Proc Natl Acad Sci US A. 2010 2 월 2; 107(5): 2265-2270.
추상
척추 동물 뇌의 특정 감각 및 운동 기능에 대해 알려진 양은 많지만, 전 세계 뇌 상태의 조절에 대해서는 덜 이해되고있다. 우리는 최근에 일반화 된 각성 (Ag)이라는 기능이 모든 행동 반응의 초기 활성화를 담당하는 신경계에서 가장 기본적인 원동력으로 작용한다고 제안했습니다. 일반화 된 CNS 각성이 증가 된 동물은 더 큰 운동 활동, 감각 자극에 대한 증가 된 반응성 및 더 큰 감정적 불안정성을 특징으로한다. 이 이론에 암시 된 것은 일반화 된 각성의 증가가 각성에 의존하는 특정한 동기 부여 된 행동을 증대시킬 것이라는 예측이었다. 여기, 우리는 높거나 낮은 수준의 일반 각성에 대해 자란 두 줄의 생쥐를 테스트 하 고 특정 형태의 행동 각 성, 섹스 및 불안 / 탐사 테스트에서 그들의 응답을 평가 하여 직접 아이디어를 해결. 우리는 우리의 각성 분석에서 차동 일반 각 전시에 대 한 선택 동물 감각, 운동, 정서적 반응성의 현저한 증가보고. 더욱이, 높은 수준의 일반화 된 각성에 대해 선택된 수컷 마우스는 흥분 할 수 있었고, 첫 번째 도입 (IN) 이전에 더 불완전한 마운트를 보여 주었지만, IN을 달성 한 후, 사정하기 전에 훨씬 적은 수의 IN을 보였으며, 첫 번째 IN 이후에 훨씬 빨리 사정 하였다 따라서 높은 수준의 성적 흥분을 나타냅니다. 또한, 두 성별의 각성이 높은 동물은 더 높은 수준의 미로 및 명암 박스 작업에서 더 큰 수준의 불안 유사 행동 및 감소 된 탐색 적 행동을 나타냈다. 종합하면,이 데이터는 동기 행동에 대한 Ag의 영향을 보여줍니다.
모든 척추 동물이 직면 한 기본 과제 중 하나는 많은 환경 조건에 대한 수많은 행동 반응을 활성화해야한다는 것입니다. 우리는 최근에 제안했습니다 (
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사용자 인터페이스 제어 파괴1)이 기본적인 도전을 충족시키기 위해 다수의 반응의 행동 활성화를 개시하는 척추 동물 신경계에 기능이 존재한다는 것을, 우리가 일반화 된 각성이라고하는 기능. 일반화 된 각성 메커니즘을 제공하는 뉴런은 외부 환경과 내부 환경 모두에서 감각 입력을 받고보다 구체적이고 동기가 부여 된 행동 반응을 강화하는 각성 상태를 신속하게 활성화 할 수 있습니다. 이 시스템의 활동의 증가는 일반화 된 각성을 높이고, 더 많은 운동 활동, 더 큰 감각 반응 및 감정적 불안정성을 가진 동물을 생산합니다. 여기에보고 된 연구의 목적은 일반화 된 각성 기능이 존재한다는 증거를 추가하고 (높고 낮은 각성 계통의 생식을 시작함으로써) 특정 동 기적 행동에 대한 일반화 된 각성 상태의 영향을 테스트하는 것입니다. 남성 성행위 및 불안 / 탐사.
지금까지, 측정 가능하고 생리 학적으로 관련된 CNS 상태로서 일반화 된 각성의 존재는 세 가지 개별 접근법에서 추론되었으며, 그 중 세 번째는 여기에보고되어있다.
먼저 주요 구성 요소 분석을 사용하여 행동 각성의 기초가되는 가장 큰 단일 요인을 추출했습니다.
모든 척추 동물이 직면 한 기본 과제 중 하나는 많은 환경 조건에 대한 수많은 행동 반응을 활성화해야한다는 것입니다. 우리는 최근에 제안했습니다 (1)이 기본적인 도전을 충족시키기 위해 다수의 반응의 행동 활성화를 개시하는 척추 동물 신경계에 기능이 존재한다는 것을, 우리가 일반화 된 각성이라고하는 기능. 일반화 된 각성 메커니즘을 제공하는 뉴런은 외부 환경과 내부 환경 모두에서 감각 입력을 받고보다 구체적이고 동기가 부여 된 행동 반응을 강화하는 각성 상태를 신속하게 활성화 할 수 있습니다. 이 시스템의 활동의 증가는 일반화 된 각성을 높이고, 더 많은 운동 활동, 더 큰 감각 반응 및 감정적 불안정성을 가진 동물을 생산합니다. 여기에보고 된 연구의 목적은 일반화 된 각성 기능이 존재한다는 증거를 추가하고 (높고 낮은 각성 계통의 생식을 시작함으로써) 특정 동 기적 행동에 대한 일반화 된 각성 상태의 영향을 테스트하는 것입니다. 남성 성행위 및 불안 / 탐사.
지금까지, 측정 가능하고 생리 학적으로 관련된 CNS 상태로서 일반화 된 각성의 존재는 세 가지 개별 접근법에서 추론되었으며, 그 중 세 번째는 여기에보고되어있다.
먼저 주요 구성 요소 분석을 사용하여 행동 각성의 기초가되는 가장 큰 단일 요인을 추출했습니다 (2). 마우스 행동 스크린에서 CNS 각성에 대한이 가장 기본적인 힘의 상대적 기여를 결정하기 위해 마우스로 5 가지 행동 실험의 메타 분석을 수행했습니다.3). 강제적 인 단일 요인 솔루션에 의해 설명 된 행동 각성 데이터의 백분율은 5 가지 실험에서 29 %에서 45 %까지 다양했습니다. 따라서, 우리는 일반화 된 CNS 흥분이 존재하며이 실험에서 데이터의 약 1/3을 차지한다고 말할 수 있습니다.
둘째, CNS 흥분의 근간이되는 기작에 대한 풍부한 화학 및 해부 및 생리 학적 데이터가 있습니다. 신경 해부학 적 용어로, 오름차순 및 내림차순 경로는 잘 알려져 있습니다. 각성 상태의 신경 조절은 하부 뇌간과 뇌 사이의 상호 연결을 갖는 분산 된 양방향 양방향 뉴런 네트워크에 의해 제어된다 (참고 문헌에서 검토 됨). 1, 4). 생리적으로, 뇌간 각성 시스템은 피질의 기본 네트워크에서 자발적인 (작업과 관련된 것은 아님) 활동을 유지하도록 진화했습니다 (5 -7). 예리한 전환 (8) 조용한 각성에서 능동적 인 탐색 적 행동까지는 저주파 진동의 동기 감소로 표시됩니다 (9) 대뇌 피질 뉴런의 막전위 간의 상관 관계 감소로 인해10). 수면에서 각성으로의 전환은 상승하는 망상 활성화 시스템의 골수 부분 및 골수 raphe 그룹에서 증가 된 전기적 활동에 의해 촉진 될 수있다 (예를 들어, (11 -13). 일반화 된 각성의 신경 화학도 연구되고있다. 뇌간에서 신경 화학적으로 별개의 세포 그룹, 예를 들어, 모노 아 민성 경로로부터의 섬유는 시상, 시상 하부 및 다른 뇌 표적의 뉴런에 영향을 미친다. 시상 하부에서, 이들 입력은 시토 크레 틴 및 히스타민과 같은 각성 관련 신경 화학 물질을 생성하는 뉴런의 활성을 유도한다. 중요하게도, 이러한 연결은 시상 하부의 히스타민과 하이포크 레틴 뉴런이 뇌간 각성 영역으로 돌아가며 각성 및 수면을 조절하는 네트워크의 일부이므로 양방향입니다 (14). 예를 들어, 뇌외 각성 조절 영역 (vlPO)의 GABAergic 수면-활성 뉴런은 상승하는 각성 모노 아민 시스템 (노르 에피네프린, 세로토닌, 히스타민 등)을 직접 억제하여 수면을 촉진하는 글로벌 뇌 각성의 조절을위한 "스위치"가 설명되었습니다. .) 그리고 일반적으로 모노 아민 경로와 전뇌를 자극하는 측면 시상 하부 (LHA)에서 hypocretin 뉴런을 억제함으로써15). vlPO에 세로토닌 성, 노르 아드레날린 성 및 히스타민 성 입력이 깨어날 때 활동을 억제하기 때문에 경로는 상호 적입니다 (16). vlPO 활성은 상승하는 각성 활성을 억제하고 또한 자체 활성에 대한 강장제 억제를 제거한다 (4). 유사하게, 모노 아 민성 세포 그룹은 vlPO 활성을 억제하고 그렇게함으로써 그들 자신의 활성을 억제한다. 이러한 방식으로, 시상 하부 활성은 상승하는 모노 아 민성 입력의 활성을 전뇌로 조절하고 게이트 할 수있다. 마지막으로, 게놈 관점에서, 각성 관련 트랜스미터, 뉴로 펩티드 및 그들의 수용체, 예를 들어, 하이포크 레틴 시스템 (hypocretin system)을위한 합성 효소를 코딩하는 유전자를 포함하지만 이에 제한되지 않는 일반화 된 CNS 각성에 연루된 100 유전자 이상이있을 수 있습니다 (17). 따라서, 일반화 된 각성 기능에 대한 메카니즘은 신경 해부학 적, 신경 생리 학적 및 신경 화학적 수준에서 기록되고있다.
이러한 분산 된 오름차순 및 내림차순 시스템은 CNS 각성에 대한 세계적 규제뿐만 아니라 행동 상태에 대한 다양한 특수 효과 (예 : 불안, 공포, 굶주림, 갈증 및 성적인 추진력)에 관여합니다. 흥분은 특정 행동의 변화로 이어질 수 있습니다.18 -20).
여기 우리는 일반화 된 각성의 존재에 대 한 지원의 세 번째 라인을보고 : 높거나 낮은 일반화 각성에 대 한 선택된 마우스의 라인을 생산하기 위해 수행 된 대규모 선택적 육종 프로젝트에서 데이터. 이를 위해, 우리는 일반화 된 각성의 정량적 및 자동 분석법을 개발하였고, 각성 행동의 전체 지수에 기초하여 고도로 교배 된 마우스를 선택하기 위해 그 분석법을 사용 하였다. 언급 한 바와 같이, 일반화 된 각성 이론의 핵심 구성 요소는 일반화 된 각성의 변경은 특정 동기 행동의 강도를 조절할 수 있어야한다는 것입니다. 따라서, 우리는 CNS 각성 (예, 히스타민 및 하이포크 레틴)에 관여하는 동일한 신경 화학 물질의 일부에 의해 이전에 영향을받은 호르몬 의존성 행동, 일반화 된 각성 및 남성 성 행동의 수준 사이의 관계를 조사했습니다 (21, 22). 우리는 또한 불안의 증가가 탐사의 감소로 해석된다고 가정 할 때“불안”에 대한 두 가지 분석법, 높은 플러스 미로 및 명 / 암 전이 테스트를 사용했습니다. 결과는 높음 대 낮음의 일반화 된 각성 증상을 보인 동물이 성적인 및 불안 / 탐험 적 행동의 각성 징후의 시험에서 현저한 차이를 나타냄을 보여 주었다.
결과
우리는 각성 행동, 운동 활동, 감각 반응 및 감정의 세 가지 제안 된 측면을 고려한 일반화 된 CNS 각성의 행동 분석을 개발했습니다 (3). 이 분석에서 유전자 이종 마우스를 테스트했습니다 ( SI 텍스트 )는 특정 번식 세부 사항에 대해) 및 일반화 된 각성의 3 가지 하위 척도 각각에서 높고 낮은 각성에 대해 등급 순서가 설정되었습니다. 각각의 세대에서 3 개의 서브 스케일에 걸쳐 합산 된 최고 및 최저 점수를 나타내는 마우스를 다음 세대의 창시자로 사용 하였다. "높은"부모로부터 유래 된 수컷 및 암컷 마우스는 각각 HM 및 HF로 지칭되는 반면, "낮은"부모의 자손은 LM 및 LF이다. 모든 경우에, 우리는 또한 행동 성능에 대한 부모의 각성 대 자손 각성의 효과를 비교하기 위해 각성 분석에서 개별 행동에 기초하여 마우스를 분리했다. 무화과 S1 이 원고에서 실험용 마우스 (G5)가 유래 된 스톡으로서 작용하는 5 (G6) 마우스 생성에 대한 각성 점수를 나타낸다.
본 분석에 의해 측정 된 일반화 된 각성은 높은 라인으로부터의 마우스에서 더 높았다. 암컷 및 고도로 일반화 된 각성 마우스 모두 더 많은 가정 케이지 활성을 나타냈다 (Fig. 1 광고 )는 주로 어두운 단계 초기에 더 큰 활동으로 인해 발생합니다. 또한, 암컷과 두 남녀 모두의 각성이 높은 동물은 상황에 맞는 조절 패러다임에서 더 두려운 행동을 보였다 (Fig. 1E ). 마지막으로, 중성 취향 제 투여에 대한 행동 반응성은 저 각성Fig. 1F ); 비록 성차가 없었음에도 불구하고. 이러한 데이터는 6 세대 내에서도 일반화 된 각성의 차이 패턴을 나타내는 마우스의 발산 선이 생성되기 시작할 수 있음을 나타냅니다.
선택적 육종은 일반화 된 각성 분석에서 행동을 변경합니다. 모든 데이터는 평균 (± SEM)으로 제시된다. (A) 1-h 구간에서 홈 케이지 운동 활동의 총 거리는 4 연속 일 동안 평균입니다. () 동안 여행 한 총 거리B) 조명 기간, (C) 어두운 기간의 첫 번째 4 h 및 (D) 어두운시기에 늦게. (E) 공포 조절 패러다임의 검색 단계에서 순응에서 포스트 톤으로 이동 한 총 거리의 변화. 빔 단절 ( F) 수직 활동, (G) 수평 활동 및 (H) 냄새 제 (100 % 벤즈알데히드를 통과하는 공기)의 제시에 대한 총 거리. * 높음과 낮음이 크게 다릅니다. 차이는 통계적으로 유의 한 것으로 간주됩니다 P <0.05. HF, n = 29, LF, n = 21, HM, n = 27, LM, n = 18.
다음으로, 우리는 일반화 된 각성의 유전자 인코딩 된 차이가 특정 유형의 각성-의존적 동기 행동의 변화로 해석 될 것인지를 결정하고자했다. 이를 위해 G6 마우스를 두 가지 방법으로 나누었습니다.i) 부모님이 높은 선 또는 낮은 선에 있든 부모의 각성ii) 자손 각성-해당 동물 (G6)이 각성 분포의 상단 또는 하단에 있는지 여부. 첫째, 수컷 생쥐는 짝짓기 할 때까지 연속적으로 며칠 동안 (순 서적으로 Het8 균주의) 성적인 순응에 노출되었다. 높은 선종의 남성과 높은 수준의 일반화 된 각성을 보이는 자손은 높은 수준의 흥분성 및 성적 각성과 관련된 특정 성적 행동 패턴을 나타 냈습니다 (Fig. 2). 높은 각성 수컷은 입문 전에 더 많은 산을 보였습니다 (Fig. 2 A 및 E ), 사정하기 전에 입문 횟수 감소 (Fig. 2 B 및 F ), 첫 번째 도입 후 더 빨리 사정했습니다 (Fig. 2 C 및 G ). 또한, 내입으로 이어지는 성공적인 산 시도의 비율은 높은 각성 계통의 수컷 생쥐들 사이에서 상당히 낮았습니다 (Fig. 2 D 및 H ). 성적 행동의 패턴은 매우 낮은 입문 : 총 장착 비율로 표시된 바와 같이 높은 각성 남성이 부적절한 방식으로 흥분 할 수 있음을 나타냅니다. 중요하게도, 짝을 이루는 시합의 시간적 구조는 유전자 계통들 사이 및 자손의 높은 및 낮은 각성 그룹 사이에 장착, 도입 또는 사정 지연 시간 차이가 없었기 때문에 계통들 사이에서 유사 하였다 (Fig. 3 A–F ).
높은 일반 각성은 높은 성적 각성과 관련이 있습니다. 모든 데이터는 평균 (± SEM)으로 제시된다. 첫 번째 도입 전의 총 마운트 수는 (A) 부모의 각성, (E) 자손 각성 및 (I) 두 조건에 모두 적용됩니다. (첫 번째 마운트 이전의 인트로 케이션 수B) 부모의 각성 및 (F) 자손 각성. 동물의 첫 번째 내원 후 사정 대기 시간은 (C) 부모의 각성 및 (G) 및 자손 각성 및 내성 : 마운트 비율 (성공적인 수의 수 / 총 수 + + 수)은 (D) 부모의 각성 및 (H) 자손 각성. 차이는 통계적으로 유의 한 것으로 간주됩니다 P <0.05. HM, n = 6, LM, n = 6.
고도로 일반화 된 각성 마우스에서의 성적 행동은 시간적 구조를 유지합니다. 모든 데이터는 평균 (± SEM)으로 제시된다. 마운트 대기 시간 (A, D및 G), 대기 시간 (B, E및 H) 및 사정 지연 시간 (C, F및 I) 선 사이 또는 자손 각성에 따라 다르지 않습니다. 차이는 통계적으로 유의 한 것으로 간주됩니다 P <0.05. HM, n = 6, LM, n = 6.
다음으로, 우리는 CNS 각성의 증가가 불안과 같은 / 탐사 행동의 증가로 해석 되는가하는 질문을 던졌습니다. 두 성별의 높고 낮은 마우스를 상승 및 미로 및 명암 전환 작업에서 테스트했습니다. 흥미롭게도, 부모의 각성 수준에 따라 차이가 있었지만 각성 자체가 다른 동물들 사이에서는 체계적으로 차이가 없었습니다. 높은 플러스 미로에서, 하이 라인의 마우스는 열린 팔에서 소비되는 시간이 줄어듦에 따라 불안과 같은 행동이 전반적으로 증가했습니다 (탐색 감소).Fig. 4A ), 먼저 열린 팔에 들어가기위한 대기 시간이 길어짐 (Fig. 4B ) 및 총 팔 항목으로 표시된 탐색 적 행동의 전반적인 감소 (Fig. 4D ). 모든 경우에, 번식 유형과 무관 한 암컷은 또한 열린 팔에서 더 적은 시간을 보냈고, 먼저 열린 팔에 들어가기 위해 더 긴 대기 시간을 보였습니다. 자손 각성 점수와 상승 및 미로에서의 행동 사이에는 일관된 관계가 없었습니다.도 2 4 뭐라고 ). 명암 테스트에서, 높은 라인의 마우스는 빛에 걸린 시간이 다르지 않았습니다 (Fig. 5A )이긴하지만 더 긴 간격으로 상자의 어두운면에 들어갔습니다 (Fig. 5B ) 상자의 양면 사이의 전환이 크게 줄었습니다 (Fig. 5C ). 다시 말하지만, 자손의 각성이 아닌 부모의 각성 만이 밝은 어둠의 과제에서 행동을 예측했습니다 (Fig. 5 D-F ). 전반적으로, 하이 라인의 동물은 더 불안한 행동을 보였고 전반적인 탐험이 감소했습니다.
고도로 일반화 된 각성에 대한 선택은 불안과 같은 행동을 유발합니다. 모든 데이터는 평균 (± SEM)으로 제시된다. 높은 Ag 라인의 생쥐는 둘 다 열린 시간 (A) 및 닫힌 팔 (B), 팔을 벌려 대기 시간이 길어짐 (C) 총 팔 항목 수가 줄었습니다 (D). 각성 분석에서 개별 점수 사이에는 관계가 없었습니다 (E-H). 차이는 통계적으로 유의 한 것으로 간주됩니다 P <0.05. HF, n = 22, LF, n = 22, HM, n = 24, LM, n = 15.
고도로 일반화 된 각성을 선택하면 명암 전환 동작이 변경됩니다. 선은 빛 (또는 어두운)에서 보낸 총 시간에서 다르지 않았습니다 (A) 그러나 높은 Ag 동물은 챔버의 어두운면으로 들어가기 위해 더 긴 대기 시간을 나타 냈습니다 (B) 및 전체 명암 전환 횟수 감소 (C). 각성 분석 각성에 대한 개별 점수 사이에는 관계가 없었습니다 (D-F). HF, n = 22, LF, n = 22, HM, n = 24, LM, n = 15.
마지막으로, 일반화 된 각성 분석에서 수집 한 데이터의 가장 두드러진 특징에 대한 정보를 추출하기 위해 주성분 분석이라는 수학적 방법을 사용했습니다. 이 방법은 운동, 감각 및 정서적 (두려움) 측정이 가장 큰, 가장 기본적인 차원의 각성에 영향을 미치기 때문에 상대적 기여도를 분석하는 데 사용됩니다. 즉, 우리의 각성 분석에서 작동하는 가장 일반화 된 기본 힘은 데이터 세트의 강제 단일 구성 요소 솔루션에 의해 드러납니다.2). 주요 성분 분석에서 나오는 가장 흥미로운 비교는 Fig. 6. 이 각성 분석에서 가장 일반적이고 강력한 힘 생성 거동을 정량화하는 성분 인 운동 활동, 후각 반응 및 주요 성분 #1에 대한 두려움의 개별 기여를 보여줍니다. 에서 Fig. 6, 측정 값에 (–) 기호가있는 경우 실제로 측정 값이 기본 구성 요소 #1의 힘으로 그룹화되었지만 반대 방향 (낮은 해당 행동의 가치는 교감 구성 요소 #1가 각성 관련 행동의 생산에 기여한 것과 밀접한 관련이 있습니다). 주성분 #1는 높은 정도의 운동 활동을 나타냅니다. 우리의 분석은 각성 기능의 구조가 남성과 여성에서 동일한 지에 대한 문제를 제기합니다.
일반화 된 각성의 수학적 구조는 다양한 수준의 일반화 된 각성에 대해 선택된 남성과 여성 사이에서 다르다. 각성 분석에서 가장 일반화 된 힘 구동 거동, 즉 주요 성분 1에 대한 운동, 감각 (후각) 및 정서적 (두려움) 측정의 차등 기여. 이러한 기여의 패턴은 HM과 LM, HF와 LF, HM과 HF, 그리고 LM과 LF 사이에서 달랐다. 예를 들어, 모터 측정으로 Principal Component 1를 구동하지 않아 LM이 낮았습니다. 또한 HM은 주요 구성 요소 1에 대한 두려움의 긍정적 인 기여가 높았습니다. (HF는 그렇지 않았지만, HM은 후각 응답성에 대한 HF의 강한 기여가 부족했다. 스크램블 된 이와 동일한 큰 데이터 세트를 사용하는 컨트롤과 난수를 사용하는 컨트롤은 유사한 패턴을 생성하지 못했으며 Principal Component 1에서 설명하는 데이터의 비율을 크게 줄였습니다.
Fig. 6 HM과 LM의 주요 차이점은 HM의 주요 활동 #1에 대한 운동 활동의 큰 기여와 두려움의 기여의 차이에서 비롯된 것입니다. 실제로, PXPX (Principal Component #1)에 의해 구동되는 운동 활동이 실패하여 HM이 아닌 LM을 남성으로 만듭니다. HM은 높은 운동 속도를 가지고 있으며 뾰족하다. 여성은 다릅니다. HF와 LF의 주요 차이점은 HF의 후각 입력에 대한 강한 반응성에서 비롯됩니다. 성차와 관련하여, HM과 HF의 차이는 두려움뿐만 아니라 주요 성분 #1에 대한 후각 반응의 기여도에 큰 차이가 있습니다. 우리는 짝짓기 준비가 된 HF 암컷이 그녀의 굴에서 많은 시간을 보냈을 때 배란 직전에 그녀의 굴에서 나올 것이라고 추측합니다. 그녀는 질 분비의 냄새를 퍼 뜨리면서 두려움과 부족함이 없어야한다. 질 분비의 냄새는 남성이 배란하는 것처럼 짝짓기를 촉구하는 구애 행동의 한 형태이다. 차례로, 그녀의 강력한 후각 반응은 그녀가 쓰레기의 잠재적 아버지로 건강한 활발한 남성을 선택하는 데 도움이 될 것입니다.23, 24). LM과 LF의 주요 차이점은 LF가 PLM (Principal Component #1)에 큰 영향을 주었을뿐만 아니라 LM과 LF의 차이가 더 작기 때문입니다. 이러한 주요 성분 분석의 적용에서, 우리는 일차 각성 성분의 구성이 암컷과 동일하지 않다고 추정합니다.
토론
이 데이터는 유전자 변형 된 각성 (generalized arousal)이 성적 및 탐색 적 / 불안 행동에 중대한 영향을 미친다는 증거를 제공합니다. 이 연구에서 남성의 성 행동은 HM 동물이 더 흥분되고, 더 빠른 움직임을 보이며, 최초의 성공적인 음경 삽입 이전에 많은 조산 및 실패한 산을 보여준 후 최소의 추가 삽입 후 빠르게 사정하는 것으로 특징 지워졌다. 따라서, 흥분된 예비 입원 마운트에 대한 도입의 비율은 LM 동물에 비해 HM에서 현저히 낮았다. 흥미롭게도,이 결과는 동물이 부모 또는 자신의 각성 점수에 따라 정렬되었는지 여부가 나타납니다. 또한, 높은 수준의 일반화 된 각성에 대한 선택은 명암 및 상승 된 미로 과제에서 탐색 적 행동을 감소시켰다. 놀랍게도,이 결과는 부모의 각성 점수의 기능이고 시험 된 동물 자체에서 일반화 된 각성 점수와 무관했다.
일반화 된 각성이 특정 각성 하위 유형에 영향을 미치는 경우, 두 개념 사이에 생리 학적 연관성이 있어야한다는 이유가 있습니다. 현재 연구에서 우리는 두 가지 구체적인 각성 상태 인 섹스와 공포에 초점을 맞추었다. 우리는 최근 에스트로겐 투여 후 여성의 일반 각성 및 성적 각성의 증가 패턴을 묘사했습니다.3, 25). 이것은 특정 및 일반화 된 각성 관련 신경 화학 물질의 유도를 통해 직간접 적으로 발생합니다. 실제로, CNS를 통해 일반화 된 각성을 촉진하는 다수의 신경 화학 신호는 또한 변연계에서 성적인 각성을 촉진합니다 (1, 26). 예를 들어, 각성 관련 신경 전달 물질 히스타민은 대뇌 피질 활성을 증가시키고 뇌 외측 시신경 영역의 수면 촉진 뉴런을 억제하는 강력한 각성 촉진 화학 물질이다. 히스타민 합성 효소 히스티딘 데카르 복실 라 제가 결여 된 수컷 마우스는 감소 된 짝짓기 행동 및 항히스타민 제에 대한 태아 노출이 남성의 성적 행동을 영구적으로 손상시켰다 (27, 28). 또한, 심실 시상 하부의 히스타민은 여성 설치류에서 전기적 활동과 전이 행동을 촉진합니다.21, 29). 마찬가지로, hypocretin 펩타이드는 중간 preoptic 영역으로 hypocretin의 전체 CNS 각성 및 microinjections 증가 남성의 성적 행동을 증가시킵니다22). 역의 예는 또한 동일한 점, 에스트라 디올의 프라이밍 용량 전에 투여 된 마취제가 전 염증 행동의 발현 및 교합 관련 유전자의 유도를 방지한다는 증거를 제공한다 (30, 31) 암페타민 투여는 짝짓기의 에스트로겐 유도를 촉진하지만 (32). 종합하면, 이들 데이터는 성 행동과 일반화 된 각성 간의 연관성을 형성하고, 일반화 된 각성에 대한 유전자 선택이 성과 같은 특정 각성 상태에 영향을 미칠 수있는 잠재적 인 메커니즘을 나타낸다.
높은 수준의 일반화 된 각성을위한 유전자 선택은 명암 및 상승 된 플러스 미로 검정에서 탐색 적 행동을 감소시켰다. 이러한 과제에서 탐색 적 행동의 감소는 불안과 같은 행동을 나타내는 것으로 개념화 될 수있다.33). 즉, 높은 수준의 일반화 된 CNS 흥분은 더 큰 가정-케이지 운동 활동을 일으켰지 만, 새로운 환경 (밝은 어두운 상자 및 상승 된 미로)에서 탐색 적 활동을 감소시켰다. 우리는 높은 각성 동물에서 증가 된 운동 촉진은 탐험을 억제하는 역할을하는 불안과 같은 상태의 각성 유발 증가에 의해 상쇄되는 것으로 추정된다. 중요한 것은 성적 행동이 부모와 자손의 각성에 의해 영향을 받았지만 탐색 / 불안과 같은 행동은 부모의 각성 상태에 의해서만 변경되었습니다. 이 모 균주 효과가 어떻게 발생했는지 정확하게 파악해야합니다.
일반화 된 각성 개념과 특정 행동 상태의 연계는 다른 시스템의 결과에 의해 암시됩니다. 예를 들어, 철저한 조사를받은 일주기 기능은 수면의 조절입니다. 현재 미국 성인의 15 % 이상이 일종의 수면 장애를 가지고 있습니다. 수면의 생물학적 기능은 논란의 여지가 있지만 수면 중에 꺼진 뉴런의 위치와 일부 특성은 차트로 표시되었습니다 (34). 궁극적으로, 수면과 각성 사이의 급격한 전이의 조절은 시상 하부와 기저 전뇌의 뉴런들 사이에서 부정적인 피드백 루프에 의존 할 수 있습니다.4). 수면 문제가 매우 흔하기 때문에 각성 메커니즘에 대한 통제 문제35), 우울증과 관련된 흥분 문제 (36)과 스트레스 (37). 또한, Aston-Jones et al. (38) 보상 시상 행동에서 시상 하부에서 각성 관련 하이포크 레틴 뉴런의 활성화를 암시 할 수 있었다. 수면, 스트레스, 기분 및 보상 추구와 같은 이러한 특정 행동 상태 각각에 대해 일반화 된 각성은 행동의 활성화를위한 가장 기본적인 기본 뉴런 힘을 제공하며 정확한 행동 영향은 특정 환경 환경에 의해 형성됩니다.
대체 해석.
우리의 각성의 측정은 모두 주요한 판독으로서의 운동 활동에 의존한다. 따라서, 운동 활동의 전체 수준을 증가시키는 경향이있는 유전자에 대한 인공 선택은 CNS 각성의 증가로 해석 (또는 오해) 될 수 있다고 주장 될 수있다. 그러나 우리의 각성 분석의 특정 세부 사항은 그러한 간단한 설명을 지원하지 않습니다. 실제로, 분석의 감각 및 두려움 성분에 대해, 우리는 행동 반응성을 결정하기 위해 사후 자극 응답으로부터 백그라운드 활동을 뺀다. 추가적인 해석 문제로서, 미분 수면 상태는 분석의 감각적 구성 요소에 대해 잠재적으로 무작위 혼동 될 수 있음을 지적해야한다. 그러나, 선택의 기초가되는 특정 하위 시험 인 후각 자극 전에 동물을 깨울 가능성이있는 회전 (전정) 자극의 제시에 의해 이러한 혼란이 최소화된다. 어쨌든, 상승 된 플러스 미로 및 명암 박스와 같은 신규 한 맥락에서, 더 높은 일반화 된 각성에 대한 선택은 낮은 선별 된 마우스에 비해 전반적인 탐색 적 행동을 덜 발생시킨다. 단순히 더 큰 운동 활동을 위해 선택하는 대신, 높은 마우스는 두려움 및 성욕과 관련된 행동의 증가와 함께 더 큰 일반화 된 CNS 흥분을 나타내는 것으로 보인다.
추가적인 대안 적 설명은 우리가 각성 관련 신경 전달의 조절에 관여하는 단일 유전자에서 차이를 생성했다는 것이다. 각성 신경 화학 시스템이 상호 조절되고 이들 시스템 중 하나에 대한 유전자의 변경이 겹치므로 일반화 된 CNS 각성 및 행동의 증가를 유도 할 수있다. 또한, 우리는 가장 최근 세대의 결과 만 제시했음을 인식합니다. 결과적으로, 높은 각성 및 낮은 각성 사이에서 가장 큰 정량적 분리를 보여준 것. 추가 세대의 데이터는 내년에 제공 될 예정입니다. 이 선은 환경 압력이 성별과 24 h 명 / 암 시간의 발달 단계에 걸쳐 일반화 된 각성을 조정하기 위해 관여 한 해부학 적 및 유전 적 메커니즘을 조사하는 데 유용 할 수 있습니다. 미래의 연구는 하이 라인과 로우 라인 사이의 신경 화학적, 해부학 적 및 게놈 차이를 다룰 것입니다.
요약하면, 높은 수준의 일반화 된 각성에 대해 유전자 적으로 선택된 마우스는 더 큰 가정 케이지 활성, 감각적 반응성 및 정서적 불안정성을 특징으로하는 명확한 표현형을 생산하고있다. 흥미롭게도, 높은 각성 표현형은 낮은 수준의 각성을 위해 선택된 마우스와 비교할 때 과장된 성적 각성 및 탐색 적 행동의 감소와 관련이있다. 종합 해 보면이 데이터는 특정 동기 행동의 동인으로서 일반화 된 각성을위한 잠재적 인 역할을 지원합니다.
행동 양식
방법.
모든 실험은 국립 보건원 지침에 따라 수행되었으며 록펠러 대학교 기관 동물 관리 및 사용위원회가 승인 한 절차를 따랐습니다.
이 연구에 사용 된 균주는 광범위한 육종 스톡 Het-8에서 파생되었으며, 이는 8 개 이상의 육종 계통의 광범위한 교배에 이어 60 세대 이상의 구조적 근친 교배로 이어졌습니다 (39). 생쥐는 음식 및 여과 된 수돗물에 자유롭게 접근 할 수있는 표준 실험실 조건에서 4 내지 5 명의 동성 형제 그룹으로 수용되었다. 모든 동물은 12 : 12 명 / 암주기 (0600에서 점등)에 수용되었다.
번식 절차.
이 원고의 동물들은 높고 낮은 수준의 일반화 된 각성을위한 6 세대 선택을 나타냅니다. 각각의 후속 세대에서, 마우스를 일반화 된 각성 분석에서 시험하고 전체 각성 점수를 생성 하였다 (참조 SI 텍스트 행동 테스트에 대한 설명). 간략하게, 홈 케이지 분석에서 24 h 일 동안 이동 한 총 거리, 후각 자극으로부터의 수평 활동, 및 공포 훈련 세션에서의 수직적 활동에서의 상대적인 변화가 선택 변수로서 사용되었다. 동물들은이 변수들 각각에 대한 점수에 따라 순위가 매겨졌으며, 점수가 추가되었고 가장 극심한 점수 (6 가장 높고 가장 낮은)를 가진 동물이 다음 세대의 창시자로 선정되었습니다. 번식이 진행 중입니다.
보충 자료
각주
저자는 아무런 이해 상충을 선언하지 않습니다.
이 기사에는 온라인에서 지원 정보가 들어 있습니다. www.pnas.org/cgi/content/full/0914014107/DCSupplemental.
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