Biol Psychiatry. 저자 원고; PMC Jun 1, 2009에서 사용 가능합니다.
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PMCID : PMC2666333
NIHMSID : NIHMS51419
뇌 노르 에피네프린 (NE)이 중독에서 중요한 역할을하는 것으로 오랫동안 의심되어 왔지만,이 견해는 최근 도파민과 글루타메이트와 같은 중독과 관련된 다른 뇌 시스템에 대한 주목과 최근에는 오렉신 (1, 2). 그러나, 현재 연구에서 2 기사에 의해 예시 된 바와 같이, 중독에서 NE의 중요성에 대한 강력한 증거를 제공함으로써 새로운 연구가 이러한 경향을 뒤집기 시작했다 (Schank et al., Zachariou et al.).
NE와 중독에 대한 초기 연구는 아편과 아편 철수에 중점을 두었습니다. Opiates는 NE locus coeruleus (LC) 뉴런의 임펄스 활동을 강력하게 억제하며, 아편 제거는 이들 세포를 강하게 활성화시켜 LC가 아편 제 남용에 중요한 역할을한다는 견해를 이끌어냅니다. 그러나 LC의 병변 또는 그 돌기는 급성 아편 제 인출의 육체적 또는 끔찍한 징후에는 영향을 미치지 않습니다 (3, 4). 확실히, 철수 동안 LC 뉴런의 높은 활성은 행동에 영향을 미치나, 그 결과는 여전히 불분명합니다.
최근 연구에 따르면 LC 이외의 NE 뉴런은 아편 제 남용에 중요합니다. 따라서, 선조 종말 단 (BNST)의 상핵에서의 베타 아드레날린 수용체 자극은 아편 제거의 혐오에 중요하다; 이 NE는 주로 LC가 아닌 수질 A1 및 A2 NE 셀에서 발생합니다 (4). BNST에서 이와 동일한 NE 입력 및 수용체는 스트레스로 인한 불안에 중요한 것으로 밝혀졌습니다.5), 아편 철수의 혐오가 철수 유발 불안과 관련이있을 수 있음을 시사 그림 1 BNST에 대한 NE 입력 설명).
자극성 남용에 대한 뇌 NE의 관여를 조사한 연구는 더 적습니다. 본 호의 한 기사는 정신 자극제 남용의 NE 및 중독에 대한 분석을 확장하며, 동일한 주제 중 일부가 아편 남용과 동일하게 나타납니다. 잘 알려진 보상 / 강화 효과 외에도 급성 코카인은 강력한 불안 완화제 역할을합니다 (6). Schank et al. (이 문제의 pg *)는 우아하고 최근에 개발 된 도파민-베타-하이드 록 실라 제 (DBH) 녹아웃 마우스를 사용하여 코카인으로 인한 불안에 중심 NE가 필요하다는 것을 보여줍니다. 이 동물 모델에는 DBH 효소가 결여되어 있으며, 이는 도파민으로 NE를 만드는 데 필수적입니다. 연구자들은 표준 불안 시험 (고가 플러스 미로)을 사용하여 DBH 녹아웃이 급성 코카인 주사에 대한 불안 반응을 보이지 않는 반면 야생형 생쥐는 그렇지 않음을 발견했습니다. 중요하게도, 이들 DBH 녹아웃에 대한 불안은 DOPS의 투여에 의해 구제 될 수 있는데,이 화합물은 DBH가 필요없고 도파민 수준을 변경하지 않고 NE로 전환 될 수있는 화합물이다. 녹아웃 연구의 특이하지만 강력한 단계에서, 연구자들은 야생형 마우스에서 약리학 적 조작으로 상기 결과를 확인하여 DBH 억제제 디 설피 람 또는 베타 아드레날린 수용체 길항제 프로프라놀롤 (단, alpha1 또는 alpha2 아드레날린 수용체 길항제는 아님)을 나타내었다. 비슷한 행동 결과. 따라서, 이들 연구는 코카인의 불안 유발 효과가 베타 아드레날린 수용체에서 작용하는 NE에 적어도 부분적으로 기인한다는 것을 나타낸다. 이러한 결과는 높은 뇌 NE와 불안을 연결하는 많은 이전의 발견과 일치합니다. 중요하게도, 이러한 결과는 또한 아편 제 또는 코카인에서 철수 중 증가 된 불안이 베타 수용체 자극에 의존한다는 발견과 유사합니다 (7). 저자들이 지적한 바와 같이, 이러한 금단 유발 불안은 그들의 발견이 임상 치료와 가장 관련이있는 지점 일 수있다. 금단 반응의 회피는 금욕 동안 재발의 주요 원인이므로, NE- 연관 불안을 제한하는 치료는 금욕을 연장시키고 재발을 줄일 수있다. 이 결론은 코카인을 찾는 스트레스로 인한 복직도 베타 아드레날린 수용체 길항제 치료에 의해 차단된다는 이전의 발견과 일치합니다.8).
급성 코카인의 불안과 코카인 금단의 불안 사이의 이러한 관계는 처음에는 역설적입니다. 왜 급성 코카인은 코카인 금단에 대한 반응과 유사한 반응을 보일까요? 이러한 노르 아드레날린-매개 불안 반응의 세포 기질을 결정하는 것은 미래에 중요한 일이 될 것이다. 이러한 불안 반응의 기본이되는 세포 기전이 무엇이든, 코카인 남용의 중요한 측면에 대한 통찰력을 제공 할 수있는 또 다른 역설적 문제를 설명하기 때문에 중요합니다. 즉, 급성 코카인은 그것의 hedonic and reinforcing action 외에도 불안, 즉 철수와 같은 반응을 일으킨다. 금단 관련 불안을 피하려는 욕구는 코카인 갈망 및 섭취로 이어질 수 있으며, 추가적인 불안을 유발하고 다시 갈망을 유발할 수 있습니다. 따라서, 급성 코카인 및 코카인 금단에 의해 생성 된 유사한 불안은 코카인 남용의보다 교활하고 임상 적으로 중요한 측면의 일부가 될 수있는 긍정적 인 피드백주기를 생성 할 수 있습니다. 이것은 급성 코카인 및 코카인 금단과 관련된 NE 구동 불안을 치료하는 것이 임상 적으로 유리할 수 있음을 시사합니다.
이 연구에서 눈에 띄는 질문 중 하나는 NE가 코카인에 대한 불안 또는 스트레스 관련 반응을 유도하기 위해 행동하는 곳입니다. 이전 연구는 확장 된 편도, 특히 BNST가 좋은 가능성을 나타냅니다. Delfs et al (4)은 BNST에서 베타 아드레날린 수용체 자극이 급성 아편 제 철수의 혐오에 중요하며 NE의 관련 공급원은 수질 A1 및 A2 뉴런이라는 것을 보여 주었다. 후속 연구에 따르면 코카인 또는 아편 제 탐색의 스트레스로 인한 회복에 동일한 경로가 필요하다는 것이 밝혀졌습니다.9). 위에서 언급 한 바와 같이,이 같은 경로는 스트레스 유발 불안 반응과도 강하게 연관되어 있습니다.5). 따라서, 확장 된 편도에 대한 골수 NE 투영은 약물 재발과 관련된 이러한 불안 / 스트레스 반응에 중요하게 관여한다. Schank et al 연구의 한 가지 중요한 확장은이 경로가 급성 코카인의 불안 유발 효과에 관여하는지 여부를 확인하는 것입니다. 이러한 발견은 급성 코카인 및 금단과 관련된 불안 사이의 연결을 추가로 확립하고, 이러한 불안 반응에 대한 메커니즘 및 치료의 추가 설명에 대한 연구에 집중할 것이다.
위에서 언급 한 바와 같이, 중요한 중요한 문제 중 하나는 코카인과 오피오이드가 스트레스와 불안에 관련된 행동 반응을 변경하기 위해 NE 뉴런에서 변화를 생성하는 방법입니다. 스트레스와 불안은 재발의 급증에서부터 중독 개발의 취약성 요인에 이르기까지 약물 중독과 잘 정의되고 광범위하게 연관되어 있습니다. 따라서, NE 뉴런에서 중독성 약물에 의해 생성 된 분자 적응을 이해하는 것은 중독을 제어하기위한 요법을 개발하기위한 분자 표적을 밝힐 가능성이있다. 이 책에서 Zachariou et al (*)의 논문은이 방향으로 중요한 단계를 밟습니다. 아데 닐릴 시클 라제 (AC) 활성, NE 뉴런 활성 및 만성 모르핀-유발 금단 증후군의 변화 사이의 잘 확립 된 관계에 기초하여, 이들 저자는 칼슘 / 칼 모둘 린에 의해 활성화되는 3 개의 AC 이소 형 중 2 개에서 유전자 결실을 갖는 마우스를 사용하였고, AC1 및 AC8. 또한, AC1 및 AC8의 이중 결실을 유지하는 마우스를 검사 하였다. AC1 + AC8 녹아웃 마우스 (KO)를 사용한 발견이 보상 적 변화에 의해 부분적으로 혼란스러워 보였지만, 각각의 이소 자임의 단일 결실은 감소 된 날록손-예측 된 행동 철회 및 감소 된 강화를 포함하여 만성 모르핀의 효과에 상대적으로 저항적인 일관된 표현형을 생성 하였다 LC NE 뉴런의 기본 발사 속도 및 포스 콜린-유도 된 발사. 또한, 뮤 오피오이드에 의한 억제에 대한 LC 뉴런에서의 내성의 발달은 AC1 및 AC8 KO 마우스에서 약화되었다. 중요하게, 모르핀의 급성 진통 효과 및 모르핀-유도 진통에 대한 내성의 발달은 3 가지 KO 유전자형 모두에서 온전한 것으로 나타났다. 이러한 데이터는 모르핀-유발 금단 증후군 조절에서 AC의 역할 및 AC 활성과 모르핀 금단 사이의 연관성을 잘 확인시켜 준다.
Zachariou et al.의 가장 중요한 측면 일 것이다. 모르핀 철수의 잠재적 상관 관계에 대해 LC에서 유전자 발현 패턴을 스크리닝하는 첫 번째 시도를하고있다. 이것은 조직 및 개별 행동 이질성을 포함한 여러 가지 이유로 어려운 작업입니다. 그러나, 모르핀에 의한 유전자 발현의 변화를 만성 모르핀에 대한 뚜렷한 표현형 행동 및 전기 생리 학적 반응을 나타내는 유전자형의 변화를 비교하면 철회와 관련된 모르핀-유도 된 변화의 확인이 가능할 수있다. 불행히도, LC 뉴런의 광범위한 유전자 프로파일 링에 대한 첫 번째 용감한 시도는 유전자형 사이에 흥미로운 차이점을 발견했지만, 초기 연구에 기반한 기대와 일치하는 많은 유전자형은 미래에 목표로 삼을 명확한 후보가 거의 없었습니다. 연구. 돌이켜 보면이 보고서에서 생성 된 인상적인 데이터베이스조차 아편 철수와 같은 복잡한 행동을 규제하는 중요한 공통 요소를 식별하기에 충분한 정보를 포함 할 것으로 기대하는 것은 지나치게 낙관적 일 것입니다. 특히, 사용 된 유전자 모델이 AC 동종 효소를 코딩하는 유전자의 구성 적 결실이고 결실이 뇌 전체에 존재하고 LC에 특이 적이 지 않다는 것을 고려할 때. 물론 해결책은이 보고서가 만성 오피오이드에 의해 유발되는 금단 표현형을 강하게 조절할 수있는 게놈 성분을 추가로 분리하고 평가하기 위해 추가 유전자 접근법을 사용하는 향후 연구에서 중요한 첫 번째 단계라는 것입니다.
각주
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재무 공시 — 두 저자 모두 생 의학적 재정 이익이나 잠재적 인 이해 충돌이 없다고보고했습니다.
참고자료
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