코멘트 : 우리는 가장 최근의 연구 중 하나이기 때문에이 연구를 선택했습니다. 도망 치는 일은 참신함과 두려움을 유발하는 자극이 모두 강한 기억과 학습을하도록한다는 것입니다.
두려움은 과학의 일반적인 설명입니다. 포르노에 관해서는 충격적이거나 불안을 유발하는 모든 것이 에피네프린 (아드레날린)과 노르 에피네프린 (노 아드레날린)을 높이고 새로운 기억 회로를 형성하는 데 도움이됩니다. 참신함 (도파민)과 "두려움"의 조합은 특히 보상 회로를 자극합니다. 이 조합은 극도의 다양한 포르노로의 많은 에스컬레이션 뒤에 있습니다.
이미지를 이용한 심층 학습
추상
스탠리 오 킹 2 세, 세드릭 엘 윌리엄스
소설 상황에 노출되면 기억력을 강화하기 위해 뇌의 각성 및 생화학 적 변화가 더 심해집니다. 그러나 익숙하지 않은 상황에 대한 단순한 노출을 허용하여 공감 적 결과를 높이고 기억력을 향상시키는 과정은 잘 이해되지 않습니다. 이 단점은 주변 및 / 또는 중앙 각성의 변화가 파블로프 공포 조절에 대한 기억을 조절하는 방법을 조사하여 해결되었습니다. 수컷 쥐는 5 분 동안 컨디셔닝 챔버에 노출되거나 24 개의 톤-쇼크 (0.35mA) 쌍으로 컨디셔닝하기 48 시간 전에 노출되지 않았습니다. 보존은 0.05 시간 후에 다른 맥락에서 평가되었습니다. 사전 노출되지 않은 동물은 사전 노출 된 동물보다 컨디셔닝 된 자극 (CS) 프리젠 테이션 동안 훨씬 더 큰 동결을 나타 냈습니다 (P <6). 소탈 롤 (2mg / kg, ip)로 말초 β- 아드레날린 수용체의 차단을 사전 훈련함으로써 신규성에 의해 생성 된 머무름의 개선이 약화되었습니다. 연구 1.0는 말초 자율 신경 출력의 참신함으로 인한 증가가 솔리 타 리우스 핵 (NTS)의 뇌간 뉴런에 시냅스하는 내장 구 심성에 의해 뇌로 전달된다는 사실을 밝혀 냈습니다. CNQX (0.01 μg)로 NTS에서 AMPA 수용체 활성을 차단하면 사전에 노출되지 않은 동물에서 CS 로의 동결이 크게 감소했습니다 (P <3). 연구 0.1에 따르면 습관화 된 동물의 에피네프린 수치가 높아지면 참신함으로 인한 각성에 의해 생성되는 것과 유사한 메커니즘을 통해 학습에 영향을 미칩니다. 에피네프린 (0.01mg / kg)을 투여 한 사전 노출 된 동물은 식염수 대조군 (P <XNUMX)보다 훨씬 더 많이 동결되었으며,이 효과는 CNQX의 NTS 내 주입에 의해 약화되었습니다. 이 연구 결과는 사전 노출 된 동물에서 신규성 유발 된 각성 또는 에피네프린에 의한 교감 신경 활동 증가가 말초에서 시작되어 미주 신경 / 복합체 복합체를 통해 중앙에서 전달되는 아드레날린 성 기작을 통해 기억력을 향상 시킨다는 것을 보여줍니다.
교육과정
새로운 발견의 수는 알려지지 않은 상황이나 익숙하지 않은 자극 배열에 노출 된 참신 함이 새로운 사건의 속성을 기억에 적응시키는 데있어 세포 및 생리적 변화를 일으킨다는 것을 밝혀줍니다. 기억과 시냅스 가소성을 기본으로하는 상향 조절 과정에서의 신규성 노출의 적응 가치는 3 출생 후 (Tang and Reeb 2004) 조기에 관찰되어 22 개월 이상 시험 한 노인에서 증명된다 (Sierra-Mercado 외, 2008) . 새로운 표현을 강화하는 데있어 새로운 자극의 영향은 부분적으로는 장기 기억 형성에 필요한 생화학 적 변화의 연속을 시작하는 능력과 관련이있을 수 있습니다.
학습 후 새로운 연관성의 발달은 부분적으로 cAMP 반응 요소 결합 단백질 (CREB)의 증가 된 인산화와 새로운 사건의 개별 성분을 집단 기억 추적 (Alberini 2009)에 결합시키는 CRE- 매개 유전자 발현에 의해 매개된다. CREB 인산화는 새로운 환경에 배치 한 후 해마 내에서 상향 조절되며, 기억 형성의이 중요한 단계는 새로운 경험에 이어 1 시간 이상 지속되지만 익숙한 상황에 노출 된 대상에서는 변함없이 유지됩니다 (Kinney and Routtenberg 1993, Viola et al 2000, Izquierdo 등, 2001). 새로운 맥락에 동물을 노출 시키면 편도와 해마에서 직접적인 초기 유전자 c-fos와 c-jun의 더 높은 수준이 유도되지만 이러한 변화는 익숙한 상황을 탐구하거나 허용하기 위해 다시 도입되는 집단에서는 관찰되지 않는다 (Papa 1993, Zhu 등, 1997, Sheth 등, 2008). 각성과 세심한 과정에 대한 참신 노출의 짧은 에피소드의 지속 효과는 원격 기억 장치 (Izquierdo et al. 2000, 2003)에 대한 검색을 향상시키고 일반적으로 열악한 보존 성능을 나타내는 온화한 훈련 조건 하에서 기억을 강화시키기에 충분합니다. Moncada와 Viola (2007)는 차선책으로 억제 피로 훈련이 24 시간 후에 대조군에서 약하거나 기억이 없음을 보여 주었다. 그러나, 약한 발걸음으로 훈련 직전 또는 직후에 생소한 상황에 노출 된 피험자는 기억이 나중에 24 h로 평가 될 때 대조군에 비해 현저하게 더 나은 유지력을 나타냈다.
비효율적 인 약화가 약한 장기 강화제 (LTP)를 유도하기 전에 새로운 환경에 배치하면 초기 LTP가 늦은 LTP로 진행되기 때문에 de novo 단백질 합성이 필요하며이 형태의 탐사는 일정 기간 동안 LTP 유지를 연장시킵니다 8에서 24 h까지 (Li et al. 2003; Straube et al. 2003a, b). 장기적인 습관의 결과로 익숙한 훈련 상황에서 LTP가 시작되면 이러한 효과는 관찰되지 않는다. 흥미롭게도, 익숙하지 않은 상황에 놓기 전에 propranolol을 뇌 실내 주입 한 노르 아드레날린 성 수용체를 차단하면 LTP의 신규성 증가를 예방할 수있어 뇌 내에서의 신규성 효과를 매개하는데 노르 에피네프린의 역할을 제안한다 (Straube 등, 2003a). 이 신경 전달 물질의 관여는 노르 에피네프린을 전뇌에 공급하고 좌지의 구조가 새로운 환경에 처음 노출되었을 때 활동의 위상 파열을 보인 locus coeruleus (LC) 뉴런을 보여주는 결과에 의해 제안되었지만 익숙한 상태로 돌아온 쥐에서는 증가 된 배출은 일어나지 않는다 맥락 (Vankov et al. 1995). 다른 연구 결과는 정면 피질과 시상 하부의 노르 에피네프린 농도가 생소한 쥐 (McQuade et al. 1999)를 함유 한 새로운 조명 환경이나 훈련 환경에 노출 된 후 유의하게 증가한다는보고는 노르 에피네프린이 참신 노출. 이러한 집단적 발견은 익숙하지 않은 상황에 미미한 노출에 의해 유발 된 참신함이 새로운 경험이 장기 기억으로 효과적으로 부호화되기 위해 요구되는 많은 신경 화학적 및 시냅스 변화에 영향을 미친다는 것을 입증합니다.
익숙하지 않은 환경에 잠깐 노출되는 결과는 뇌에서 관찰 된 잘 문서화 된 생화학 적 변화에 국한되지 않습니다. 피부 전도도, 심 박출량, 부신 호르몬 인 코르티 코스 테론과 에피네프린의 순환 농도를 포함한 교감 신경 활동의 자율 지표는 인간이나 동물에게 새로운 자극을 주거나 익숙하지 않은 환경에서 자유 탐사를 허용함으로써 모두 상승합니다 (De Boer et al. 1990, Bradley 등, 1993, Handa 등, 1994, Gerra 등, 1996, Codispoti 등, 2006). 이러한 발견은 새로운 환경에 노출 된 직접적인 결과로 나타나는 생리 학적 변화와 정서적으로 일어나는 사건으로 유발 된 생리 학적 변화 사이의 중요한 유사점을 보여줍니다. 두 조건 모두 말초 내장 활동과 두뇌 변연 출력을 변조하여 새로운 사건을 기억으로 변화 시키지만, 참신 유발 주변 및 / 또는 중앙 각성이 기억 형성에 영향을 줄 수있는 기전은 완전히 이해되지 않았다.
몇 가지 증거는 각성 관련 호르몬 에피네프린이 두 과정 모두에서 보완적인 역할을한다고 제안합니다. 예를 들어 실험 쥐의 기억력을 향상시키는 투여 량 범위에서 에피네프린을 전신 주사하면 (Clonton and McGaugh 1993, Clonton and Williams 2000, Nordby 등, 2006, Dornelles 등)은 새로운 컨텍스트 (Vankov)에 노출 된 후 높은 수준의 배출을 나타내는 노르 아드레날린 성 LC 뉴런 (Holdefer and Jensen 2007)의 발화율을 증가시킨다 et al., 1987). 참신함과 마찬가지로 에피네프린 투여는 LTP (Korol and Gold 1995)를 촉진하고 전사 인자 CREB가 유전 적으로 파괴 된 마우스에 의해 나타나는 상황 공포 컨디셔닝에 대한 결핍을 역전시킵니다 (Frankland 외. 2008). 인간에 대한 비쥬얼 슬라이드의 발표는 기억을 향상시키고 (Fenker 등, 2004) 부신에서 에피네프린 분비를 시작하며 (Gerra 등, 2008), 이러한 각성의 변화는 보존 성능을 향상 시키는데 충분하다 (Cahill 등, 1996) 이 호르몬 (Cahill and Alkire 1994)의 직접 투여에 의해 생산 된 것과 비교할 수 있습니다. 새로운 비주얼 슬라이드 (Strange and Dolan 2003)와 위에서 언급 한 LTP의 참신 유도 촉진 (Li et al. 2004, Straube et al. 2003a, b)을 통한 인간의 기억에서의 각성 유발 향상은 모두 노르 아드레날린 수용체 차단에 의해 약화된다 베타 - 아드레날린 성 수용체 길항제 인 프로프라놀롤 (propranolol)과의 전달. 이러한 유형의 발견은 참신 유발 된 각성과 기억에 새로운 경험의 특징을 암호화하는 데 도움이되는 이후의 생리 학적 변화가 뇌의 노르 아드레날린 작용에 영향을 미치는 말초 호르몬 시스템과 관련된 상호 작용을 통해 매개되는지 여부를 결정하기위한 기초를 제공합니다.
짧은 기간의 참신 노출로 인해이 기전을 통해 각성이 유도된다면 각성이 기억에 영향을 미치는 강도에 충격을주는 수단은 말초에서 뇌로 매개되는 에피네프린의 sympathomimetic 행동을 전달하는 신경 경로를 활성화하는 것입니다 CNS에서 노르 에피네프린 산출에 영향을 미치는 시스템. 미주 신경의 상승하는 섬유가 에피네프린에 결합하는 베타 - 아드레날린 성 수용체 (Schreurs 등, 1986, Lawrence et al. 1995)와 미주 신경계의 말초 결말로 밀집되어 있기 때문에 미주 신경의 말초 분지가이 과정에서 중요한 역할을한다 간, 위장 및 폐를 포함하여 에피네프린 방출 또는 신규성에 의해 생성 된 교감 신경 흥분에 매우 민감한 감각 기관 (Shapiro and Miselis 1985; Coupland 등, 1989; Paton 1998a, b). 더욱이 상승하는 미주 신경 섬유의 전기적 자극은 LC 뉴런 (Groves et al. 2005, Dorr and Debonnel 2006)에서 현저한 폭발 발화를 일으키고 편도체 (Hassert et al. 2004) 및 해마로부터 수집 된 노르 에피네프린 농도의 장기간 상승을 초래한다 (Miyashita and Williams 2002).
말초 감각 기관의 활동 증가에 대한 정보는 미주 신경 섬유를 타고 독방 (NTS)의 핵으로 알려진 뇌간의 특정 세포 군집으로 전달됩니다 (Kalia and Sullivan 1982, Sumal 등, 1983). 이러한 변화에 대응하여, NTS 뉴런은 새로운 자극 (Vankov 등, 1999)의 존재 하에서 활성이 될뿐만 아니라 Norepinephrine 방출을 조절하는 LC 뉴런 (Van Bockstaele 등, 1995)의 직접 시냅스를 통해 중추 신경계 신경 활동에 영향을 미친다. 해마 및 편도와 같은 장기 기억으로 새로운 경험을 인코딩하는데 중요한 역할을하는 구조 (Ricardo and Koh 1978, Loughlin et al. 1986, Florin-Lechner et al. 1996).
참신 유발 자극이 에피네프린 분비를 증가시키는 경우, 각성이 장기간의 기억에 저장되는 힘에 영향을 미치는 한 가지 수단은이 미주 신경 / NTS 경로를 활성화하는 것입니다. 현재의 연구는 학습에 앞서 생리적 각성을 증가시키는 조작으로서 훈련 상황의 "친숙 함"대 "참신함"을 사용하고 감정적으로 많은 기억들의 저장이 주변의 아드레날린 활성화에 의해 영향을 받는지를 조사함으로써이 가설을 시험한다. 파블로 비아 공포 컨디셔닝은 감정 조절 기억의 형성 과정에서 생리적 각성을 조작하는 효과가 널리 탐구되지는 않았지만 감정적으로 흥분되는 경험 (김정은 2006)을위한 기억을 형성하는 신경 회로를 이해하는 데 자주 사용됩니다.
이러한 단점을 감안할 때,이 연구는 주변 생리 활성의 변화가 참신 / NTS 복합체에 의해 전달되어 참신 유발 흥분이 공포 조절을위한 기억에 영향을 미치는 기전을 밝혀 냈습니다. 실험 1의 목적은 참신 유발 된 각성을 매개하는 말초 아드레날린 성 활동의 기여도와 그에 따른 니모닉 처리에 대한 영향을 평가하는 것이 었습니다. 이 연구에서는 처음부터 훈련 상황에 대한 주제를 소개하기 위해 습관을 유지하지 않고 컨디셔닝 당일까지 기다리는 것으로 각각의 그룹에서 참신함이 유도되었습니다. Pavlovian 컨디셔닝 이전에 말초 아드레날린 성 수용체 차단의 결과는 훈련 상황이 새로운 노출을 나타내는 그룹에서 조사되었으며 이전의 요법을 통해 공포 조절 챔버에 익숙한 그룹과 비교되었습니다. 연구 2은 NTS에서 말초 미주 신경 구 심성과 뇌간 핵 사이의 경로가 공포 조절 과정에서 새로움에 의한 교감 신경 활동 증가의 니모닉 결과를 매개하는지 여부를 조사했습니다. 아미노산 글루타메이트는 미주 신경 자극기와 글루탐산 염 수용체가 NTS 수상기 (Aicher 등, 1997, 1999)에 국한되어 있기 때문에 미주 신경 자극기와 NTS 신경 세포 사이의 시냅스 전달을 중개하는 주요 송신기이다. 또한 AMPA glutamatergic 수용체 길항제 인 CNQX (2002-cyano-6-nitroquinoxaline-7-dione)의 intra-NTS 주입은 미주 신경을 자극하여 활성화 된 NTS 뉴런에서 흥분성 발화를 억제한다 (Granata and Reis 2,3a; Andresen and Yang 1983 (Groves et al. 1990, Dorr and Debonnel 2005) 또는 편도선 또는 해마에서의 노르 에피네프린 방출을 증가시키는 전류의 범위 (Miyashita and Williams 2006; Hassert et al. 2002)가있다. 이를 위해 AMPA 수용체 길항제 인 CNQX를 사용하여 미주 신경 자극 터미널에서 입력을받는 NTS 부위의 시냅스 후 글루탐산 수용체를 차단했습니다. NTS를 겨냥한 캐뉼라와 주사침 팁의 위치는 그림 2004에 나와 있습니다.
[그림 1.]
3 연구는 에블린 주사를 전신 주사 한 파블로 (Pavlovian) 컨디셔닝 후에 말초 활동을 증가시킴으로써 훈련 상황에 익숙한 숙주 (habituated) 대조군에 의해 나타난 빈약 한 기억이 향상 될 수 있는지 조사했다. 이 연구는 또한 미주 신경 구 심성 신경 전달 물질과 NTS 뉴런 사이의 글루탐산 전달이 에피네프린의 높은 농도에 의해 생성 된 기억에 대한 직접적인 변화를 명상하는데 결정적인 역할을 하는지를 결정했다. 이러한 연구에서 발견 된 결과는 환경 적 신규성이나 epinephrine에 의한 교감 신경 활동의 외인성 증폭에 의한 자극이 말초에서 시작되어 NTS 복합체를 통해 중앙으로 전달되는 아드레날린 기전을 통해 Pavlovian 공포 조절 기억을 향상 시킨다는 것을 보여줍니다.
결과
실험 1
두려움 조절 훈련
이 연구는 노벨 티 노출 및 후속 파블로아 공포 컨디셔닝 훈련에 의해 생성 된 기억의 개선이 말초 아드레날린 성 시스템을 활성화시킴으로써 중재되는지를 결정했다. 에피네프린의 분비는 기억을 향상시키는 참신 유발 된 각성을위한 필수 구성 요소가 될 것이라는 가설이 세워졌다. 이 가설은 말초 β- 아드레날린 수용체 길항제 인 소탈 올을 사용하여 새로운 컨디셔닝 환경에 노출 된 쥐의 말초 β- 아드레날린 수용체에 대한 에피네프린 결합을 차단함으로써 검사되었다.
5 개의 CS-unconditioned stimulus (US) 쌍으로 획득하는 동안 조건화 된 자극 (CS; tone)의 최종 제시에 나타난 동결의 평균 퍼센트에 대한 2-way 요인 ANOVA는 그들의 치료 그룹간에 통계적 차이를 나타내지 않았다 CS 톤이 미국 발 견의 신뢰할 수있는 척도이며 얼어 붙는 것을 배우는 능력 F (1,20) = 1.48, P = NS (사전 노출 / 염분 88.38 ± 7.3, 사전 노출 / 소탈 90.68 ± 4.0, 사전 노출 / 식염수 97.28 ± 2.0, 비 사전 노출 / 소탈린 84.16 ± 6.9).
보존 테스트
양방향 ANOVA는 완전히 다른 Pavlovian 챔버에서 머무름 테스트 동안 CS를 세 번 제시하는 동안 나타나는 평균 동결 비율에 대한 치료의 전반적인 효과를 나타냅니다 (F (1,20) = 21.26, P <0.01; 그림. 2A). 사후 테스트는 사전 노출되지 않은 동물이 훈련 24 시간 전에 컨디셔닝 챔버에 사전 노출 된 습관화 된 동물보다 CS 프리젠 테이션 동안 훨씬 더 많은 동결을 보인 것으로 나타났습니다 (P <0.05). 추가로, 말초 작용 β- 아드레날린 성 수용체 길항제 소탈 롤을 투여 한 사전 노출되지 않은 동물은 식염수 주사를 투여 한 사전 노출되지 않은 동물에 비해 0.01 회의 CS 제시 동안 전체 동결이 현저히 적었다 (P <2). 요인 ANOVA를 사용한 동결의 톤별 분석은 사전 노출되지 않은 피험자가 다른 모든 그룹에 비해 각 개별 톤 표현에 대해 상당히 높은 수준의 동결을 나타냈다는 것을 나타냅니다 (그림 1990B 참조). 따라서, 유기체를 새로운 맥락에 배치하는 것과 관련된보고 된 각성은 (De Boer et al. 1994; Handa et al. XNUMX) 정서적 학습의 강화 된 인코딩에 기여합니다. 더욱이, CS-US 페어링에 대한 기억에 대한 각성의 유익한 결과는 β- 아드레날린 수용체에 결합하는 말초 호르몬 시스템의 활성화에 달려 있습니다.
[그림 2.]
(A) 그룹 : 소탈 롤 (4mg / kg)을 사용한 말초 β- 아드레날린 차단은 참 신성 유발 기억력 향상을 손상시킵니다. 새로운 챔버에서 컨디셔닝하기 전에 식염수를 전신 주사 한 사전 노출되지 않은 동물은 모든 실험 그룹과 비교하여 CS 제시 동안 훨씬 더 큰 비율의 동결 (즉, 87 %)을 나타냅니다 (* P <0.05). 새로운 챔버에서 컨디셔닝하기 전에 소탈 롤로 말초의 β- 아드레날린 성 수용체를 차단하면 머무름 테스트 (** P <49) 동안 CS 제시에 의해 유발되는 동결 비율 (즉, 0.01 %)이 크게 감소했습니다. 6 마리의 동물을 다음과 같은 처리 그룹으로 나눴습니다 (사전 노출 식염수, n = 5; 사전 노출되지 않은 식염수, n = 8; 사전 노출되지 않은 소탈 롤, n = 5; 사전 노출 된 소탈 롤 , n = 0.05). (B) 유지 시험 : 유지 테스트 중 CS 톤 프리젠 테이션에 대한 시험 별 동결을 묘사하는 선 그래프. 새로운 챔버에서 컨디셔닝하기 전에 ip 식염수 주사로 처리 된 사전 노출되지 않은 동물은 첫 번째 CS 프레젠테이션 동안 다른 모든 그룹보다 상당히 높은 수준의 동결을 나타 냈습니다 (* P <0.01). 후속 CS 프리젠 테이션 동안이 그룹의 동결 비율도 각 처리 그룹보다 상당히 컸습니다 (** P <4). 소탈 롤 (XNUMXmg / kg)을 사용한 말초 β- 아드레날린 차단은 CS 톤에 대한 향상된 동결에 대한 신규성 노출의 영향을 약화 시켰습니다.
실험 2
두려움 조절 훈련
두 번째 연구는 NTS에서 신경 세포를 활성화시킴으로써 새로운 환경에 노출되어 주변에서 생리적 인 변화가 두려움 조절을위한 기억에 영향을 미치는지 여부를 조사했다. 자율 신경계 활성화에 의해 반영되는 참신 유발 된 각성은 미주 신경의 상승하는 섬유를 따라 β- 아드레날린 성 수용체에 결합하는 에피네프린을 통해 기억을 향상시킬 것으로 예측되었다. 미주 신경 (vagus)을 따라 증가 된 전달은 글루타메이트 (glutamate)를 방출하는 미주 신경 자극기 (vagal terminal)에 의해 중추 신경계 (NTS)의 뉴런을 자극 할 것이다. 이 가정하에 NTS에서 글루타메이트 방출과 관련된 AMPA 수용체 활성을 차단하는 것은 사전 노출되지 않은 동물에 대한 즉시 사후 조절은 참신 유발 성 각성에서 기억 증진을 약화시켜야한다. 이 연구의 초기 연구 결과는 훈련 기간 동안 CS-US 협회를 배울 수있는 치료 그룹간에 차이가 없음을 나타냅니다. 모든 그룹은 컨디셔닝 중 최종 CS 프리젠 테이션에 동등한 동결 수준을 나타내 었으며 F (1,25) = 0.670, P = ns (사전 노출 / PBS 92.0 ± 5.0, 사전 노출 / CNQX 86.1 ± 5.2, 사전 노출 / PBS 96.0 ± 2.2, 사전 노출되지 않은 / CNQX 96.3 ± 1.1).
보존 테스트
양방향 ANOVA는 유지 테스트 동안 제시된 세 가지 CS (F (1,25) = 9.60, P <0.01)에 대한 평균 동결 비율에 대한 중요한 전체 효과를 나타 냈습니다. 실험 1에서와 같이, NTS에 비히클 주사를 투여 한 사전 노출되지 않은 동물은 사전 노출 된 대조군 및 NTS에 CNQX를 투여 한 사전 노출 된 동물에 비해 CS가 제시되었을 때 훨씬 더 높은 비율의 시간 동안 동결되었습니다 (P <0.01 ; 그림 3A). 사후 결과는 CNQX를 NTS에 양측 주입하면 사전 노출되지 않은 동물에서 관찰 된 높은 동결 비율을 사전 노출 된 대조군과 비슷한 수준으로 현저하게 감소 시켰음을 나타냅니다 (P <0.01). 그림 3B는 세 가지 CS 톤 프레젠테이션 중 각각의 동결 비율을 보여줍니다. CS의 첫 번째 프리젠 테이션에서만, 사전 노출되지 않은 식염수 처리 된 동물은 사전 노출되지 않은 CNQX 처리 된 동물 (P <0.02)보다 훨씬 더 많이 동결되지만 사전 노출 된 그룹은 그렇지 않습니다. 사전 노출되지 않은 그룹은 CS의 두 번째 및 세 번째 프레젠테이션 동안 모든 그룹보다 훨씬 더 많이 동결되었습니다 (P <0.01). 이러한 발견은 AMPA 수용체 길항제 CNQX의 양측 주입으로 NTS에서 시냅스 후 글루타메이트 수용체에 대한 액세스를 차단함으로써 파블로프 공포 조절에 대한 기억의 참 신성 유도 향상이 약화된다는 것을 보여줍니다.
[그림 3.]
(A) 그룹 : 고독 관 (NTS)의 핵에서 글루타메이트 성 전달의 CNQX (1.0 μg) 차단은 신규성 유발 기억 향상을 약화시킵니다. NTS에 비히클을 투여 한 사전 노출되지 않은 그룹은 48 시간 머무름 테스트 (** P <0.01) 동안 제공된 세 번의 CS 프레젠테이션 동안 모든 실험 그룹보다 훨씬 더 높은 동결 비율을 나타 냈습니다. 컨디셔닝시 참신함에 의해 생성 된 기억력의 향상은 CNQX로 NTS에서 AMPA 수용체를 차단함으로써 약화되었습니다. 사전 노출되지 않은 CNQX 그룹은 PBS가 NTS에 제공된 사전 노출되지 않은 그룹에 비해 CS에 대한 동결 감소에 반영된 CS에 대한 기억력이 상당히 나빴습니다 (* P <0.05). 8 명의 피험자를 다음과 같은 처리 그룹으로 나누었습니다 (사전 노출 된 PBS, n = 8; 사전 노출되지 않은 PBS, n = 6; 사전 노출 된 CNQX, n = 7; 및 사전 노출되지 않은 CNQX, n = 0.01). (B) 유지 시험 : 유지 테스트 중 CS 톤 프리젠 테이션에 대한 시험 별 동결을 묘사하는 선 그래프. 사전 노출되지 않은 식염수 그룹의 피험자들은 톤 CS의 두 번째 및 세 번째 프레젠테이션 동안 다른 모든 그룹보다 상당히 높은 수준의 동결을 나타 냈습니다 (** P <XNUMX). 사전 노출되지 않은 피험자에 의해 나타나는 높은 수준의 동결은 CNQX로 NTS에서 AMPA 수용체를 차단함으로써 약화되었습니다.
실험 3
두려움 조절 훈련
최종 연구는 새로운 에피네프린의 순환 농도 증가가 참신 유발 자극에 의해 생성 된 것과 유사한 메커니즘을 통해 파블로프 조건을 향상시키는 지 여부를 조사했다. 두 가지 유형의 조작이 유사한 경로를 공유한다면, 에피네프린에 의해 조절 된 조건 변화는 참신 유발 된 각성이 기억에 영향을 미치는데 중요한 것으로 보여지는 동일한 NTS 메커니즘을 방해함으로써 약화되어야한다. 이 가설은 에피네프린 (2 mg / kg)의 전신 투여 전 NTS ~ 0.1 분에서 AMPA 수용체 길항제 CNQX를 주입함으로써 검사되었다. 두 치료법 모두 다섯 가지 CS-US 조합으로 조절 한 후에 투여되었다. 모든 사전 노출 된 처리 그룹은 컨디셔닝 동안 CS의 최종 제시에 동결의 동등한 백분율을 나타내 었으며, F (1,26) = 0.057, P = NS (식염수 / PBS 94.6 ± 3.1, 염수 / CNQX 92.5 ± 4.0, 에피네프린 / PBS 97.9 ± 2.1, 에피네프린 / CNQX 94.3 ± 4.0).
보존 테스트
양방향 ANOVA는 머무름 테스트 동안 세 번의 CS 제시에 대해 입증 된 평균 동결 비율에 대한 전체적인 유의미한 영향을 나타냅니다 (F (1,26) = 12.13, P <0.01). 사후 테스트는 PBS의 NTS 내 주입 및 에피네프린의 전신 주입을받은 사전 노출 된 동물이 다른 모든 처리 그룹에 비해 CS에 대한 동결 비율이 상당히 높음을 보여 주었다 (P <0.01). 그러나 NTS에 CNQX를 양측 주입 한 후 동일한 전신 용량의 에피네프린을 투여 한 사전 노출 된 동물은 PBS 주입 대조군과 구별 할 수 없었습니다 (P = NS; 그림 4A). 그림 4B는 세 가지 CS 톤 프리젠 테이션 각각 동안 동결 비율을 보여줍니다. 에피네프린 그룹 (0.1mg / kg)은 CS의 초기 제시 동안 식염수 대조군보다 훨씬 더 많이 동결되었지만 (P <0.05) 동결 비율은 CNQX 그룹과 다르지 않았습니다. 그러나 CS의 두 번째 및 세 번째 프리젠 테이션 동안 에피네프린 처리 된 동물은 다른 모든 처리 그룹보다 훨씬 더 많이 동결되었습니다 (P <0.01). 톤-쇼크 연관성에 대한 에피네프린에 의한 기억력 향상은 NTS에서 AMPA 수용체의 CNQX 차단에 의해 약화되었습니다.이 그룹의 동결 수준은 식염수 대조군과 크게 다르지 않았습니다. 이러한 발견은 미주 / NTS 복합체가 감정적으로 가득 찬 경험에 의해 생성 된 생리적 각성의 고조된 상태를 공포 조절을위한 기억을 암호화하고 저장하는 뇌 시스템에 전달하는 데 관여하는 메커니즘의 중요한 구성 요소임을 시사합니다.
[그림 4.]
(A) 사전 노출 된 그룹 : NTS에서 AMPA 수용체 길항 작용은 공포 조절에서 에피네프린 유도 촉진을 약화시킵니다. 학습 (0.1 %) 후 에피네프린 전신 주사 (71mg / kg)를받은 사전 노출 된 동물에 의해 나타난 동결 비율은 44 번에 CS를 세 번 제시하는 동안 식염수 주입 대조군 (48 %)보다 훨씬 컸습니다. h 머무름 테스트 (** P <0.01). 전신 에피네프린 투여에 의해 생성 된 기억력 향상은 에피네프린으로 각성이 증가하기 전에 CNQX (1.0μg)로 NTS에서 AMPA 수용체가 차단되었을 때 현저하게 감소했습니다 (** P <0.01). 생리 식염수를 전신 주사 한 대조군 동물로부터 NTS에 CNQX를 투여 한 사전 노출 된 그룹에 의해 입증 된 동결 비율에는 차이가 없었습니다. 9 마리의 동물을 다음 처리 군으로 나누었다 (식염수 -PBS, n = 6; 식염수 -CNQX, n = 10; 에피네프린 -PBS, n = 5; 에피네프린 -CNQX, n = 0.1). (B) 유지 시험 : 유지 테스트 중 CS 톤 프리젠 테이션에 대한 시험 별 동결을 묘사하는 선 그래프. 훈련 후 에피네프린 (0.01mg / kg)을 투여 한 그룹은 CS 톤의 두 번째 및 세 번째 프레젠테이션 동안 다른 모든 그룹보다 상당히 높은 수준의 동결을 나타 냈습니다 (** P <1.0). 톤-쇼크 연관 학습을위한 에피네프린에 의한 기억력 향상은 NTS에서 CNQX (0.05 μg)로 AMPA 수용체를 길항함으로써 차단되었습니다. * P <XNUMX.
토론
이 실험은 학습 환경의 참신함에 의해 유발 된 각성의 강도가 파블로아 공포 조절을위한 기억에 영향을 주는지를 조사했다. 3 가지 실험 결과는 두려움 조절 전에 훈련 컨텍스트 24 h에서 습관에 의해 이전에 노출 된 그룹과 비교하여 완전히 새로운 상황에서 조절 된 그룹에서 톤 - 충격 쌍을위한 기억이 향상되었음을 보여줍니다. 연구 1은 또한 새로운 훈련 환경에 노출되어 각성의 유익한 작용이 주변 교감 신경 호르몬의 활성화를 포함하는지 여부를 조사했습니다. 이를 위해 sotalol은 각성 관련 호르몬 에피네프린을 결합시키는 말초 β- 아드레날린 성 수용체를 차단하기위한 전 조건을 시행했다. 소설 상황에서 컨디셔닝 된 그룹에서 관찰 된 동결 행동의 높은 비율은 소 탈롤로 컨디셔닝하기 전에 이들 수용체를 차단함으로써 약화되었다. 연구 1의 결과는 컨디셔닝 상황의 참신함에 의해 유발 된 기억의 각성 유발 변화는 부신 호르몬의 분비와이 호르몬의 말초 β- 아드레날린 수용체에 대한 후속 작용을 포함한다는 것을 시사한다.
이 발견의 해석은 신물질의 니모닉 결과가 말초 호르몬 및 교감 신경 자극의 흥분 유발 된 변동에 반응하는 뇌간 뉴런의 활성화에 의해 부분적으로 중재되는지 여부를 결정함으로써 2 연구에서 연장되었습니다. 부신 호르몬 에피네프린은 NTS (Kalia and Sullivan 1995)의 신경 세포에 뇌간과 시냅스로 상승하는 미주 신경 섬유 (Lawrence et al. 1982)를 따라 β- 아드레날린 성 수용체에 결합한다. 부신 호르몬 분비의 각성 유발 변화는 말단 구 심성 섬유 (미야 시타 및 윌리엄스 2006)를 통해 분비물을 증가시키고, 그 결과로 말단으로부터 글루타메이트를 방출함으로써 NTS 뉴런을 자극한다 (Granata 및 Reis 1983b; Allchin 등, 1994). 연구 2은 흥분성 미주 신경 구 심성에서의 글루타메이트 방출이 NTS 뉴런에 미치는 기능적 중요성을 평가하여 기억에 대한 참신 효과를 중재합니다. 이 연구의 결과는 새로운 컨디셔닝 챔버에서 훈련 된 피험자의 색조 유지 시험 동안 관찰 된 증가 된 동결이 선택적 글루타메이트 수용체 길항제 인 CNQX로 NTS에서 AMPA 수용체를 차단함으로써 약화되었음을 입증했다.
실험 1 및 2에서 참신을 유도하는 데 사용 된 실험 조건이 나중에 큐 - 충격 연관 학습의 유지를 촉진하지만, 더 강한 환경 자극을 통한 참신 노출은 니모닉 처리에 반대 효과를 일으키는 것으로 관찰되었다. 예를 들어, 자유롭게 움직이는 고양이 또는 밝게 빛나는 상승 된 플랫폼에서 구속, 구속 및 간헐적 인 꼬리 충격과 함께 생소한 환경에서 배치하면 LTP 유도, 뇌 손상 증강 및 공간적 기억에 방해가됩니다 학습 (다이아몬드 외 1990, 1994, Xu 외 1997, Akirav와 Richter-Levin 1999, 다이아몬드와 파크 2000). 비 스트레스 성 노벨 티 노출의 짧은 기간을 사용하여 기억 증진을보고하는 사람들과 비교 한이 연구에서 관찰 된 기억 및 시냅스 가소성의 차이 (Kinney 및 Routtenberg 1993, Vankov 등, 1995, Izquierdo 등, 2000, 2001, 2003, Viola 등 Monica와 Viola 2000, Sierra-Mercado et al. 2003)는 각성의 정도와 그에 따른 스트레스 유도 수준과 관련이있을 것으로 생각된다 (2003, Li 등, 2004, Straube 등, 2007a, b, Davis 등, 2008, 각각의 훈련 조건에 따라.
그러나 새로운 맥락에 잠깐 노출되면 부신 호르몬 분비를 통해 적당한 정도의 각성이 생기면 습관을 가진 피험자에게 에피네프린을 투여하면 완전히 새로운 맥락에서 파블로프 상태 조절에 필적하는 수준으로 각성을 증가시켜야합니다. 이 전제는 식염수 처리 된 전조와 비교하여 훈련 후 에피네프린 (48 mg / kg)을 투여 한 사전 노출 된 피험자에서 0.1-h 유지 시험에서보다 두려움에 의한 동결의 수준이 나타나는지를 시험함으로써 최종 연구에서 시험되었다 실험 1 및 2에서 온화한 수준의 결빙 거동만을 보인 노출 된 대조군. 연구 결과 3은 48-h retention test에서 tone-only 프리젠 테이션을하는 동안 epinephrine post-conditioning을받은 사전 노출 된 피험자가 사전 노출 된 대조군보다 유의하게 더 큰 동결 행동의 비율을 나타냈다. NTS에서 postsynaptic 글루타메이트 수용체를 차단하여 미주 신경과 뇌간의 임펄스 흐름을 차단함으로써 에피네프린에 의한 기억력 증강이 동결 행동의 높은 비율로 반영되었다. NTS에서 글루타메이트 수용체 길항제 CNQX와 전립선 절제술을받은 대조군과 대조군 사이의 CS 유도 동결 백분율에는 차이가 없었다. 전반적인 연구 결과는 새로운 맥락에 노출되면 생리적 각성이 증가하고 이러한 변화는 말초 호르몬 시스템에 영향을줌으로써 파블로프 조건화의 강도에 영향을 미친다는 것을 암시한다.
이전의 연구는 새로운 맥락 (Carrive 2000)에 대한 초기 노출 후에 심박수 및 혈압과 같은 각성의 여러 생리적 지표가 증가한다는 것을 보여줍니다. 예를 들어, 물 침지, 취급 또는 새장으로의 배치와 같은 익숙하지 않은 자극에 노출되면 혈장 내 에피네프린 농도가 상승하여 교감 신경 - 부신 시스템이 활성화됩니다 (De Boer et al. 1990 ). 연구에 따르면 자극 유발에 대한 반복적이거나 장기간의 노출에 의해 피험자를 새로운 맥락에 익숙하게함으로써 신기함에 대한 과장 된 호르몬 반응이 억제된다는 것을 알 수있다 (De Boer 등, 1988, Konarska 등, 1989, 1990). 이러한 생리 학적 발견을 바탕으로, 생리 각성이 기억에 미치는 영향에 대한 연구가 진행되었다.
실험 1에서 발견 한 사실은 에피네프린이 새로운 사건이 기억에 코드화되는 강도에 영향을주는 참신 유발 된 각성 능력에 관여 함을 나타냅니다. 말초 β- 아드레날린 성 수용체 길항제 인 sotalol을 투여 한 비 사전 노출 동물에 의해 나타난 동결 수준은 CS가 염분 주입 된 사전 노출 된 동물에 대해 제시되었을 때 입증 된 동결 수준에 필적했다. 이 견해는 주변 심근 세동, 미주 신경 섬유를 통한 분출 증가 및 혈압과 관련된 주변 자율 기능의 각성 유발 변화가 말초 β- 아드레날린 수용체 차단에 의해 유의하게 감소된다는 것을 보여주는 연구에서도 뒷받침된다 (Buden Buun et al., 2001 van den Buuse 2002, Carrive 2006, Miyahsita and Williams 2006). 실험 1의 결과는 각성 상태가 자극의 참신함에 의해 조절 될 수 있음을 보여 주며 참신 유발 자극은 기억 형성에 영향을 미친다는 것을 보여줍니다.
본 연구를 위해 선택된 sotalol의 용량 자체가 노출 된 대조 동물에 대한 기억력을 손상시키지 않았다는 사실은 소탈 올의 투여 량이 베타 - 아드레날린 성 수용체를 부분적으로 만 포화시킬 정도로 낮았다는 것을 의미하는 것이 중요하다 (Nattel et al., 1989 ). 사전 노출 된 sotalol로 치료받은 피험자에서 관찰 할 수있는 손상이없는 것은 경미한 훈련 발 기능에 의해 생성 된 동결 성능의 바닥 효과와 관련이있을 수 있습니다. 예를 들어,이 연구에서 사용 된 가벼운 강도 0.35-mA 발걸음은 큐 - 조건 학습을 도출 할 수있는 충격 강도의 가장 낮은 수준으로 확인되었다 (Phillips and LeDoux 1992, Baldi 등, 2004). 따라서이 강도는 대조군에서 온화한 수준의 동결을 일으키는 데 활용되어 노벨 티에 의해 생성 된 각성이 사전 노출되지 않은 그룹에서 전반적인 두려움 조절 학습을 향상시키는 지 여부를 더 잘 검사합니다. 대조군에서 더 높은 동결 행동을 생성하는 훈련 매개 변수가 사실상 소 탈산으로 말초 β- 아드레날린 수용체를 차단하면 학습 적자를 일으킨다는 것을 입증하는 것이 당연합니다. 그러나 이런 유형의 훈련 요법은 각성의 참신 유발 성 증가에 의해 생성 된 학습 및 기억 형성의 변화를 모호하게 할 것입니다.
수많은 연구 결과에 따르면 부신 스트레스 호르몬 인 에피네프린은 사람이나 동물이 경험하는 정서적 사건에 대한 기억 형성을 조절합니다. 이러한 효과는 말초 β- 아드레날린 수용체 (Sternberg 등, 1986, Introini-Collison 등, 1992)에 직접 작용하는 에피네프린 및 편도선 및 해마의 노르 아드레날린 성 활성화를 강화하기위한 NTS 및 LC 뉴런에 간접적으로 기인한다 (Williams et al. 1998, 2000, Miyashita and Williams 2004). 실험 2은 말초 자갈 및 호르몬 생산의 참신 유발 증가가 말초 미주 신경 섬유와 NTS 시냅스 시냅스 뉴런 사이의 시냅스 전달을 증가시켜 중앙 니모닉 처리에 영향을 미치는지 조사했습니다. 미주 신경의 말초 결말은 에피네프린 분비에 반응하여 작용이 증가하는 광범위한 감각 기관을 자극하기 때문에 미주 신경은 추정 경로로 표적화되었다 (Shapiro and Miselis 1985; Coupland 등, 1989; Paton 1998a, b). 에피네프린의 전신 투여는 미주 신경을 따라 전파되는 신경 자극뿐만 아니라 NTS 신경 세포의 발화 속도를 증가시킨다 (Papas 등, 1990; Miyashita and Williams 2006). 이러한 결과는 미주 신경이 매우 흥분되는 경험에 반응하여 뇌에 에피네프린 분비에 따른 말초 생리 변화를 전달할 수 있음을 시사한다.
아미노산 글루타메이트는 미주 신경 통구와 미주 신경계 사이의 시냅스 소통을 중개하는 주요 신경 전달 물질입니다. 예를 들어, 미주 신경 섬유의 직접적인 자극은 NTS에서 측정 된 글루타메이트 농도를 현저히 증가시킵니다 (Granata and Reis 1983b, Allchin 등, 1994). 이러한 결과와 일치하여, 실험 2은 길항제 인 CNQX로 NTS의 글루타메이트 수용체를 차단하면 익숙하지 않은 상황에서 동물을 컨디셔닝함으로써 관찰 된 기억 증진을 약화시키는 것으로 나타났다. NTS에서 AMPA 수용체를 차단하는 데 사용 된 CNQX의 복용량은 미주 신경의 자극에 반응하여 NTS 연결 소성을 억제하는 것으로 이전에 입증 된 것에서 구체적으로 선택되었다 (Granata and Reis 1983a, Andresen and Yang 1990). 이 실험의 결과는 NTS의 미주 신경 구 심성 신경 세포와 뇌간 신경 세포 사이의 시냅스 전달이 중단 될 때 참신 유발 성 각성 향상이 감소한다는 것을 보여주었습니다.
미주 신경에 의해 두뇌로 전달되는 자율 신경 활동의 각성 유발 성 증가는 학습에 도움이되는 뇌간 뉴런에서 기능적 및 구조적 변화를 일으키는 데 중요한 역할을합니다. 예를 들어, ATSA 수용체 아 단위 발현의 증가 및 시냅스에서의 구조적 변화와 같은, NTS에서 글루탐산 작용 성 신호 전달의 효율을 증가시키는 시냅스 변형은 고혈압 및 미주 신경 자극과 같은 증가되고 지속적인 상승하는 주변 신호로부터 발생한다 (검토를 위해, Kline 2008). 또한 자발적으로 고혈압 인 쥐와 같은 자율 신경계의 활동이 증가한 선택적 품종은 NTS에 많은 수의 돌기 쪽, AMPA 수용체의 GluR1 아 단위를 포함하는 등뼈의 비율 증가, 정상 혈압 쥐와 비교하여 NTS 내 총 AMPA 수용체 mRNA 발현의 증가를 보였다 (Aicher 등, 2003, Saha 등, 2004, Hermes 등, 2008). 마찬가지로, 정서적 사건으로 인한 격렬한 각성의 급성 에피소드에 비해 혈압의 짧은 변화는 NTS의 글루탐산 작용 성 시냅스에서 증가 된 전사를 나타내는 뉴런의 구조적 변화를 유도한다. 이와 같이 집단 연구 결과는 글루타메이트 방출을 통해 NTS에서 구조적 적응을 일으키는 매우 흥분되는 경험은 감정적 인 사건이 처음 엔 부호화되고 나중에 다른 변연계 구조에 의해 긴 제비 갈매기의 기억으로 처리되는 하나의 메커니즘을 나타낼 수 있음을 시사한다.
여러 가지 행동 연구에 따르면 NTS에서 글루타메이트 전달이 증가하면 감정적으로 흥분되는 경험을위한 기억력이 향상됩니다. 예를 들어 글루타메이트를 미주 신경 자극기가있는 신경 세포가있는 NTS로 마이크로 인젝션하면 실험 동물이 수분에 의해 방해받는 억제 회피 과제에서 마지막으로 충격을받은 상황에 대한 기억이 향상됩니다 (Miyashita and Williams 2002, Kerfoot 등, 2008). 본 연구는 선택적 AMPA 수용체 길항제 인 CNQX를 사용하여 NTS에서 글루타메타닌 전달을 길항하는 것이 컨디셔닝 챔버에 대한 비 - 사전 - 노출로부터의 강화 된 각성의 기억 증강 효과를 차단한다는 것을 입증 하였다. 이 연구는 NTS의 postsynaptic AMPA 수용체가 cued-fear conditioning memory를 향상시키는 참신 유발 자극으로부터 생리적 변화를 전달한다는 것을 밝혀줌으로써인지 과정에 대한 흥분의 결과에 대한 우리의 이해를 확장시킨다.
전반적으로 실험 1 및 2의 결과는 말초 호르몬 분비 및 이후의 미주 신경 / NTS 복합체 활성화에 영향을 주어 참신 유발 자극이 니모닉 과정에 영향을 미친다는 것을 암시합니다. 최종 실험은 진기함 유발 흥분에 따라 방출되는 말초 호르몬과 말초 자율 기능의 변동에 민감한 뇌 줄기의 NTS 뉴런에 미치는 영향 사이의 상호 작용을 직접 해결하기 위해 수행되었습니다. 실험 동물 1과 2에서 사용 된 절차와 동일한 절차로 Pavlovian 공포 컨디셔닝 작업에서 사전 노출 된 (비 누운) 동물을 훈련시켰다. 단, 별도 그룹은 염분 또는 에피네프린의 컨디셔닝 주사를 받았다. 실험 3의 발견은 참신 유발 자극에 대한 반응으로 관찰 된 기억 증강이 말초 호르몬 분비를 포함 할 수 있음을 시사한다. 이 연구는 에피네프린 주사로 말초 교감 감각을 증가 시키면 습관화를 통해 조절 챔버에 미리 노출 된 그룹에서 관찰 된 공포 조절의 한계 수준을 유의하게 향상 시킨다는 것을 입증했습니다. 사전 노출 된 동물에서 에피네프린에 의해 생성 된 생리 각성의 변화는 CS에 대해 매우 높은 동결 속도를 나타 냈으며 이는 실험 1 및 2에서 시험 된 비 사전 노출 동물에서 관찰 된 것과 상당히 유사했다. 또한, 피실험자 인식 (Roozendaal et al. 2006; Dornelles et al. 2006)과 같은 학습 과제 후에 에피네프린 또는 코르티 코스 테론을 투여하면서, 다음과 같은 일련의 관찰을 통해 후 두뇌 공포 컨디셔닝 (Hui 등, 2007)을 처리함으로써 생리 각성이 증가 될 때, (Cahill and Alkire 2003), 뚜렷한 컨텍스트 (Introini-Collison 및 McGaugh 1988)의 발걸음, CS의 메모리, 객체의 위치, 열람 한 슬라이드 또는 발을 들여다 볼 수있는 상황에 대한 정보를 제공합니다. 실험 3의 결과는 각성 충격 기억의 상태가 더욱 높아 졌음을 더 암시합니다. 또한,이 연구는 말초 에피네프린이 NTS에서 동일한 글루타메틱 기작을 필요로한다는 점에서 참신 유발 성 각성 기억 증진에 관여한다는 것을 입증한다. 신물질과 말초 아드레날린 성 기작이 시냅스 연결을 강화하기 위해 함께 작동한다는 증거를 감안할 때 현재의 연구 결과는 기억에 대한 감정적 각성의 유익한 결과를 중재하는 데있어서 Nag complex와 Nag complex 사이의 신호 전달의 중요성을 강조합니다.
재료 및 방법
주제
Charles River Laboratories (매사추세츠 주 윌 밍턴)에서 얻은 수컷 Sprague-Dawley 쥐 (275 ~ 300g)를 실험 1 (n = 24), 2 (n = 29) 및 3 (n = 30)에 사용했습니다. 쥐를 개별적으로 플라스틱 케이지에 수용하고 오전 12시에 불을 켜고 표준 12:7 시간 명암 주기로 유지했습니다. 00 일 동안 사육장에 방해받지 않고 적응하는 기간 동안 음식과 물을 자유롭게 사용할 수있었습니다. 모든 실험은 버지니아 대학교 동물 관리 및 사용위원회의 정책 및 지침에 따라 수행되었습니다.
수술실
각각의 랫트는 마취 나트륨 펜토 바르비탈 (0.1 mg / kg, ip, Abbot Laboratories)을 주사 한 후 10 분 후에 atropine sulfate (50 mg / kg, ip, American Pharmaceutical Partners, Inc. 정중선 두피 절개를하고 15-mm 길이의 extra-thin-wall 스테인레스 스틸 가이드 캐 뉼러 (25.0 게이지, 소형 부품)를 NTS 위의 2 mm (AP : -13.3, ML : bregma의 ± 1.0) ; DV : 두개골 표면의 -5.6). Paxinos와 Watson (1986)의 아틀라스에서 조정 된 좌표에 따라. 가이드 캐 뉼러와 두개골 나사를 치과 용 시멘트로 두개골에 고정시키고, 두피를 봉합으로 봉합했다. Stylets (15 mm, 00 곤충 해부 핀)은 주입 캐 뉼러에 삽입하여 캐 뉼러 개통을 유지했다. 수술 후 불편 함을 완화하기 위해 페니실린 (0.1 mL, im, Fort Dodge Animal Health)을 진통제 buprenex (0.05 mL sc, Hospira, Inc.)와 함께 투여했습니다. 쥐는 수술 후 적어도 1 시간 동안 온도 조절 챔버에 머물러 있었고 각 연구 시작 전에 7 d를 회복 하였다.
마이크로 인젝션 절차
각 쥐를 실험자의 무릎에 손으로 묶고 스타일 렛을 제거하고 17mm 길이의 30 게이지 주사 바늘을 NTS 가이드 캐뉼라에 양측으로 삽입했습니다. 주입 바늘의 끝이 가이드 캐뉼라의 바닥을 넘어 2mm 확장되었습니다. 바늘은 PE-10 (폴리에틸렌) 튜브를 통해 20μL Hamilton 주사기에 연결되었습니다. 자동 주사기 펌프 (Sage-Orion)는 0.5μL의 PBS 또는 AMPA 수용체 길항제 CNQX (1.0μg, Sigma Aldrich)를 60 초에 걸쳐 NTS에 전달했습니다. 이 연구에 사용 된 CNQX의 용량은 NTS 신경 활동을 효과적으로 감소시키는 다양한 용량 중에서 선택되었습니다 (Andresen and Yang 1990). 주사 바늘은 약물의 완전한 전달을 보장하기 위해 주입 후 추가 60 초 동안 가이드 캐뉼라에 유지되었습니다. 그런 다음 스타일 렛을 캐뉼라에 다시 삽입하고 각 쥐에게 식염수 또는 에피네프린 (0.1mg / kg)을 ip 주사했습니다.
전신 주사
첫 번째 실험의 대상자는 컨디셔닝 챔버에 배치하기 전에 식염수 또는 소탈롤 (4 mg / kg), 5 분의 전처리 전신 (ip) 주사를 받았다.
행동 장치
Pavlovian 두려움 조절을 위해 사용 된 장치는 큰 소리 감쇠 상자 (12 인치 너비 × 10 인치)로 묶인 Coulbourn 행동 챔버 (12 인치 너비 × 13 인치 깊이 × 16 인치 높이, 모델 번호 H28 - 16) 깊이 × 16 인치). 챔버의 앞면과 뒷면 벽은 스테인레스 스틸면이있는 투명한 플라스틱과 착탈식 스테인레스 스틸 그리드 플로어로 만들어졌습니다. 동결 행동은 24 msec마다 움직임을 샘플링하는 적외선 활동 모니터 (모델 번호 H61-400)로 행동 테스트 중에 기록되었습니다. 톤 - 충격 쌍에 대한 유지력을 평가하는 데 사용 된 챔버는 훈련 장치와 치수면에서 동일했지만 컨디셔닝 챔버와 상황이 다르기 위해 수정되었으며 실험실과는 다른 방에 위치했습니다. 컨디셔닝 챔버는 트레이닝 및 유지 테스트 후에 10 % 알코올 용액으로 세정 하였다. 행동 테스트 장치의 모든 재료는 Coulbourn Instruments에서 입수했습니다.
행동 절차
공포 조절
쥐를 행동 검사 전에 실험실 1 h로 옮겼습니다. 컨디셔닝하기 하루 전, 쥐를 5 분의 자유 탐사로 컨디셔닝 챔버에 익숙하게했습니다. 비 사전 노출 조건에 배정 된 동물도 실험실로 이송되었지만 사전 노출 된 그룹이 컨디셔닝 챔버에 익숙해 진 기간 동안 자신의 새장에 남아 있었다. 24 시간 후에 미리 노출되거나 사전 노출되지 않은 그룹의 동물을 컨디셔닝을 위해 챔버에 넣었다. 랫드가 문맥에 들어간 지 3 분 후, 30-sec 톤 (5 kHz, 75 db) CS가 제시되었고 1-sec, 0.35-mA footshock US로 발병되었다. 60 초 interrrial 간격은 footshock을 다음 음색의 프리젠 테이션과 분리했습니다. 컨디셔닝은 5 개의 톤 - 쇼크 쌍으로 구성됩니다.
보존 테스트
동물들은 컨디셔닝 후에 CS 톤 48 h에 대한 기억을 평가하기 위해 완전히 다른 시험실과 행동 실에 쌍으로 운반되었다. 각 동물은 새로운 챔버에서 탐험의 초기 3 - 분 기간을 받았다. 그 후, 미국의 발걸음이 없을 때 5 초 동안 CS 톤 (75 kHz, 30 db)이 제시되었다. 30 초 interrrial 간격은 한 톤의 끝과 다음 톤의 표현을 분리합니다. CS 톤의 세 가지 발표가 보존 테스트 동안 주어졌다. 이전에 발걸음과 짝을 이룬 CS 톤의 표현 중에 피험자가 동결 반응을 나타내는 시간의 백분율을 보존 지수로 사용했습니다.
통계 분석
공포 컨디셔닝 작업의 행동 측정은 시간의 평균 백분율 ± SE 쥐가 톤을 제시하는 동안 움직이지 않은 상태로 보냈습니다. 머무름 테스트 중에 측정 된 동결 거동에 대한 그룹 간 비교는 양방향 ANOVA에 이어 Fisher의 사후 테스트로 이루어졌습니다. P <0.05 미만의 차이는 통계적으로 유의 한 것으로 간주되었습니다.
조직학
실험 종료 후 NTS에서 주입 바늘 팁과 가이드 캐 뉼러를 정확하게 위치 시키려면 각 동물에게 안락사 용액 Euthasol (0.5 mL, Virbac Corporation)으로 마취시키고 0.9 % 생리 식염수와 10 % 포르말린으로 intracardially 관류시켰다. 두뇌는 vibratome sectioned까지 10 %의 포르말린에 저장되었습니다. 절편을 60 μm 두께로 자르고, 유리 슬라이드 위에 올려 놓고, 크롬 - 알루미늄으로 덮고, 크레 질 바이올렛으로 염색 하였다. 캐 뉼러와 주사 바늘 팁의 위치는 슬라이드의 확대 투영 (그림 1)을 검토하여 검증되었습니다. 5 마리 동물의 데이터는 부정확 한 캐 뉼러 배치로 인해 통계 분석에서 제외되었다.
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감사의
우리는 신경 과학의 미국 심리 학회 다양성 프로그램에 그들의 predoctoral 지원에 감사드립니다. 또한 귀중한 공헌을 한 Erica J. Young, Erin C. Kerfoot 및 Park Sumi에게 감사드립니다. 연구는 National Science Foundation (NSF-0720170에서 CLW)에 의해 지원되었습니다.
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각주
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↵ 1 해당 저자.
이메일 [이메일 보호]; 팩스 (434) 982-4785.
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기사는 http://www.learnmem.org/cgi/doi/10.1101/lm.1513109에서 온라인으로 제공됩니다.
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