 첫 번째 약물이다
4. 프로 스타 노이드.
인간 해면체 조직은 다양한 프로 스타 노이드를 합성하는 능력을 가지고 있으며 또한 국소 대사를하는 능력을 가지고 있습니다 (밀러와 모건, 1994; Andersson and Wagner, 1995; 포스트, 1996; Minhas 등, 2000). 프로 스타 노이드의 생산은 산소 장력에 의해 조절되고 저산소증에 의해 억제 될 수있다 (Daley 등, 1996a,b). 다섯 가지 주요 활성 프로 스타 노이드 대사 산물에 상응 : PGD2, PGE2, PGF2α, PGI2, 트롬 복산 A2DP, EP, FP, IP 및 TP 수용체와 같은 효과를 매개하는 수용체의 5 가지 주요 그룹이 있습니다. 이들 수용체 군의 각각을 대표하는 cDNA를 클로닝하고, 인간 수용체 해면체에서 발현되는 EP 수용체의 몇 가지 아형을 포함한다Moreland et al., 1999b). 프로 스타 노이드 수용체는 상이한 형질 도입 시스템과 G- 단백질 - 결합되어있다 (Coleman et al., 1994; 피어스 (Pierce) 등, 1995;Narumiya 등, 1999).
음경 생리학에서 다른 프로 스타 노이드 수용체의 역할은 아직 확립되지 않았다 (칸 (Khan) 등, 1999). 프로 스타 노이드는 PGF를 통해 발기 성 조직의 수축에 관여한다.2α 및 트롬 복산 A2, 트롬 복세 인 및 FP 수용체를 자극하고 포스 포이 노 실리케이트 회전율을 개시 할뿐만 아니라 PGE를 통한 이완1 및 PGE2EP 수용체 (EP2 / EP4)를 자극하고 cAMP의 세포 내 농도의 증가를 개시한다. PGE1인간의 체장 평활근의 이완 완화는 또한 K의 활성화와 관련이 있다고 제안되었다Ca 채널, hyperpolarization의 결과 (Lee et al., 1999b). Escrig et al. (1999) 반복되는 PGE1 치료는 구성적인 NOS 동종 형을 상향 조절함으로써 쥐의 음경에서 신경 자극에 대한 발기 반응을 향상시킵니다.
프로스타 노이드는 또한 혈소판 응집 및 백혈구 부착의 억제에 관여 할 수 있으며, 최근의 데이터는 프로스타소이드 및 변형 성장 인자 -β1(TGF-β1)은 콜라겐 합성의 조절 및 해면체 (corpus cavernosum)의 섬유화 조절에 역할을 할 수있다Moreland et al., 1995).
Palmer et al. (1994) adenylate cyclase를 직접 자극하는 forskolin은 배양 된 사람 체내 평활근 세포에서 세포 내 cAMP 형성의 강력한 자극제라는 것을 발견했다. 임계 포스 콜린 투여 량이 PGE에 의한 cAMP 생성을 유의하게 증가시키는 것으로 나타났다1이는 가능한 상승 효과를 시사했다. Traish et al. (1997a) forskolin과 PGE의이 상승 효과를 확인했습니다.1 배양 된 인간 코퍼스 해면체 세포에서 그들은 또한 PGE에 의한 forskolin 유도 cAMP 생성의 증가가1및 PGE0 EP 수용체에 의해 매개되고 아데 닐릴 사이 클라 제 및 G- 단백질 수준에서의 상호 작용에 기인한다. forskolin과 PGE 모두1 전신 효과가없는 개에서 체내 압력의 크기와 기간에 농도 의존적으로 증가Cahn et al., 1996). 멀홀 (Mulhall) 등 (1997) 표준 주입 요법에 반응하지 못했던 ED를 가진 환자에게 국소 적으로 포스 콜린을 주입하였고, 61 %의 발기 개선을 발견했다. 이러한 결과는 PGE의 완화 된 육체적 효과를 향상시킬 수 있음을 시사한다1, 그리고 아마도 다른 혈관 확장제 인 forskolin과 analogs (Laurenza et al., 1992), ED의 약리학 적 치료를위한 새로운 전략을 제공 할 수 있다는 점을 배제 할 수 없다. PGE의 효과를 높이는 또 다른 방법1 doxazosin과 같은 α-AR 길항제와 결합 할 수 있습니다 (카플란 (Kaplan) 등, 1998).
5. ATP 및 아데노신.
ATP와 다른 purines은 분리 된 rabbit corpus cavernosum preparation에서 basal tension과 phenylephrine 자극 장력을 감소시키는 것으로 나타났다.Tong et al., 1992; Wu 등, 1993). ATP는 신체 cavernosa에서 NANC 송신기이며 purinergic transmission은 음경 발기의 시작과 유지에 관여하는 중요한 구성 요소 일 수 있다고 제안되었다.Tong et al., 1992). 그러나 시험 된 퓨린 중 어느 것도 전기장 자극에 대한 체지방 평활근의 반응을 촉진 시키거나 억제하지 않았기 때문에 이들의 역할은 신경 전달 물질이 아닌 발기의 조절에있을 수있다 (Wu 등, 1993). 개에서 해면체 내 주사 한 ATP는 해면 기압 및 발기 증가를 일으키는 것으로 나타났습니다 (Takahashi 등, 1992a). 아트로핀 및 헥사 메 토늄에 의해 영향을받지 않는이 효과는 전신 혈압의 변화없이 얻어 질 수있다. 또한, 아데노신은 국 내 투여에 대한 완전한 발기를 일으켰다 (Takahashi 등, 1992b).
ATP의 relaxant 활동은 ATP 수용체와의 그것의 상호 작용에 의해, 또는 ATP의 endonucleotidase-mediated breakdown을 통해 생성 된 adenosine에 의해 매개 될 수 있습니다. 아데노신은 A에 속하는 수용체의 자극을 통해 작용한다고 제안되었다2a 하위 유형Mantelli 등, 1995). Filippi et al. (1999) ATP가 인간 및 토끼 해면 대 말단의 강력하고 독립적 인 이완제로 작용한다는 것을 발견했다. 그들은 또한 ATP 효과가 부분적으로 ATP가 아데노신으로의 대사 파괴 (metabolic breakdown)에 기인 하였음을 보여 주었지만, P2 수용체의 직접적인 자극에 기인 한 것으로 보였다. 이는 전형적인 P2Y 및 P2X 수용체 아형과는 다른 것으로 보인다.Shalev et al. (1999) 인간 체내 해면체 스트립은 NO 방출을 통한 P2Y 퓨린 수용체의 자극에 의해 완화 될 수 있음을 보여 주었다. 이 완화는 내피 의존성 메카니즘에 의해 매개되었다. 그들은 퓨린이 사람의 생리 발기와 연루 될 수 있다고 제안했다. 그러나, 발기의 생리 학적 기전에서 ATP 또는 아데노신의 역할은 여전히 확립되어야한다.
6. 다른 요원.
에이. Adrenomedullin 및 Calcitonin 유전자 관련 펩티드.
순환계 호르몬 조절 전신 동맥압 역할을하는 것으로 알려진 Adrenomedullin은 52 아미노산으로 구성되어 있으며 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGRP)와 구조적으로 유사하다 (Kitamura et al., 1993). 고양이에서 국부적으로 주사하여 아드레날린 (adrenomedullin)은 국 내 압력과 음경 길이의 증가를 유발했습니다챔피언 (Champion) 등, 1997a-c). Adrenomedullin이나 CGRP에 대한 발기 반응이 NO synthase inhibition에 영향을받지 않았으므로 l이름 또는 KATP glibenclamide로 채널 저해를 일으키는 경우, NO 또는 KATP 채널은 응답에 관여하지 않았습니다. CGRP에 대한 반응은 CGRP 안타고니스트 CGRP (8-37)에 의해 아드레날린 돌드민 반응에 영향을 미치지 않는 투여 량으로 감소되어, 펩티드가 상이한 수용체에 작용 함을 시사한다. Adrenomedullin과 CGRP는 사용 된 가장 높은 복용량에서 혈압을 감소시켰다. CGRP는 ED의 치료에 유용 할 수있다 (Stief 등, 1990). 그러나 adrenomedullin이 사용될 수 있는지 또는 그것이 CGRP보다 이점이 있는지 여부는 아직 확립되어 있지 않다. 두 약제에 대한 제한 요소는 동종 내로 주입해야한다는 것입니다.
비. 노시 세틴.
Nociceptin은 dynorphin 계열의 펩타이드와 구조 상 동성을 공유하는 17- 아미노산 펩타이드입니다. 그것은 NH를 갖지 않음으로써 다른 opioid 펩티드와 다르다.2말단 잔기는 μ, δ 및 κ 아편 양 제 수용체에서의 활성에 필수적이다 (헨더슨과 맥나이트, 1997; Calo et al., 2000). 이 약물은 여러 종에서 확인 된 고아 오피오이드 수용체에 대한 내인성 리간드입니다. 인간 클론은 ORL1입니다. 기능이 설정되지 않았습니다. 그것은 통각 과민 또는 진통에 관여 할 수있다 (헨더슨과 맥나이트, 1997).
Champion et al. (1997a) 항생제를 투여 한 고양이의 Nociceptin과 VIP, adrenomedullin 및 NO 공여자의 발기 부전 반응을 비교 하였다. 0.3에서 3 nM의 투여 량의 Nociceptin은 혈장 내 압력과 음경 길이의 증가와 함께 3 가지 약물 조합의 농도와 유사하지만, 반응 기간은 더 짧았다. nociceptin이 발기 기능에 관여하는지 여부와 ORL1 수용체가 발기 기능을 개선시키는 약물의 목표가 될지 여부는 아직 확립되지 않았다.
C. 충격 전달
1. 전기 생리학.
해면체 평활근 세포에서 다양한 이온 채널이 확인되었지만 (Christ et al., 1993; 노아크와 노아 크, 1997; 그리스도, 2000), 전 체 평활근 제제에 대한 전기 생리 학적 연구는 거의 없었다. 그러나, 전자기 연구에 의해 밝혀진 바와 같이, 생체 내 인간 해면체의 전기적 활동은 잘 동기화되어 있으며, 체내 평활근 세포는 기능적 syncytium으로서 행동한다 (Andersson and Wagner, 1995). 쥐 코퍼스 스폰지 양 (penile bulb)의 근위부에서, 하시시 (2000) 내부 근육층에서 자발적인 활동 전위를 보여 주었다. 다른 한편으로, 배양 된 인간 해면체 평활근 세포의 전기 생리 학적 조사에 의해 어떠한 활동 전위도 검출 될 수 없었다 (Christ et al., 1993). 이것은 생체 내 세포에 대해 유효하다면, 임펄스 전파를위한 대체 메커니즘을 요구합니다. 이러한 메커니즘은 갭 접합부에 의해 제공 될 수있다.
2. 간격 접합점.
에 의해 밑줄이 그어진 것처럼 그리스도 (2000)체장 평활근에서의 신호 전달은 개별 근육 세포에서의 생리 학적 계단이나 경로의 단순한 활성화보다 더 네트워크적인 사건이다. 갭 접합부는 체내 평활근의 조절에 기여할 수 있으며 따라서 발기 능 및 갭 접합부를 통한 세포 간 의사 소통은 발기 부전 반응의 소성 / 적응 가능성에 대한 중요한 "안전 요인"또는 용량을 코퍼에게 제공 할 수 있습니다.
갭 접합부는 체장 평활근에서 이온 채널 유전자 군을 구성한다. 기공 형성 단위는 연결 인자의 헥사 머에 의해 형성된다. Connexin43은 체내 근육 세포에서 발견되는 우세한 갭 접합 단백질입니다 (Campos de Carvalho 외, 1993; Moreno et al., 1993; 그리스도, 1995; Brink et al., 1996; Christ et al., 1996; Serels 등, 1998; 그리스도와 위기, 1999). 갭 접합은 각 채널이 결합에 의해 형성되는 세포 간 채널의 응집체를 나타내며, 인접한 쌍의 각 세포에 의해 기여되는 2 개의 반 채널 또는 연결자의 세포 외 공간을 가로 질러 형성된다. 인접한 세포막에서 정렬 된 이러한 개별 채널 (즉, 수백에서 수천)의 뗏목은 평활근 근 세포 사이에서 종종 관찰되는 간극 결합 플라크의 구조적 기초를 형성합니다. 이러한 구조의 기능적 상관 관계는 체내 평활근 세포가 네트워크 (그리스도, 2000).
3. 신호 조정.
체내 평활근 세포 사이의 활동 조절은 정상적인 발기 기능에 중요한 전제 조건입니다. 자율 신경계는 이질적인 신경 입력을 음경에 공급함으로써이 과정에서 중요한 역할을합니다. 다양한 neuroeffector 경로의 밀도, 분포 및 역할은 완전히 이해되지 않으며, 실제로 동일한 개체 내에서 시간이 지남에 따라 개인마다 크게 다를 수 있습니다. 예를 들어, 자율 신경계의 다양한 부분의 활동은 발기, 탈수 및 미끄러운 상태에서 극적으로 다릅니다Becker 등, 2000c). 이와 같이, 일반적인 음경 기능에서 자율 신경계의 역할이 구성 상 체 및 동맥 근육 세포의 표현형 및 활성과 조화되어야한다는 것이 점차 분명해지고있다. 즉, 정상적인 발기 기능을 보장하기 위해 자율 신경계의 발사 속도, 근육 세포 흥분성 및 신호 전달 과정 및 체내 평활근 세포 간의 세포 간 통신의 정도를 신중하게 통합해야합니다.
이러한 조직 반응의 조정을위한 통합 메커니즘이 제안되었다 (Christ et al., 1993, 1997; 그리스도, 1997) 그리고 "Syncytial Tissue Triad"라고 불립니다. 체내 평활근 반응의 조정을 지배하는 원리는 세 가지 수준으로 존재합니다 : 1) 신호, 첫 번째 메신저에 의한 체내 평활근 세포의 일부분의 직접 활성화. 즉, 신경 전달 물질, 신경 종양 또는 호르몬 등; 2) 신호 확산, 갭 접합을 통한 관련 두 번째 전령 분자 / 이온의 전기간 확산 및 세포 간 확산; 및 3) 신호 전달, 두 번째 및 세 번째 메신저 등의 변환기 G- 단백질의 활성화에 의해 매개되는 체내 평활근 세포 내의 세포 내 신호 전달Christ et al., 1993; 그리스도, 1997).
D. 여기 수축 결합
1. 이온 분포.
체질 평활근 세포막을 가로 지르는 이온 분포는 이온 채널 기능의 이해에 중요합니다. 체내 평활근 세포의 막 잠재력을 휴식과 함께,이 분포는 궁극적으로 주어진 이온 채널의 개통 중 이온 흐름의 방향을 결정합니다. 이러한 이온 구배는 일련의 활성 멤브레인 이온 펌프 및 공수 전달체에 의해 유지되며 체내 평활근 세포의 정상 기능에 절대적으로 중요합니다.
2. 케이+ 채널.
적어도 네 개의 뚜렷한 K+ 전류는 인간의 체내 평활근 (그리스도, 2000) : 1) 칼슘 - 민감성 맥시 - K (즉, KCa) 채널; 2) 대사 조절 K 채널 (즉, KATP); 3) 지연 정류기 K 채널 (즉, KDR); 및 4) "A"형 K 전류. K 개의Ca 채널과 KATP 채널 Baukrowitz와 Fakler, 2000)은 가장 잘 특징 지어지며 아마도 가장 생리 학적으로 관련이 있습니다.
K의 분포+ 체질 평활근 세포막을 가로 질러 칼륨 채널이 열리면 K가 유출되도록합니다+ 평활근 세포에서 그들의 전기 화학적 구배를 낮춘다. 세포에서 양전하가 움직이면 과민성이 유발되고 막 횡단 Ca에 억제 효과가 나타난다.2+ 전압 의존성 칼슘 채널을 통한 플럭스.
에이. K 개의Ca 채널.
칼슘 민감성 K 채널은 인간 및 쥐의 체내 평활근에서 잘 특성화되어있다 (왕 (Wang) 등, 2000). 케이Ca 채널 mRNA 및 단백질은 새로 분리 된 인간 체격 조직 및 배양 된 체 육 평활근 세포에서 검출되었다Christ et al., 1999). 그러한 관측과 일치하여 단일 채널 전도도 (≒ 180 pS), 전체 세포 외향 전류 및 K의 전압 및 칼슘 민감도Ca 채널은 갓 분리 된 체조 평활근 근 세포에 대한 패치 클램프 기법으로 수집 된 데이터와 단기 체외 이식 배양 된 체장 평활근 세포에 대한 유사한 실험을 비교할 때 현저하게 유사하다 팬 외., 1995; Lee et al., 1999a,b).
K 개의Ca 채널은 체질 평활근 수축의 정도를 조절하는 중요한 수렴 지점으로 보인다. 이 채널의 활성은 8-Br-cAMP 또는 PGE에 의한 cAMP 경로의 세포 활성화 후에 증가한다1 (Lee et al., 1999a) 또는 8-Br-cGMP에 의한 cGMP 경로 (왕 (Wang) 등, 2000). 가장 생리적으로 관련이있는 두 가지 내재적 인 두 번째 전령 경로가 K의 활성화를 통해 적어도 부분적으로 체내 평활근의 조절 (즉, 이완을 유도)하는 것으로 보인다.Ca 채널 하위 유형. 결과적으로과 분극화는 L 형 전압 의존성 칼슘 채널 (아래 참조) 및 궁극적으로 평활근 이완을 통한 감소 된 막 투과성 칼슘 플럭스와 결합한다.
비. K 개의ATP 채널.
격리 된 조직 스트립에 대한 웨스턴 블롯 및 배양 된 체내 평활근 세포의 면역 세포 화학 (KATPK의 존재를 문서화 한ATP채널 단백질 (Christ et al., 1999). 이러한 관찰과 일치하여, 여러 연구에 따르면 K 채널 변조기, K의 추정 활성제ATP분리 된 인간 체내 평활근의 농도 - 의존성 이완을 유도한다 (Andersson and Wagner, 1995). 신선하게 고립 된 체부 평활근 세포에 대한 최근의 실험은 두 개의 별개의 ATP- 민감성 K+ 배양되고 갓 해부 된 인간 체내 평활근 세포에서의 전류 (Lee et al., 1999a). 단일 채널 수준에서의 관찰 결과와 일치하여, 전체 세포 패치 클램프 연구는 전체 세포 외부 K에서 글리벡 크라 미드가 유의하게 증가하는 것으로 나타났다+ K 채널 변조기 levcromakalim의 존재에서 전류 Lee et al., 1999a). 이러한 데이터는 분자에서부터 세포 및 전체 조직 수준에 이르기까지 K의 존재 및 생리적 관련성을 명확하게 문서화합니다ATP 채널 하위 유형 (들)을 인간의 체내 평활근 색조의 조절로 변환시킨다.
3. L 형 전압 의존성 칼슘 채널.
체내 평활근 세포막을 가로 지르는 칼슘 이온의 분포는 칼슘 채널을 열면 칼슘 이온이 체내 평활근 세포로 유입되어 전기 화학적 구배가 감소합니다. 평활근 세포로의 양전하 이동은 K의 움직임과 반대되는 효과를 가진다+ 따라서 세포 밖으로 빠져 나가면 탈분극으로 이어질 것입니다. 여러 연구에서 L 형 전압 의존성 칼슘 채널을 통한 지속적인 막 투과 (transmembrane) 칼슘 유입이 인간 체내 평활근의 지속적인 수축에 대한 중요성을 입증했다Fovaeus 등, 1987; Christ et al., 1989, 1990, 1991, 1992a,b). 내향성 Ca에 대한 한 가지 보고서 만 발표 된 것으로 보인다.2+ 직접 패치 클램프 방법을 사용하여 체장 평활근의 전류노아크와 노아 크, 1997). 그러나 Fura-2- 배양 된 체부 평활근 세포의 디지털 영상 현미경을 이용하여 인간 체내 평활근의 조절에서 칼슘 채널의 역할에 관한 가장 강력한 메커니즘 데이터가 확립되었다. 이러한 연구는 ET-1 (ET)로 세포 활성화에 반응하여 L 형 전압 의존성 칼슘 채널을 통한 막 투과성 칼슘 플럭스의 존재 및 생리적 연관성에 대한 강력한 증거를 제공했다A / B수용체 아형) 및 페닐에 프린 (α1아드레날린 성 수용체 아형 (Christ 등, 1992b; 조와 그리스도, 1995; Staerman et al., 1997).
4. 염화물 채널.
인간 체내 평활근 색조의 조절에 대한 염화물 채널 / 전류의 기여도는 다른 이온 채널의 그것보다 잘 이해되지 않습니다. Cl의 엄격한 분석- 채널이 진정으로 선택적 채널 차단제가 부족하여 방해를받는다면 Cl의 적어도 두 가지 아형의 존재에 대한 강력한 증거가 여전히 존재한다- 신체 근 세포의 채널 (Christ et al., 1993), 하나는 칼슘 민감성이고 다른 하나는 스트레치 민감성이다. 칼슘 민감성 C1- 채널은 매우 작은 개방 확률을 가지므로 잠재적 인 생리 학적 중요성을 평가하는 것이 어려운 작업입니다. 스트레치 민감성 Cl- 채널은 차동 정수 그라디언트에 직면 한 체내 평활근 세포의 길이 유지를위한 중요한 서보 - 메카니즘을 제공 할 수 있거나, 또는 페니스로부터의 및 페니스로의 혈액 흐름의 변화 동안 발생하는 급격한 체압의 변화 중에 부가 적으로 정상적인 음경 발기 및 탈주 (팬 외., 1999).
5. 수축 기계.
에이. 축소.
sarcoplasmic CA의 변화2+농도 및 평활근 세포의 수축 상태에서, 막 전위의 변화를 유무와 상관없이 발생할 수있다 (Somlyo 및 Somlyo, 1994; Stief 등, 1997). 활동 전위 또는 휴식 멤브레인의 오래 지속되는 변화는 멤브레인 전위를 탈분극 시키므로 전압 게이트 형 L-Ca2+ 채널 (Kuriyama 등, 1998). 따라서, Ca2+ 농도 구배에 의해 구동되는 근육 내관으로 들어가 수축을 유발합니다. 막 전위의 변화는 또한 Ca 이외의 막 채널에 의해 유도 될 수있다2+ 채널. K 열림+ 채널 (위 참조)은 세포막의 과분극을 일으킬 수 있습니다. 이러한과 분극화는 L 형 칼슘 채널을 불 활성화시켜 Ca2+ 유입 및 이어지는 평활근 이완.
막 잠재력의 변화와 관련이없는 평활근 수축과 관련된 주요 메커니즘은 IP 방출이다3 및 Ca의 조절2+ 감광도. 두 메커니즘 모두 체장 평활근의 활성화에 중요 할 수 있습니다. 생리 학적으로 중요한 포스파티딜 이노시톨 캐스케이드 (phascatidylinositol cascade)와 관련하여 많은 작용제 (예 : α1-AR 작용제, ACh, 안지오텐신, 바소프레신)은 GTP 결합 단백질을 통해 포스 포이 노시 티드 특이성 포스 포 리파아제 C와 결합하는 특정 막 결합 수용체에 결합한다. 포스 포 리파아제 C는 포스파티딜 이노시톨 4,5- 비 포스페이트를 가수 분해하여 1,2- 디아 실 글리세롤 (이는 단백질 키나아제 C를 활성화시킨다) 및 IP3. 수용성 IP3 특정 수용체에 결합한다 (Berridge와 Irvine, 1984; 페리스와 스나이더, 1992)은 소포체 세망 (Ca에 대한 세포 내 구획2+ 저장), 이로써이 Ca2+ 채널. Ca2+ sarcoplicmic reticulum의 농도는 약 1 mM, Ca2+ 따라서 농도 구배에 의해 sarcoplasm으로 유도되어 평활근 수축을 유발합니다. 이 sarcoplasmic Ca의 증가2+농도가 뚜렷한 Ca를 활성화시킬 수 있음2+sarcoplasmic reticulum (즉, 아마도 ryanodine 수용체가 작동하는 채널)의 방출 채널, Ca의 추가 증가로 이어진다.2+ 근육 덩어리의 농도 (Somlyo 및 Somlyo, 1994; Karaki et al., 1997).
줄무늬 근육에서와 마찬가지로, 세포 내 자유 Ca2+ 평활근 조절에 관건입니다. 휴식 상태에서, sarcoplasmic free Ca2+ 약 ⅩNUMX nM 정도이고, 세포 외액에서는 Ca2+ 1.5에서 2까지의 범위 내에있다. 이 10,000 배율 구배는 세포막 Ca에 의해 유지됩니다2+ 펌프와 Na+/ Ca2+ 교환기. 자유 sarcoplasmic CA의 수준에 다소 겸손한 증가2+ 3에서 5로 550에서 700 nM으로 전환 한 다음 미오신 인산화 (아래 참조)와 후속 평활근 수축을 유발합니다.
평활근 세포에서 Ca2+ 줄무늬 근육과 대조적 인 칼 모둘린에 결합하며, 여기서 칼슘2+i 얇은 필라멘트와 관련된 단백질 인 트로포 닌에 결합한다Chacko 및 Longhurst, 1994;Karaki et al., 1997). 칼슘 - 칼 모둘린 복합체는 효소의 촉매 서브 유닛과 결합하여 미오신 경쇄 키나아제 (MLCK)를 활성화시킨다. 활성 MLCK는 미오신의 조절 성 경쇄 서브 유닛의 인산화를 촉매한다 (MLC20). 인산화 된 MLC20 미오신 ATPase를 활성화시켜 액틴 필라멘트를 따라 미오신 머리 (교차 다리)의 사이클링을 유발하여 평활근의 수축을 초래합니다. Ca의 세포 내 수준의 감소2+ 칼슘 - 칼 모둘린 MLCK 복합체의 해리를 유도하여 MLC의 탈 인산화20 미오신 경쇄 포스파타제 및 평활근 이완 (Somlyo 및 Somlyo, 1994; Karaki et al., 1997). 감소 된 사이클링 주파수 및 저 에너지 (ATP) 소비를 갖는 특정 장기간 수축 상태를 a 래치 상태. 이 고 - 힘 및 저 - 에너지 소비 상태의 메커니즘은 알려져 있지 않습니다.
대부분의 평활근과는 달리 해면체 평활근은 계약 된 상태에서 대부분의 시간을 보낸다. 대동맥과 방광 평활근 사이의 중간 인 전반적인 myosin isoform 구성이 발견되었는데 이는 일반적으로 강장 및 유사 성 특징을 나타낸다 (디 산토 (Di Santo) 외, 1998)이다.
평활근에서는 힘 / Ca2+ 비율은 다양하며 특정 활성화 메커니즘에 부분적으로 의존합니다. 예를 들어, α-AR 효능 제는보다 높은 힘 / Ca2+ 세포 내 Ca의 탈분극 유발 증가 (즉, KCl)2+작용제의 "칼슘 - 감작"효과를 암시한다. 또한, 일정한 sarcoplasmic Ca2+ 수준, 힘의 감소 ( "칼슘 desensitization") 관찰 할 수 있습니다. 칼슘 증감 작용제의 효과는 제 2 메신저로서 단백질 키나아제 C 또는 아라키돈 산을 생성하는 GTP- 결합 단백질에 의해 매개된다 (Karaki et al., 1997; Kuriyama 등, 1998). Ca의 주요 메커니즘2+ 평활근 수축의 감작은 평활근 미오신 포스파타제의 억제를 통한 것이며, 따라서 MLC를 증가시킨다20 MLCK의 기초 활성에 의한 인산화. 결과 myosin의 인산화와 그 다음 평활근의 수축은 sarcoplasmic Ca의 변화없이 일어난다.2+ 집중. 칼슘2+ Rho-A / Rho- 키나아제 경로에 의한 감작은 평활근에서 작용제 - 유도 된 수축의 강장 상태에 기여하며,이 메커니즘에 의한 미오신의 비정상적 증가 된 활성화는 특정 질병에서 역할을 할 수있다 (Somlyo 및 Somlyo, 2000). 이 칼슘 - 민감성 Rho-A / Rho- 키나아제 경로는 또한 음경 해산을 유지하기 위해 해면상 혈관 수축에 상승 작용을 할 수있다. Rho 키나아제는 미오신 경쇄 포스 파타 아제를 억제하고 미오신 경쇄를 직접 인산화시킴으로써 활성화 된 미오신의 순 증가 및 세포 수축의 촉진을 초래하는 것으로 알려져있다. Rho-kinase 단백질과 mRNA가 해면체 조직에서 검출되었지만, 해면체 색조의 조절에서 Rho-kinase의 역할은 알려져 있지 않다. Rho 키나아제 길항제 Y-27632를 사용하여, Chitaley et al. (2001) Rho 키나아제의 길항 작용이 해면체 해면체 압력을 증가시켜 NO와 독립적으로 발기 성 반응을 시작한다는 가설에 근거하여 해면체 색조에서 Rho 키나아제의 역할을 조사했다. 그들은 Rho-kinase 길항 작용이 NO와 별개로 쥐의 음경 발기를 자극하고이 원리가 ED의 치료를위한 잠재적 인 대체 방법이 될 수 있다고 제안했다.Chitaley 등, 2001).
비. 기분 전환.
다른 평활근과 마찬가지로, 체내 평활근 이완은 세포 내 사이 클릭 뉴클레오타이드 / 단백질 키나아제 메신저 시스템을 통해 매개된다. 특정 수용체, 예를 들어 β-AR을 통해 작용제는 cAMP를 생성하는 멤브레인 - 결합 된 아데 닐 사이클 사이 아제를 활성화시킨다. cAMP는 단백질 키나아제 A (또는 cAK)를 활성화시키고,보다 적게는 단백질 키나아제 G (또는 cGK)를 활성화시킨다. 심방 나트륨 이뇨 인자 (ANF)는 멤브레인 - 결합 된 GC를 통해 작용한다Lucas et al. 2000), NO는 GC의 용해성 형태를 자극한다 (위 참조). 둘 다 cGKI를 활성화 시키며 cGKI는 활성화시키고 cak는 활성화시킨다. 활성화 된 cGKI와 cAK는 정상적으로 Ca를 억제하는 단백질 인 phospholamban을 인산화시킵니다2+ sarcoplasmic reticulum의 막 내에서 펌프. 캐나다2+ 펌프가 활성화되고 결과적으로 자유 세포질 Ca2+근육의 이완이 원활 해집니다. 유사하게, 단백질 키나아제는 세포 - 막 Ca를 활성화시킨다2+펌프, 감소 된 sarcoplasmic Ca2+농도 및 후속 이완 (Somlyo 및 Somlyo, 1994;Karaki et al., 1997).
IV. 현재와 미래 요법의 약리학
A. 발기 부전 - 위험 요소
ED는 종종 4 개의 다른 유형으로 분류됩니다 : 심인성, 혈관 신생 또는 유기, 신경 및 내분비. 그것은 또한 의원 성일 수 있으며 다른 약리학 적 치료의 부작용으로 나타날 수 있습니다. 오랜 시간 동안 심인성 요인이 우세하다고 여겨졌다. 그러나 정신병 인자를 유기 질환과 분리하는 것은 어렵지만, 혈관 신생 내성 ED는 ED 환자의 75 %를 차지하는 것으로 밝혀졌습니다 (1993, 건강 협의회의 국립 연구소).
ED는 음경 평활근이 이완 될 수 없기 때문일 수 있습니다. 이 무능력은 신경 손상, 내피 손상, 수용체 발현 / 기능의 변화, 또는 평활근 세포의 이완 및 수축에 관여하는 형질 도입 경로의 여러 원인을 가질 수 있습니다. 일반적으로 ED가있는 환자는 현재 이용할 수있는 약리학 적 치료법에 잘 반응합니다. 약리학 적 치료 (10에서 ED 환자의 15 %)에 반응하지 않는 사람들에서는 발기 성 메커니즘의 구성 요소에 구조적 변화가 의심 될 수 있습니다. 발기 부전과 관련된 다양한 질병이 음경 평활근을 조절하는 기전을 바꿀 수 있습니다. 종종l-argine / NO / cGMP 시스템이 관련되어 있습니다.
노화는 발기 부전 치료에있어 중요한 위험 요소이며, 남성의 55 %는 75 시대에는 발기 부전 (infotent)카이저, 1991; 멜먼과 깅겔, 1999; Johannet 등, 2000). Garban et al. (1995) 노화 된 쥐의 음경 조직에서 용해성 NOS 활성이 유의하게 감소한다는 것을 발견했다. NOS mRNA 발현이 나이 든 쥐에서보다 젊은 쥐에서보다 낮게 나타났다.Dahiya 등, 1997). 노화의 다른 쥐 모델에서, 음경의 NOS 함유 신경 섬유의 수가 현저하게 감소하였고, 중추 및 말초 자극 모두에 대한 발기 반응이 감소했다 (Carrier et al., 1997). 노화 된 토끼에서 내피 의존성 해면체 해면체 이완은 약화되었다; 그러나, eNOS는 혈관 내피 및 체강 평활근 모두에서 상향 조절되었다 (Haas 등, 1998).
당뇨병은 종종 ED와 관련이 있습니다 (Saenz de Tejada와 Goldstein, 1988; 멜먼과 깅겔, 1999; 요하네스 외., 2000) 및 손상된 NOS 의존성 발기 성 기전이있다. 발기 부전을 가진 당뇨병 환자에서 분리 된 해면체에서 신경 인성과 내피 의존성 이완은 모두 손상되었다 (Saenz de Tejada et al., 1989), 이것은 또한 당뇨가 alloxan에 의해 유도 된 토끼에서 발견되었습니다 (Azadzoi와 Saenz de Tejada, 1992). 페니실린 NOS 활성과 페니스 NOS 함량은 제 1 형과 제 2 형 당뇨병 쥐 모델에서 ED가 감소했다.Vernet 등, 1995). 그러나 스트렙토 조 토신 유도 당뇨병 흰쥐에서는 NOS 결합이 증가했다 (Sullivan et al., 1996), 음경 조직에서의 NOS 활성도는 짝짓기 행동의 현저한 저하 및 발기 불능의 징후가 있음에도 불구하고 대조군보다 유의하게 높았다 (Elabbady 등, 1995). 사람에서 당뇨병 성 ED는 NO 형성에 대한 최종 당화 산물의 효과와 관련이 있다고 제안되었다 (Seftel et al., 1997).
아테롬성 동맥 경화증과 고 콜레스테롤 혈증은 혈관성 심혈관 질환의 발병과 관련하여 중대한 위험 요소입니다. 고 콜레스테롤 혈증은 또한 토끼 코퍼스 해면체 평활근의 내피 - 매개 이완을 손상시키는 것으로 밝혀졌다 (Azadzoi와 Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi 등, 1998). 고 콜레스테롤 혈증은 NOS 활성에 영향을 미치지 않았으나 내피 세포에 의존적 이었으나 토끼의 뇌척수지 조직의 신경 인성 이완은 손상시키지 못했다. 내피 의존적 이완은 치료 후 개선 되었기 때문에l- 아르기닌, 가용성이 부족하여 NO 형성이 불충분했다. l- 고 콜레스테롤 혈증 동물의 알파.
토끼의 죽상 동맥 경화증 모델 (Azadzoi and Goldstein, 1992;Azadzoi 등, 1997), 만성 해면 허혈은 내피 의존성뿐만 아니라 신경 원위부 해면체 이완 및 NOS 활성도 손상되었다Azadzoi 등, 1998). 음경 해면체에 억압 체 eicosanoids의 증가 된 출력이 또한 있었다. l- 아르기닌 투여는 코퍼스 해면체 이완을 개선하지 못했는데, 이는 NOS 활성의 손상 및 NO 형성의 감소로 인한 것으로 제안되었다.
흡연은 발기 부전의 주요 위험 요소입니다 (Mannino 등, 1994). 래트에서 수동적 만성 흡연은 연령 독립적 인 중간 정도의 전신성 고혈압을 일으켰으며 음경 NOS 활성도와 nNOS 함량이 현저히 감소했다 (Xie 등, 1997). 이것은 전기 신경 자극에 대한 발기 반응의 감소 또는 음경 eNOS의 감소에 반영되지 않았습니다.
B. 발기 부전 치료제
ED의 치료를 위해 다양한 약물이 사용되었습니다. 약물 작용의 메커니즘과 음경 발기의 메커니즘에 대한 우리의 이해에서 주요한 진보가 이루어졌으며, 현재 현재 사용되는 약물의 치료 학적 분류에 대한 합리적 근거가있는 것으로 보인다. 이러한 유용한 분류는Heaton et al. (1997)ED 치료법은 행동 양식에 따라 5 가지 주요 부류로 나뉘어져있다. II) 주변 개시제; III) 중앙 컨디셔너; IV) 주변 조절기; 및 V) 기타. 약물은 예를 들어 투여 경로에 따라 더 세분화 될 수 있습니다.
C. 세균 관리를위한 약물
많은 약물 중 테스트 (유 네만과 알켄, 1989;유 네만, 1992; 그레고리, 1992; Linet과 Ogrinc, 1996; 포스트, 1996; Bivalacqua 등, 2000; 레비 (Levy) 등, 2000; Lue et al .; 2000), 단독으로 또는 조합하여 사용되는 3 개만이 장기간에 걸쳐 널리 받아 들여지고 투여되어 왔는데, 즉 패 퍼베린, 펜톨 라민 및 PGE1 (알프로 스타 딜). 치료를 위해 사용되거나 아래에 논의 된 몇 가지 다른 약제에 대한 실험적 및 임상 적 경험은 제한적입니다.
1. 패 퍼린.
Papaverine은 종종 phosphodiesterase 억제제로 분류되지만 약물은 매우 복잡한 작용 양식을 가지고 있으며 "다단계 약물"로 간주 될 수 있습니다 (Andersson, 1994). 몇 가지 가능한 작용 기전 중 어느 것이 약물이 혈장 내로 주입 될 때 기대할 수있는 고농축에서 우세한 것이 무엇인지를 확립하는 것은 어렵다. 체외에서, 그것은 패 퍼베인이 음경 동맥, 해면 정현파 및 음경 정맥을 이완시키는 것으로 나타났습니다 (Kirkeby 등, 1990). 개들은, Juenemann et al. (1986) papaverine은 동맥혈 유입에 대한 내성을 감소시키고 정맥 유출에 대한 내성을 증가시키는 이중 혈류 역학 효과를 보였다. 후자의 효과는 사람에서도 나타났습니다 (Delcour 등, 1987), veno-occlusive mechanism의 papaverine에 의한 활성화와 관련이있을 수있다.
papaverine의 주요 작용 기전은 비 선택적 PDE 억제이기 때문에 인간 해면상 해면체의 주 PDE 활동은 PDEnumx와 PDE3 인 것으로 보이며, 이들 isoenzymes에 대한 작용을 가진 주사 가능한 PDE 억제제이지만 papaverine의 "비 특이성"부작용은 없다 흥미로운 대안이 될 것입니다.
2. α- 아드레날린 수용체 길항제.
에이. 펨톨 아민.
펜 톨라 민 (phentolamine)은 α에 대해 유사한 친화력을 갖는 경쟁적인 α-AR 길항제이다1– 및 α2이것은 행동의 주요 메커니즘입니다. 그러나이 약물은 5-HT에 대한 수용체를 차단하고 비만 세포에서 히스타민을 방출 할 수 있습니다. 펜 톨라 민 (Phentolamine)은 또한 NOS 활성화를 포함하는 다른 작용을하는 것으로 보인다 (Traish et al., 1998). 펨톨 아민은 비 선택적으로 α-AR을 차단하기 때문에, 전 기능적 α를 차단함으로써2-AR은 아드레날린 성 신경에서의 NA 방출을 증가 시켜서, 자신의 사후 기능적 α1-AR 차단 조치. 그러한 작용이 발기를 일으키는 국부적으로 투여 된 펨톨 아민의 제한된 효능에 기여하는지 여부는 알려지지 않았다.
개에서는, papolamine 같이 phentolamine는 남근에 동맥 유입에 저항을 줄였다. 그러나 phentolamine이 아닌 papaverine은 정맥 유출에 대한 내성을 증가시켰다 (Juenemann 등, 1986). 해면 내의 펨 트랄 아민 (phentolamine)에 의한 정맥 유출에 대한 효과의 결핍 또한 사람에서 증명되었다 (Wespes 등, 1989).
펜 톨라 민의 약동학에 대한 정보가 일반적으로 부족합니다. 이 약물은 경구 투여시 효능이 감소합니다. 이는 아마도 일급 통과 신진 대사 때문일 것입니다. 혈장 반감기 (30 min)와 효과 지속 시간 (2.5-4 h) 사이의 불일치가 입증되었습니다 (Imhof 등, 1975); 이것이 활성 대사 산물에 기인 할 수 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 약물이 국부적으로 투여 될 때, 펜 톨라 민의 혈청 농도는 20에서 30 분 이내에서 최대에 도달 할 것이고, 그 후 감지 할 수없는 수준으로 급속히 감소 할 것이다Hakenberg 등, 1990).
정맥 내 투여 후 펜 톨라 민의 가장 흔한 부작용은 기립 성 저혈압과 빈맥입니다. 심장 부정맥 및 심근 경색이보고되었지만 이는 매우 드문 경우입니다. 이론적으로, 이러한 효과는 체내 투여 후에도 발생할 수 있지만, 지금까지는 그렇지 않은 것으로 보인다. 단일 흉골 내 phentolamine 주사는 대부분의 경우 만족스러운 발기 부전 반응을 나타내지 않으므로 약물은 papaverine과 함께 사용됩니다 (Zorgniotti와 Lefleur, 1985; 유 네만과 알켄, 1989) 또는 VIP (Gerstenberg 등, 1992).
비. 티몰 사민.
티 모크 아민 (moxisylyte)은 α에 대해 경쟁력 있고 상대적으로 선택적 차단 작용을한다1-ARS. 또한 항히스타민 작용을 나타낼 수도 있습니다. 체외에서, moxisylyte는 이완 된 NA 계약 인간 해면상 해면제 (이마가와 외, 1989) 그러나 prazosin과 phentolamine보다 덜 효과적이었다.
약동학에 대해서는 거의 알려지지 않았으나, 전신 투여 후에는 3에서 4 시간까지 지속됩니다. Moxisylyte는 혈장 내 활성 대사 산물 (deacetylmoxisylyte)로 빠르게 변형되는 프로 드럭입니다. 활성 대사 산물의 제거는N- 디메틸 레이션, 설포 - 및 글루코즈 접합. 그만큼N- 디메틸 화 대사 산물은 설 폰성 만이있다. 소변은 배설의 주요 경로입니다 (Marquer and Bressole, 1998).
Moxisylyte는 해면에 주입되었을 때 발기를 일으키는 것으로 나타났습니다 (브린 들리, 1986), 이중 맹검 크로스 오버 연구에서, Buvat et al. (1989) 생리 식염수보다 더 활동적이지만 파파 베린보다 덜 활발한 것으로 나타났다. Buvat et al. (1989) 발기 부전이있는 170 환자에서 모기 쉬트 (moxisylyte)의 해면 내 주사 경험에 대해보고하고 약물이 연장되지 않은 발적을 유도하여 발기를 촉진시키지 않고 발기를 촉진한다고 지적했다. 그들은 또한 마약의 주요 장점은 안전하다는 점을 강조했다. 주사 한 170 환자 중 2 명만 발기가 길었다. Buvat et al. (1991), papaverine과 moxisylyte를 비교했을 때, moxisylyte는 패버 베인보다 체내 섬유소를 생성하는 경향이 적다는 것을 발견했다 (1.3 대 32 %). 긍정적 인 안전성 측면은 Arvis et al. (1996)104 개월 동안 11 남자들에게 심각한 부작용이 없었으며 7507 자기 관리를 수행했다.
moxisylyte와 PGE 사이의 비교 연구에서1, Buvat et al. (1996) PGE1 (71 대 50 % 반응 자), 특히 동맥 기능 이상이있는 환자 (96 대 46 %)에서 훨씬 더 효과적이었다. 그러나, moxisylyte는 PGE보다 유의하게 내약성이 우수했다1 발기가 짧고 고통스런 반응이 적습니다.
촉진제로서, moxisylyte는 ED의 치료를위한 합리적인 대안 일 수 있습니다. 흥미로운 발달은 nitrosylated moxisylyte이며, 이는 결합 된 NO 공여체와 α1-AR 길항제de Tejada et al., 1999). 이 약물에 대한 임상 연구 경험은 아직까지 부족합니다.
3. 프로스타글란딘 E1 (Alprostadil).
PGE1해면 상에 투여되거나, 요도 내로 투여되는 경우, 현재 ED의 치료를 위해 가장 널리 사용되는 약물 중 하나이다 (Linet과 Ogrinc, 1996; 포스트, 1996; Hellstrom et al., 1996; Padma-Nathan 외, 1997), 그 효과 및 임상 적 사용에 대한 여러 측면이 검토되었다 (Linet과 Ogrinc, 1996; 포스트, 1996). 임상 시험에서, ED 환자의 40 대 70 %는 PGE의 해면 내 주사에 반응합니다1. 상당수의 환자가 반응하지 않는 이유는 알려져 있지 않습니다. Angulo et al. (2000) PGE에 대한 응답1인간의 섬유주 평활근과 음경 저항 동맥에서 PGE에 반응하여 큰 변동성을 보였다1. 그들은 시험관 내 반응과 임상 발기 반응의 상관 관계를 발견했으며, 그 결과가 일부 환자가 반응하는 이유와 다른 환자가 왜 무 지방 내 PGE1.
PGE1 음경 조직에서 PHE로 대사된다.0 (Hatzinger 등, 1995), 이는 생물학적으로 활성이며 PGE의 효과에 기여할 수있다1 (Traish et al., 1997a). PGE1 NA의 방출을 억제함으로써 부분적으로 작용할 수있다 (Molderings 등, 1992), 그러나 PGE의 주요 행동1 및 PGE0 아마도 EP 수용체 자극을 통해 해면체 평활근 세포에서 cAMP의 세포 내 농도를 증가시키는 것일 것이다 (Palmer et al., 1994; Lin 외, 1995; Cahn et al., 1996; Traish et al., 1997a).
PGE1 다양한 약리학 적 효과를 갖는 것으로 알려져있다. 예를 들어, 전신 혈관 확장을 일으키고 혈소판 응집을 방지하며 장 활동을 자극합니다. 전신적으로 투여되는 약물은 임상 적으로 제한된 정도로 사용되어왔다. 약동학에 대해 알려진 것은 거의 없지만 짧은 지속 기간을 가지며 광범위하게 대사됩니다. 70 %만큼이나 폐를 통해 한 번에 대사 될 수 있습니다 (Gloub 등, 1975), 이는 부분적으로 왜 해부학 적으로 주사 된 경우 순환 부작용을 일으키는지를 부분적으로 설명 할 수 있습니다.
Angulo et al. (2000) PGE의 조합이1 과 S-nitrosoglutathione (SNO-Glu)는 PGE에 잘 이완되었는지 여부에 관계없이 지속적으로 음경 평활근을 완화시켰다.1. 그들은 PGE에 대한 임상 반응1 일부 환자의 경우 PGE에 대한 음경 평활근의 반응이 구체적으로 부족하여 제한 될 수 있습니다1 다른 완화제 경로를 활성화시키는 약물에 반응하여 이완 할 수있는 능력을 유지합니다. PGE의 조합1 SNO-Glu는 음경 소주 평활근을 이완시키는 시너지 효과가 있었으며, 이러한 조합은 수컷 ED의 치료에 상당한 치료 이점을 가질 수 있다고 추측된다.
4. 혈관 활동 장의 폴리펩티드.
이전에 논의 된 바와 같이, 음경의 신경 전달 물질 및 / 또는 신경 조절제로서의 VIP의 역할은 여러 연구자에 의해 가정되었지만, 음경 발기에 대한 중요성은 확립되지 않았다 (Andersson and Wagner, 1995; Andersson and Stief, 1997). 그러나, VIP가 발기를 일으킬 수없는 무언가는 해저에 강력하게 (바그너와 게 스텐 버그, 1988) 또는 무력한 남성 (Adaikan 등, 1986; Kiely 등, 1989; 로이 (Roy) 등, 1990)은 그것이 음경 발기 조직의 이완을위한 주요 NANC 중재자가 될 수 없음을 나타낸다.
VIP는 다양한 효과를 나타냅니다. 그것은 강력한 혈관 확장제이며 많은 종류의 평활근에서 수축 활동을 억제하고 심장 수축력을 자극하며 많은 외분비 분비를 자극합니다. 아데 닐 레이트 시클 라제와 사이 클릭 AMP (파렌 크루그, 1993).
바그너와 게 스텐 버그 (1988) 높은 복용량 (60 ug)에서조차 VIP는 유력한 남자에있는 국부적으로 주사에 발기를 유도 할 수 없습니다 것을을 발견했다. 반면에, 시각적 또는 진동 자극과 함께 사용되었을 때, 흉골 내 VIP는 정상적인 발기를 촉진했습니다.Kiely et al. (1989) papaverine, 그리고 phentolamine과 이들 약물의 병용 투여는 병인이 다양한 발기 부전 환자 12 명에서 시행되었다. 그들은 VIP만이 인간의 음경 발기 유도에 열등하다는 것을 확인했습니다. 그러나 Papaverine과 함께 VIP는 Papaverine과 Phentolamine으로 얻은 것과 비슷한 음경 강직성을 나타냈다. Gerstenberg et al. (1992) 발기 부전을 가진 52 환자에게 혈장 내 phentolamine과 함께 VIP를 투여 하였다. 환자의 40 %는 이전에 papaverine 단독으로 또는 papaverine과 phentolamine으로 치료를 받았다. 성적 자극 후, 모든 환자는 침투에 충분한 발기를 얻었다. Papaverine이나 Papaverine / Phentolamine으로 치료 한 환자들은 VIP 조합의 작용이 정상적인 생애주기와 유사하다고 말했다. 어떤 환자도 발기 부전, 체부 섬유증 또는 다른 심각한 합병증을 일으키지 않았습니다 (Gerstenberg 등, 1992). 이러한 긍정적 인 결과는 다른 연구자들에 의해 확인되었습니다 (맥마흔, 1996; Dinsmore와 Alderdice, 1998; Sandhu et al., 1999). 그러므로, Sandhu et al. (1999) 304 환자 및 81 %의 파트너에게 76 환자에 대한 이중 맹검 위약 대조 연구에서 새로운 자동 주사기를 사용하여 삶의 질이 개선 된 것으로 나타났습니다.
정맥 주사 된 VIP는 저혈압, 빈맥 및 홍조를 유발할 수 있습니다 (Palmer et al., 1986; 프레이즈 (Frase) 등, 1987; 크 레즈, 1988). 그러나, 펩타이드의 혈장 반감기는 짧아서, 혈관 내 투여시 전신 부작용이 거의 없다는 사실에 기여할 수있다 (맥마흔, 1996; Sandhu et al., 1999). 주요 부작용은 일시적인 안면 홍조로 보였다.
Phentolamine과 함께 해면 상에 투여 된 VIP는 papaverine / phentolamine 또는 PGE와 함께보다 확립 된 치료법의 대안 일 수 있습니다1,이 조합의 장점과 단점에 대한 공정한 평가를하기 위해서는 더 많은 경험이 필요합니다.
5. 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드.
Stief et al. (1990)인간 해면체 해면체의 신경에서 CGRP를 시연하고 ED에서 그 사용을 제안했다. 여러 지역의 인간 혈관에서 CGRP는 강력한 혈관 확장제로 알려져 있습니다. 그 효과는 혈관 내피에 의존적이거나 독립적 일 수 있습니다 (Crossman et al., 1987;Persson et al., 1991). 펩타이드는 평활근 세포에 직접 작용하여 소 음경 동맥을 이완시켰다 (Alaranta 등, 1991), 이는 음경 혈관계에 중요한 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.
환자에서 CGRP의 해면체 내 주사는 음경 동맥 유입, 해면 평활근 이완, 동굴 유출 폐쇄 및 발기 반응에서 용량 관련 증가를 유발했다. CGRP와 PGE의 조합1 PGE보다 효과적 일 수 있습니다.1 혼자서 (Stief 등, 1991b;Djamilian et al., 1993; 트러스 (Truss) 등, 1994b).
발기의 개시제로서 CGRP는 치료 목적으로 유용 할 수 있으며 촉진제, 단독으로 또는 다른 약제와 함께 배제 될 수 없지만 그 잠재력을 평가하기 위해서는 더 많은 경험이 필요합니다.
6. Linsidomine Chlorhydrate.
NO를 통해 작용하는 약물이 ED의 치료에 유용 할 수 있다고 가정하는 것은 합리적입니다. Linsidomine은 antianginal drug molsidomine의 활성 대사 산물로서 NO의 비 효소 적 방출에 의해 작용한다고 알려져있다.Feelisch, 1992; Rosenkranz 등, 1996), 이는 수용성 GC를 자극함으로써 평활근 세포에서 사이 클릭 GMP의 함량을 증가시키고 이완을 일으킨다. Linsidomine은 또한 혈소판 응집을 억제합니다 (1990 정리), 일부 국가에서는 관상 동맥 혈관 경련 및 관상 동맥 조영술의 치료를 위해 등록되어 있습니다. 이 약물은 약 1에서 2 h의 혈장 반감기를 갖는 것으로보고되었다Wildgrube 등, 1986;Rosenkranz 등, 1996).
Linsidomine은 NA 또는 ET-1에 의해 수축 된 토끼 및 인간 해면 음영의 준비를 효과적으로 농도 의존적으로 완화시키는 것으로 밝혀졌습니다 (Holmquist 등, 1992a). 예비 연구에서, Stief et al. (1991a, 1992), 그리고 Truss et al. (1994a)발기 부전 환자에서 체내에 주사 된 linsidomine의 효과를 연구 한 결과 약물이 동맥 유입을 증가시키고 동굴 평활근을 완화시킴으로써 발기 반응을 유발한다는 것을 발견했다. 전신적 또는 국소 부작용이 없었으며, 발기가 오래 지속 된 환자는 없었다. 이 유망한 결과는 다른 조사자들에 의해 확인되지 않았다.포스트, 1993; Wegner 등, 1994). linsidomine이 intracorporal injection에 사용할 수있는 기존 약물의 유용한 치료 대안인지 확인하기 위해 위약 대조 무작위 임상 시험을 수행해야합니다.
다른 NO 공여자 인 nitroprusside (SNP)는 ED의 치료를 위해 체내에 투여되었지만 효과적이지는 않은 것으로 나타났습니다 (Martinez-Pineiro 외, 1995; Tarhan et al., 1996, 1998) 그리고 심한 저혈압을 일으켰다. NO의 기증자들에 의한 다소 실망스러운 결과는l- 아르기닌 / NO / GC / cGMP 경로는 ED의 치료에 효과적 일 수 있습니다 (아래 참조).
D. 비 연조직 투여 용 약제
항생제의 치료에 여러 가지 장점이있을 수있다.모랄레스 (Morales) 등, 1995;버넷, 1999; 모랄레스, 2000a). 비 기관 내 투여 약물에는 일반적으로 위약 반응이 높습니다 (30에서 50 %). 따라서 반응을 측정하는 데 사용되는 위약 대조 임상 시험 및 유효기구는 효과를 적절히 평가하기 위해 필수적입니다.
1. 유기 질산염.
니트로 글리세린과 다른 유기 질산염은 NO의 효소 적 방출을 통해 용해성 GC를 자극하여 평활근 이완을 일으킨다 고 믿어진다.Feelisch, 1992). nitroglycerin과 isosorbide nitrate는 모두 해면체 해면체의 분리 된 스트립을 이완시키는 것으로 밝혀졌다.히튼, 1989).
협심증 치료에 니트로 글리세린의 경피 투여가 잘 확립되어 있습니다. 페니스에 니트로 글리세린을 국소 도포하면 성교에 적합한 발기가 될 수 있다는 관찰Talley와 Crawley, 1985)는 ED의 치료의 잠재적 인 방식의 효능에 대한 여러 조사를 자극했다.
Owen et al. (1989) 은 26 발기 부전 환자의 페니스에 적용된 니트로 글리세린 연고의 효과에 대해 위약 대조 이중 맹검 연구를 수행하여 유기, 심인성 또는 혼합 유형 발기 부전의 진단을 받았다. 위약과 관련하여 니트로 글리세린은 18 환자의 26에서 음경 주위를 유의하게 증가 시켰으며 7 환자의 20에서는 음경 동맥에서 혈류를 증가시켰다. 한 환자에서 저혈압과 두통이 관찰되었습니다. 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 시험에서, 클레스와 바트 (1989) 니트로 글리세린 패치가있는 26 발기 부전 남성. 그들은 12 (46 %) 환자에서 만족스러운 성적 기능으로 돌아가는 니트로 글리세린에 대한 긍정적 인 반응과 9 (35 %)에서의 일부 발기 개선을 관찰했습니다. 1의 26만이 위약 패치로 역가의 회복을보고했습니다. 환자 중 12 명은 니트로 글리세린 치료 중 경증부터 중등도의 두통을 호소했다.
음경에 적용된 니트로 글리세린 석고의 효과는 10 발기 부전 환자에서도 조사되었다. Meyhoff et al. (1992). 그들은 실험실에서 검사했을 때 모든 환자가 발기 부전 반응을 달성했다는 사실을 발견했습니다. 석고가자가 투여되었을 때, 효력은 4에서 회복되었고, 성교가 불충분 한 반일 출성은 2 회, 3 회에서 돌연변이, 1 회에서는 효과가 없었다. 7 명의 환자가 두통을 호소했다. 척수 손상이있는 5 환자의 17에서 동일한 니트로 글리세린 플라스터에 대한 충분한 발기 반응이 발견되었습니다 (Sønksen과 Biering-Sørensen, 1992).
척수 손상과 ED가있는 28 환자에서 경피 니트로 글리세린과 파파 베린의 국 내 주사를 비교 한 결과, Renganathan et al. (1997) 61 %가 니트로 글리세린에 반응했고 93 %가 패 퍼베인에 반응한다는 것을 발견했다. 9 명의 환자는 패더 빈과 합병증을 보였으 나, 경피적 니트로 글리세린의 유일한 부작용은 경미한 두통 (21 %)이었다. 효능이 제한되고 두통이 흔한 부작용 인 것으로 보인다 할지라도 경피적 니트로 글리세린이 선택된 환자에서 효과적인 치료법이 될 수 있습니다.
2. Phosphodiesterase 억제 물.
XNUMXD덴탈의l- 아르기닌 / NO / GC / cGMP 경로는 일부 종에서 음경 발기에 가장 중요한 것으로 보이며 (위 참조), cGMP 특이 적 PDE5의 선택적 억제제 인 sildenafil의 최근 결과는 이것이 인간의 경우에도 (Boolell 등, 1996a,b). Sildenafil은 PDE4000에 비해 5 배, PDE3에 비해 PDE70에 대해 더 선택적 5 배, PDE4에 비해 PDE10에 대해 5 배만큼 더 선택적 임Ballard et al., 1998; Moreland et al., 1998, 1999a). Sildenafil은 경구 투여 후 빠르게 흡수되고 (생체 이용률 41 %) 3 대 5 h의 혈장 반감기를가집니다.
많은 수의 위약 대조 무작위 이중 맹검 임상 시험에서 원인이 심인성, 유기성 또는 혼합 인자에 의한 것인지 여부와 관계없이 sildenafil이 발기 부전 남성의 발기를 개선 할 수 있음을 보여주었습니다스티어스, 1999; 레비 (Levy) 등, 2000). PDE5은 남근에 국한되지 않고 다른 조직에서도 발견 할 수 있기 때문에 비강 울혈, 소화 불량, 두통, 얼굴 및 가슴 씻기, 설사와 같은 부작용이 발생할 수 있습니다. 가능한 심혈관 및 시각 부작용이 안전 논의를 지배했습니다. 실데나필에 대한 금기 사항은 질산염의 사용이며, 일부는 아니지만 실데나필 사용과 관련된 사망의 일부는 질산염의 수반되는 사용으로 인한 것입니다. 그러나, 지금까지의 경험에 비추어 볼 때, sildenafil은 안전한 약물로 간주되어야합니다 (콘티 (Conti) 등, 1999;스티어스, 1999; Zusman et al., 1999).
Sildenafil은 ED 치료를위한 가장 유망한 구강 활성제 중 하나 인 것으로 보입니다. 높은 반응 속도와 좋은 내약성은 이전에 주사 요법의 후보로 여겨 졌던 환자들에게 매력적인 첫 번째 대안이되었습니다.
앞서 언급했듯이 몇 가지 다른 선택적 PDE5 억제제가 개발 중입니다 (Meuleman et al., 1999; 줄리아노 (Giuliano) 등, 2000c; 노토 (Noto) 등, 2000; 오 외., 2000; Rotella 등, 2000; Stark et al., 2000), 평가에 사용할 수있는 임상 데이터의 양은 제한적입니다.
3. 프로스타글란딘 E1.
혈관 활동 제는 요도 점막에 국소 적으로 투여 될 수 있으며, 분명히 해면상 스폰지에 흡수되어 음경 해면체로 옮겨 질 수 있습니다. PGE1 (alprostadil) 및 PGE1/ 프라 조신 병합 요법은 만성 유기 ED를 가진 대다수의 환자에서 발기를 일으키는 것으로 나타났습니다 (Peterson et al., 1998). 1 차적으로 유기 기원의 장기간 ED를 가진 68 환자에 대한 전향 적, 다기관, 이중 맹검 위약 대조 연구 (Hellstrom et al., 1996), transurethrally 관리 alprostadil은 75.4 %의 음경의 전체 확대를 생산하고 환자의 63.6 %가 성관계를보고했다. 가장 흔한 부작용은 음경 통증이었고, 9.1에 의해 18.3에 의해 alprostadil을 투여받은 환자의 경험이었습니다. 제사의 에피소드가 없었습니다. 다양한 유기 원인으로 만성 ED를 가진 1511 남성에 대한 또 다른 이중 맹검 위약 대조 연구에서 64.9 %는 위약에서 18.6 %와 비교하여 경 요도 알프로 스타 틸을 복용했을 때 성공적으로 성교를했습니다 (Padma-Nathan 외, 1997). 또 가장 흔한 부작용은 약한 음경 통증 (10.8 %)이었습니다. 긍정적 인 경험은 Guay et al. (2000) 270 환자를 소급하여 검토했다. 카바 간 주사가 문제가되는 것으로 밝혀진 남성의 경우 요도 내 투여가 용이 한 알프 로스타딜 (alprostadil)이 선택 사항입니다. 많은 환자에서 음경 통증이 문제로 남아 있습니다.
4. 케이+ 채널 오프너.
여러 K+ 채널 오프너 (pinacidil, cromakalim, lemakalim 및 nicorandil)는 동물과 사람으로부터 격리 된 해면 조직의 이완을 유도하고 원숭이와 인간에서 해면에서 주입되었을 때 발기를 일으키는 효과가있는 것으로 나타났습니다.Andersson, 1992; Benevides 등, 1999). 그러나 중증 고혈압 환자에서 항 고혈압제로 사용되는 동맥 혈관 확장제 인 minoxidil만이 사람에게 시도 된 것으로 보인다. Minoxidil은 체외에서 활성이없는 프로 드러그이지만 활성 분자로 간에서 대사되며,맥콜 (McCall) 등, 1983). 미녹시딜 황산염은 K+ 채널 오프너. Minoxidil은 위장관과 경피에서 잘 흡수되지만 활성 대사 산물로의 생물학적 변형은 사람에서 평가되지 않았습니다. 약물은 3에서 4까지의 혈장에서 반감기를 가지고 있지만 혈관 효과의 지속 기간은 24 h 이상입니다.
이중 맹검 시험에서 minoxidil은 신경 인성 및 / 또는 동맥 성 발기 부전이있는 33 환자에게 주어졌으며 위약 (윤활 젤)과 니트로 글리세린 (2.5 g 연고제)과 비교되었다. Minoxidil은 10 % 솔루션의 1 ml로 귀두 음경에 적용되었습니다. Minoxidil은 penile rigidity의 증가에서 위약과 nitroglycerin 모두보다 우월하였으며, 장기간의 유기성 발기 부전 치료제로 고려 될 수 있다고 제안되었다Cavallini, 1991, 1994).
고혈압의 치료에 사용되는 약물의 주된 부작용은 액체 및 염분의 보존, 압 출 활성화에 따르는 심혈관 효과 및 고열 증후입니다. ED의 치료를 위해 약물을 사용할 때 부작용은보고되지 않았지만 경험은 제한적입니다.
K의 원리+ 채널 개방은 흥미롭고 미녹시딜에 대한 예비 경험은 유망한 것으로 보이지만 ED 환자에서 약물의 효능 및 부작용을 확인하고 평가하기 위해서는보다 많은 통제 된 임상 시험이 필요합니다.
5. α- 아드레날린 수용체 길항제.
에이. 펨톨 아민.
경구 용 펜 톨라 민 (phentolamine)에 대한 초기 연구는 비특이적 인 발기 부전 환자에서 약간의 성공을 보였습니다어윈, 1988; Zorgniotti, 1992, 1994; Zorgnotti와 Lizza, 1994).조르 기니 오티 (1992) 발기 부전 치료를위한 유망한 접근 방법 인 펜 트올 아민의 비 알코올성 간, "주문형"투여를 고려했다. Becker et al. (1998) ED 및 환자의 조직 발생 원인이 높은 환자에게 20, 40 및 60의 경구 용 펜 톨라 민 (phentolamine)을 투여 한 이중 맹검 위약 대조 시험을 실시하여이 약물이 유익하다는 결론을 얻었습니다. 심각한 합병증은 없었지만, 60 mg 후에 일부 순환 부작용이 나타났습니다.
교과서에 따르면 (호프만과 레프코위츠, 1996), 펜 톨라 민 사용은 상당한 심장 위험과 연관되어 저혈압, 빈맥, 심 부정맥 및 허혈성 심장 사건을 일으킬 수 있습니다. 그러나 이러한 행동은 약물의 정맥 내 사용을 의미합니다. 최대 150 mg 용량의 구강 성 펜 톨라 민은 울혈 성 심부전 환자에서 중등도의 유익한 혈역학 적 단기 효과를 나타내는 것으로 보인다 (굴드와 레디, 1979; Schreiber 등, 1979). 발기 반응을 향상시키기 위해 필요한 용량 (20-40 mg)에서는 악영향을 미치는 심혈 관계 효과가 거의 나타나지 않았다 (Goldstein, 2000; Goldstein et al., 2001).
골드 스타 인 (2000) 및 Goldstein et al. (2001) ED에서 경구 용 펜 톨라 민 (phentolamine)에 대한 경험을 검토하고 대규모 다기관 위약 대조 중추적 인 임상 3 상 임상 시험의 결과를보고했다. 발기 기능 점수로 측정 한 발기 기능의 평균 변화는 위약과 비교하여 활성 약물 (40 mg 및 80 mg) 사용 후 유의하게 높았다. 펜 톨라 민 (phentolamine)을 투여받는 환자의 3-4 배는 위약을 복용 한 환자에 비해 만족 스럽거나 매우 만족한다고보고되었습니다. 각각 40 및 80 mg의 투여 량에서 남성의 55 및 59 %는 질식 침투를 달성 할 수 있었고 51 및 53 %는 75 %의 시도에서 침투를 달성했습니다. 53-mg 용량의 80 % 및 40-mg 용량의 phentolamine을 사용하여 ED의 교정이나 덜 심각한 범주의 기능 부전 개선을 경험했습니다. 모든 반응 경향은 수반되는 약물에 관계없이 동일했습니다. 심한 이상 반응은 없었다. 관찰 된 가장 일반적인 부작용은 비강 혼잡 (40 %), 두통 (10 %), 현기증 (3 %) 및 빈 맥 (3 %)이었다. 골드 스타 인 (2000) 및Goldstein et al. (2000) 펜 톨라 민은 ED의 치료에 안전하고 내약성이 좋으며 효과가 있다고 결론 지었다. 펜 톨라 민이 ED의 다른 구강 치료법에 대한 경쟁력있는 대안인지 여부는 비교 임상 시험에서 증명되어야한다.
비. Yohimbine.
요힘빈은 약리학 적으로 잘 특성화 된 α2ED의 치료에서 1 세기 이상 동안 사용 되어온 AR 길항제모랄레스, 2000b). 약물은 α에 대해 상대적으로 선택적입니다.2-ARs 및 다른 조치가 입증 된 경우에도 (골드버그와 로버트슨, 1983), 이들은 아마도 사람에게서 얻을 수없는 농도로만 시연 될 수 있습니다. 음경 발기 조직의 α-ARs의 주된 하위 유형이 α 형이기 때문에 발기 부전 치료제로서 요힘빈의 작용 부위는 아마도 말초가 아니다.1유형 (Andersson, 1993) 및 다른보다 강력한 α의 국부적 인 주사2- AR 길항제, idazoxan, 남자에서 음경 발기를 생성하지 않았다 (브린 들리, 1986). 정상적인 건강한 지원자의 경우, Danjou et al. (1988) 요힘빈의 정맥 내 주입에는 발기 부전 효과가 없다는 사실이 밝혀졌으며, 이는 요오드 주사가 효과적 일 수 있다는 것을 배제하지 않는다. yohimbine의 혈장 반감기는 0.6 h (Owen et al., 1987), 약물의 혈장 NA 증가 효과는 12 h (Galitzky 등, 1990). 이러한 불일치는 활성 대사 산물의 존재로 설명 될 수 있습니다 (Owen et al., 1987).
yohimbine의 효과는 유기 (모랄레스 (Morales) 등, 1987), 심인성 (Reid 등, 1987), 혼합 (Riley 등, 1989; Susset 등, 1989) 병인의 발기 부전을 예방할 수있다. 유기 발기 부전 환자에서 약물의 한계 효과가 입증되었습니다. 즉, 43 %는 요힘빈 및 28 %에 대해 위약에 반응했습니다 (차이는 유의하지 않음).모랄레스 (Morales) 등, 1987). 같은 디자인의 연구에서, 비록 심근 성 발기 부전 환자에서 비슷한 수치가 얻어 졌는데, 이번에는 활성 치료와 위약의 차이가 컸다.모랄레스 (Morales) 등, 1987; Reid 등, 1987). 혼합 병인의 발기 부전 환자에서 양성 반응이 약 3 분의 1에서보고되었다 (Riley 등, 1989; Susset 등, 1989).
Yohimbine 연고의 효능이 페니스에 국소 투여 된 62 환자에 대한 크로스 오버 이중 맹검 연구는 위약군과 비교하여 환자들의 하위 그룹에서 긍정적 인 결과를 제시했다.Turchi 등, 1992), 전체 인구에서 유의 한 효과는 발견되지 않았다.
고농도 요힘 빈 (하루 복용량 36 mg)은 혼합 유형 ED를 가진 29 환자의 전향 적, 무작위, 통제 된 이중 맹검, 교차 연구에서 긍정적 인 효과가 없음이 발견되었다Kunelius 등, 1997). 명확하게 검출 할 수있는 유기적 또는 심리적 원인이없는 86 환자에 대한 또 다른 이중 맹검 위약 대조 연구 (Vogt 등, 1997) 요 히빈은 위약보다 유의하게 효과적이었다 (71 대 45 %).
무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구에서, Montorsi et al. (1994) yohimbine과 trazodone의 병용 요법이 심인성 발기 부전 치료제로 위약보다 효과적이라는 사실을 발견했다. 메타 분석 결과 yohimbine은 ED 치료에서 위약보다 우수함이 입증되었습니다 (캐리 존슨, 1996;Ernst and Pittler, 1998).
야콥 센 (1992) 시토크린 연구에서 세로토닌 재 흡수 차단제 인 플루 오 틴 (fluoxetine)을 사용한 항 우울증 치료와 관련된 발기 부전 환자 9 명 중 8 명이 구강 요힘빈에 호의적으로 반응했다고 밝혔다. 오피오이드 수용체 길항제 나프탈렌 (naltrexone)에 의한 요힘빈 (yohimbine) 효과의 증강이 입증되었다 (Charney and Heninger, 1986).
ED 이외의 목적으로 사용되는 yohimbine의보고 된 부작용에는 심장 박동과 혈압의 증가, 기립 성 저혈압, 불안, 동요 및 조증 반응이 포함됩니다 (Charney 등, 1982, 1983; 가격 외., 1984). ED 환자에서 관찰되는 부작용은 대개 경미합니다 (모랄레스, 2000b).
구강 내 yohimbine이 일부 ED 환자에게 유익한 효과를 나타낼 수있는 것은 제외 할 수 없습니다. 사용 가능한 상충되는 결과는 약물 설계, 환자 선택 및 긍정적 인 반응의 정의의 차이 때문일 수 있습니다. 그러나 일반적으로 사용 가능한 치료 결과는 인상적이지 않습니다 (모랄레스, 2000b).
6. 오피오이드 수용체 길항제.
만성 오피오이드 주사는 리비도와 임포 턴스 감소로 이어질 수 있음이 잘 알려져있다.Parr, 1976; 크라 울리와 심슨, 1978; Mirin et al., 1980; Abs 등, 2000), 아마도 성선 자극 호르몬 저하 성 성선 기능 저하증 (hypogonadotropic hypogonadism)Mirin et al., 1980; Abs 등, 2000). 내인성 오피오이드가 성기능 장애에 관여 할 수 있다고 가정하면, 오피오이드 길항제는 치료로서 효과적 일 것으로 제안되었다Fabbri 등, 1989; Billington et al., 1990). 마취 된 고양이에서, 발기 한 naloxone (Domer et al. (1988)발기가 중추 신경계로부터 방출 된 호르몬의 변화된 수준 또는 척수 또는 천골 부교감 신경절에서의 반사 억제 성 톤 제거로 인한 것일 수 있다고 제안되었다. 흥미롭게도, naloxone은 쥐에서 아포 모르핀의 발기 효과를 강화시킬 수있다.Berendsen과 Gower, 1986).
정맥 내 알로 녹은 정상인의 각성에 영향을주지 않는 것으로 나타났습니다.Goldstein과 Hansteen, 1977). 나트 록손은 날록손과 유사한 효과를 나타내지 만 경구 투여가 가능하며 날록손보다 효능이 높고 작용 지속 시간 (24-72 h)이 길다. 그것은 위장관에서 잘 흡수되지만, 간에서 대사되고 장 간 순환에 의해 재사용되는 광범위한 1 차 통과 신진 대사를 받게됩니다. naltrexone의 주요 대사 산물 인 6-β-naltrexone은 또한 opioid 수용체 길항제 활성을 가지고 있으며 아마도 naltrexone의 효과에 기여할 것이다.
공개 파일럿 연구에서, 골드 스타 인 (1986) naltrexone (25-50 mg / day)이 "idiopathic"ED를 가진 7 명의 남성 중 6 명에게서 발기 기능을 회복한다는 것을 발견했다. 단일 맹검 무작위 연구에서, Fabbri et al. (1989) 특발성 발기 성 발기능을 가진 30 남성에서 플라그보와 나트렉 톡신을 비교했다. 11 naltrexone으로 치료 한 환자의 15에서는 성기능이 향상되는 반면, 위약에서는 유의 한 효과가 없었다. 리비도는 영향을받지 않았으며 부작용이 없었다. 일반적으로, naltrexone의 부작용은 일시적이고 경미하지만 hepatocellular injury가 높은 용량으로 생성 될 수 있습니다.
특발성, 비 혈관성, 비 신경성 신드롬을 가진 20 환자에 대한 무작위, 위약 대조, 이중 맹검 시험 연구에서, 반 Ahlen 외. (1995) 성욕의 리비도 또는 빈도에 유의 한 영향을 미치지 않았지만, 이른 아침 발기가 상당히 증가했다.
오피오이드 펩타이드에 의한 증가 된 억제는 비유 기적 발기 부전의 원인으로 배제 될 수 없으며, 이러한 경우의 나트렉손 치료는 유용한 치료제 일 수있다. 그러나, 이것을 확인한 잘 통제 된 연구가 부족합니다.
7. 도파민 수용체 작용제.
도파민 성 기전이 동물의 남성 성 행동 조절에 관여한다는 것은 잘 알려져있다.비트란과 헐, 1987; 포먼과 홀, 1987). 이전에 논의 된 바와 같이, 도파민 D를 자극하는 도파민 수용체 작용제 인 아포 모르핀1 와 D2 수용체는 쥐에서 음경 발기를 유도하는 것으로 나타났습니다 (Mogilnicka 및 Klimek, 1977; Benassi-Benelli 등, 1979)뿐만 아니라 일반 (랄 (Lal) 등, 1984)과 무능력 (랄 (Lal) 등, 1987, 1989) 남자. l-Dopa는 또한 파킨슨 병 환자의 발기를 자극 할 수 있습니다 (Vogel과 Schiffter, 1983). 도파민 D2 수용체 자극은 래트에서 음경 발기를 유도 할 수 있지만, D1 수용체는 반대 효과를 갖는다 (Zarrindast 등, 1992). 히말라야 원숭이, 퀴놀로 란, 도파민 D2 수용체 작용제, 생성 된 음경 발기 (포메 란츠, 1991), 그보기를 선호하는 D2수용체 자극은이 반응에 중요합니다. 이것은 사람의 경우 일 수도 있습니다 (랄 (Lal) 등, 1989). 그러나 선택적인 D2 수용체 작용제, 퀴놀로 란은 효능이 평가 될 수 있기 전에 조기에 중단되었다.
에이. 주사 된 아포 모르핀.
Lal et al. (1984) (0.25-0.75 mg)이 발기를 유도 할 수있는 건강한 지원자에 대한 위약 대조 이중 맹검 연구에서 나타났다. 이것은에 의해 확인되었다. Danjou et al. (1988)아포 모르핀이 발기를 유도하고 시각적 인 에로틱 한 자극에 의해 유도 된 발기를 강화시킨 것을 보여줍니다. 리비도가 증가하지 않았고 이는 이전 관측과 일치했다 (줄리앙 이상, 1984). 발기 부전이있는 28 환자의 경우, Lal et al. (1989) 피하 아포 모르핀 (17-0.25 g) 후 1.0이 발기에 반응한다는 것을 발견했다. 위약 투여 후 발기가 일어나지 않았다. Segraves et al. (1991) 또한 이중 맹검 및 위약 대조 연구에서 심인성 발기 부전이있는 0.25 남성에게 아포 모르핀 (1.0-12 g)을 피하 투여 하였다. 그들은 최대 음경 둘레에서 용량과 관련된 증가를 발견했습니다. 1 환자의 11에서 12 cm을 초과하는 발기가 이루어졌습니다.
발기 부전 환자의 하위 집단이 중추적 인 도파민 기능의 손상을 가지고 있고 도파민 수용체 자극의 원리가 진단 학적으로뿐만 아니라 치료 적으로도 사용될 수 있다는 것을 배제 할 수 없다. 그러나 피하 아포 모르핀의 치료 가능성은 주로 빈번히 발생하는 부작용으로 인해 제한적으로 보입니다. 높은 용량 (성인 환자의 5-6 mg까지)은 호흡 억제를 일으킬 수 있고, 음경 발기에 대한 효과가 입증 될 수있는 저용량 범위 (0.25-0.75 mg)에서는 구토, 하품, 졸음, 일시적인 메스꺼움, 눈물 흘림, 홍조 및 현기증 (랄 (Lal) 등, 1984; Segraves 등, 1991) 발생할 수 있습니다. 또한, 아포 모르핀은 경구 투여가 효과적이지 않으며 작용 지속 시간이 짧다. Lal et al. (1987) 응답자가 아닌 응답자가 부작용을 경험했다고 관찰했다. 그러나, 피하 투여 된 아포 모르핀은 수용 가능한 효과 / 부작용 비율을 가지지 않는 것으로 보인다.
비. 구강 아포 몰핀.
Heaton 및 공동 작업자 (1995) 구강 점막을 통해 흡수 된 아포 모르핀은 발기 성 물질로 작용할 것이라고보고했다. 발기 부전 가능성이 입증 된 12 발기 부전 환자에서 문서화 가능한 유기성 질환이없는 경우, 설하 조절 방출 형태의 아목시틴 3 또는 4 mg은 부작용없이 67 %에서 상당히 견고한 발기를 나타냈다.
이러한 결과는 무작위 이중 맹검 연구 (Padma-Nathan 외, 1999; Dula et al., 2000). 연구에서Padma-Nathan et al. (1999), 2, 4, 5 및 6 mg의 용량을 조사하여 4 mg (아포 모르핀 58.1 % 대 위약 36.6 %)에서 얻은 최적 효과 (최상의 효과 및 부작용 감소)를 얻었다. 4 mg으로 메스꺼움 (심각하지 않음)의 발생은 21.4 %였다. 고혈압을 가진 977 환자를 포함한 2 개의 무작위 이중 맹검 연구에서 유사한 결과가 얻어졌다 (루이스 (Lewis) 등, 1999).
설 폰화 아포 모르핀 2 및 3 mg에 대한 광범위한 임상 경험으로 인해 최근 여러 국가에서 임상 용도로 승인을 받았습니다. 사용 가능한 정보 (히튼, 2000)은 설하 아포 모르핀이 ED 환자에게 효과적이고 합리적인 대안임을 시사합니다.
8. Trazodone.
Trazodone은 현재 사용 가능한 다른 항우울제와 화학적으로 그리고 약리학 적으로 구별되는 "비정형"항우울제입니다 (Haria 등, 1994). 이 약은 중심 5-HT 흡수를 선택적으로 억제하고 뇌 도파민의 turnover를 증가 시키지만 NA의 말초 재 흡수를 방지하지는 않는다.Georgotas 등, 1982). Trazodone은 5-HT와 dopamine에 대한 수용체를 차단하는 반면, 주요 대사 산물 인 m-CCP는 5-HT에서 작용제 활성을 보였다2C 수용체 (Monsma 등, 1993). 이 대사 산물은 래트에서 발기를 유도하고 선택적으로 해면 신경의 자연 발화 속도를 증가시킨다 (Steers and de Groat, 1989). 우울증에서의 trazodone의 작용 방식은 완전히 이해되지 않았다; 그것은 진정 된 진정 작용이 있습니다. 트라 조돈은 약 6 h의 혈청 반감기를 가지며 광범위하게 대사된다 (Haria 등, 1994).
Trazodone과 그 주요 대사 산물은 고립 된 인간 해면 조직에서 α-AR 차단 효과가있는 것으로 나타났습니다.Blanco와 Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada et al., 1991b). Krege et al. (2000) 트라 조돈은 인간 α에 대해 높거나 중간 정도의 친 화성을 보였다.1– 및 α2-ARs로 분류되었고, 약물은 α의 아형 (subtypes)을 구분하지 않았다.1– 및 α2-ARS. 활성 대사 산물 인 m-CCP는 유의 한 말초 효과가없는 것으로 보였다.
경구 투여 된 트라 조돈은 유력한 남성에서의 발기 부전과 관련되어있다 (Azadzoi 등, 1990)과 건강한 지원자의 야간 발기 활동 증가 (Saenz de Tejada et al., 1991b). 발기 부전 환자에게 해면체 내 주사했을 때, trazodone은 돌기를 일으켰지 만 완전한 직립은 아니었다 (Azadzoi 등, 1990). intracarsevernosal trazodone은 α-AR 길항제로 작용하였으나 papaverine 또는 papaverine과 phentolamine의 병용 요법만큼 효과적이지 못했다 (Azadzoi 등, 1990). 약물에 대한 긍정적 인 임상 경험이보고되었습니다 (Lance 등, 1995). 그러나, 그들의 ED의 다른 병인학을 가진 환자에 대한 이중 맹검 위약 대조 시험에서, 트라 조돈 (150-200 mg / 일)의 효과는 입증 될 수 없었다 (Meinhardt 등, 1997; Enzlin et al., 2000).
무작위 통제 임상 시험에서 나온 정보가 트라 조돈이 ED를 앓고있는 대부분의 남성에게 효과적인 치료법이라는 견해를지지하지 않는다고하더라도,이 약물은 일부 불안하거나 우울한 남성의 대안 일 수 있습니다.
9. 멜라노 코르 틴 수용체 작용제.
Melanotan II는주기적인 비 선택성 멜라노 코르 틴 수용체 작용제이며 피하로 주사되어 비 무기 ED를 가진 남성에서 음경 발기의 강력한 개시제 인 것으로 밝혀졌다Wessels 등, 1998, 2000). 그러나 하품 / 스트레칭과 경우에 따라 심한 오심과 구토는 사용이 제한됩니다. 그럼에도 불구하고, 아형 선택성 약물에 의한 멜라노 코르 틴 수용체 아고 니즘의 원리는 새롭고 잠재적으로 유용한 치료법이다.
V. 결론
발기 메커니즘을위한 중추 신경계의 중요한 역할이 인식되고 있습니다. 발기 과정의 척추 및 척추 교정의 조절은 도파민, 세로토닌, 노르 아드레날린, 산화 질소 및 옥시토신 및 ACTH / α-MSH와 같은 펩타이드를 비롯한 여러 송신기를 포함하지만 여전히 부분적으로 만 알려져 있습니다. 이러한 시스템에 대한 상세한 지식은 ED의 치료를위한 새로운 약리학 적 약제의 발견에 중요 할 것이다. 연구가 발기의 말초 경로에 주로 초점을 맞추고 ED의 주된 유기적 기초를 인식하게 만들었지 만, 신경 전달, 임펄스 전파 및 음경 평활근에서 신경 신호의 세포 내 전달과 관련된 여러 단계가 추가 조사가 필요합니다. 서로 다른 송신기 / 변조기 간의 상호 작용에 대한 지속적인 연구가 새로운 병합 요법의 기초가 될 수 있습니다. 발기 부전과 관련된 음경 조직의 변화에 대한 지식이 증가하면 병 인성 메커니즘에 대한 이해가 증진되고 장애의 예방이 가능해진다.
감사의
이 연구는 Swedish Medical Research Council (Grant 6837)과 룬드 대학교 (University of Lund)의 의학 교수진 (Medical Faculty)이 지원했습니다.
각주
↵1 통신문 주소 : K.-E. Andersson, 스웨덴 Lund 대학 병원 임상 약리학과 S-22185 Lund. 이메일: [이메일 보호]
- 약어 :
- ED
- 발기 부전
- ACTH
- 부 신피질 자극 호르몬
- α-MSH
- α- 멜라닌 세포 자극 호르몬
- AR
- 아드레날린 수용체
- cGK
- 사이 클릭 GMP 의존성 단백질 키나아제
- CGRP
- 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드
- 아니
- 산화 질소
- NOS
- 산화 질소 합성 효소
- eNOS
- 내피 NOS
- iNOS
- 유도 성 NOS
- nNOS
- 신경원 NOS
- ET
- 엔도 텔린
- GABA
- γ- 아미노 부티르산
- GC
- 구 아니 릴 시클 라제
- HO
- 헴 옥시네이터
- 5-HT
- 5- 하이드 록시 트립 타민, 세로토닌
- IP3
- 이노시톨 1,4,5- 트리스 포스페이트
- KATP
- 아데노신 3 인산염 의존성 K 채널
- KCa
- 칼슘 의존성 K 채널
- MLC20
- 마이 오신의 조절 성 경쇄 서브 유닛
- MLCK
- 미오신 경쇄 키나아제
- MPOA
- 내측 전 광학 영역
- NA
- 노르 아드레날린
- NANC
- 비 알레르기 성, 비 콜린성
- l-이름
- NG- 니트로 -l- 아르기닌 메틸 에스테르
- m-CPP
- 1- (3- 클로로 페닐) - 피페 라진
- NMDA
- N-메틸-d- 아스파 테이트
- PDE
- 포스 포 디에스 테라 제
- PVN
- 방실 핵
- PG
- 프로스타글란딘
- PHM
- 펩티드 히스티딘 메티오닌
- sGC
- 수용성 구 아니 닐 시클 라제
- SNO-Glu
- S- 니트로 소 글루타티온
- TFMPP
- N- 트리 플루오로 메틸페닐 - 피페 라진
- TX
- 트롬 복산
- VIP
- 혈관 확장 성 장내 폴리펩티드
- YC-1
- 3- (5'- 히드 록시 메틸 -2'- 푸릴) -1- 벤질 인돌
참고자료
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