(N-[2C]methyl)benperidol(11)과 함께 PET를 사용하는 비만 및 정상 체중 개인의 D2013 수용체 특이적 결합 비교

시냅스. 저자 원고; PMC 2014 11 월 1에서 사용 가능합니다.

시냅스. 2013 11 월; 67 (11) : 748–756입니다.

온라인 2013 5 월 30 게시. doi : 10.1002 / syn.21680

PMCID : PMC3778147

NIHMSID : NIHMS511440

사라 에이젠슈타인,¹ 조 앤 브 앤티 너 도르시,¹ 다 누타 엠 그레디 사,¹ 조나단 엠 콜러,¹ 에밀리시 비훈,¹ 사만다 에이 랜크,¹ 아나 마리아 아르 벨 레즈,² 사무엘 클라인,³ 조엘 에스 퍼머 터,^4,^5,^6,^7,⁸ Stephen M. Moerlein,^5,⁹ 케빈 제이 블랙,^1,^4,^5,⁶ 및 타마라 허쉬^1,^4,⁵

추상

이전 PET 영상 연구는 비만인과 비교하여 비만에서 도파민 D2 / D3 수용체의 이용 가능성에 관한 혼합 된 결과를 보여 주었다. 비특이적 D2 / D3 방사성 리간드는 D2 수용체 패밀리의 D2 수용체 (D3R) 및 D3 수용체 (D2R) 하위 유형에 대한 별도의 추정을 허용하지 않으며, 이는 행동에서 다른 역할을 수행 할 수 있고 뇌 전체에 다르게 분포 될 수 있습니다. 이들 방사성 리간드는 또한 내인성 도파민에 의해 대체 될 수 있으며, 상이한 수준의 도파민 방출과 수용체 이용 가능성의 차이의 해석을 혼란스럽게한다. 본 연구는 D2R- 선택적 방사성 리간드와 함께 PET 영상을 사용했다N-[¹¹C] 메틸) 벤 페리 돌 ([¹¹D2R 특이 적 결합 (BP)을 추정하기 위해 내인성 도파민에 의해 대체 될 수없는 C] NMB)_ND) 및 체질량 지수 (BMI) 및 15 정상 체중에서의 연령과의 관계 (평균 BMI = 22.6 kg / m²) 및 15 비만 (평균 BMI = 40.3 kg / m²) 남자와 여자. 도파민 신호를 방해하는 질병이 있거나 약물을 복용하는 대상은 제외되었습니다. 줄무늬가있는 D2R BP_ND 소뇌를 기준 영역으로하는 로건 (Logan) 그래픽 방법을 사용하여 계산 하였다. D2R BP_ND 추정치는 핵 축적에 비해 푸 타멘과 꼬리가 더 높았지만, 정상 체중 그룹과 비만 그룹 사이에는 차이가 없었다. BMI 값은 D2R BP와 관련이 없습니다._ND. 나이는 putamen D2R BP와 음의 상관 관계가있었습니다_ND 두 그룹에서. 이들 결과는 변경된 D2R 특이 적 결합이 그 자체로 비만의 병인에 관여하지 않으며 D3R, 도파민 재 흡수, 또는 내인성 도파민 방출과 인간 비만의 관계를 평가하는 추가 연구의 필요성을 강조한다.

키워드 : 도파민, 비만, NMB

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소개

비만은 전 세계적으로 주요 건강 문제이며 심각한 의학적 동반 질환 및 경제적 결과와 관련이 있습니다.샴 세덴 등, 2011). 비만은 설치류 모델에서 도파민 성 전염의 유사한 변화와 관련이 있기 때문에 약물 중독과 신경 생물학적 및 행동 적으로 유사 할 수있다 (de Jong et al., 2012). 인간 연구에 따르면 PET 영상을 통해 생체 내에서 평가할 때 약물 중독이 줄어든 striatal D2 / D3 도파민 수용체 이용률과 연관되어 있음이 밝혀졌습니다.Hietala et al., 1994; Volkow 등, 1996; Volkow et al., 2001; 왕 (Wang) 등, 1997). 그러나 PET 연구에서 결과가 상충하기 때문에 비만과 사람들의 도파민 시스템 사이의 관계는 불분명합니다. 특히 여러 그룹 (de Weijer et al., 2011; Haltia et al. 2007; 왕 (Wang) 등, 2001)는 비만이 감소와 관련이 있음을 발견했습니다. 던 등. (2012) 선조체 D2 / D3 수용체 이용률의 증가를 발견했습니다.

striatal dopaminergic 신호 평가의 복잡성은 정상 체중과 비만 사람들의 연구에서 불일치 결과에 기여할 수 있습니다. 비만에서의 D2 / D3 수용체 이용 가능성에 대한 PET 및 SPECT 이미징 연구는 [¹¹C] raclopride (Haltia 등, 2007; 왕 (Wang) 등, 2001), [¹⁸F] 폴립 라이드 (던 (Dunn) 등, 2012) 및 [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011). 이러한 방사성 리간드는 중요한 제한이 있습니다. 먼저, 이들 방사성 리간드는 D2 도파민 수용체 패밀리의 D2 (D3R) 및 D3 (D2R) 수용체 아형을 구별하지 못한다 (엘 싱가 (Elsinga) 등의 2006; Mukherjee 외, 1999; Videbaek et al., 2000). D2R과 D3R은 인간의 뇌 전체에서 약간 겹치지 만 분포가 다릅니다 (Beaulieu와 Gainetdinov, 2011) 따라서 보상 관련 행동에서 별도의 기능적 역할을 수행 할 수 있습니다. 둘째, 내인성 도파민 방출은 [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] 폴립 라이드 또는 [¹²³I] IBZM (Dewey 등, 1993; Laruelle 등, 1995; Riccardi 등, 2006), 이들 방사성 리간드가 내인성 도파민 방출을 측정하는 데 유용하지만, 이전 연구에서 D2 / D3 수용체 이용 가능성의 혼란스러운 해석을 만드는 것.

비만 설치류에서 감소 된 선조체 D2R 특이 적 결합 및 감소 된 D2 / D3 수용체 가용성에 대한 증거에 근거de Jong et al., 2012) 및 비만인에서 D2 / D3 수용체 가용성 감소 (de Weijer et al., 2011; Haltia 등, 2007; 왕 (Wang) 등, 2001), 우리는 striatal D2R 특이 적 결합이 정상 체중 남성과 여성에 비해 비만에서 감소 할 것이라는 가설을 세웠다. 우리는 나이를 신중하게 통제하고 도파민 성 기능 장애와 관련된 정신과 및 당뇨병 상태를 가진 사람들을 배제했습니다.블룸 (Blum) 등, 2012; DeFronzo, 2011). 우리는 radioligand (N-[¹¹C] 메틸) 벤 페리 돌 ([¹¹독특한 수용체 결합 특성을 갖는 C] NMB). NMB는 D200R보다 D2R에 대해 선택적으로 3 배 이상입니다 (Karimi et al., 2011)이며 다른 유형의 뇌 수용체보다 D2R에만 해당됩니다 (Arnett 등, 1985; Moerlein et al., 1995, 1997; Suehiro et al., 1990). 또한, NMB는 내인성 도파민의 방출에 의해 대체 될 수 없다 (Moerlein et al., 1997), 시냅스 도파민 농도에 의해 혼동되지 않은 D2R 특이 적 결합의 평가를 허용한다. NMB는 다음 중 하나로 레이블을 지정할 수 있습니다. ¹¹C 또는 ¹⁸D2 리간드의 분자 구조를 바꾸지 않고 FMoerlein et al., 1992; Moerlein et al., 2004). 따라서 [¹¹C] NMB 및 [¹⁸F] NMB는 유사체는 아니지만 화학적으로 (따라서 약리학 적으로) 동일하며 ¹¹C 또는 ¹⁸F.

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대상 및 방법

참가자

15 개의 보통 무게 (BMI 18.9 – 27.7 kg / m²; 22.4 – 39.9 세 4 남성) 및 15 비만 (BMI 33.2 – 47 kg / m²; 25.4 – 40.9 세 3 남성) 남녀가이 연구에 참여했습니다 (표 1). 모든 잠재적 참가자는 병력 및 신체 검사, 정기 혈액 검사, 헤모글로빈 A1C 및 경구 포도당 내성 검사 (OGTT)를 포함한 종합적인 의료 평가를 완료했습니다. 자가보고 된 당뇨병 병력, A1C ≥ 6.5 % (48 mmol / mol) 또는 공복 혈당 장애, 구강 내 포도당 내성 손상 또는 당뇨병 (≥ 200 mg / dl,미국 당뇨병 협회, 2010))는 제외되었습니다. 참가자들은 또한 신경 학적 검사, 정신과 적 인터뷰 (DSM-IV에 대한 구조적 임상 인터뷰 (SCID, Steiner 등, 1995), Beck Depression Inventory (BDI-II, Beck et al., 1996), Wechsler 약식 척도 (WASI, 웨치 슬러, 1999) 및 성인 ADHD자가보고 척도 증상 검사 목록 (ASRS-v1.1, 케슬러 (Kessler) 등, 2005). 평생 정신병, 조증, 약물 의존, 주요 우울증, 사회 공포증, 섭식 장애 및 공황 장애, 파킨슨증, IQ <80으로 진단되거나 정신과 적 또는 신경 학적 질병 (예 : 약물 남용, 파킨슨 병, 투렛 증후군, 뇌졸중)이있는 개인 데이터의 해석에 영향을 미치는 것은 연구에서 제외되었습니다. 흡연, 임신 또는 수유중인 개인은 폐경기 이후였으며 도파민 작용제 또는 길항제 치료 (예 : 항 정신병 약 또는 메토 클로 프라 미드)와 같은 연구 결과에 영향을 미칠 수있는 약물을 복용하지 않았습니다. 모든 참가자는 워싱턴 대학 인간 연구 보호 사무소의 승인을받은 연구에 참여하기 전에 사전 동의에 서명했습니다.

표 1

참가자 특성

방사성 의약품 제조

[의 합성¹¹C] NMB는 게시 된 방법을 자동으로 수정 한 것입니다 (Moerlein et al., 2004, 2010). [¹¹C] CO₂ 통해 생산되었다 ¹⁴N (p, α)¹¹워싱턴 대학 JSW BC-16 / 8 사이클로트론에서의 C 반응 및 [¹¹C] CH₃GE PETtrace MeI MicroLab (Sandell 등, 2000). [¹¹C] CH₃I, 벤 페리 돌 및 염기를 90 분 동안 10 ℃로 가열하고, [¹¹역상 분취 HPLC를 사용하여 분리 된 C] NMB. 약물 재 형성은 고체상 추출 기술을 사용하여 [¹¹주사를위한 염화나트륨 중 10 % 에탄올 중 C] NMB, USP. 생성물을 최종 멸균 (0.2 μm 필터)하고, 방사선 화학 순도 ≥ 95 % 및 비 활동 ≥ 1066 Ci / mmol (39 TBq / mmol)을 가졌다.

PET 획득

[¹¹C] NMB (6.4 – 18.1 mCi)는 팔 정맥에 삽입 된 플라스틱 카테터를 통해 20 초에 걸쳐 정맥으로 투여되었습니다. 각 피험자에 대해 <7.3 μg의 표지되지 않은 NMB가 주입되었습니다. PET 스캔은 Siemens / CTI ECAT EXACT HR +로 수행되었으며, 32 개 링의 BGO 검출기 요소가 있으며 축 FOV가 63cm 인 2.4mm 간격으로 15.5 개의 동시 슬라이스를 획득합니다. 개폐식 XNUMX 개 ⁶⁸Ge 봉 소스는 개별 감쇠 계수를 측정하기 위해 전송 스캔에 사용됩니다. 슬라이스 중심에서의 횡축 및 축 공간 해상도는 4.3D 모드에서 4.1 mm 및 3 mm 전체 폭 절반 최대 (FWHM)입니다 (Brix 등 1997). 총 3 프레임 : 2 @ 30 분, 3 @ 1 분, 4 @ 2 분, 3 @ 3 분과 함께 20 시간 동안 5D 모드에서 방출 데이터를 수집했습니다. 나이키 스트 주파수에서 램프 필터 차단으로 필터링 된 역 투영으로 PET 스캔을 재구성하고 감쇠, 산란 및 랜덤 보정을 포함 하였다.

MRI 획득

모든 참가자는 3-D MPRAGE 시퀀스 (TR = 3 ms, TE = 2400 ms, 플립 각도 = 3.16, 8 시상 지향 프레임, FOV = 176 mm; voxels = 256)를 사용하여 Siemens MAGNETOM Tim Trio 1T 스캐너에서 MRI 스캔을 받았습니다. × 1 × 1 mm).

ROI 기반 분석

각 참가자에 대해 동적 PET 이미지 프레임은 설명 된대로 서로 및 참가자의 MPRAGE 이미지에 공동 등록되었습니다 (아이젠 슈타인 (Eisenstein) 등의 2012). MR 정의 ROI 및 PET 데이터를 Talairach 아틀라스 공간에서 (2 mm)로 재 샘플링³ (허쉬 등, 2003).

FreeSurfer를 사용하여 각 참가자의 MPRAGE에서 XNUMX 개의 양측 관심 선조 영역 (ROI) (푸 타멘, 꼬리 및 핵 축적) 및 소뇌 (참조 영역)를 확인했습니다. http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). 부분 부피 효과를 최소화하기 위해, 임계치와 결합 된 가우스 평활화 필터를 사용하여 푸 타멘 및 꼬리 부위를 하나의 표면 복셀에 의해 침식 시켰으며,이 영역의 표면에서 2 mm가 제거되었습니다 (아이젠 슈타인 (Eisenstein) 등의 2012). 핵 축적은 침식되기에 충분히 크지 않았다.

ROI는 PET 이미지와 동일한 탈라 이라크 아틀라스 공간에서 재 샘플링되었다. 이어서, 부패-수정 된 조직 활성 곡선을 각 참가자에 대한 동적 PET 데이터로부터 추출 하였다. D2R 특이 적 결합 전위 (BP_ND)를 소뇌를 기준 영역으로하여 Logan 그래픽 방법을 사용하여 각 ROI에 대해 계산했습니다 (로간 (Logan) 등, 1996)에 대해 이전에 확인 된 [¹⁸3 구획 추적기 운동 모델 및 동맥 입력이 필요한 그래픽 방법이있는 F] NMB (Antenor-Dorsey et al., 2008; 아이젠 슈타인 (Eisenstein) 등의 2012). 소뇌가 건강한 대상에서 NMB에 대해 무시할만한 특이 적 결합을 가지고 있기 때문에 Logan 방법이이 분석에 적합합니다 (Antenor-Dorsey et al., 2008) 비만 환자가 소뇌에서 특정 결합 부위를 형성 할 가능성은 낮습니다. 또한 비만군에 차이가 있어도 [¹¹C] 국소 혈류 변화, 혈액 뇌 장벽 투과성 또는 비특이적 결합과 같은 소뇌로의 NMB, 로간 참조 영역 접근법의 기본 가정은 이러한 비특이적 결합과 유사한 이러한 변화가 해당 주제 그룹 또는 개인에 대한 목표 ROI. 따라서 계산 된 BP_ND 이 변형을 고려합니다. [60–120 분 후 획득 된 데이터에 대한 로건 플롯 포인트에서 기울기를 얻었습니다.¹¹C] NMB 주입. BP_ND's는 지역 비교를 최소화하기 위해 왼쪽 및 오른쪽 꼬리, 푸 타멘 및 핵 accumbens에 대해 평균을 냈으며 이러한 결과가 비대칭이라는 증거가 없기 때문입니다.

복셀 기반 분석

복셀 기반 분석은 다음과 같이 ROI 기반 분석으로 검출되지 않은 정상 체중 그룹과 비만 그룹 간의 D2R 특이 적 결합의 가능한 차이를 검출하기 위해 수행되었습니다.Haltia 등, 2007). 무료로 제공되는 PVEOUT 소프트웨어 (https://nru.dk/pveout/index.php) 및 각 피험자에 대해 공동 등록 된 구조 MR 이미지를 사용하여 공개 된 방법 (PVE)을 사용하여 부분 체적 효과 (PVE)를 보정했습니다.Quarentelli et al., 2004; Harri et al., 2007). [¹¹PVE에 대해 보정 된 C] NMB PET 이미지는 각각의 개인에 대해 만들어졌다. BP_ND 복셀 맵은 이러한 이미지를 사용하여 각 대상에 대해 만들어졌으며 SPM8를 사용하여 복셀 레벨에서 정상 체중 그룹과 비만 그룹을 비교했습니다.http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

통계 분석

연속 변수에 대한 분포 정규성은 정상 체중과 비만 그룹에서 별도로 D' Agostino 및 Pearson 옴니버스 정규성 테스트를 사용하여 평가되었습니다. 정상 체중 그룹과 비만 그룹 간의 인종 및 성별 분포는 카이 제곱 테스트로 평가되었습니다. 정상 체중과 비만 그룹의 인종 분포가 다를 경우 결과, 참가자 특성 및 선조체 BP에 영향을 미칠 가능성을 배제합니다._ND 추정치는 백인과 아프리카 계 미국인 비만 피험자와 피험자 간 Student 's 사이에서 비교되었습니다. t-연변을 공변량으로 사용하여 일 변량 일반 선형 모형 (GLM)을 검정하거나 시험합니다. BMI, 연령, 교육 수준, BDI 및 ASRS 파트 A 점수는 과목 간 학생 그룹과 비교 t-비정규 분포의 경우 비모수 Mann-Whitney U-테스트. BP_ND Putamen, caudate 및 nucumus accumbens에 대한 추정치를 연령을 공변량으로 사용하여 GLM을 반복 측정하여 그룹간에 비교했습니다. 유사한 연구에서 ROI와 일치시키기 위해Volkow et al., 2008; 왕 (Wang) 등, 2001) 우리는 결합 된 선조 BP를 비교_ND ROI (푸 타멘 평균 및 보청기 BP_ND 연령을 제어하는 일 변량 GLM이있는 그룹 간의 값). BMI, 연령 및 D2R BP의 관계_ND Pearson의 r 또는 Spearman 's rho 각 ROI에 대해. 복셀 기반 SPM8 분석을 위해 그룹은 학생의 그룹과 비교되었습니다. t-공변량으로 나이를 사용하여 테스트합니다. 결과는 α ≤ 0.05에서 유의 한 것으로 간주되었다.

전력 분석

D2R BP의 차이를 감지하는 연구의 힘_ND D2R BP 간의 상관 관계를 탐지 할뿐만 아니라 정상 체중 그룹과 비만 그룹 사이의 추정_ND 비만 그룹의 추정치 및 BMI는 D2 / D3 수용체 이용 가능성에 대한 이전 연구 결과에 기초하여 계산되었다 (de Weijer et al., 2011; 던 (Dunn) 등, 2012; 왕 (Wang) 등, 2001) 및 G * Power 3를 사용하여 http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (Faul et al., 2007). 비만 그룹과 비만 그룹 사이의 선조 적 D2 / D3 수용체 이용률의 차이에 대한 효과 크기는 [¹¹C] raclopride (왕 (Wang) 등, 2001) 및 [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011)는 1.35 및 1.13 (Cohen의 d). 본 연구에서 유사한 효과를 가정하면, 그룹당 15 개체의 표본 크기는 0.85와 0.95 사이의 검정력을 가졌으며 정상 체중 그룹과 비만 그룹 간의 이러한 효과 크기의 차이를 감지했습니다. 비만군에서 선조체 D2 / D3 수용체 이용률과 BMI 사이의 상관 관계는 [0.84]¹¹C] raclopride (왕 (Wang) 등, 2001) 및 0.5–0.6를 사용하여 [¹⁸F] 폴립 라이드 (던 (Dunn) 등, 2012). 우리의 샘플 크기는 0.5–0.97의 힘을 가졌으며 이러한 중간에서 큰 효과를 감지했습니다.

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결과

정규성 평가

모든 지속적인 종속 측정은 두 그룹에서 정규 분포를 가졌습니다 (p BDI를 제외한 모든 테스트에서 0.07 이상 (p = 0.01) 및 ASRS 파트 A (p <0.05) 정상 체중 그룹의 점수와 비만 그룹의 연령 (p = 0.05). 따라서 이러한 변수는 후속 분석에서 비정규 분포로 처리되었습니다.

참가자 특성 및 선조 BP_ND 민족성과 성별에 대한 추정

정상 체중 그룹과 비만 그룹 간의 민족성 분포는 크게 다릅니다 (χ²(2) = 6.2, p = 0.05, 표 1), 성 분포는 없었지만 (χ²(1) = 0.19, p = 0.67). BMI, 연령 및 교육 기간은 비만 백인과 아프리카 계 미국인 과목에서 차이가 없었습니다 (p ≥ 0.2). 연령을 조절할 때, 선조체 도파민 수용체 이용 가능성 및 특이 적 결합과 음의 상관 관계가있는 것으로 알려진 요인 (Antonini와 Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; 아이젠 슈타인 (Eisenstein) 등의 2012; 왕 (Wang) 등, 2001), 선조 BP_ND 비만 집단에서 백인과 아프리카 계 미국인 사이에는 차이가 없었습니다.p ≥ 모든 비교에서 0.14). 성별과 민족의 차이가 비만과 선조 BP의 관계를 숨기고 있는지 여부를 추가로 결정_ND, 일 변량 GLM 분석 코 바잉 연령은 여성 백인에서 각 선조 영역에 대해 수행되었다. 정상 체중과 비만 백인 여성은 선조 혈압이 다르지 않았습니다._ND 모든 지역 (p ≥ 모든 분석에 0.19). 또한 BMI는 BP와 관련이 없었습니다._ND 정상 체중의 모든 지역 (p ≥ 0.29, 연령 조절) 또는 비만 (p ≥ 0.11, 연령 제어) 백인 여성. 따라서 성별과 민족성은 나머지 분석에서 통제되지 않았습니다.

참가자 특성

비만 및 정상 체중 참가자는 연령이 다르지 않았습니다 (U₂₈ = 78, p = 0.16), 교육 수준 (t₂₈ = -1.58, p = 0.13), BDI (U₂₈ = 78, p = 0.16), WASI IQ (t₂₈ = -1.82, p = 0.08) 또는 ASRS 파트 A (U₂₈ = 93.5, p = 0.44) 점

[¹¹C] NMB BP_ND

정상 체중 그룹과 비만 그룹은 전체 D2R BP에서 차이가 없었습니다._ND 추정치 (그룹의 주요 효과, F_1,27 = 0.12, p = 0.73; 그림 1A, C, 표 2). 예상대로 (아이젠 슈타인 (Eisenstein) 등의 2012) 지역의 주요 효과가있었습니다 (F_2,54 = 30.88, p <0.0001), 여기서 putamen BP_ND 추정치가 꼬리치보다 높았습니다 (p <0.05) 및 nucleus accumbens (p <0.0001). Caudate BP_ND 추정치는 핵 축적량보다 높았다 (p 0.0001 미만, 1A). 그룹과 지역간에 상호 작용이 없었습니다 (그룹 × 지역 상호 작용, F_{2, 54} = 0.86, p = 0.43, 그림 1A, C). 결합 된 선조 평균 BP_ND D2R 가용성 추정치는 정상 체중 그룹과 비만 그룹간에 차이가 없었습니다 (F_1,27 = 0.23, p = 0.63; 그림 1B, C, 표 2). putamen과 평균 striatal BP_NDS 한 비만 참가자의 경우 각각 평균 이상의 2.42 및 2.24 표준 편차가있었습니다. 따라서이 주제를 제외하고 위에서 설명한 분석을 수행 한 것과 유사하게 선조 혈압의 차이를 나타내지 않았습니다._ND 정상 체중 그룹과 비만 그룹 (그룹의 주요 효과, F_1,26 = 0.05, p = 반복 측정 GLM의 경우 0.82; F_1,26 = 0, p = 일 변량 GLM의 경우 0.98).

그림 1

Striatal D2R 특이 적 결합은 비만과 정상 체중 개인간에 차이가 없습니다

표 2

스트리 아탈 BP_ND 견적

복셀 기반 분석

D2R BP에서 그룹간에 차이가 없었습니다._ND 다중 비교 후 잠재적 특이 치가 분석에 포함되었는지 여부를 수정 한 후 (p > 모든 클러스터에 대해 0.05).

[¹¹C] NMB BP_ND BMI에서

BMI는 D2R BP와 관련이 없습니다_ND 정상 체중 그룹 내의 개별 선조 ROI 또는 결합 선조에 대한 추정치 (p ≥ 0.46) 또는 비만 그룹 (p ≥ 0.27; 그림 2, A–D, 표 3). 잠재적 이상치 제외, 미정 BP_ND 비만군에서 BMI와 양의 상관 관계가 있었다.r₁₁ = 0.58, p <0.05, 95 % 신뢰 구간, 0.08 ~ 0.85) BMI와 다른 선조체 영역 사이에는 유의 한 관계가 없었습니다 (p ≥ 0.1).

그림 2

Striatal D2R 특이 적 결합은 비만 또는 정상 체중 개인의 BMI와 관련이 없습니다.

표 3

부분 Pearson의 상관 관계 (r) BMI와 Striatal BP 간_ND나이 조절

[¹¹C] NMB BP_ND 나이에

정상 체중 및 비만 환자에서 나이는 D2R BP와 음의 상관 관계가있었습니다_ND 푸 타멘 추정치 (p 각 상관 관계에 대해 <0.05), 꼬리, 핵 누적 또는 결합 된 선조체 (p ≥ 0.09, 그림 3A–D, 표 4). 이전 섹션에서 잠재적 인 이상치라고 설명한 비만 대상을 제외하고 연령은 선조 혈압과 유의 한 상관 관계가 없었습니다._ND 비만 그룹 (p ≥ 0.07).

그림 3

Striatal D2R 특이 적 결합은 정상 체중 및 비만 환자의 연령과 관련이 있습니다

표 4

Spearman의 상관 관계 (rho) 나이와 Striatal BP 사이_ND

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토론

[에 의해 추정 된 바와 같이, 선조체 D2R 특이 적 결합에서 차이가 발견되지 않았다.¹¹C] NMB BP_ND, 보통 체중과 비만인. 우리는 독특한 PET 방사성 리간드를 사용했습니다.¹¹C] NMB, 이러한 측정은 D3R 결합 또는 내인성 도파민 방출에 의해 혼동되지 않았다 (Karimi et al., 2011; Moerlein et al., 1997). 또한, 당뇨, 신경계 질환 또는 정신과 적 물질 남용 장애와 같은 도파민 수용체 특이 적 결합에 영향을 줄 수있는 배제 된 관련 조건에 의해 우리의 결과는 혼란스럽지 않았다 (블룸 (Blum) 등, 2012, DeFronzo, 2011).

부적절한 표본 크기로 인해 정상 체중 그룹과 비만 그룹간에 D2R 특이 적 결합에서 차이를 찾지 못할 가능성은 거의 없습니다. 이전 연구 결과를 기반으로 (de Weijer et al., 2011; 던 (Dunn) 등, 2012; 왕 (Wang) 등, 2001), 우리의 연구에 등록 된 피험자들의 수는 군간 비교 및 DXMIXR 특이 적 결합의 BMI와의 상관 관계 모두에 대해 중간 내지 큰 효과 크기를 검출하기에 충분한 힘을 제공 하였다. 우리 그룹의 규모는 이전의 몇몇 D2 / D2 PET 비만 연구보다 크거나 같습니다.de Weijer et al., 2011: n = 15 / 그룹; 던 (Dunn) 등, 2012: n = 8–14 / 그룹; 왕 (Wang) 등, 2001: n = 10 / 그룹). 우리의 발견은 관련 동반 질환이 배제 될 때, D2 수용체 특이 적 결합은 비만에서의 D2 / D3 이용 가능성의 이전에 관찰 된 차이에 대해 책임을지지 않는다는 것을 제안한다 (de Weijer et al., 2011; 던 (Dunn) 등, 2012; Haltia 등, 2007; 왕 (Wang) 등, 2001). D3R 수용체, 내인성 도파민 방출, 도파민 수송 체 또는 제 2 메신저 시스템을 통한 재 흡수와 같은 도파민 신호 전달의 다른 측면을 탐구해야한다.

[의 선택성¹¹C] D2R을 통한 D2 수용체 제품군의 D3R에 대한 NMB (Karimi et al., 2011)는 결과와 이전 연구의 차이점을 설명 할 수 있습니다. 이전의 비만 연구에 사용 된 PET 방사성 리간드¹¹C] raclopride (Haltia 등, 2007; 왕 (Wang) 등, 2001) 및 [¹⁸F] 폴립 라이드 (던 (Dunn) 등, 2012) 및 SPECT 방사성 리간드 [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011) D2와 D3 하위 유형 (엘 싱가 (Elsinga) 등의 2006; Mukherjee 외, 1999; Videbaek et al., 2000). D3R 특이 적 결합이 비만으로 변경되면, 발견과 비특이적 D2 / D3 방사성 리간드에 대한 다른 연구의 차이점을 설명 할 수 있습니다. D2R은 등쪽 선조체, 핵 축적, 체외 아 질질 피질 및 피질 영역에서 높은 수준으로 발생하는 반면 D3R은 복부 (측면과 대조적으로) 꼬리와 푸 타멘, 핵 축적 및 기타 변연 영역의 껍질에 높은 수준으로 존재합니다 (Beaulieu와 Gainetdinov, 2011보상 기능에서 더 큰 역할을 할 수 있습니다. D3R은 분명히 설치류와 비인간 영장류에서 약물을 찾고 중독시키는 요소입니다 (Newman et al., 2012)는 인간에 대한 암시 적 증거 (Boileau 등, 2012), 설치류에서 선조체 D3R의 역할에 대한 혼합 및 제한된 증거가 있습니다 (타 노스 (Thanos) 등, 2008)과 인간 (Dodds 등, 2012; 나단 (Nathan) 등, 2012) 비만. 우리의 연구 및 이전 보고서의 데이터는 비만에서 D3R의 잠재적 중요성과 D3R 선택 PET 방사성 리간드를 사용한 향후 연구의 필요성을 강조합니다.

내생 적 도파민에 의한 PET 방사성 리간드의 변위는 또한 우리의 결과와 이전 연구의 결과의 차이에 기여할 수 있습니다. [¹¹C] NMB는 내인성 도파민으로 대체 할 수 없습니다 (Moerlein et al., 1997), 그러나 [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] 폴리 프라이드 및 [¹²³I] IBZM은Dewey 등, 1993; Laruelle 등, 1995; Riccardi 등, 2006). 따라서, 비만이 도파민 방출 증가 또는 흡수 감소로 인해 증가 된 선조체 세포 외 도파민 함량과 관련이있는 경우, [¹¹C] 라 클로 프라이드, [¹⁸F] 폴립 프리드 및 [¹²³I] IBZM 연구는 변위로 인해 선조에서 D2 / D3 수용체의 가용성이 감소하는 것을 발견 할 수 있었지만 [¹¹C] NMB는 그렇지 않습니다. 비만에서의 세포 외 도파민 수준의 변화는 인간에서 간접적으로 연구되어왔다. 인간 대상체에서 수행 된 fMRI 연구로부터의 데이터는 음식 관련 반응에 대한 더 큰 선조체 활성화를 나타낸다 단서 비만인 사람보다 비만인 경우 (즉, 고 칼로리 음식의 시각적 이미지)Stoeckel 등, 2008)에 반응하여 둔한 선조체 활성화 소비 비만 환자의 BMI와 음의 상관 관계가있는 맛이 좋은 음식Stice 등, 2010). 따라서, 인간 연구의 데이터에 따르면 음식물 자극에 반응하여 과체중 및 비만인 사람에서 선조체 시스템이 과도하게 활성화되었지만 맛좋은 음식 섭취 중에는 활동이없는 것으로 나타났습니다. [¹¹D2R을 측정하기위한 PET의 C] NMB는 시냅스 도파민 농도의 일시적 변화에 민감하지 않다는 것이다. 그러나 이러한 변화는 비만과 관련이있을 수 있습니다. 선조체 활성화는 매우 역동적이고 시간이 지남에 따라 개인의 행동에 의존한다는 것을 고려할 때 자극 음식 대 영수증), 미래의 연구는 내인성 도파민에 의해 대체 될 수있는 리간드를 사용하여 상이한 포만 조건 하에서 내인성 도파민 방출을 측정함으로써 이러한 가능성을 다루어야한다 (예 : [¹¹C] raclopride)] ..

이 연구의 가능한 한계는 여러 민족의 남녀 모두 과목으로 포함되었다는 것입니다. 이러한 요인으로 인한 변동이 여기에보고 된 결과에 영향을 미쳤을 수 있습니다. 이 연구는 D2R 특이 적 결합 수준에서 남성과 여성 사이 또는 다른 민족간에 통계적으로 유의 한 차이가 있는지 여부를 확인하기 위해 설계되거나 강화되지 않았습니다. 그러나, D2R 특이 적 결합 수준은 비만 그룹의 백인과 아프리카 계 미국인 또는 정상 체중 및 비만 백인 여성 사이에 차이가 없었다. 비만에서의 D2 / D3 수용체 이용 가능성에 대한 이전 PET 연구에서 기준선에서의 성별 차이는보고되지 않았다 (Haltia 등, 2007; 왕 (Wang) 등, 2001) 이상¹¹C] 건강한 남성과 여성의 NMB PET 연구 (아이젠 슈타인 (Eisenstein) 등의 2012). 따라서 민족성과 성별 차이가 우리의 발견에 기여했을 가능성은 낮습니다. 또한, 우리의 연구와 다른 과목의 특성 (예 : BMI, 성별 또는 연령)의 차이가 결과의 차이를 설명하지는 않을 것입니다. 우리의 연구는 BMI 범위가 30 – 50 kg / m 인 비만인을 대상으로했습니다.², 개인이 비만 기준에 적합하지만 주요 건강 및 연령 병용을 피하고 여전히 스캐너의 범위 내에 적합하도록 보장합니다 (평균 비만 BMI = 40.3 kg / m²; 범위 = 33.2 – 47 kg / m²). 다른 연구는 비슷한 (던 (Dunn) 등, 2012: 평균 비만 BMI = 40 kg / m², 범위를 사용할 수 없음) 또는 낮은 BMI (Haltia 등, 2007: 평균 과체중 / 비만 BMI = 33 kg / m², 범위를 사용할 수 없음), 한 연구에서 더 높고 부분적으로 겹치는 범위의 BMI (de Weijer et al., 2011: 평균 비만 BMI = 46.8 kg / m^2, 범위 = 38.7 – 61.3 kg / m²; 왕 (Wang) 등, 2001: 평균 비만 BMI = 51 kg / m²범위 = 42–60 kg / m²). D2R 특이 적 결합의 차이는 더 심한 비만인 사람 에게서만 발견 될 수 있습니다. 그러나 결과 Haltia et al. (2007) 및 던 등. (2012) 이 개념에 반대하는 것입니다. 흥미롭게도 던 등. (2012) 그러나 발견의 반대 왕 등. (2001), 미숙 한 D2R 특이 적 결합은 연령을 제어하고 잠재적 인 이상 값을 배제 할 때 비만군에서 BMI와 양의 상관 관계가 있었다. 비만 환자의 내인성 도파민 수치 감소와 BMI 증가는 다음과 같이 관찰 된 미끼에서 D2R 증가에 기여할 수 있습니다. 던 등. (2012).

마지막으로, 우리의 정상 체중 및 비만 참가자는 다음보다 더 젊습니다 (정상 체중 연령 범위 : 22.4 – 39.9 년; 비만 : 25.4 – 40.9 년) 왕 등 (2001) (범위 : 25 ~ 54 년), de Weijer et al. (2011) (범위 = 20 – 60 년) 및 던 등. (2012) (평균 연령 = 40 세, 범위를 사용할 수 없음). 나이는 [에 의해 측정 된 선조체 D2 / D3 수용체 가용성과 음의 상관 관계가 있습니다.¹¹C] 라 클로 프라이드, [¹⁸F] 폴리 프라이드 및 [¹²³I] IBZM (Antonini와 Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; 왕 (Wang) 등, 2001) 및 D2R 특이 적 바인딩을 사용하여 [¹¹C] NMB (아이젠 슈타인 (Eisenstein) 등의 2012), 이것은 Putamen에 대한 두 그룹의 현재 연구에서 발견되었습니다. 대조적으로, 우리는 D2R 특이 적 결합과 다른 선조체 영역의 나이 사이에 유의 한 관계를 찾지 못했습니다. BP의 혼란스러운 요인으로 연령을 의도적으로 배제하기 위해 의도적으로 선택된 연령대가 다소 좁 았기 때문일 수 있습니다._ND 견적.

우리의 연구 결과 D2 수용 체 가족의 striatal D2 수용 체 하위 유형의 기준 특정 바인딩 일반 체중과 비만 성인 사이 다르지 않음을 시연 하여 비만에 striatal dopaminergic 신호의 역할에 빛을 발산. 당뇨병 환자는이 연구에서 제외되었으므로 D2R이 당뇨병과 비만과의 연관성에 영향을 미치는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다. 이 질문에 답하고 정상 체중 및 비만인 개인에서 도파민 신호에 대한 선조 도파민 전달 및 D3R 특이 적 결합의 기여를 더 잘 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.

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감사 인사

이 연구는 국립 보건원 – NIDDK Grant R01 DK085575-03 (SAE, ECB, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 (영양 비만 연구소)의 지원을 받았습니다. ), NS41509, NS075321, NS058714 및 UL1 TR000448 (임상 및 번역 과학 상).

저자는 연구에 대한 기여에 대해 Heather M. Lugar, MA, Jerrel R. Rutlin, BA 및 Johanna M. Hartlein에게 감사드립니다.

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각주

저자들은 아무런 이해 상충이 없다고보고했다.

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추상

소개

대상 및 방법