D1 및 D2 수용체의 도파민 역전사가 쥐의 핵 내측 노르 드레 날린 방출 (1999) 조절에 미치는 영향

핵 accumbens noradrenaline 방출의 조절에서 도파민 수용체의 역할은 superfused rat brain slice에서 조사되었다. 농도에서 이러한 데이터는 비록 중간 정도의 도파민 성 톤 하에서, 아 쿰벤 노르 아드레날린 방출이 주로 억제 D2 수용체에 의해 조절되지만, 도파민 활성 증가, 시냅스 외 자극 D1 수용체의 모집은 노르 아드레날린 방출의 향상에 기여한다는 것을 시사한다.

개요

대상 및 방법

동물 및 약물 전처리. 모든 실험은 암스테르담 자유 대학의 동물 관리위원회의 승인을 받았습니다. 실험실에 도착했을 때 180-200 gm 무게의 수컷 Wistar 쥐 (Harlan CPB, Zeist, 네덜란드)는 통제 된 조건 (7 : 00 AM에서 7 : 00로 점등)에서 Macrolon 케이지에 케이지 당 2 마리씩 수용되었습니다. 1 주 전의 PM). 음식과 물을 이용할 수있었습니다 광고 무제한. 약물 전처리를받은 동물을 치료 시작 전에 2 d에서 간단히 처리 하였다. 전처리는 2.5 mg / kg (+)-암페타민 또는 식염수를 이용한 복강 내 주사로 이루어졌으며, 5 연속 일에 1 일 1 회 투여되었다. 마지막 주사 3 일 후, 동물을 사멸시키고, 신경 전달 물질 방출을하기 기재된 바와 같이 결정 하였다.

신경 전달 물질 방출의 결정. 쥐를 빼앗고 뇌를 신속하게 제거하고 아틀라스를 사용하여 NAcc (핵심과 껍질 포함), 전두엽 전두엽 피질 또는 편도를 1-mm 두께의 관상 슬라이스에서 해부 Paxinos와 Watson (1986). McIlwain 조직 초퍼를 사용하여 슬라이스 (0.3 × 0.3 × 1 mm)를 준비하고 이전에 설명한대로 배양하고 수혈합니다 (Schoffelmeer et al., 1994). 간략하게, 슬라이스를 (mm 단위) 121 NaCl, 1.87 KCl, 1.17 KH를 함유하는 크렙스-링거의 중탄산염 매질로 2 회 세척 하였다₂PO₄, 1.17 MgSO₄, 1.22 CaCl₂, 25 NaHCO₃, 및 10d-(+)-글루코스 및이어서 15 % O의 일정한 분위기 하에서이 배지에서 95 분 동안 인큐베이션 됨₂-5 % CO₂ 37 ° C에서. 예비 배양 후, 슬라이스를 빠르게 세척하고 15 μCi의 [2.5 μCi]를 함유하는 5 ml의 배지에서 XNUMX 분 동안 배양 하였다.³H] NA 또는 한 세트의 실험에서 5 μCi of [³95 % O의 대기 하에서 H] DA₂-5 % CO₂ 37 ° C에서. 조사 된 뇌 영역이 치밀한 도파민 성 및 노르 아드레날린 성 신경 분포를 모두 갖기 때문에, 배양 동안 1 μm GBR-12909를 배지에 첨가하여 [³DA 신경 말단의 H] NA, 또는 3 μm 데시 프라 민을 배양 동안 첨가하여 [³NA 신경 말단의 H] DA. 라벨링 후, 슬라이스를 신속하게 세척하고 수퍼 퓨전 장치의 각 24 챔버 (4 ml의 부피에서 약 0.2 mg의 조직)로 옮기고 0.20 % O로 가스화 된 매체로 수퍼 퓨즈 (95 ml / 분)₂-5 % CO₂ 37 ° C에서. 수퍼 퓨 세이트는 수초의 10 분 후에 40 분 샘플로 수집되었다 (t = 40 분). Ca²⁺독립형 신경 전달 물질 방출은 슬라이스를 전기적 2 상 블록 펄스 (1 Hz, 10 mA, 2 msec 펄스)에 노출시켜 수퍼 퓨전 동안 유도되었다.³H] NA 및 1 Hz, 30 mA, 2 msec 펄스로 [³H] DA)에서 10 분 t = 50 분 (전기장 자극). (-)-술피 라이드 또는 SCH-23390는 30 분 전에 첨가되었고, DA, SKF-38393, 퀴 피롤 또는 N⁶-사이클로 펜틸 라데 노신 (CPA)을 전기장 자극 전 20 분에 첨가 하였다. DA가 DA에 미치는 영향을 조사한 실험에서³H] NA 방출, 3 μm 데시 프라 민은 과다 수용 동안 존재하여 DA의 노르 아드레날린 성 신경 말단으로의 흡수를 방지 하였다. 약물은 실험이 끝날 때까지 존재했다. 각 실험에서, 사중 관찰이 이루어졌다.

릴리스 데이터 계산 실험 종료시 남아있는 방사능을 0.1N HCl로 조직으로부터 추출 하였다. 수혈 분획 및 조직 추출물에서의 방사능은 액체 섬광 계수에 의해 결정되었다. 각각의 수집 기간 동안 방사능의 유출은 각각의 수집 기간의 시작에서 슬라이스에서 방사능의 양의 백분율로 표현되었다. 신경 전달 물질의 전기 방출 방출은 자극 동안의 방사능의 전체 오버 플로우 및 다음 10 분으로부터 방사성의 자발적 유출을 감산함으로써 계산되었다. 자극 시작 후 10 분 간격에서 20–30 분까지의 선형 감소는 자발적인 방사능 유출의 계산을 위해 가정되었다. 유발 된 방출은 자극 기간의 시작에서 슬라이스의 방사능 함량의 백분율로 표현되었다. 약물의 효과는 대조군의 백분율로 계산하고 일원 분산 분석을 사용하여 분석하고 적절한 경우 Student-Newman-Keuls 테스트를 수행하여 분석했습니다. 비선형 회귀 분석에 의해 곡선 피팅을 수행 하였다.

방사성 화학 물질 및 약물.[³H] 노르 아드레날린 (39 Ci / mmol) 및 [³H] 도파민 (47 Ci / mmol)은 방사 화학 센터 (영국 버킹엄 셔 소재의 아머 샴 (Amersham))로부터 구입 하였다. DA 및 (-)-술피 라이드는 Sigma (세인트루이스, MO)에서 구매하였고 SKF-38393, SCH-23390, 퀴 피롤, GBR-12909 및 CPA는 Research Biochemicals (Natick, MA)에서 구매했습니다. Desipramine은 Ciba-Geigy (스위스 바젤)의 선물이었습니다. (+)-암페타민-설페이트는 OPG (네덜란드 위트레흐트)로부터 구입하여 멸균 식염수에 용해시켰다.

결과

DA는 자극 D1 및 억제 D2 수용체를 통해 NAcc NA 방출을 조절합니다

DA는 전기적으로 유발 된 [³H] NA 방출 (F _(6,142) = 10.78; p <0.001). 0.3 μm의 농도가 약간 증가하고 1 μm의 [³수혈 된 래트 NAcc 슬라이스로부터의 H] NA를 ~ 15 %만큼 감소시켰다. 3 μm의 농도에서 DA는 [³H] NA 방출, 및 10 및 30 μm에서, DA는 전기적으로 방출 된 방출을 억제하는 것으로 보였다 [³HNUMNA by 20–25 % (그림.1).

 

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그림. 1. 

전기적으로 방출되는 방출에 대한 DA의 영향³래트 NAcc의 융합 된 조각으로부터의 H] NA. 3 μmdesipramine의 존재 하에서 슬라이스를 융합시켜 DA의 노르 아드레날린 성 신경 말단으로의 흡수를 방지하고 전기 자극 t = 50 분 동안 10 분 탈분극 전에 DA를 수퍼 매질 배지 20 분에 첨가 하였다. 제어 [³3 μm 데시 프라 민의 존재하에 H] NA 방출은 5.8 ± 0.4 %에 달했다. 제어 방출의 백분율로 표현 된 데이터는 24 관측치의 평균 ± SEM을 나타냅니다. *p 대조군 값과 비교하여 <0.05 (Student–Newman–Keuls 테스트).

D1 및 D2 수용체가 DA가 DA에 미치는 영향에 미치는 영향을 조사하려면³H] NA 방출, 선택적 D1 및 D2 작용제 및 길항제가 적용되었다. DA D1 작용제 SKF-38393는 용량 의존적으로 전기 유발을 증가시켰다.³H] NA 방출 (F _(5,46) = 7.06; p <0.0001). SKF-38393 (1 μm)의 최대 유효 농도는 [³대조군보다 ~ 35 % 이상의 H] NA 방출.2 A). 대조적으로, [³D2 작용제 퀴 피롤에 의해 H] NA가 용량 의존적으로 억제되었다 (F _(5,63)= 14.52; p <0.0001); 40μm quinpirole의 농도에서 1 % 억제가 관찰되었습니다 (그림.2 B). D1 및 D2 길항제 SCH-23390 및 (-)-황화물의 효과를 각각 시험했을 때, 0.3 μm SCH-23390가 증가하는 경향이있는 것으로 나타났습니다.³H] NA가 ~ 10 % (F _(1,53) = 3.74; p = 0.06) (그림.2 C). (-)-술피 라이드가 크게 증가³HNUMNA 방출, 65 μm (-)-황화물로 관찰 된 제어 값보다 1 % 증가 (F _(1,39) = 109.00; p <0.0001) (그림. 2 C).

 

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그림. 2. 

D1 작용제 SKF-38393의 효과 (A), D2 작용제 퀴 피롤 (B), D1 길항제 SCH-23390 (C; 부화 바) 및 D2 길항제 (-)-술피 라이드 (크로스 해치 바)의 전기 방출 방출에 대하여³래트 NAcc의 융합 된 조각으로부터의 H] NA. 슬라이스는 수퍼 퓨즈되고 전기적으로 자극되었다t = 50 분 동안 10 분 SKF-38393 및 퀴 ​​피롤을 20 분에서 수퍼 퓨전 배지에 첨가하고, 탈분극 전에 SCH-23390 및 (-)-설피 라이드를 30 분 첨가 하였다. 제어 [³H] NA 방출은 4.7 ± 0.3 %에 이르렀다. 제어 방출의 백분율로 표현 된 데이터는 8–28 관측치의 평균 ± SEM을 나타냅니다. *p 대조군 값과 비교하여 <0.05 (Student–Newman–Keuls 테스트); **p대조군 값 (ANOVA)과 비교하여 <0.001.

이전 실험과 일치하게 1 μm SKF-38393는 전기적으로 증가³33 %에 의한 H] NA 방출, 1 μm 퀴 피롤은 32 %에 의해 억제되었다 (도.3, 왼쪽 (left)). 0.3 μm SCH-23390가있는 경우 SKF-38393가 [³H] NA 방출은 SCH-33의 각각의 대조군 값의 존재하에 10 %에서 부재시 23390 %로 상당히 약화되었다 (F _(1,37) = 15.53;p <0.001) (그림. 3, 중간). 대조적으로, 0.3 μm SCH-23390는 전기적으로 유발 된 퀴 피롤의 영향에 전혀 영향을 미치지 않았다.³H] NA 방출; SCH-23390의 존재와 부재 모두에서, 1 μmquinpirole은 억제되었다.³HNUMNA 32 % (F _(1,35) = 0.02; NS) (그림. 3,중간). (-)-술피 라이드에서 정확히 반대 효과가 발견되었습니다. 1 μm의 농도에서, (-)-황화물은 유발 된 퀴 피롤의 억제 효과를 유의하게 길항했다.³H] NA 방출; [의 감소³퀴 피롤에 의해 유도 된 H] NA 방출은 부재시 32 %이고 (-)-술피 라이드의 존재 하에서 11 %였다 (F _(1,26) = 11.65; p <0.01) (그림. 3, 연락해주세요). 대조적으로, [³SKF-38393에 의해 유도 된 H] NA 방출은 (-)-황화물에 의해 영향을받지 않았다 (F _(1,27) = 0.28; NS) (그림. 3, 연락해주세요).

 

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그림. 3. 

0.3 μm SCH-23390의 효과 (중간) 및 1 μm (-)-황화물 (연락해주세요) quinpirole에 의한 감소 및 SKF-38393에 의한 전기 유발 증가³수혈 된 래트 NAcc 슬라이스에서 H] NA 방출. 슬라이스는 수퍼 퓨즈되고 전기적으로 자극되었다t = 50 분 동안 10 분 탈분극 전에 SCH-23390 또는 (-)-술피 라이드를 30 분 첨가하고, 탈분극 전에 SKNUM-38393 또는 퀴 피롤을 20 분에서 수퍼 퓨전 배지에 첨가 하였다. 제어 [³H] NA 방출량은 길항제가없는 경우 전체 조직 방사능의 4.7 ± 0.3 %, SCH-5.1의 존재 하에서 0.3 ± 23390 %, 및 (-)-황화물의 존재 하에서 각각 7.7 ± 0.5 %에 이른다. 각 제어 방출의 백분율로 표시되는 데이터는 24 관측치의 평균 ± SEM을 나타냅니다. 열린 바 대표하다 [³제어 조건 하에서 H] NA 방출,부화 바 1 μm 퀴 피롤의 존재 하에서의 방출을 나타내고, 크로스 해치 바1 μm SKF-38393의 존재 하에서의 방출을 나타낸다. *p <0.05; **p 제어 값과 비교하여 <0.001; ##p 길항제 (ANOVA)가없는 동일한 조건과 비교하여 <0.001.

1 μm (-)-황화물의 존재 하에서 DA는 전기적으로 유발되는 힘을 크게 증가시켰다.³H] NA 방출 (F _(5,91) = 7.85; p <0.0001). DA의 선량-효과 곡선은 NA 방출을 현저하게 증가시키는 DA의 최저 농도가 1μm에서 30nm로 감소했다는 사실에서 명백한 것처럼 왼쪽으로 이동했습니다. 또한, DA의 선량-반응 곡선도 위쪽으로 이동했습니다. DA의 최대 효과는 (-)-설피 리드가있을 때 15 %에서 35 %로 증가했기 때문입니다.4). [³(-)-술피 라이드의 존재 하에서 DA에 의해 유도 된 H] NA 방출은 SKF-38393에 의해 유도 된 것과 유사한 크기였다 (도 1 내지도 3 비교). 2 A, 4). SCH-23390의 존재 하에서 DA의 효과에 대한 실험은 아마도 뇌 조각에서 D23390 수용체에 대한 D1에 대한 SCH-2의 선택성이 10-fold보다 작기 때문에 일치하지 않는 결과를 산출했습니다.Plantjé et al., 1984). 실제로 SCH-23390> 0.3μm의 농도는 [³(-)-술피 라이드로 관찰 된 H] NA 방출 (데이터는 나타내지 않음).

 

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그림. 4. 

부재시 DA의 효과 (그림. 1;열린 동그라미) 및 1 μm (-)-황화물의 존재하에 (닫힌 서클) 전기적으로 발생하는 [³수혈 된 래트 NAcc 슬라이스의 H] NA 방출. 3 μm 데시 프라 민의 존재하에 슬라이스를 융합시켜 DA의 노르 아드레날린 성 신경 말단으로의 흡수를 방지하고 전기 자극t = 50 분 동안 10 분 (-)-술피 라이드를 탈분극 전에 30 분에서 수퍼 퓨전 배지에 첨가하고, 탈분극 전에 20 분에서 DA를 첨가 하였다. 제어 [³H] NA 방출량은 (-)-술피 라이드의 존재 하에서 각각 5.8 ± 0.4 %의 부재하에 총 조직 방사능의 7.2 ± 0.5 %에 이른다. 제어 방출의 백분율로 표현 된 데이터는 24 관측치의 평균 ± SEM을 나타냅니다. *p (-)-설피 리드 (Student-Newman-Keuls 테스트)의 존재 하에서 대조군 값과 비교하여 <0.05.

NA 방출의 대동맥 조절은 내측 전전두엽 피질 및 편도 내에서 발생하지 않는다

NA 방출의 DA에 의한 규제는 시상 하부에서 발생하는 것으로 이전에보고 된 바있다 (Misu et al., 1985) 및 해마 (Jackisch et al., 1985), D2- 매개 NA 방출 억제 만이 발견되었다. D1 및 D2 수용체에 의한 NA 방출의 반대 조절이 다른 변연 영역에서도 발생했는지를 조사하기 위해, 본 발명자들은 내측 전전두엽 피질 및 편도의 슬라이스에서 NA 방출에 대한 SKF-38393 및 퀴 ​​피롤의 효과를 연구 하였다. 내측 전전두엽 피질의 조각에서, 1 μm SKF-38393는 약간 (그러나 대조군보다 12 % 이상) 약간 증가하지는 않았지만 [³H] NA 방출 (F _(1,23) = 2.17; NS). 1 μm 농도의 Quinpirole은 전두엽 전두엽 피질에 영향을 미치지 않았다.³H] NA 방출 (F _(1,23) = 0.05; NS) (그림.5, 왼쪽 (left)). 쥐 편도 조각에서 SKF-38393 (1 μm)는 전기적으로 유발되는 영향을 전혀받지 않았다.³H] NA 방출 (F _(1,23) = 0.04; NS), 퀴 피롤 (1 μm)은 약간의 (12 %) 유발되지 않은 억제를 일으켰다.³H] NA 방출 (F _(1,22) = 1.19; NS) (그림. 5,연락해주세요).

 

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그림. 5.

SKF-38393 (1 μm) 및 퀴 피롤 (1 μm)이 전기적으로 방출되는 방출에 미치는 영향³랫트 중간 전전두엽 피질의 수혈 된 조각으로부터의 H] NAMPFC; 왼쪽 (left)) 또는 편도연락해주세요). 슬라이스는 수퍼 퓨즈되고 전기적으로 자극되었다 t = 50 분 동안 10 분 SKF-38393 및 퀴 ​​피롤을 탈분극 전에 20 분에서 수퍼 퓨전 배지에 첨가 하였다. 제어 [³H] NA 방출은 전두엽 전두엽 피질 슬라이스에서 4.1 ± 0.3 %, 편도 슬라이스에서 3.0 ± 0.2 %에 달했습니다. 제어 방출의 백분율로 표현 된 데이터는 11–12 관측치의 평균 ± SEM을 나타냅니다.열린 바 대표하다 [³제어 조건 하에서 H] NA 방출, 부화 바 1 μm 퀴 피롤의 존재 하에서의 방출을 나타내고,부화 막대는 1 μm SKF-38393 존재시 방출을 나타냅니다.

암페타민 전처리 된 랫트 조각에서 DA에 의한 NAcc NA 방출의 변형 된 조절

암페타민으로 전처리 된 동물의 NAcc 슬라이스에서, 전기적으로 방출 된 [³H] DA가 73 % 증가했습니다 (F _(1,15) = 61.25; p <0.0001) (그림. 6 A) 및 전기적으로 유발 된 [³H] NA 방출이 22 % 증가했습니다 (F _(1,23) = 7.34; p <0.05) (그림. 6 B). 식염수로 전처리 된 쥐의 조각에서 1 μm (-)-황화물은 유발 된 NAcc에서 46 % 증가를 일으켰다 [³H] NA 방출 (데이터는 나타내지 않았으나, 그림. 2 C), 암페타민 전처리 된 쥐의 조각에서, 1 μm (-)-황화물 강화 유발 [³92 %까지 H] NA 릴리스. 따라서, 1 μm (-)-황화물의 존재하에, 유발 된 [³암페타민-처리 된 랫트 조각에서 H] NA 방출은 60 % (F _(1,45) = 74.37; p <0.0001) (그림. 6 C)는 황화물이 없을 때 22 %와 비교된다 (그림. 6 B), 암페타민-전처리 된 래트 조각에서 향상된 D2 수용체 활성화를 나타낸다. SCH-23390 (0.3 μm) 약간 강화 된 [³H] 식염수로 전처리 된 동물의 NAcc 슬라이스에서 암모 타민으로 전처리 된 쥐의 슬라이스에서 SCH-23390는 [NA] 방출이 억제되었다.³20 %에 의한 H] NA 방출 (데이터는 나타내지 않음). 그러나 0.3 μm SCH-23390가 D2 수용체를 부분적으로 차단할 것으로 예상 될 수 있기 때문에 이러한 데이터를 명확하게 해석 할 수 없습니다 (Plantjé et al., 1984). 따라서, 23390 μm (-)-황화물의 존재하에 SCH-1의 효과를 조사 하였다. 흥미롭게도 D2 수용체 봉쇄 상황에서 0.3 μm SCH-23390는 NAcc의 증가를 감소시키는 것으로 나타났습니다.³이전 암페타민 처리 후 15 % 로의 H] NA 방출 (F _(1,22) = 6.20;p <0.05) (그림. 6 D). 따라서 SCH-23390는 전기적으로 발생하는 증가율을 거의 폐지했다.³암페타민에 사전 노출 된 래트 조각에서 H] NA 방출이 관찰되었다.

 

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그림. 6.

A, 전기적으로 방출 된 릴리스³암페타민 (5 × 2.5 mg / kg, ip)으로 전처리 된 래트의 융합 된 NAcc 슬라이스로부터의 H] DA; 부화 바) 또는 식염수 (열린 바) 치료 후 3 d. [³H] DA 방출은 식염수 전처리 된 래트 조각에서 1.0 ± 0.1 %에 이르렀다. B, 전기적으로 방출 된 릴리스³암페타민 (5 × 2.5 mg / kg, ip)으로 전처리 된 래트의 수혈 된 NAcc 슬라이스로부터의 H] NA; 부화 바) 또는 식염수 (열린 바) 치료 후 3 d. [³H] NA 방출은 식염수 전처리 된 래트 조각에서 4.1 ± 0.2 %에 이르렀다. C, 전기적으로 방출 된 릴리스³암페타민 (5 × 2.5 mg / kg, ip)으로 전처리 된 래트의 수혈 된 NAcc 슬라이스로부터의 H] NA; 부화 바) 또는 식염수 (열린 바) 처리 후 1 μm (-)-술피 라이드 3 d의 존재하에. [³H] NA 방출은 식염수 전처리 된 래트 조각에서 6.0 ± 0.3 %에 이르렀다. D, 전기적으로 방출 된 릴리스³암페타민 (5 × 2.5 mg / kg, ip)으로 전처리 된 래트의 수혈 된 NAcc 슬라이스로부터의 H] NA;부화 바) 또는 식염수 (열린 바) 처리 후 1 μm (-)-술피 라이드 및 0.3 μmSCH-23390 3 d의 존재하에. [³H] NA 방출은 식염수 전처리 된 래트 조각에서 7.8 ± 0.4 %에 이르렀다. NAcc 슬라이스는 수퍼 퓨즈되고 전기적으로 자극되었다t = 50 분 동안 10 분 탈분극 전에 (-)-술피 라이드 및 SCH-23390를 30 분에서 수퍼 퓨전 배지에 첨가 하였다. 데이터는 식염수 전처리 된 래트 조각에서 각각의 대조군 방출의 백분율로 표현된다는 점에 유의한다. (-)-황화물과 SCH-23390의 기본 효과 (그림. 2 C따라서)는 표시되지 않습니다. 데이터는 8–23 관측치의 평균 ± SEM을 나타냅니다. *p <0.05; ***p 식염수 전처리 (ANOVA)와 비교하여 <0.0001.

토론

본 데이터는 래트 NAcc에서의 NA 방출이 자극성 DA D1 및 억제 성 DA D2 수용체의 반대되는 영향을 받고 있음을 입증한다. 이러한 NA 방출-조절 DA 수용체는 아마도 NTS에서 기원 한 NA 뉴런의 신경 말단에 위치 할 것이다 (Delfs 등, 1998). 중추 신경 말단에서 시냅스 전 수용체의 발생이 실제로 입증되었지만 (피셔 (Fisher) 등, 1994; Sesack et al., 1994; 허쉬 (Hersch) 등, 1995), 수퍼 마우스 뇌 절편에서도 신경 전달 물질 방출의 간접적 또는 트랜스 시냅스 조절의 관여는 배제 될 수 없다. 나는따라서, DA는 흥분성 또는 억제 성 신경 전달의 조절을 통해 NAcc NA 방출에 간접적으로 영향을 미칠 수있다. 이와 관련하여, 전기 생리 학적 실험은 NAcc에서 시냅스 전 D1 수용체의 자극이 억제 및 흥분성 전달 둘 다를 억제한다는 것을 보여 주었다 (Pennartz 등, 1992; 하비와 레이시, 1996;니콜라와 말 렌카, 1997, 1998), presynaptic D2 수용체의 활성화는 흥분성 전이를 억제합니다 (오도넬과 그레이스, 1994). 미세 투석 연구에 따르면 D1 수용체 자극은 실제로 NAcc GABA 방출을 향상시키는 반면 D2 수용체 자극은 NAcc에서 글루타메이트 방출을 억제하는 것으로 보입니다 (Kalivas와 Duffy, 1997). 따라서, 이들 데이터 중 일부는 D1 수용체의 자극 효과 및 D2 수용체 자극의 억제 효과에 대한 현재의 관찰에 부합하는 것으로 보이지만, 다른 데이터는 그렇지 않다. 따라서, 본 데이터는 NA 정맥류에 대한 직접적인 DA 효과보다는 NAcc 로의 흥분성 및 억제 성 입력에 대한 DA 효과에 기초하여 단독으로 설명 될 수 없다. D1 수용체 자극의 신경 전달 조절 효과는 또한 아데노신의 방출에 의해 간접적으로 매개 될 수 있습니다 (Bonci and Williams, 1996; 하비와 레이시, 1997), 그러나 선택적 아데노신 A1 수용체 작용제 CPA는 D1 수용체 자극의 자극 효과를 모방하지는 않았지만 NAcc를 약간 감소시켰다.³H] NA 방출. 이것은 방출-억제 아데노신 A1 수용체가 NAcc NA 신경 말단에 존재할 수 있지만, D1 수용체 활성화의 자극 효과는 아데노신 수용체의 활성화를 통해 간접적으로 매개되지 않는다는 것을 시사한다. D1 및 D2 수용체 자극의 가능한 간접 효과를 함께 배제 할 수는 없지만, 방출-조절 DA 수용체는 NAcc NA 공극 상에 위치 할 가능성이 높다.

이들 DA 수용체의 토닉 활성화와 관련하여, D2 길항제 (-)-황화물은 NAcc NA 방출을 강하게 증가 시켰지만, D1 길항제 SCH-23390는 NA 방출을 감소시키지 않았다. 따라서, 방출 된 내인성 DA는 D2 수용체의 자극을 통해 NAcc NA 방출을 전체적으로 억제하는 반면, 자극성 D1 수용체는 현재에서 활성화되지 않는다 체외에서 정황. 이전의 연구 중 하나에서, 수혈 된 쥐 선조체 조각에서 외인성 및 내인성 DA는 D1 및 D2 수용체와 동일한 겉보기 친화력을 나타냅니다 (Schoffelmeer et al., 1994), DA에 대한 명백한 친화 성의 차이는 이러한 발견을 설명 할 수 없다. D1 및 D2 수용체는 NA 신경 터미널에 또는 근처에 차 동적으로 위치한다는 설명이 더 가능성이 높습니다. D2 수용체는 DA 및 NA 신경 터미널에 의해 형성된 활성 영역 근처에 위치하고 D1 수용체는 DA 방출 부위에서 더 먼 위치에 있다고 가정합니다 (그림. 7, 상단). 실제로, D1 및 D2 수용체의 이러한 차별적 국소화는 NAcc D1 수용체가 주로 시냅스 외에 국소화됨을 나타내는 초 구조 연구에 의해 뒷받침된다 (스마일리 등 1994; 허쉬 (Hersch) 등, 1995;Caillé et al., 1996), D2 수용체는 DAergic nerve terminal 근처에서 찾을 수 있습니다 (피셔 (Fisher) 등, 1994; Sesack et al., 1994;허쉬 (Hersch) 등, 1995; Delle Donne 등, 1996). 흥미롭게도, 시냅스 DA 유출의 전압계 측정은 NAcc에서 시냅스 외 신경 전달이 일어난다는 것을 보여 주었다.Garris et al., 1994) 및 방출 신호는 방출 된 DA에 의해 활성화 된 시냅스 외 D1 수용체에 의해 전달 될 수 있으며, 방출 부위로부터 최대 12 μmaway를 확산시킨다 (고난, 1997). NAcc NA 방출의 DA 조절의 경우에, 이것은 중배엽 뉴런으로부터 방출 된 DA가 방출 부위 근처에 위치한 D2 수용체와 우선적으로 상호 작용한다는 것을 의미 할 것이다. 더 멀리 위치한 D1 수용체는 더 높은 방출 속도의 경우 및 / 또는 시냅스로부터 확산 된 DA에 의한 신경 전달의 후기 단계 동안 자극 될 수 있습니다 (그림. 7, 바닥). D1 및 D2 수용체를 모두 활성화시키는 외 인적으로 적용된 DA의 2 상 효과 (Schoffelmeer et al., 1994), D1 및 D2 수용체의 다른 역할의 결과 일 수 있습니다. 예를 들어, 저농도의 외인성 DA가 적용될 때,이 외인성 DA의 가능한 억제 효과는 강장제 D2 수용체-매개 NA 방출의 억제에 의해 가려져 D1 수용체-매개 증가 효과가 우세하게 될 수있다 (도. 1). DA가 D1 수용체만을 자극 할 때 (-)-황화물의 존재하에, DA의 용량-반응 곡선은 왼쪽으로뿐만 아니라 SKF-의 용량-반응 곡선과 매우 유사하게 왼쪽으로 이동되었다는 점에 주목할 가치가있다. 38393 (그림. 4, 2 A).

 

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그림. 7.

암페타민에 반복 노출 된 후 DA에 의한 NAcc NA 방출의 조정 및 그 변경에 대한 가상 모델. mesolimbic projection에서 방출 된 DA (●)는 D1 수용체를 통한 자극과 D2 수용체를 통한 억제의 두 방향으로 NA (▪) 방출을 조절할 수 있습니다.. 약물이없는 동물에서, 방출 된 DA는 억제 D2 수용체의 자극을 통해 NA 방출을 강하게 억제하는 반면, D1 수용체는 NA 방출의 강장제 DA 조절에 관여하지 않는 것으로 보인다. 우리는 이것이 NA varicosities에 또는 근처에 D1와 D2 수용체의 차별적 인 국소화 때문이라고 제안한다.상단). 향상된 DA 오버 플로우의 경우 (예를 들어, 암페타민에 반복 노출로 인한 경우) 생체내에서), D2 수용체-매개 NA 방출 억제가 증가 할 것이다. 또한 과도한 DA는 방출 부위에서 더 멀리 확산되어 D1 수용체를 자극하여 NA 방출이 향상됩니다 (바닥).

내측 전전두엽 피질과 편도는 NAcc와 유사하게 치밀한 DA와 NA 신경 분포를받는 변연 뇌 영역을 나타냅니다 (운거 슈 테트, 1971; 무어 앤 블룸, 1978, 1979; 르 월과 사이먼, 1991). 그러나 [³이들 영역의 슬라이스에서 H] NA 방출은 DA에 의해 조절되지 않는 것으로 보인다. 이 차이점에 대한 가능한 설명은 NAcc에 대한 NA 투영이 주로 NTS에서 시작된다는 것입니다 (Delfs 등, 1998), 내측 전전두엽 피질 및 편도체는 유전자좌에서 NA 신경 분포를 받는다 (운거 슈 테트, 1971; 무어 앤 블룸, 1979). 오피오이드 수용체에 의한 NA 방출의 조절과 관련하여 유사한 현상이 관찰되었으며, 이는 또한 상이한 기원의 영역에서 상이하다 (Heijna et al., 1991). 본 데이터는 NAcc NA 방출이 독특한 방식으로 조절 될 수 있다는 증거의 증가에 추가된다. 예를 들어, 최근에 NA 입력을받는 대부분의 다른 뇌 영역과 달리 NAcc NA 방출은 α의 억제 영향을받지 않는 것으로 나타났습니다₂-자동 수용체 (Schoffelmeer et al., 1998).

D1 및 D2 수용체에 의한 NAcc NA 방출의 반대 조절의 생리 학적 관련성은 설명되어야한다. NAcc NA 및 DA 신경 전달의 조정 된 활동은 행동 반응에 대한 동기, 내장 및 자율 자극의 적절한 처리를 위해 필요할 수있다 (르 월과 사이먼, 1991; Phillips et al., 1991; 살라몬, 1994; Schultz 등, 1997; Delfs 등, 1998). NAcc NA 및 DA 방출의 미묘한 상호 조절은 적응 행동 반응의 생성을 조절하는 카테콜라민 성 미세 조정 메커니즘의 존재를 시사한다. 이와 관련하여, 최근의 전기 생리 학적 실험은 NAcc DA에서 D1 수용체를 통해 흥분성 및 억제 성 전달 둘 다를 억제하는 것으로 나타 났으며; α- 수용체를 통한 NA는 흥분성 전달 만 억제하지만 억제 성 전파는 억제하지 않았다 (니콜라와 말 렌카, 1998). 이것은 NAcc에서의 DA 및 NA 신경 전달의 균형이 NAcc 뉴런으로의 흥분성 또는 억제 성 입력이 우세 할 것인지를 결정할 수 있음을 시사한다. 또한 NAcc DA 및 NA 시스템의 얽힘은 정신 자극제 감작 및 아편 제거와 같은 약물 남용과 관련된 특정 현상에 관련 될 수 있습니다.해리스와 애스턴 - 존스, 1994). 본원에 기재된 NAcc NA 방출에 대한 효과와 병행하여, D2 작용제를 NAcc 쉘 내로 투여하는 것이 억제되는 것으로 나타 났고, D1 작용제 투여는 날록손-유발 아편 제거 효과를 향상시키는 것으로 나타 났고, 반면에 NACC D2는 길항제는 아편 금단 현상을 불러 일으키는 것처럼 보였다 (해리스와 애스턴 - 존스, 1994). NA 활동 증가는 아편 철수에 수반되므로1991, Akaoka and Aston-Jones; De Vries et al., 1993), 아편 제거에 대한 비 -NAcc- 응용 DAergic 약물의 효과는 NAcc NA 방출의 조절을 포함 할 가능성이있다.

암페타민 전처리 된 랫트의 NAcc 슬라이스에서, 둘 다의 전기 방출 방출 [³H] NA와 [³H] DA가 향상되었습니다. 또한 [³(-)-술피 라이드를 사용한 D2 수용체 봉쇄에 의해 유도 된 H] NA 방출이 향상되었으며, 이는 NA 방출의 강장제 D2- 매개 억제의 증가를 나타낸다. 놀랍게도, SCH-23390는 주로 암페타민 예비 노출에 의해 유도 된 NAcc NA 방출의 증강을 길항시켰다. 이들 데이터는 아큐 벤에서 상이한 도파민 성 톤의 조건 하에서 NA 방출이 DA 수용체에 의해 차등 적으로 조절됨을 나타낸다. 또한, D1 수용체가 시냅스 외 수용체, 특히 DA 방출 증가 조건에서 자극된다는 가설과 일치합니다. 따라서, 중간 정도의 DA 톤의 상황에서, D2 수용체를 자극하는 DA를 방출하면 NAcc NA 방출을 색조 적으로 억제하는 반면, 시냅스 외에 위치한 D1 수용체는 NA 방출의 조절에서 덜 두드러진 역할을한다 (도. 7, 상단). 암페타민-처리 된 래트에서와 같이 DA 톤이 증가 될 때, mesolimbic terminal으로부터의 향상된 DA 방출은 NA 방출의 강장제 D2- 수용체-매개 억제를 증가시킨다. 또한, 증강 된 DA 방출은 또한 시냅스 외 D1 수용체를 자극하여 NAcc NA 방출을 순적으로 증가시킬 것이다 (그림. 7, 바닥). NAcc DA와 NA 활성 사이의 균형이 적절한 적응 행동 반응의 형성과 관련이 있다고 가정하면, 카테콜아민 신경 전달에서의 암페타민-유도 불균형은 약물-유발 중독 및 정신병에 특징적인 왜곡 된 동기 및 정서적 행동의 기질을 나타낼 수있다.

각주

• 11 월 23, 1998을 받았다.
• 개정판에 2 월 22, 1999이 (가) 접수되었습니다.
• 3 월 2, 1999 허용.

• 이 작업은 네덜란드 과학 연구기구 (NWO) 보조금 903–42-007에 의해 지원되었습니다.

  이에 상응하는 것은 Louk JMJ Vanderschuren 박사, Neurosciences Vrije Universiteit 연구소, 자유 대학 약학, 의학 학부, Van der Boechorststraat 7, 네덜란드 1081 BT Amsterdam에 문의해야합니다.

참조

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   1. 아카 오카 H,
   2. 애스턴 존스 G

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   추상
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   1. 아 말릭 M,
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