Hedonic 먹는 새로운 Biomarker? 급성 오피오이드 차단 (2014)에 대한 코티솔 및 구역 반응에 대한 예비 조사

. 저자 원고; PMC 2015 Mar 1에서 사용 가능합니다.

최종 편집 양식으로 다음과 같이 게시됩니다.

PMCID : PMC4125886

NIHMSID : NIHMS552807

추상

과체중과 비만인 개인은 간음의 정도가 다릅니다. 이것은 부분적으로 opioidergic 활동에 의해 규제 보상 관련 신경 회로의 적응을 반영 할 수 있습니다. 과체중 / 비만 여성에서 오피오이드 길항제 naltrexone을 사용하여 급성 오피오이드 봉쇄에 대한 코티솔 및 메스꺼움 반응을 평가하여 중앙 오피오이드 작용의 간접, 기능적 측정을 조사했습니다 (평균 BMI = 31.1 ± 4.8). 시작하기 전에 스트레스 식사를 ​​줄이기 위해 신중한 식사 중재. 또한, 식습관 (폭식, 정서적 식습관, 외부 식습관, 억제) 및 단맛 / 디저트 및 탄수화물 섭취량 (블록 식품 빈도)을 포함한 혈음 관련 식습관 지수를 평가했습니다. 무감각 인식 (조절 장애식이 행동과 관련됨); 그리고 지방의 수준 기준선에서. 코티솔의 날트렉손에 의한 증가는 더 큰 정서적 및 제한된 식사 및 더 낮은 피험자 인식과 관련이 있었다. 날트렉손에 의한 메스꺼움은 폭식과 높은 지방과 관련이 있습니다. 또한, 작은 탐색 적 분석에서, 날트렉손-유발 메스꺼움은 기준선에서 더 심한 메스꺼움을 가진 참가자는 체중을 유지하는 반면, 메스꺼움 반응이없는 사람들은 체중을 증가시키는 경향이 있기 때문에, 식욕 중재에 대한 치료 반응을 예측했다. 이러한 예비 자료에 따르면 날트렉손으로 유발 된 코티솔 분비와 메스꺼움은 근본적인 식품 보상 의존도가 더 큰 사람을 식별하는 데 도움이 될 수 있으며, 이는 과도한 식사를 유도합니다. 이러한 발견을 확인하고 이러한 오피 오 로이드 색조의 마커가 특정 유형의 체중 관리 프로그램에서 성공을 예측하는 데 도움이 될 수 있는지 여부를 테스트하려면 미래의 연구가 필요합니다.

키워드 : 날트렉손, hedonic eating, 식중독, 코티솔, 구역, 비만

현재의 식품 환경에서 비만 전염병의 출현과 맛있는 음식이 풍부 해짐에 따라 간식의 개념이 등장했다. 고혈압 식사는 항상성 식사와는 달리 즐겁고 보람있는 음식을 먹는 것을 말합니다.). 과학적, 대중적 담론에서 존재론이 화제가되고있는 '식중독'이라는 개념에는 고 의학적 식사가 관련되어있다.; ). 이론가들은 hedonic-driven eating이 사람들이 약물 중독과 유사한 방식으로 음식이나 특정 성분에 중독 될 수 있다고 제안합니다.; ). 차례로, 이러한 식습관 행동은 개인의 하위 집합에서 체중 증가와 비만으로 이어질 수 있습니다.

신경 이미징 연구에 따르면 비만 환자와 약물 중독 환자 모두 보상 민감도, 인센티브 동기 부여, 기억과 학습, 충동 조절, 스트레스 반응성 및 무감각 인식과 관련된 뇌 영역에서 변화가 있음이 밝혀 짐에 따라 음식 중독의 개념을지지하는 관련 증거가 발생하고 있습니다. 검토, 참조 ). 동물 연구에서, 점점 더 많은 증거가 우리의 음식 공급에 널리 퍼진 맛있는 음식 (특히, 설탕과 지방이 많은 음식)이 중독성을 가지고 있음을 나타냅니다. 맛이 좋은 음식에 접근 할 수있는 쥐는 남용 약물에 대한 반응으로 발견되는 빙빙, 철수, 갈망 및 교차 감작을 포함한 중독의 고전적인 특징을 나타냅니다 ().

오피오이드 시스템은 물질 사용 및 식품 보상과 관련된 중요한 신경 회로 내에 부분적으로 포함되어 있습니다. 맛좋은 음식의 급성 소비는 내인성 오피오이드의 방출을 자극하여 즐거움을 중재합니다.). 그러나, 시식 가능한 음식의 만성 섭취로 인한 시냅스 후 오피오이드 수용체의 반복 된 과자 극은 수용체 기능 또는 형질 전환 기전에 장기간 오피오이드 작용을 하향 조절하는 변화를 유발할 수 있습니다.). 예를 들어, 폭식 행동을 유발하는 초콜릿 또는 자당에 자주 접근 한 쥐는 보상에 관여하는 뇌 영역 인 복부 선조에서 엔케팔린 (내인성 오피오이드)의 발현이 감소 된 것으로 나타났습니다 (; ). 결과적인 오피오이드 성 상태는 금단 상태를 유도 할 수있다. 높은 자당식이 요법에 만성적으로 접근하고 갑자기 오피오이드 길항제로 치료 한 쥐는 아편 제거와 일치하는 행동을 나타냅니다 (). 금단 상태는 알코올 남용에서 발견되는 바와 같이 설탕에 대한 인센티브 효과를 증가시킬 수 있습니다.). 식품 보상의 "원하는"은 핵 축적에서 μ- 오피오이드 신호를 통해 매개됩니다 (). 이 다양한 동물 연구는 중심 오피오이드 활동이 맛좋은 음식, 특히 폭식, 철수 및 갈망과 관련된 핵심 중독 과정에 관여하고 있음을 보여줍니다.

동물의 중독에 대한 강력한 신경 생물학 모델에도 불구하고 인간의 음식 중심의 식중독 또는 음식 중독의 개념을 입증하는 직접적인 증거가 부족합니다 (). 오피오이드 수용체 결합 가능성을 평가하기위한 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 스캔이 부족한, 인간에서 중심 오피 오신 활성의 검증 된 기능적 마커는 없다. 그러나, 간접적 인 기능적 측정으로서, 시상 하부-뇌하수체-부신 축 (HPA)에 대한 오피오이드 길항제의 효과가 알코올 및 니코틴 중독에서 내인성 오피 오신 활성의 역할을 평가하기 위해 연구되어왔다 (예를 들어, ; ; ; ). 내인성 오피오이드는 두 경로를 통해 HPA 축을 억제합니다. 먼저, β 엔도르핀 및 엔케팔린을 함유하는 아 치핵 핵의 뉴런은 코르티코 트로 핀 방출 호르몬 (CRH) 방출을 억제하기 위해 뇌실 핵에서 μ 오피오이드 수용체를 활성화시킨다 (). 오피오이드는 또한 시상 하부 CRH 뉴런을 활성화시키는 유전자좌 (locus coeruleus)에서 노르 에피네프린-함유 뉴런의 활성을 억제한다 (). 오피오이드 수용체의 약리학 적 차단은 뇌하수체 부 신피질 자극 호르몬 (ACTH)을 자극하여 결국 부신에서 코티솔을 자극하는 CRH 뉴런에 대한 오피오이드 성 억제 입력을 방출합니다. 결과적으로, 오피오이드 길항제에 대한 코티솔 반응에 의해 중심 오피오다 제 활성의 개별 차이가 검출 될 수있다. 오피오이드 길항제에 대한 코티솔 방출의 더 큰 증가는 결합 부위에 대해 경쟁하기 위해 이용 가능한 내인성 오피오이드의 수가 적거나, 오피오이드 수용체 밀도의 감소가 시상 하부로의 억제 입력의보다 완전한 차단을 야기함으로써 약한 내인성 오피오이드 톤을 나타낼 수있다 (; ). 지금까지 한 연구에 따르면 폭식증 환자는 대조군과 비교하여 날록손 (오피오이드 길항제)에 대한 반응으로 코티솔 수치가 높았습니다 ().

코티솔 반응, 중심 오피 오신 작용 및 오피오이드 길항제 사이의 연관성에 대한 정확한 기전은 알려져 있지 않지만, 우리는 맛이 좋은 음식의 만성적 인 과소비가 내인성 오피오이드 펩타이드 생산 또는 수용체 밀도를 하향 조절한다고보고했다. 오피오이드 길항제. 우리는 또한 오피오이드 길항제에 대한 구역질 반응이 중심 오피오이드 활성의 두 번째 지표 일 수 있다고 추정했다. 부프로피온과 조합 된 날트렉손 치료 (주로 μ 오피오이드 길항제)는 임상 적으로 유의 한 체중 감소를 초래합니다 () 식습관과 체중 증가에서 오피오이드 시스템의 역할을 지원합니다. 그러나 메스꺼움은 날트렉손의 일반적인 부작용이며, 질적 검토에 따르면 비만인 경우 증가 할 수 있습니다 (). 비만 환자에게 날트렉손을 투여 한 2 건의 대규모 임상 시험에서 30-34 %는 위약 그룹의 5-11 %와 비교하여 약물 요법 상태에서 구역을보고했습니다 (). 지금까지 날트렉손에 의한 메스꺼움과 hedonic 관련 식사의 관계는 아직 연구되지 않고 있습니다.

현재의 연구에서, 우리는 과체중과 비만 여성들 사이에서 표준화 된 날트렉손 챌린지에 대한 코티솔과 구역질 반응을 평가했습니다. 단면 분석에서, 우리는 이러한 반응이 폭식, 정서적 및 외부 기반 식사를 포함한 hedonic 관련 식사 행동과 관련이 있는지 테스트했습니다. 우리는 또한식이 억제를 포함 시켰습니다. 비록 그것이 명시 적으로 hedonic 식사를 측정하지는 않지만, 스트레스 나인지 부하에 직면하여 과식을 많이하는 사람들은 (). 식이 억제는 최근 잠복 적 hedonic eating drive를 반영하는 것으로 다시 개념화되었으며, 고도로 억제 된 개인은 필요한 것보다 적게 먹고 싶어합니다.). 우리는식이 섭취와 지방이있는 날트렉손에 대한 코티솔과 구역질 반응 사이의 관계를 평가했습니다. 날트렉손 투여시, 높은 수준의 hedonic 관련 식습관 행동을보고하는 여성은 설탕 섭취량이 많은 쥐 모델과 유사하게 더 심한 아편 제와 유사한 금단 상태를 보일 수 있습니다.). 따라서, 우리는 아마도 약한 opioidergic 활동을 나타내는 naltrexone에 대한 더 많은 구역 및 코티솔 반응이 더 높은 수준의 hedonic 관련 식습관, 맛좋은 음식 섭취 및 과도한 지방과 관련이있을 것으로 예상했습니다.

우리는 또한 interceptive 인식, 신체 내부에서 시작되는 감각의 인식과 naltrexone 반응의 연관성을 탐구했다. 최근의 이론에 따르면, 무관심 인식은 항상성을 조절하는 데 중요하며 중독의 결과로 변경 될 수 있습니다.; ; ). 중독 된 개인은 만성적으로 금단 증상이나 정서적 고통으로 인해 혐오스러운 신체 상태를 경험하기 때문에, 갈망 또는 철수 감각에 더 충동 적으로 반응하여 충동을 충족 시키거나 혐오 상태를 완화시킬 수 있습니다 (). 오피오이드-매개 음식 중독 과정과 피관 인식 간의 잠재적 관계를 이해하기위한 첫 번째 단계로서, 우리는 무감각 인식의 자기보고 측면이 날트렉손 반응과 관련이 있는지 여부를 조사했다.

마지막으로, 급성 오피오이드 봉쇄에 대한 반응은 과체중 및 비만인 개인에 대한 치료 반응의 개인차를 예측함으로써 임상 적 유용성을 가질 수있다. 우리는 기준선에서의 naltrexone 반응이 스트레스 식사를위한 mindfulness-based 프로그램의 무작위 대기자 명단 시험 조종사 연구에 등록 된 여성들 사이에서 체중 변화를 예측하는지 여부를 조사했다 ().

행동 양식

참가자

이 백서에서는 앞에서 설명한 과식 및 스트레스 감소를위한 마음 챙김 중재 (N = 33)에 대한 무작위 대기자 명단 제어 파일럿 시험의 하위 연구에 참여하기로 선택한 여성 (N = 47)의 하위 집합에서 수집 한 기준 데이터에 대해보고합니다.). 샘플 특성은 표 1. 샘플의 민족적 구성은 64 % 화이트, 18 % 아시아계 미국인, 15 % 히스패닉 / 라틴계 및 3 %가 다른 민족으로 확인되었습니다. 5 명의 참가자는 안정한 항우울제를 복용했습니다.

표 1 

샘플 특성 (N = 33)

샌프란시스코 캘리포니아 대학 (UCSF)의 기관 검토위원회는이 연구를 승인했으며 모든 참가자는 사전 동의를 받았습니다. 간단히 말하면, 성인 여성 참가자는 다음과 같은 주요 자격 기준을 갖춘 미디어 아울렛을 통해 모집되었습니다. 25와 40 사이의 체질량 지수 (BMI); 폐경 전; 당뇨병 또는 심혈관 질환 또는 활성 내분비 장애의 병력이없는 경우; 임신하지 않거나 산후 1 년 미만; 이전 또는 현재의 명상이나 요가 연습이 없습니다. 현재 다이어트 계획에 있지 않거나 체중에 영향을 줄 수있는 약을 복용하지 않는 것; 현재 자체보고 된 섭식 장애 또는 알코올 또는 약물 중독이 없음; 아편 제 진통제, 스테로이드 또는 항 정신병 약을 복용하지 않음; 그리고 영어 문맹. 참가자는 오피오이드 또는 다른 약물의 존재 및 임신을 테스트하기 위해 소변 샘플을 제공했습니다. 모든 테스트는 부정적이었습니다. 자격이 있고 관심이있는 참가자는 UCSF 임상 연구 센터 (자격 및 인체 측정 용)에서 두 번의 평가 방문과 기준선에 온라인 설문지 배터리를 완료했습니다. 이들은 유사한 방문 및 설문지 배터리 개입 후 다시 평가되었다.

기준 평가

코티솔과 구역질이 날트렉손에 반응

무작위 화 전에 모든 기준선 평가를 완료 하였다. 참가자들은 4 일에 코티솔 수준을 평가하기 위해 가정 타액 샘플링 키트를 완성하도록 지시 받았다. 처음 3 일은 30pm, 1pm, 2pm 및 3pm에서 깨어 났을 때 일주일 코티솔 리듬, 깨어 난 후 4 분 (아침 상승을 포착하기 위해)을 평가하기위한 제어 일이었습니다. 참가자들은 침대에있을 때 첫 번째 샘플을 수집하고 첫 두 아침 샘플 사이에서 또는 20 분 동안 다른 모든 샘플에 앞서 식사, 음주, 양치질 또는 활발한 활동을하지 않도록 지시 받았다.

넷째 날, 참가자들은 점심 식사 후 50pm 타액 샘플 후 나 트렉 손 (1 mg)의 임상 용량을 섭취하여 음식 섭취에 대한 코티솔 반응을 조절했습니다. 50 mg 용량은 알코올 및 오피오이드 의존성 치료를위한 FDA 승인 용량이기 때문에 선택되었으며 다른 연구에서 사용되었습니다 (). 타액 수집시기는 날트렉손 투여 후 날트렉손 및 코티솔 농도 2-3 시간의 피크 수준에 대한 증거를 보여주는 연구를 기반으로 결정되었습니다 (). 참가자들은 구역을 포함하여 가능한 부작용에 대해 들었고 부작용을 설명하는 그들과 함께 복용 할 날트렉손에 대한 자주 묻는 질문 목록을 받았습니다. 위약 상태는 투여되지 않았다. 각각의 샘플은 2 mL SaliCaps 튜브 (IBL 함부르크, 독일)에서 빨대에 침지시켜 수집 하였다. 코티솔 분석은 상용 화학 발광 면역 분석법 (CLIA; IBL 함부르크, 독일)을 사용하여 독일 드레스덴 공과 대학의 드레스덴 실험실 서비스에서 수행되었다. 100 nmol / L보다 큰 값은 분석 범위를 벗어 났기 때문에 제외되었습니다.

메스꺼움 증상을 평가하기 위해 참가자는 14 포인트 척도 (4 = 없음, 0 = 약함, 1 = 보통, 2 = 중증)를 사용하여 구역을 포함한 3 증상의 체크리스트를 작성했습니다. 참가자들은 취침 직전에 체크리스트를 작성해야합니다. 전체 점검 목록이없는 참가자는 누락 된 항목을 완료하기 위해 연구 직원이 요청했습니다.

인체 측정 변수

표준 stadiometer (Perspective Enterprises, MI, Portage)를 사용하여 가장 가까운 1 / 8th 인치까지의 높이를 측정했습니다. 디지털 스케일 (휠체어 스케일 6002, Scale-Tronix, 캐롤 스트림, 일리노이)을 사용하여 가장 가까운 0.1kg까지의 무게를 측정했습니다. 체질량 지수 (kg / m) 계산2). 개입 후 무게를 재평가 하였다.

체지방

전신 이중 에너지 X- 선 흡수 측정 (DEXA) 스캔을 수행하여 총 체지방 백분율을 평가 하였다. DEXA 농도계 (GE Healthcare Lunar Prodigy, WI, Madison, USA)는 팬 빔 모드로 조정되었고 EnCore 소프트웨어 버전 9.15가 사용되었습니다. UCSF 일반 임상 연구 센터 농도계에서 지방량을 평가할 때의 변동 계수는 4 %입니다.

먹는 행동

DEBQ (Dutch Eating Behavior Questionnaire) (Van Strien, 1986)는 제한된 식사, 정서적 식사 및 외부 식사를 평가합니다. 억제 된 식사 하위 규모는 체중에 대한 우려로 인해 음식 섭취를 제한하기위한 의도와 행동을 평가합니다. 역설적으로 억제 된 식사는 스트레스가없는인지 활동에 반응하여 맛좋은 음식 섭취를 예측하며, 억제 된 먹는 사람은 맛좋은 음식을 과소비 할 가능성이 잠재되어 있음을 시사합니다 (). 정서적 식사 하위 척도는 분노, 권태, 불안 또는 두려움과 같은 부정적인 감정에 의해 유발되는 식습관을 측정합니다. 외식 기반 하위 스케일은 음식의 냄새 또는 맛 또는 환경의 음식 존재와 같은 음식 관련 자극에 대한 식사를 평가합니다. 5 = never ~ 1 = 5 = XNUMX = X 점으로 XNUMX- 포인트 스케일로 응답이 이루어졌습니다.

폭식 척도 (BES)는 행동 성향 (예 : 다량의 음식 섭취) 및 폭식 에피소드 또는 신체와 관련된 부정적인 감정 및 생각을 포함하여 강박 과식 패턴의 정도와 심각성을 평가하는 데 사용되었습니다.). 폭식 장애 진단보다 과식으로 광범위한 우려와 패턴에 민감한 지속적인 측정 방법입니다.

인터셉트 인식

신체 반응 설문지 (BRQ)는 무관심 인식의 측면을 평가하는 데 사용되는 7 항목 척도입니다 (; ). 주요 구성 요소 요인 분석은 현재 연구뿐만 아니라 과거 연구 (Daubenmier, 미공개 분석)의 두 가지 요소를 보여줍니다. 계수 로딩은 척도 분산의 40 %를 설명하는 .68보다 큽니다. 첫 번째 하위 척도 인 "Interoceptive Awareness의 중요성"은 행동과 자기 인식을 의식적으로 조절하기 위해 무감각 정보 사용의 중요성을 평가합니다 (샘플 항목 : "내 몸이 하루 종일 어떻게 느끼는지 아는 것이 중요합니다"); 나는 내 몸이 나에게 유익한 것을 알려줄 것이라고 확신한다. ";"내 몸이 어떻게 느끼는지 인식하는 것을 즐긴다 "). 두 번째 하위 척도 인“지각 단절”은 심리적 상태와 신체 상태 사이의 단절 정도를 측정합니다 (샘플 항목에는“내 마음과 몸이 종종 다른 일을하고 싶어합니다”); 후회합니다”). 응답은 7 = 나에 대해 전혀 진실하지 않은 것에서 1 = 나에 대해 매우 진실한 것까지의 7 포인트 척도로 측정되었습니다.

식이 섭취

반 정량 식품 빈도 설문지 인 2005 식품 빈도 설문지 차단은 지난 1 년 동안 110 식품 품목의 식품 소비를 평가하는 데 사용되었습니다 (). 탄수화물, 지방 및 스위트 / 디저트로부터의 칼로리 백분율은 NutritionQuest에 의해 수행 된 분석에 따라 계산되었다. 일반적으로 소비되는 것으로 표시 될 수있는 가장 많은 양이 대부분의 식품에 제한되어 있기 때문에 널리 사용되지만 과식 또는 폭식 패턴에 다소 둔감합니다.

중재 그룹

모든 참가자는 1 : 1 비율로 치료 또는 대기자 통제 그룹에 무작위로 배정되었으며 BMI 범주 (과체중 : BMI 25 – 29.99 대 비만 : 30 – 39.99), 연령 (40 세 이상) 및 현재 항우울제 약물로 계층화되었습니다. 이러한 요소가 체중 변화에 영향을 미칠 수 있으므로 (n = 7)을 사용하십시오. 현재 하위 연구에서 16 명은 개입으로, 17 명은 대조군으로 무작위 배정되었습니다.

처리 조건

경험적으로 검증 된 세 가지 프로그램 인 Mindfulness-Based Stress Reduction (MBSR)의 구성 요소를 통합하여 새로운 개입이 개발되었습니다.), 우울증에 대한 마음 챙김 기반의인지 요법, () 및 마음 챙김 기반 식사 인식 교육 (MB-EAT) (; ). 마음 챙김 명상은 호흡 감각, 다른 감각적 경험, 생각, 감정, 그리고 비판 단적 태도의 발달에 반복적으로 참석함으로써 집중된 인식 상태에 대한 체계적인 훈련을 수반합니다. 특히 MB-EAT는 기아, 포만감, 미각 만족 및 과식에 대한 정서적 유발과 관련된 생리적 신호에 대한 인식을 장려합니다. 현재 연구에서, 중재 프로그램은 프로그램의 6 주차 동안 9 개의 2.5 시간 수업과 1 개의 7 시간 조용한 명상 연습으로 구성되었습니다. 참가자들은 하루에 30 분까지 공식적인 마음 챙김 명상 연습을 포함하고 식사 중에 신중하게 먹는 연습을하도록 매일 집에 배정하도록 격려되었습니다. 개입에 관한 자세한 내용은 다른 곳에 설명되어 있습니다 ().

제어 조건

중재 중 건강한 식습관과 운동에 대한 지침을 제공하고 연구 결과에 대한 정보의 영향을 제어하기 위해 두 그룹은 중간 정도의 체중 감량을 목표로 2 시간 영양 및 운동 정보 세션에 참여했습니다. 논의되지 않았습니다.

통계 분석

적어도 하루의 대조 코티솔 데이터를 보유한 참가자가 분석에 포함되었습니다. 최소 제곱 차이 방법을 사용하는 쌍을 이룬 샘플 t- 테스트를 사용하여 1 일의 대조군과 날트렉손 일의 평균에서 오후 2시, 오후 3시, 오후 4시 및 4시의 코티솔 농도 차이를 비교하고 대조군에서 시간 간의 차이를 비교했습니다. 날과 날트렉손 날. 각 측정 값의 예측 유용성을 조사하기 위해 날트렉손에 대한 코티솔 반응의 두 가지 지표를 계산했습니다. 첫 번째 지표는 날트렉손 당일 오후 1시 샘플의 코티솔 수준에서 최고 코티솔 반응 (오후 4시)을 빼서 계산했습니다. 두 번째 지표는 기준 코티솔 농도를 고려할 때 측정 값의 추가 감도를 조사하기 위해 대조 일 오후 1 시부 터 오후 4 시까 지의 평균 차이에서 날트렉손 당일 오후 1시 ~ 오후 XNUMX시 사이의 코티솔 변화를 빼서 계산했습니다. 코티솔 반응의 왜곡 된 분포로 인해 Spearman의 순위 상관 관계를 사용하여 날트렉손 및 기타 측정에 대한 코티솔 반응 간의 연관성을 평가했습니다.

자가보고 된 메스꺼움은 참가자를 낮음 (없음 또는 경미 함) 및 높음 (중등도 또는 중증) 증상 그룹으로 구분하여 평가하고 독립적 인 샘플 t- 테스트를 수행하여 섭식 행동, 상호 수용 인식 및 체지방 측정에 대한 그룹 간의 차이를 비교했습니다. Levene의 등분 산 검정을 사용하여 그룹 간의 등분 산을 검정하고 검정이 유의 한 경우 독립 표본 t- 검정에 대해 자유도를 조정했습니다 (p <.05). 치료 그룹 내에서 체중 변화의 예측 인자로서 메스꺼움을 탐색하기 위해, BMI와 피험자 간 요인으로 치료 그룹 (치료 대 대기자 통제 그룹) 및 메스꺼움 그룹 (낮은 증상 대 높은 증상)과 함께 2 × 2 ANCOVA를 수행했습니다. 공변량으로 사용되는 항우울제. 날트렉손에 대한 코티솔 반응의 연속 변수는 다중 회귀 분석을 사용하여 치료군 별 체중 변화의 예측 인자로 조사되었다. 기준 BMI, 항우울제 사용, 치료군 및 코티솔 반응은 1 단계에 입력되었고 상호 작용 항 (치료군 x 코티솔 반응)은 방정식의 2 단계에 입력되었습니다.

결과

하위 연구에 참여하기로 선택한 참가자는 거부 한 사람들에 비해 총 보조금 비율이 상당히 높았습니다 (45.7 ± 5.0 vs. 42.5 ± 3.7, p = .047). 이 연구에 참여하기로 선택하거나 거부 한 사람들 사이에는 다른 사회 통계적 또는 심리적 변수를 포함한 다른 기준선 차이가 없었습니다. 세 참가자는 처방 된대로 타액 샘플을 제공하거나 날트렉손을 복용하지 않았으며 관련 분석에서 제외되었습니다. 27 명의 참가자 (82 %)는 3 일 모두에 완전한 코티솔 데이터를 가졌으며 30 참가자 (91 %)는 날트렉손에 완전한 코티솔 데이터를 가졌습니다. 27 명의 참가자 (82 %)는 최소 1 일의 통제 일과 날트렉손의 완전한 코티솔 데이터를 가졌습니다. 세 참가자가 구역질 질문에 대답하지 못했습니다.

코티솔과 구역질 반응

Cortisol은 대조 일에 오후 3.6시와 2.2시 사이에 1 ± 4 nmol / L 감소했으며 (95 % CI : 2.8 – 4.4; t (32) = 9.4, p <.001) 날트렉손 당일에 8.0 ± 17.4 nmol / 증가했습니다. L (95 % CI : 1.5 – 14.5; t (29) = 2.53, p = .02) 오후 1시와 4시 사이 ( 그림 1). 코티솔 농도는 기준 시점 인 오후 1시에서 날트렉손과 대조 일 사이에 유의 한 차이가 없었습니다 [t (30) = 0.80; p = .43)]. 오후 2시 (날트렉손 복용 3.3 시간 후)까지 코티솔 값은 오후 8.1시에 대조군의 평균보다 95 ± 0.2 nmol / L (6.4 % CI : 2 – 28) 더 높았습니다 [t (2.2) = 04, p = .3]. 오후 9.0시 (날트렉손 복용 12.5 시간 후)까지 코티솔 값은 오후 95시에 대조군 일 평균보다 4.4 ± 13.6 nmol / L (2 % CI : 30 – 4.0) 더 높았습니다 [t (001) = 4, p <.11.5]. 이 차이는 오후 17.9 시까 지 증가했으며, 날트렉손 당일 평균 코티솔 값은 대조 일 오후 95 시보 다 5.1 ± 18.0 nmol / L (4 % CI : 31 – 3.6) 더 높았습니다 [t (001) = XNUMX, p =. XNUMX].

그림 1 

통제 일과 날트렉손의 코티솔 반응

메스꺼움의 평균 수준은 1.23 ± 1.3입니다. 비뚤어진 분포로 인해 참가자는 낮은 구역 그룹과 높은 구역 구역으로 나뉘 었으며, 참가자의 60 % (n = 18)는 가벼운 구역에 대해서는보고하지 않으며 40 %는 보통 수준에서 심한 수준 (n = 12)으로보고되었습니다. 날트렉손에 대한 피크 코티솔 반응 (즉, 4pm – 1pm의 차이)은 구역이 낮은 사람들에 비해 더 심한 구역 (13.4 ± 17.3 nmol / L)을보고 한 참가자들 사이에서 더 높은 경향이있었습니다 [2.0 ± 10.9 nmol / L; t (13.3 = −1.9, p = .08, 참조 그림 2].

그림 2 

저 및 고 구역질 그룹에 의한 Naltrexone에 대한 코티솔 반응

코티솔 날트렉손 반응과 지방과의 상관 관계, hedonic eating behavior, 및 interoceptive aware은 표 2. 날트렉손의 하루에 더 높은 피크 코티솔 반응은 더 높은 정서적 및 제한적식이 및 무관심 인식의 중요성과 관련이 있었다. 정서적 먹는 사람과 낮은 감정적 인 사람의 발견을 설명하기 위해 그림 3. 통제 일에 비해 날트렉손에 대한 최대 피크 코티솔 반응은 억제 된식이의 증가, 피할 수없는 인식의 중요성에 대한 낮은 점수, 탄수화물 섭취의 증가, 단과 디저트의 섭취의 증가와는 거의 관련이 없었다.

그림 3 

정서적식이 그룹에 의한 Naltrexone 후 코티솔 반응
표 2 

Naltrexone에 대한 코티솔 및 메스꺼움 반응 및 지표 Hedonic Eating and Adiposity

도시 된 바와 같이 표 3, 높은 구역질 그룹은 체지방률이 상당히 높았고 폭식 증상이 더 많았으며 BMIS가 높았으며 낮은 구역질 그룹과 비교할 때 더 정서적식이 요법과 더 낮은 감수성 인식의 중요성이보고되었습니다. 통계 학적으로 유의. 단 음식과 디저트의 칼로리 섭취량은 평균 구역에서 섭취량이 많을 것으로 예상되는 방향에 있었지만 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다.

표 3 

메스꺼움 그룹에 의한 지방질, 고혈압 및 인터셉트 인식의 수단과 표준 편차

탐색 적 분석

마음 챙김 중재에 대한 치료 반응을 예측하는 관점에서, ANCOVA의 결과는 체중 변화에 대한 유의 한 치료군 x 구역질 상호 작용을 밝혀냈다 [F (1, 21) = 6.1, p = .02; 만나다 그림 4]. 후속 ANCOVAs는 치료 그룹에서 평균적으로 체중이 증가한 (1.2 ± 2.9 kg) 낮은 메스꺼움 그룹에 비해 더 심한 메스꺼움 그룹이 평균 (-2.7 ± 1.7 kg) 체중을 유지했음을 나타냅니다 [F (1, 10) = 14.4, p = .004] 그러나 대기자 명단 조건에서 메스꺼움 그룹별로 큰 차이는 없습니다 [F (1, 9) = 0.3, p = .58]. 치료군 및 군간 체중 변화의 예측 인자로서 날트렉손에 대한 코티솔 반응을 조사한 다중 회귀 분석은 유의하지 않았습니다 (p> .76).

그림 4 

구역질 그룹에 의한 치료 대 대조군의 체중 변화

토론

우리가 아는 한,이 연구는 과체중과 비만 성인의 간음 관련 식습관과 관련하여 중심의 오피오다 제 작용을 간접적으로 측정하는 첫 번째 연구입니다. 첫째, 날트렉손에 대한 반응의 임상 패러다임이 예상대로 작동하고 있음을 확인했습니다. 우리는 코티솔 농도와 메스꺼움 심각성에 오피오이드 길항제 날트렉손의 단일 임상 용량의 급성 효과를 테스트했습니다. 코티솔 농도는 103- 시간 기간 동안 날트렉손에 반응하여 평균적으로 3 % 증가한 반면, 동일한 기간 동안 날트렉손없이 3 일 동안 평균적으로 48 % 감소했다. 이러한 발견은 HPA 활성에서 신뢰할 수있는 날트렉손으로 유발 된 증가를 보여주는 이전 연구의 결과와 유사합니다 (; ; ). 우리는 또한 naltrexone에 대한 반응으로 구역의 중증도에서 넓은 범위의 개별적인 변화를 발견했으며, 40 %의 부분 군은 의미있는 (중간에서 심한) 구역의 수준을 나타 냈습니다. 우리는 그런 다음 코티솔과 메스꺼움에서 이러한 차등 반응이 hedonic 관련 식사의 지표를 예측하는지 테스트했습니다.

우리의 가설에 따라, 날트렉손-유도 코티솔 및 메스꺼움 반응에서의 개별적인 차이는 더 큰 hedonic- 관련 식습관 행동, 탄수화물 섭취, 지방 침착, 맛좋은 음식 섭취 증가 경향, 더 낮은 뇌 수용 인식과 관련이 있었다. 이 단면 연구에서 hedonic eating behavior가 낮은 오피오이드 활동에 기여했는지, 또는 기존의 낮은 활동이 식사를 유발하는지 또는 두 가지 모두를 유발하는지는 명확하지 않습니다. 동물 연구에 따르면 맛좋은 음식을 먹으면 폭식증 활동이 감소된다고합니다 (; ), 유전자에 의해 유도 된 낮은 오피오이드 성 활성은 μ 오피오이드 수용체 OPRMI 유전자형에 대한 연구에 기초하여 낮은 기저 수준의 즐거움을 보상하는 방법으로서 지각 과식을 유도 할 수있다 ().

인과 관계가 불분명하지만, 정서적이고 억제 된 식사와의 날트렉손-유도 코티솔 반응의 긍정적 연관성은 최근의 스트레스 식사 모델과 일치합니다. 제한적이거나 정서적 인 식습관이 많은 사람들은 스트레스 나인지 적으로 까다로운 작업에 반응하여 단 음식과 지방 음식을 과식하는 경향이 있습니다 (). 제한된 식생활 태도에서 기인하는 정서적 또는 금지 된 식생활로 인한 맛좋은 음식의 소비는 오피 오 딕성 활동을 급증시키고 급성 스트레스 반응을 감소시키는 역할을 할 수 있습니다. 이 모델에 대한 지원은 지방과 설탕이 많은식이를 먹는 쥐가 차우를 먹는 쥐에 비해 급성 스트레스 요인에 대한 HPA 반응을 감소 시켰음을 보여주는 동물 연구에서 나온 것입니다.). 정서적이거나 절제된 식사가 만성화되면, 이는 오피오이드 작용을 하향 조절할 수 있고 스트레스 느낌을 조절하거나 웰빙의 느낌을 유지하고 의존성을 키우고 중독성있는 행동을 유지하기 위해 맛좋은 음식의 소비를 점점 더 많이 요구할 수 있습니다. 따라서, 잠재적으로 낮은 오피오이드 활성을 반영하는 더 큰 날트렉손-유도 코티솔 반응은 부분적으로 HPA 스트레스 반응을 약화시키기 위해 맛좋은 음식의 과소비를 반영 할 수있다.

대안적인 설명은 높은 날트렉손 유도 코티솔 반응이 오피오이드 민감성을 반영하지 않고 HPA의 일반적인 과잉 활동을 반영한다는 것입니다. 이것이 사실이라면, 날트렉손 당일과 약물을 투여하지 않은 대조군 날에 코티솔 반응 사이에 강한 양의 상관 관계를 찾을 것으로 예상 할 수 있습니다. 그러나 이것은 HPA 축의 과민성만으로는 현재의 발견을 설명하지 않는다는 것을 시사하는 경우가 아닙니다 (Spearman의 rho = .22, p = .25). 그러나 추가 테스트는 다른 경미한 스트레스 요인 또는 도전 (예 : ACTH)에 대한 반응으로 코티솔 수치가 결과를 완전히 설명하는지 여부를 확인하는 것입니다. 만성적으로 낮은 내인성 오피오이드 활성도 시상 하부에서 오피오이드 억제 입력으로 인해 스트레스 요인에 대한 코티솔 반응성을 높일 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.

날트렉손에 대한 더 높은 코티솔 반응은 또한 탄수화물의식이 섭취량의 증가와, 단 음식 및 디저트의 섭취량 증가와 관련이 있었지만 지방 섭취와는 관련이 없었다. 이러한 결과는 설탕 빙이 내인성 오피오이드 시스템의 하향 조절로 이어진다는 것을 제안하는 동물 연구의 결과와 일치합니다.), 지방이 많은 음식은 아편과 같은 금단 증상을 일으키지 않기 때문에 중독성 효과가 없습니다.). 지방이 오피오이드 시스템을 변형시킬 수 없다는 한 가지 가능한 설명은 고지방 식사에 대한 보상 영역에서 자극되는 신경 펩티드 갈라 닌 (GAL)과 관련이 있습니다. 합성 GAL 작용제 인 갈 논의 말초 주사는 모르핀 중독 마우스에서 아편 제거 신호를 감소시키기 때문에 GAL은 아편 보상을 억제 할 수있다 ). 따라서 고지방 음식에 대한 폭식은 GAL의 증가로 인해 오피오이드 보상을 약화시킬 수 있습니다. 우리의 연구 결과는 지방이 많은 음식보다는 탄수화물이 풍부한 단백질이 오피오이드 시스템에 의해 매개되는 중독성을 가지고 있다는 이론과 일치합니다.).

메스꺼움의 심각성은 전체 지방과 관련이 있습니다. 이 발견은 BMI에 의한 메스꺼움 증가에 대한보고가 문헌에서 질적으로 관찰되었음을 확인시켜줍니다.). 또한 메스꺼움의 중증도는 과식 과식 행동의 일반적인 패턴을 나타내는 폭식증 척도에서 더 높은 점수와 관련이있었습니다. 메스꺼움의 중증도는 감정적 인 식습관의 증가와 관련이있는 경향이있었습니다. 이러한 발견은 고자 당식이 요법에 폭식 한 후, 쥐가 날트렉손 투여 후 대조군 쥐에 비해 더 큰 금단 증상을 보일 때 쥐 연구의 결과와 유사합니다 (). 더 심한 구역질은 낮은 수준의 오피오이드 성 활동으로 인한 일종의 금단 증상 일 수 있습니다. 동물 연구에 의해 제안 된 바와 같이, 많은 양의 맛좋은 음식을 만성적으로 간헐적으로 섭취하면 오피오이드 작용을 하향 조절할 수 있습니다. 따라서 폭식을하는 사람들은 오피 오 딕성 활동이 더 낮을 수 있습니다.

전반적인 결과에 관한 하나의 현저한 질문은 오피 오신 활성의 두 마커 사이의 상이한 연관 패턴에 관한 것이다. 여기서 우리는 오피오이드 봉쇄에 대한 오심과 코티솔 증가가 기본적인 낮은 오피오이드 성 활동을 반영하므로 봉쇄에서 금단 증상으로 특징 지을 수 있다고 가정합니다. 실제로, 구역이 높은 그룹은 구역이 낮은 그룹에 비해 코티솔 반응이 더 높은 경향이있었습니다. 그러나 코티솔 반응은 정서적식이 및식이 억제와 더 관련이있는 반면, 메스꺼움 반응은 폭식 및 지방과 더 관련이 있습니다. 코티솔 농도는 HPA 축에서 오피 오 딕성 억제 입력의 감소로 인해 증가하는 반면, 메스꺼움의 주관적인보고는 중앙 및 말초 처리와 관련된 복잡한 현상뿐만 아니라 원시 및 고차인지 및 정서적 반응의 결과입니다. 따라서 코티솔 반응성과 주관적 메스꺼움이 고도로 조정 된 반응이 아니며 (일부 독립성을 보임) 다르게 작동한다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 또한, 코티솔 증가는 날트렉손에 대한 반응으로 분명한 반면, 우리의 구역질 측정은 날트렉손 반응 기간 또는 제어 일에 걸쳐 구역의 변화를 평가하지 않았기 때문에보다 특징적인 것일 수있다. 좀 더 통제 된 연구에서 코티솔과 메스꺼움 반응이 hedonic- 관련 식사 패턴과 관련된 날트렉손 반응의 독특하고 일반적인 메커니즘에 어떻게 영향을 미치는지 이해하기 위해 미래의 연구가 필요합니다.

낮은 무관심 인식은 hedonic 식사 행동과 무질서한 식사를 예측하는 것으로 밝혀졌습니다 (; ). 또한 무감각 인식은 중독에서 조절이 잘 안되는 것으로 생각됩니다.; ; ). 우리는 더 낮은 interoceptive 인식, 특히 의식적인 자기 인식 및 의사 결정을 규제하기 위해 interoceptive 인식에 덜 중요성을 더 큰 cortisol 응답과 관련 된 발견. 메스꺼움이 높을수록 무관심 인식과 관련이있는 경향이있었습니다. 이러한 새로운 연구 결과는 통찰력과 자기 통제를 용이하게하는 자기 인식의 한 형태 인 이질 수용 인식이 중독에서 감소한다는 이론에 대한 예비 지원을 제공한다 (). 보상에 기초한 식사 증후군에서 무관심 인식의 관련성을 이해하기위한 추가 연구가 필요하다.

마지막으로, 우리는 코티솔 또는 메스꺼움 반응이 스트레스 식사를위한 마음 챙김 중재에 등록 된 여성에 대한 치료 반응을 예측하는지 여부를 조사했습니다. 표본 크기가 작고 특정 예측이 없기 때문에 분석은 탐색 적이었습니다. 한편으로, 오피오이드-매개 hedonic 식사의 더 큰 적응증을 나타내는 여성은 더 적은 적응증을 가진 여성에 비해 치료에 더 저항적일 수있다. 한편, 마음 챙김 훈련은 물질 사용과 폭식 장애를 치료할 수있는 가능성을 보여 주었으며 특히 갈망과 부정적인 감정에 대한 반응으로 자기 조절과 식사를 개선하는 데 적합 할 수 있습니다 (; ; ). 흥미롭게도 참가자들은 배우기 기준 시점에서 심한 오심, 아마도 낮은 오피오이드 성 활동을 나타내는 것으로, 체중이 증가한 메스꺼움이 적은 참가자에 비해 마음 챙김 개입 후 더 나은 체중 유지가있었습니다. 대기자 명단에서 낮은 구역과 높은 구역의 개인간에 체중 유지에 차이가 발견되지 않았습니다. 우리의 표본은 작았으며 결론은 잠정적으로 유지되어야합니다. 그러나, 이러한 한계를 염두에두고, 이러한 결과는 마음 챙김이 잠재적으로 높은 수준의 간식 또는 음식 중독의 특징을 가진 비만 성인에게 과체중에 효과적인 치료법 일 수 있음을 시사한다.

우리는 코티솔 반응의 두 가지 지표를 조사했다 : 날트렉손 투여 3 시간 후 코티솔의 피크 상승 및 날트렉손을 투여하지 않은 경우의 평균 변화에 대한 피크 상승. 같은 날 (통제 일과 비교하지 않은)에 대한 반응은 식사를 유도하는 강력한 예측 인자였으며,이 결과는 복제를 요구하지만, 1 일 평가는 오피 오신 활성에 대한 충분한 바이오 마커 일 수 있음을 시사합니다.

본 연구의 중요한 한계는 위약 상태의 부재이다. 또한, 참가자들에게는 메스꺼움이 하나 인 여러 가지 가능한 부작용의 목록이 미리 주어졌으며, 메스꺼움 반응은 개인별 차이가 암시 적으로 반영 될 수 있습니다. 또한 일부 참가자들은 전화를 통해 소급 수준의 메스꺼움을 회상했습니다. 그러나, 본 연구에서 적어도 중간 정도의 메스꺼움을보고 한 참가자의 비율 (40 %)은 날트렉손의 대규모 위약 대조 임상 시험에서 메스꺼움을보고하는 비만 환자의 비율과 유사합니다 (30-34 %) (). 메스꺼움에 대한 참가자 보고서에 어느 정도의 암시가 포함되어 있더라도 참가자의 30 %는 심한 메스꺼움을보고했으며 (5 명은 구토), 이는 암시의 결과가 아닐 수 있습니다. 암시는 메스꺼움 등급에 어느 정도 영향을 줄 수 있지만, 더 큰 지방과 급식을 유발하지는 않을 것입니다. 다시 말해, 암시가 메스꺼움과 식사 조절 불량 증상을 유발하거나 둘 사이의 관계를 유발할 가능성은 거의 없습니다. 향후 연구는 이중 맹검 위약 조건을 포함하여이 한계를 해결해야합니다. 또 다른 제한은 작은 샘플이며,이 샘플에서 관찰되는 조절되지 않은 식사의 수준이 적당하다고 주장 될 수 있습니다. 그럼에도 불구하고, 샘플 내의 변동성은 근본적인 신경 생리 학적 조절 과정과 관련하여 분명히 의미가 있습니다. 마지막으로, 우리의 연구는 여성으로 제한되었습니다. 여성은 남성보다 날트렉손에 대한 코티솔 반응이 더 강한 것으로 나타났습니다 (). 앞으로의 연구는이 연구를 남성에게 복제해야합니다.

급성 오피오이드 봉쇄에 대한 증가 된 코티솔 반응이 hedonic eating의 맥락에서 또는 식중독의 특징을 갖는 개인들 사이에서 중심 오피오이드 작용에 대해 나타내는 것은 현재 명확하지 않다. 이 프로브의 사전 연구와 맛있는 음식에 대한 오피오이드 시스템의 하향 조절을 보여주는 동물 연구에 근거), 우리는 코티솔 방출의 증가가 오피오이드 길항제와의 결합 부위에 대해 경쟁 할 수있는 더 적은 내인성 오피오이드의 결과로서 더 약한 내인성 오피오이드 작용을 나타내거나, 오피오이드 수용체 밀도의 감소가 억제 입력의보다 완전한 차단을 초래한다는 것을 이론화 하였다 시상 하부에; ). PET 연구는 비특이적 오피오이드 수용체 길항제 인 날록손에 대한 더 큰 코티솔 반응이 절감 건강한 대조군 중 몇 가지 뇌 영역 (시상 하부 포함)에서의 μ 및 δ 오피오이드-수용체 결합 가능성, 그러나 급성 금욕 적 알코올-의존성 참가자들 사이에는 그렇지 않음 (; ). 우리는 코티솔 반응이 긍정적으로 오피오이드 수용체 결합 전위와 관련하여, 결합 전위에 대한 PET 연구가 낮은 결합 전위가 증가 된 내인성 오피오이드 방출, 수용체의 하향 조절, 또는 오피오이드 수용체를 갖는 뉴런의 손실을 반영 할 수 있기 때문에, 결합 전위에 대한 PET 연구가 나타내는 것이 명확하지 않다 (). 알코올 중독에서 급성 오피오이드 봉쇄에 대한 코티솔 반응의 일관된 패턴은 관찰되지 않았습니다. 구체적으로, 오피오이드 길항제에 대한 코티솔 반응은 긍정적 가족력에 근거하여 알코올 중독 위험이 높은 사람들에서 더 높습니다 (; ; ; )이지만이 연결을 모두 찾지 못했습니다 (). 또한 알코올 의존 참가자 중 HPA 활동은 무딘 컨트롤과 비교 (; ) 모든 연구에 해당되는 것은 아니지만 (). 따라서, 오피오이드 길항제에 대한 코티솔 반응의 중요성이 중독 내에서 및 중독에 걸쳐 오피오이드 신호 전달에 대해 나타내는 것은 명확하지 않다.

이러한 메커니즘을 더 잘 이해하기 위해, 미래의 연구는 높은 수준의 hedonic eating 또는 음식 중독과 통제의 특징을 가진 개인의 opioid receptor binding potential에 대한 PET 평가와 관련하여 naltrexone에 의한 cortisol과 구역질 반응을 조사 할 수있다. 이들 반응은 또한 오피오이드 수용체를 조절하는 유전자의 변이와 관련하여 검사 될 수있다. 일부 증거는 오피오이드 수용체 다형성 A118G가 날록손에 대한 코티솔 반응을 예측한다는 것을 암시합니다 ().

요약하면, 정서적 및 폭식과 같은 높은 수준의 hedonic 관련 식사를하는 개인은 하향 조절 된 오피 오 딕성 시스템을 가질 수 있습니다. 본 연구의 결과는 오피오이드 톤이 집에서 과체중 및 비만 성인에서 비교적 눈에 거슬리지 않는 방식으로 측정 될 수 있음을 시사한다. 비록 이러한 연구 결과가 향후 연구에서 복제 될 필요가 있지만,이 연구는 급성 오피오이드 봉쇄에 대한 코티솔과 메스꺼움 반응이 hedonic- 관련 식사 및 잠재적 인 음식 중독의 바이오 마커 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

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하이라이트

  1. 급성 오피오이드 봉쇄에 대한 코티솔 및 메스꺼움 반응을 조사 하였다.
  2. 반응은 정서적, 폭식, 억제 된 식사 및 지방과 관련이 있습니다.
  3. 구역질은 과식에 대한 마음 챙김 개입으로 체중 유지를 예측했습니다.
  4. 코티솔과 메스꺼움 반응은 식품 보상에 의존하는 사람들을 식별 할 수 있습니다.

감사의 글

이 연구는 Mt Zion Health Fund의 지원을 받았습니다. William Bowes, Jr., 기금; 로버트 데이 드릭 펀드; NIH 보조금 K01AT004199는 국립 보완 및 대체 의학 센터와 국립 보건원 / 국립 연구 자원 센터 UCSF-CTSI Grant no. ULI RR024131. 내용은 전적으로 저자의 책임이며 반드시 국립 보완 및 대체 의학 센터 또는 국립 보건원의 공식 견해를 나타내는 것은 아닙니다.

각주

 

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