탁월한 음식에 중독 됨 : 신경 과민증의 신경 생물학과 약물 중독의 신경 생물학 비교 (2014)

나탈리 에이 하다드, MA 및 로리 A. 크나 스테 트박사

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비 퍼지 BN 모델링

"식품 제한 / 박탈"모델은 래트를 사용하여 음식 제한 또는 박탈 기간 및 차우 또는 맛좋은 음식에 자유롭게 접근 할 수있는 기간 (예를 들어, 하간과 이끼 1991; 1997). 정상 체중의 75 %로 3 회 음식 박탈 후 정상 체중으로 회복 한 후, 래트는 차우 사료를 처음으로 먹이는 첫 시간 동안 폭식과 같은식이를 나타냅니다 (하간과 이끼 1991). 유사하게, 12- 주 4 일 음식 제한 기간에이어서 쥐 또는 맛좋은 음식에 무료로 2-4 일 기간 동안 노출 된 래트는 무료 접근 기간 동안 고식 증을 경험한다 (하간과 이끼 1997). 특히,이 쥐들은 장기간 비정상적인 수유 패턴을 보이며, 특히 맛있는 음식을 먹었을 때 정상적인 수유 일정과 체중으로 돌아간 후에도 폭식을 보이는 행동을 계속 나타냅니다 (하간과 이끼 1997).

"설탕 중독"모델에서, 래트는 설탕 용액에 간헐적으로 접근 할 수있다 : 12-16 시간의 음식 박탈, 8-12 시간의 10 % 자당 또는 25 % 포도당 + chow 및 물 매일 (예, Avena et al. 2008a, b; Avena et al. 2006a; Colantuoni et al. 2002). 대조군 쥐와 비교하여, 자당에 간헐적으로 접근 한 쥐는 자당 섭취를 증가시키고 폭식과 같은 행동을 나타내며, 이는 각 접근 기간의 첫 시간 동안 소비 된 자당의 양에 의해 정의됩니다 (Avena et al. 2008a; Avena et al. 2006a; Colantuoni et al. 2002). 특히, 자당 용액에 간헐적으로 접근 한 쥐는 자발적으로 간헐적 또는 임의적으로 접근 한 쥐보다 자발적으로 훨씬 적은 양의 규칙적인 차우를 먹는다 (Avena et al. 2008a; Avena et al. 2006a). 이 hypophagia는 빙빙 전후에 음식 섭취를 제한하는 경향이있는 BN 개체의 식습관과 유사합니다 (미국 정신 의학 협회 2013). 24-36 시간의 박탈 후 설탕에 간헐적으로 접근 할 수있는 쥐 (그러나 규칙적인 차우는 아님)는 또한 금단의 물리적 징후 (예 : 이빨 채찍질, 머리 흔들림)를 나타냅니다. 이 모델은 폭식 및 이후의 제한 동안 비 생물 퍼지 BN의 주요 특성을 정확하게 모델링하는 동안 신경 생물학적 특성을 평가할 수 있습니다.

위에서 설명한 모델과 달리, "제한된 액세스"모델은 쥐를 음식 제한이나 박탈에 노출시키지 않습니다. 오히려, 래트는 표준 챠우 및 물에 임의로 접근 할 수있을뿐만 아니라, 1-2 시간 동안 지방, 설탕 또는 지방 / 당 조합으로 구성된 맛좋은 음식에 간헐적으로 접근 할 수있다 (예 : 코윈과 우지 니키 2006; et 등. 2009). 지방에서 100 % 야채 쇼트 폭식에 간헐적으로 접근하고 정기적으로 차우 소비를 자발적으로 줄인 쥐코윈과 우지 니키 2006). 표준 차우 소비 감소는 10 % 자당 용액에 간헐적으로 접근하는 쥐와 유사합니다 (예 : Avena et al. 2008a) 및 BN 개체에서 나타나는 저혈압증 (미국 정신 의학 협회 2013). 따라서, "제한된 액세스"모델은 폭식과 결합 된 자체 부과 된 제한을 캡처함으로써 비-퍼지 BN 개체의 식습관 패턴을 재현합니다.

"식품 제한 / 박탈"모델, "설탕 중독"모델 및 "제한된 액세스"모델을 함께 사용하면 폭식을 유발할 수 있습니다. 또한, 이들은 실험자 또는 자발적 제한을 특징으로한다. 위에서 상세히 설명한 바와 같이, 폭식 및 제한은 비-퍼지 BN의 두 가지 주요 특징이다. 따라서, 폭식 기간과 차우 및 / 또는 맛좋은 음식의 제한 기간을 교환함으로써, 이들 모델은 비-퍼지 BN의 만족스러운 동물 모델로서 작용한다.

모델링 퍼지 BN

쥐가 구토 할 식도 근육 해부학이 없기 때문에 퍼지 유형의 BN의 동물 모델을 만드는 것은 어려웠습니다. 따라서 한 동물 모델에서 폭식과 정화 행동을 모두 포착하기 위해 연구원들은 모기 수유 쥐 모델과 폭식 (예 : Avena et al. 2006b). 모유 수유 쥐 모델에서는 위 누공이 쥐의 위 또는 식도에 삽입되어 음식과 동물의 위 및 장 점막 사이의 접촉이 최소화됩니다. 위 누공은 섭취 한 액체가 쥐의 배에서 배출되도록하기 때문에 칼로리 흡수가 제한됩니다 (캐스퍼 (Casper) 등. 2008). 12 시간 음식 제한 기간을 통해 가짜 먹이 쥐를 사이클링 한 후 12 시간 동안 음식에 무료로 액세스 할 수있는 쥐는 달콤한 음식을 마시고 위 누공을 통해 제거합니다 (Avena et al. 2006b). 이 절차는 최근 BN 개인 사이에서 검증되었습니다 (참조 클라인과 스미스 2013). 특히, 액체 용액을 마시거나 뱉어 서 변형 된 모유 수유를하는 BN 여성은 과식증에 관여하는 반면, 정상 대조군과 신경성 식욕 부진을 가진 여성은 그렇지 않습니다. 따라서 동물 모델이 인간의 섭식 장애의 복잡성을 완전히 포착 할 수는 없지만 (아베 나와 보카 슬리 2012), 폭식과 결합 된 모유 수유 쥐 모델은 퍼지 BN을 정확하게 포착합니다.

본 검토에 포함시키기위한 기준

위에서 설명한 동물 모델은 BN의 주요 특성을 요약합니다. 비-퍼지 BN, "식품 제한 / 박탈", "설탕 중독"및 "제한된 액세스"모델을 모방하면 실험자 또는 자제 한 제한 사항이 적용됩니다. 중요한 것은 비 퍼지 BN의 두 가지 주요 특성입니다.미국 정신 의학 협회 2000). BN 퍼지의 두 가지 주요 구성 요소 캡처미국 정신 의학 협회 2000), 모의 수유 / 폭발 모델은 퍼지와 결합 된 폭식을 요약한다. 음식 제한과 스트레스를 결합하는 제한 스트레스 모델과 같은 BN의 다른 모델이 있습니다 (예 : Hagan et al. 2002; Inoue et al. 1998). 그러나,이 모델들은이 원고에서 다룬 신경 생물학적 변화를 평가하는 데 사용되지 않았으므로 논의되지 않을 것입니다.

본 검토는 상기 기술 된 동물 모델을 포함한다. 제한과 폭식은 BN의 주요 구성 요소이므로 (미국 정신 의학 협회 2013), 여기에는 관련된 연구 결과가 포함됩니다. 중 실험실 동물에서 금식 또는 폭식. 우리는 인간 중독의 필수 구성 요소 인 조건부 선호도, 운영 약물 자체 투여, 알코올의 구강 소비 및 약물 소멸의 회복으로 인해 인간 중독의 필수 구성 요소를 각각 포착하는 다양한 모델의 약물 중독을 사용하여 얻은 결과와 이러한 연구 결과를 비교합니다. 약물을 찾는 반응. 중요하게도, 중독의 신경 생물학적 기초와 비만으로 이어지는 동물에서의 폭식과 비교 한 최근의 리뷰와 달리 (예를 들어, DiLeone et al. 2012; Volkow et al. 2013) BN 개체는 일반적으로 과체중이 아니기 때문에 비만 동물 모델을 사용한 연구 결과는 여기에 포함되지 않습니다 (미국 정신 의학 협회 2013).

핵 어 큐벤 도파민

VTA에서 DA 뉴런의 자극은 DA가 NAc에서 방출되게하고 동기 행동 및 약물 중독의 획득을 조절한다. 에탄올, 니코틴, 아편 제, 암페타민 및 코카인은 NAc에서 DA 수준을 증가 시키지만, 사람이 남용하지 않은 약물은이 영역에서 DA 수준을 변경하지 않습니다 (디 키아라와 임페라토 1988). 또한, 반복 약물 투여 후에 DA 방출이 지속되는 반면, DA 방출에 대한 음식의 영향은 음식 이용 가능성이 신규하거나 불일치하지 않는 한 시간이 지남에 따라 감소한다 (융베리 (Ljungberg) 등. 1992; 미 레노 비츠와 슐츠 1994). 여기 우리는 맛좋은 음식에 대 한 NAc DA 응답 일반 차우와 다른 것을 나타내는 퍼지 및 비 퍼지 BN의 동물 모델에서 파생 된 데이터를 설명합니다.

자당 가짜 먹이 자당 진탕 쥐에 대한 연구에서 Avena 및 동료 (2006b) 자당에 대한 반응으로 NAc DA 방출을 조사 하였다. 음식 접근 첫 시간 동안 위 누공이 열려있는 모유 수유 그룹의 쥐는 자당 교배 행동을 나타내었고 위 누공이 남아있는 실제 쥐. 생체 내 미세 투석에서, NAc 세포 외 DA는 모든 시험일에 수 크로스를 시음하는 것에 대한 반응으로 모의 먹이 및 진짜 먹이 래트 모두에 대해 유의하게 증가한 것으로 밝혀졌다. 중요하게도, 첫 번째 폭식 동안 섭취 된 자당은 가짜 먹이 쥐의 위장에서 즉시 배출되었지만 NAc의 DA 반응은 1 일에 계속 관찰되었습니다. "설탕 중독"모델의 변형을 사용하여 유사한 결과가 발견되었습니다. 래트를 2- 시간 음식 제한 기간에 노출시킨 후 설탕에 자유롭게 접근하는 기간에 매일 노출 시키면 설탕이 하루에 21, 21 및 12 일에 NAc 쉘에서 DA 방출이 계속됩니다 (Rada et al. 2005). 대조적으로, 차우 또는 설탕에 대한 임의의 접근성 또는 2 일 동안 1- 시간 동안 자당에 대한 액세스에 의한 임의의 차우에 대한 임의의 접근이있는 대조군 래트는 당에 폭식하지 않으며, NAc 쉘에서 유지 된 DA 방출을 나타내지 않는다. 다른 연구에서, 래트는 16 시간 동안 음식을 박탈 한 후 8 일 동안 처음 2 시간 동안 이용 가능한 10 % 수 크로스 용액으로 21 시간 동안 차우에 접근하여 21 일에 당 폭식 및 세포 외 NAc DA의 상당한 증가를 초래 하였다 (Avena et al. 2008b). 28 일에, 7 일이 원래 체중의 85 %로 감소한 후, 자당을 마신 래트는 21 일에 정상 체중에서 자당을 마신 결과 NAc DA 방출보다 유의하게 더 높은 NAc DA 증가를 나타냈다 (Avena et al. 2008b). 또 다른 연구에서 28 일의“설탕 중독”프로토콜과 36 시간의 금식으로 쥐를 사이클링 한 결과, 간헐적으로 또는 일시적으로 차우에 접근 한 쥐에 비해 NAc 쉘 DA가 현저히 낮아졌습니다 (Avena et al. 2008a).

함께, 제한 또는 모유 수유와 자당 결합과 함께 시간이 지남에 따라 습관화되지 않는 세포 외 NAc DA 증가를 초래하는 반면 (예를 들어, Avena et al. 2008b; Avena et al. 2006b; Colantuoni et al. 2001; Rada et al. 2005), 단식 기간 동안 NAc 쉘에서 DA 수준이 감소합니다 (예 : Avena et al. 2008a). 단식 후 2- 시간 수 크로스에 대한 접근이 회복되면, 세포 외 NAc DA 수준은 수 크로스에 대한 접근이 주어진 대조군 동물에서 관찰되는 것을 초과하며, 이는 민감화 된 DA 반응을 나타낸다 (예를 들어, Avena et al. 2008b). 유사하게, 코카인, 모르핀, 니코틴, 테트라 하이드로 칸 나비 놀 및 헤로인에 노출 된 래트는 세포 외 NAc DA를 증가시켰다 (예를 들어, 디 키아라와 임페라토 1988; Gaddnas et al. 2002; 포토스 등. 1991; Tanda et al. 1997), 이러한 물질에서 철수하면 NAc DA (아쿠아와 디 키아라 1992; Barak, Carnicella, Yowell, Ron, 2011; Gaddnas et al. 2002; Mateo, Lack, Morgan, Roberts 및 Jones, 2005; Natividad et al. 2010; 포토스 등. 1991; Rada, Jensen 및 Hoebel, 2001; Weiss et al. 1992; 장 외. 2012). 마찬가지로, VTA DA 뉴런의 발사 속도는 모르핀 (Diana et al. 1999) 및 카나비노이드 (Diana et al. 1998) 철수. 제한 기간 후 자당에 대한 반응으로 DA 활동과 유사Avena et al. 2008b), NAN DA 농도는 래트가 1 또는 10 일의 4 또는 12 일의 경구 니코틴자가 투여 투여 후 철회 후 니코틴에 다시 노출 될 때 증가합니다 (장 외. 2012). VTA DA 뉴런의 발사 속도는 모르핀에 반응하여 크게 증가합니다 (Diana et al. 1999) 및 카나비노이드 (Diana et al. 1998) 철수 후 관리. 그러나 확장 액세스 자체 관리에서 1 또는 7 일 철수 후 코카인 챌린지 주입은 NAc DA를 증가시키지 못합니다.Mateo 등, 2005). 24 시간의 철수 후 니코틴 챌린지는 짧은 접근 정맥 내 니코틴자가 투여에 따라 약물이없는 쥐에서 관찰 된 것보다 낮은 NAc DA 상승을 일으켜 내성 발달을 나타냅니다 (Rahman, Zhang, Engleman 및 Corrigall, 2004). 메탐페타민자가 투여 연장Le Cozannet, Markou, & Kuczenski, 2013 년)는 다음과 유사한 결과를 생성합니다 라만 (Rahman) 등. (2004), 메탐페타민자가 투여에 대한 비-일시적 및 짧은 접근 둘 다에 따른 메탐페타민 챌린지 주사는 나이브 대조군에 비해 감작 된 DA 방출을 초래한다 (로미 낙, 새크라멘토, 스줌 린스키, 키핀, 2012).

요약해서 말하면, 박탈 기간 후 맛좋은 음식의 재 도입은 감작 된 DA 방출을 초래하지만, 동일한 효과는자가 투여 경구 니코틴,자가 투여 짧은 접근 메탐페타민, 카나비노이드, 모르핀, 및 메탐페타민. 단식 후 DAT 활동이 감소합니다 (Patterson et al., 1998)를 다시 공급하는 동안이 뇌 영역에서 관찰 된 DA 상승에 기여할 수 있습니다. 실험자가 투여 한 메탐페타민에서 철수하는 동안 유사한 효과가 나타납니다 (독일어, Hanson 및 Fleckenstein, 2012).

핵 아 쿰벤 도파민 수용체 발현

31 일 동안 포도당과 차우에 접근 할 수있는 반복 된 제한 재 공급주기에 노출 된 쥐는 포도당 섭취를 점진적으로 증가 시키지만Colantuoni et al. 2001). 폭식 후 12 시간 내지 15 시간, NAc 쉘 및 코어에서 D1 수용체 결합은 대조군에 비해 음식 제한 글루코스 폭식 래트에서 유의 적으로 더 높다. W자당 진탕 후 ithin 1.5에서 2.5 시간까지, 음식이 제한되고 7 일 동안 자당과 차우에 제한적으로 접근 한 쥐는 차우 만 접근이 제한된 쥐에 비해 NAc에서 D2 결합이 현저히 낮습니다 (Bello et al. 2002). 차우만을 투여 한 동물을 대조군과 비교하여, 21 일 동안 수 크로스에 간헐적으로 접근 할 수있는 래트는 수 크로스 의존적이되고 수 크로스 및 차우에 접근 한 후 NAc 2 시간에 D3 mRNA 감소 및 D1 mRNA 증가를 나타낸다. (Spangler et al. 2004).

NAc D1 수용체 결합 및 / 또는 mRNA 수준의 유사한 증가는 코카인의 비-비정규적인 반복 투여 후에 발견되었다 (Unterwald et al. 2001), 니코틴 (Bahk et al. 2002) 및 암페타민 (영 (Young) 등 2011). 하나, Le Foll et al. (2003) D3 결합 및 mRNA의 증가만을 발견하였으나 비 우발적 니코틴 이후 D1에서의 변화는 없었다. 비슷하게, Metaxas et al. (2010) 니코틴자가 투여 후 D1 발현에 변화가 없음을 발견했습니다. 알코올의 연속 및 간헐적자가 관리사리 (Sari) 등. 2006) 및 코카인 자체 관리에 대한 확장 된 액세스 (Ben-Shahar et al. 2007) D1 mRNA 및 표면 발현 증가콘래드 (Conrad) 등. 2010).

D1 발현이 증가하면 DA에 민감하게 반응 할 수 있습니다. 중독성 약물 투여시 발생하는 NAc에서 DA의 방출 및 D1 수용체의 후속 자극은 ΔFosB와 같은 전사 인자의 발현 증가를 포함하는 신호 전달 캐스케이드를 생성한다 (검토 참조) Nestler et al. 2001). ΔFosB 전사 활동을 방지하면 약물의 보람 효과가 감소합니다 (Zachariou et al. 2006) 과발현으로 약물 보상 강화 (Colby et al. 2003; Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006). 음식 제한은 또한 쥐의 NAc에서 ΔFosB 수준을 증가시킵니다Stamp et al. 2008; Vialou et al. 2011) : ΔFosB의 바이러스 벡터 매개 과발현이 맛좋은 음식의 소비를 증가 시킨다는 결과에 의해 입증 된 바와 같이, 맛좋은 음식 보상을 얻는 동기를 증가시킨다 (Vialou et al. 2011). 티따라서, BN은 중독성 약물과 유사한 방식으로 NAc에서 ΔFosB 수준을 증가시켜 폭식의 보람 가치를 증가시킬 수있다.

폭식은 또한 NAc에서 D2 결합을 감소시킨다 (예 : Bello et al. 2002; Colantuoni et al. 2001; Spangler et al. 2004). 특히, BN과 약물 중독자 사이에서 발견되는 일반적인 유전자 다형성 인 Taq1A (Berggren et al. 2006; Connor et al. 2008; Nisoli et al. 2007)는 D2 수용체 밀도 감소와 관련이 있습니다.Neville et al. 2004). 코카인은 NAc에서 D2 발현을 감소 시키지만 (콘래드 (Conrad) 등. 2010), 반복 된 실험자 투여 니코틴 (Bahk et al. 2002), 실험자 투여 암페타민 (Mukda et al. 2009) 및 자체 투여 알코올 (사리 (Sari) 등. 2006) 쥐 사이에서 D2 발현을 증가시킵니다. D2 결합의 감소를 보여주는 인간 약물 중독자와의 작업에 비추어Volkow et al. 2001; Volkow et al. 1993), 동물에서 니코틴, 암페타민 또는 알코올 노출 후 동일한 현상이 관찰되지 않는다는 것이 흥미 롭습니다. 그러나, 인간에서 볼 수있는 D2 결합의 감소는 약물 노출에 선행 할 수 있으므로, 동물에 노출 된 후에 D2 수준이 더 낮게 관찰 될 필요는 없다. D2 발현의 감소는 폭식 또는 약물 추구를 유발할 수있는 증가 된 DA 유출을 생성 할 수있다.

요약하면, BN의 동물 모델에서 자당 진탕은 NAc DA의 지속적인 상승, D1 수용체 결합 및 D3 mRNA 증가, 및 NAc에서의 D2 수용체 결합 및 mRNA 감소를 초래한다. D1 및 D3 변경은 중독성 약물에 의해 생성 된 것과 유사하지만 (D1 변경에 대한 니코틴 제외), D2 감소는 약물 중독에 대한 많은 동물 연구에서 관찰되지 않았습니다. 인간에 존재하는 D2 감소가 약물 소비를 유발하는 데 기여할 수 있지만, 이러한 감소는 약물 사용보다 우선하며 그로 인한 것이 아닙니다.

복부 부위의 도파민

PTA, 해마, 편도체 및 NAc에 대한 VTA 프로젝트의 도파민 성 세포체. 세포 소성시 VTA에서 DA의 소마 토덴 드리 틱 방출이 또한 일어난다 (Beckstead et al. 2004) 및 도파민 성 VTA 뉴런의 활성에 상당한 영향을 미친다. 이 형태의 DA 릴리스는 로컬 억제 D2 자동 수용체를 활성화합니다 (크래그와 그린 필드 1997), 따라서 VTA에서 DA 세포 발사를 억제Bernardini et al. 1991; 왕 1981; 화이트와 왕 1984) 및 PFC 및 NAc 터미널 필드의 DA 릴리스 (칼리 바스와 더피 1991; 장 외. 1994). 따라서 VTA에서 DA의 somatodendritic 릴리스 mesocorticolimbic 투영을 따라 DA 전송의 규제에 중추적 인 역할을합니다.

생체 내 미세 투석은 재 공급 동안 VTA DA의 농도를 검사하기 위해 사용되었다. 재 투여 기간 전에 미세 투석을 수행하기 전에 36 시간 동안 쥐에게 음식과 물을 빼앗겼다 (Yoshida et al. 1992). VTA DA 농도의 유의 한 증가가 기준선에 비해 재 공급 및 음주 중에 관찰되었다. 수유 및 음주 세션이 끝난 후 VTA DA 수준은 20-40 분 동안 유지되었습니다. 유사하게, 에탄올의 IP 주사는 20 분 내에 세포 외 VTA DA를 증가시키고, 이는 주사 후 40 분을 정점으로하여 기준선으로 감소한다 (콜 외. 1998). 마찬가지로 정맥 내 (브래드 베리와 로스 1989) 및 IP (Reith et al. 1997; 장 외. 2001) 메 카페 타민의 코카인 투여 및 급성 IP 주사 (장 외. 2001) VTA에서 세포 외 DA를 증가시킵니다. 의 결과 동안 Yoshida et al. (1992) 연구는 사료 공급 행동에서 VTA DA의 중요한 역할을 제안하고, 연구에서 랫트는 한 기간의 음식 제한 및 재 공급을 통해서만 순환하며 폭식 행동은 평가하지 않았다. 또한, 연구에 대조군이 없었기 때문에 박탈-사육 패러다임에 노출되지 않은 쥐들에게 동일한 효과가 나타날지 여부는 알려져 있지 않다. 따라서 BN의 동물 모델을 사용하여 동일한 실험을 수행해야합니다.

mesolimbic projection을 통한 전송은 DAT mRNA 수준에 의해 조절됩니다. DAT mRNA는 VTA에서 합성되고 VTA 내에서 DA 재 흡수를 조절한다. 또한 DA의 시냅스 재 흡수를 조절하기 위해 NAc로 이송된다. 현재까지 한 연구에서 BN의 동물 모델을 사용하여 VTA의 DAT 적응을 평가했습니다 (Bello et al. 2003). 이 연구에서, 쥐는 음식이 제한되거나 자당 또는 표준 차우에 임의로 접근 한 후, 자당 또는 표준 차우의 첫 식사가 뒤따 랐습니다. 자당에 대한 예정된 접근이 주어진 음식 제한 쥐는 다른 그룹의 쥐보다 훨씬 더 많은 음식을 소비했습니다. 그러나 이전 연구 (예 : Avena et al. 2008a; Avena et al. 2006a; Colantuoni et al. 2002; 코윈과 우지 니키 2006; 하간과 이끼 1997), 자당 섭취량의 그룹 차이는 발견되지 않았습니다 (Bello et al. 2003). 충돌 결과는 Bello와 동료가 프로토콜을 통해 한 번만 쥐를 순환 시켰고 20- 분만 자당에 접근 할 수있는 쥐를 제시했기 때문입니다. 그러나, 쥐가 박탈과 여러 번 접근을 통해 순환되고 1에서 12 시간 동안 자당에 접근 할 수있는 경우 자당 섭취의 그룹 차이가 발생합니다 (예 : Avena et al. 2008a; Avena et al. 2006a; Colantuoni et al. 2002; 코윈과 우지 니키 2006; 하간과 이끼 1997). 그럼에도 불구하고, 쥐는 7 일 동안 자당 섭취량을 3 배 증가시키는 것으로 나타났습니다 (Bello et al. 2003)와 같은 동작을 나타냅니다. 차우에 대한 자유 또는 예정된 접근이 제공된 대조군 및 래트에 비해, 예정된 수 크로스에 대한 제한된 접근이 제공된 래트는 NAc에서 VTA 및 DAT 결합에서 상당히 높은 DAT 결합 및 mRNA 수준을 나타냈다 (Bello et al. 2003). 위에서 논의 된 바와 같이, 맛좋은 음식의 제시시 NAc DA는 증가하고, NAc에서의 DAT 발현의 상향 조절은 이러한 증가를 보상하기위한 시도로서 일어날 수있다. 이는 자당-결합과 결합 된 비-퍼지 BN이 맛없는 음식 섭취에 의해 생성 된 것과는 다른 VTA DA에 영향을 미친다는 것을 시사한다. 암페타민에 반복 노출 (루와 울프 1997; 실링 (Shilling) 등. 1997) 및 니코틴 (Li et al. 2004)는 VTA DAT mRNA를 증가시킨다. 반대로, 비 우발적 인 코카인은Cerruti et al. 1994), 코카인 자체 관리에 대한 제한된 액세스 및 확장 액세스는 (Ben-Shahar et al. 2006), VTA에서의 DAT mRNA 발현.

음식 제한의 동물 모델을 사용한 연구는 도파민 성 VTA 원심 분리기가 비 퍼지 BN의이 핵심 특성을 조절할 수 있음을 시사합니다. 음식에 자유롭게 접근 할 수있는 랫트를 제어하는 ​​것과 관련하여 만성 음식 제한을 겪는 랫트는 DA 합성에 관여하는 두 가지 효소의 티로신 하이드 록 실라 제 (TH) 및 방향족 L- 아미노산 데카르 복실 라제 (AAAD)의 VTA 발현을 증가시켰다 (Lindblom et al. 2006). 따라서, 단식 기간은 VTA DA 뉴런이 맛있는 음식을 제공 할 때 NAc에서 다량의 DA를 방출하도록 준비 할 수있다. 만성 식품 제한으로 인해 VTA에서 DAT 발현이 크게 증가합니다 (Lindblom et al. 2006). 그러나 식품 제한은 비 퍼지 BN의 특징 중 하나 일뿐입니다. 따라서 미래의 연구는 음식 제한 또는 정화와 결합 된 폭식이 VTA TH, AAAD 및 DAT 수준에 어떤 영향을 미치는지 조사해야합니다. 만성 코카인 및 모르핀 투여는 VTA TH 면역 반응성을 크게 증가시킵니다 (Beitner-Johnson과 Nestler 1991), 그러나 메탐페타민 투여는 VTA에서 TH mRNA 수준을 크게 변화시키지 않는다 (Shishido et al. 1997).

요약하면, 비 퍼지 BN 및 식품 제한과 같은 BN의 다른 주요 구성 요소를 모방 한 동물 모델을 사용하여 DAT mRNA 증가, DA 합성과 관련된 효소의 발현 증가 (TH 및 AAAD) 및 DA 농도 증가 VTA에서. 이러한 결과는 반복 된 암페타민, 모르핀 및 니코틴 노출 후에 발견 된 신경 적응과 비교할 수 있지만, 비-병원 및자가-투여 코카인 및 메탐페타민 투여에 의해 생성 된 것과 상충된다. 종합하면,이 섹션에서 검토 된 예비 결과는 BN의 동물 모델에 존재하는 VTA 도파민 성 변경이 특정 중독성 약물에 노출 된 후에 존재하는 것과 유사하다는 것을 나타낸다.

폭식 및 약물 탐색에 대한 도파민 길항제의 효과

진탕 동안 NAc에서 DA 방출이 발생하기 때문에, 많은 연구에서 D1 및 D2 수용체 길항제의 전신 투여 능력이 이러한 거동을 조절하는 능력을 조사 하였다. 지방 / 자당 혼합물에 제한 접근 프로토콜을 사용하여 and과 동료 (2009) D2 길항제 라 클로 프라이드는 특정 농도의 자당을 가진 맛좋은 음식의 폭식 소비량에서 용량 의존적 감소를 나타낸다는 것을 발견했다. 그들의 연구에서, 래트는 매일 또는 간헐적 (MWF) 접근으로 1 시간 동안 100, 3.2 또는 10 % 자당 (w / w)으로 32 % 단축의 혼합물에 접근하는 것이 허용되었다. 3.2 또는 10 % 자당을 함유 한 맛좋은 음식에 간헐적으로 접근 한 쥐만이 폭식 기준을 충족했습니다. 이 동물에서, 0.1 mg / kg (IP) 용량의 라 클로 프라이드 증가 0.3 mg / kg (IP) 용량 동안 폭식 감소한 3.2 % 자당을 섭취하는 쥐에서 맛좋은 음식 섭취. 라 클로 프리드는 임의의 용량으로 높은 (32 %) 자당 농도 지방 / 자당 혼합물에 매일 ​​또는 간헐적으로 접근 한 쥐의 섭취에 영향을 미치지 않았으며, 매일 접근 한 쥐의 소비에도 영향을 미치지 않았다. 같은 그룹에 의한 유사한 연구에서, 동일한 복용량의 라 클로 프라이드가 폭식 소비를 감소시키는 능력에 대해 테스트되었습니다. 중 동물에게 매일 또는 간헐적으로 이러한 음식에 접근 한 후 지방 (단축) 또는 자당 함유 (3.2, 10 및 32 %) 식품 (코윈과 우지 니키 2009). 의 결과와 유사 et 등. (2009) 연구에 따르면, 0.1 mg / kg 용량의 라 클로 프라이드는 제한된 접근 프로토콜에 노출 된 쥐들 사이에서 단축 섭취를 크게 증가 시켰고 1 % 지방에 간헐적 인 100- 시간 접근이 주어졌지만, 매일 지방에 접근 한 쥐들에서는 이러한 효과가 관찰되지 않았다 (코윈과 우지 니키 2009). 라 클로 프라이드 (0.3 mg / kg)의 최고 복용량은 모든 자당 폭식의 조건. 다른 연구에서, 0.3 mg / kg (IP) 라 클로 프라이드로 치료하고 4 % 고형 지방 에멀젼에 대한 간헐적 인 56 시간 액세스 또는 4 %, 18 % 또는 32 % 고형 지방 에멀젼에 대한 일일 56 시간 액세스가 제공된 쥐 그들의 섭취량 (Rao et al. 2008). Raclopride는 정기적 인 차우 섭취량을 변경하지 않습니다 (코윈과 우지 니키 2009; Rao et al. 2008; et 등. 2009)는 라 클로 프리드가 음식 맛이 좋은 음식의 소비에 특히 영향을 미치며 이러한 음식에 갇힌 동물에게만 영향을 미친다는 것을 나타냅니다.

약물 중독과 관련하여 0.1 mg / kg raclopride는 맥락 유발 코카인 복원을 약화시킵니다 (Crombag et al. 2002) 및 0.25 mg / kg 라 클로 프라이드는 헤로인 유발 재발을 약화시킵니다 (샤함과 스튜어트 1996). 연속 5 일 동안 중등도 (0.1 mg / kg) 및 고용량 (0.3 mg / kg)의 라 클로 프라이드 투여는 칸 나비 노이드 (WIN)-유도 알코올 재발을 방지합니다 (Alen et al. 2008). 라 클로 프라이드의 편도 내 주입은 폭식에 대한 영향과 유사한, 큐-프라임 코카인 추구 회복에 용량 의존적 효과를 생성합니다 : 저용량은 회복이 자극되는 반면, 고용량은 회복합니다 (Berglind et al. 2006). 종합적으로, 고용량의 라 클로 프라이드는 감소하는 반면, 저용량은 폭식 래트에서 지방 및 자당 소비를 증가 시키지만, 입맛에 맞지 않는 음식에 매일 접근하는 비경 식 래트에서는 그렇지 않습니다. 약물 추구의 복직과 관련하여, 자당 진탕에 대한 라 클로 프리드의 효과는 편도 내 주입에 의해 생성 된 것과 유사하지만 전신 주사는 아니다.

D1 길항제 SCH 23390는 맛있는 음식의 폭식을 줄입니다. 0.1 또는 0.3 mg / kg (IP)으로 랫트 치료 SCH 23390는 매일 또는 간헐적으로 자살하기 위해 제한된 액세스 (1 시간 / 일)로 쥐에게 3.2 %, 10 % 및 32 % 액체 자당 용액의 섭취를 줄입니다. 간헐적으로 접근 한 쥐에 대해 발음코윈과 우지 니키 2009). 또한, 0.3 mg / kg 용량의 SCH 23390는 매일 및 간헐적 인 1- 시간의 지방 접근이 주어 졌을 때 쥐의 섭취 단축을 현저히 감소시키는 반면, 0.3 mg / kg 용량은 효과가 없습니다. 특히 SCH 23390는 정기적 인 차우 섭취량에 영향을 미치지 않습니다 (코윈과 우지 니키 2009; Rao et al. 2008; et 등. 2009). 유사하게, SCH 23390로 래트를 치료하는 것은 코카인 관련 자극에 대한 접근에 대한 작동 자 반응을 상당히 약화 시키지만, 표준 차우 관련 자극에 대한 반응은 대부분의 용량에서 영향을받지 않는다 (Weissenborn et al. 1996). SCH 22390는 또한 상황 유발 코카인 자체 관리 갱신을 약화시킵니다 (Crombag et al. 2002), 헤로인 유발 재발 (샤함과 스튜어트 1996), 에탄올 재발 (Liu & Weiss, 2002) 및 음식이 박탈 된 헤로인 복원 (Tobin et al. 2009) 쥐에서. SCH 22390는 니코틴 자체 투여를 줄입니다 (Sorge & Clarke, 2009 년; 계단, Neugebauer, & Bardo, 2010) 및 코카인자가 관리 (Sorge & Clarke, 2009 년). SCH 22390는 코카인 자체 투여에 대한 접근이 짧은 남성과 여성 모두에서 철수 기간이 지나면 코카인을 찾는 것을 상당히 약화시키는 반면, 연장 된 접근이 가능한 동물에서는이 효과가 감소합니다 (라 모아, 도일, 리 카스, 체르 나우, 린치, 2013), 확장 된 액세스 (위에서 논의 됨) 후에 발생하는 DA 릴리스의 감소와 일치합니다. 요약하면, D1 길항제 인 SCH 22390는 맛좋은 음식 섭취를 억제하고 약물 검색의 회복을 약화시킵니다.

폭식 동안 NAc에서 강화 된 DA 방출이 관찰되기 때문에, 폭식에 대한 전신 D1 및 D2 길항 작용이 NAc에 의해 매개되는 것이 바람직하다. 폭식을 줄이기 위해 작용제 및 길항제를 NAc에 특이 적으로 주입하는 능력을 시험하는 것이 필요하다. D2 길항제 라 클로 프라이드는 맛좋은 음식의 폭식에 2 단계 효과를 발휘합니다. 이것은 D2 수용체의 두 집단 (시냅스 전후 및 시냅스)의 상이한 성질의 결과로 발생할 수있다. 저용량의 작용제는 시냅스 전 D2자가 수용체를 우선적으로 자극하여 DA 방출을 감소시킵니다.Henry et al. 1998). 저용량의 길항제 라 클로 프리드도자가 수용체에 우선적으로 작용하여 DA 유출을 증가시킬 것이라는 가설을 세울 수있다. et al. 1991)와 맛있는 음식의 소비를 유도합니다. 고용량은 시냅스 후 수용체를 차단하여 맛좋은 음식의 소비를 줄입니다. 이들 결과는 DA 방출 및 시냅스 후 D1, 및 가능하게는 D2 수용체에 대한 결합이 폭식을 자극한다는 것을 나타낸다. D2 자동 수용체의 길항 작용을 통한 DA 방출 증가는 또한 폭식을 증가시킵니다. 이 결과 입맛에 맞는 음식에 폭식의 역사를 가진 쥐의 NAc에서 D1 바인딩 증가 및 D2 바인딩 감소의 병렬 발견. 종합하면, 감소 된 NAc D2 발현은 폭식 에피소드 동안 개선 된 DA 방출로 이어지고, 개선 된 D1 발현은 시냅스 후 뉴런이 폭식 동안 방출 된 DA에보다 강력하게 반응하도록 프라이밍 될 가능성이있다.

BN의 글루타메이트 성 신경 전달

설치류에 의한 중독성 약물의 자체 투여 후 글루타메이트 수용체 및 수용체 서브 유닛의 발현에서의 변경이 광범위하게 평가되었다. 글루타메이트는 시냅스 전후에 다수의 수용체 유형을 갖는다. 여기 우리는 신경 가소성을 중재하는 것으로 알려진 세 가지 시냅스 수용 체에 관한 관련 데이터를 논의 : α- 아미노 -3- 하이드 록시 -5- 메틸 -4- 이속 사졸 프로피온산 (AMPA), N- 메틸 -d- 아스 파르 테이트 (NMDA), 및 대사성 글루타메이트 수용체 5 (mGluR5).

연장 된 접근 코카인자가 투여로 인한 금욕 후에, 사량 체 AMPA 수용체의 GluA1 서브 유닛의 NAc 표면 발현이 증가하지만, GluA2 서브 유닛의 발현에는 변화가 없다 (콘래드 (Conrad) 등. 2008). 이러한 적응은 칼슘-투과성, GluA2- 결핍 AMPA 수용체 (CP-AMPA)의 발현을 증가시켜 시냅스 후 뉴런의 흥분성을 증가시켜 시냅스 연결을 강화시킨다 (콘래드 (Conrad) 등. 2008). 30, 45 및 70 일 철수 후 CP-AMPA 증가가 관찰되었지만 단 하루 만에 철수 (콘래드 (Conrad) 등, 2008; Ferrario et al., 2011; Wolf & Tseng, 2012) 또는 코카인 자체 관리에 짧은 접근 후 (Purgianto et al. 2013). 음식이 제한된 쥐는 대조군과 비교하여 NAc에서 GluA1의 시냅스 후 밀도 발현이 유의하게 증가한 반면 GluA2 발현은 변하지 않습니다 (Peng et al. 2011). 따라서, BN 동안 발생하는 음식 제한 기간은 CP-AMPA의 삽입을 야기하여 NAc에서 시냅스 후 뉴런의 들어오는 글루타메이트에 대한 반응성을 변경시키는 것이 가능하다. 중독성 약물의 자체 투여는 또한 NAc에서 시냅스로 방출 된 글루타메이트를 증가 시키며, 이는 약물이없는 기간 후에 재발을 유발한다; 이 증가는 알코올 재발의 경우에 발생하는 것으로 나타났습니다.가스 외. 2011), 코카인 (McFarland et al. 2003) 및 헤로인 (LaLumiere 및 Kalivas 2008). CP-AMPA를 함유하는 시냅스 후 뉴런과 결합 된 강화 된 글루타메이트 방출은 (뇌의 모터 출력 영역으로의 NAc 투영을 통해) 약물-탐색 행동을 유도하기 위해 프라이밍되는 회로를 생성한다. 현재까지, BN 또는 폭식의 동물 모델을 이용한 연구는 금욕 기간 후 맛있는 음식을 섭취 한 후 NAc 또는 다른 뇌 영역에서 글루타메이트 수준을 조사한 적이 없습니다 (식품 제한). 그러나, 그러한 증가가 일어나면, 절제 기간 후 맛있는 음식과 중독성 약물의 소비에 대한 통제력의 상실이 유사한 신경 회로에 의존한다는 가설을지지 할 것이다.

글루타메이트 방출이 BN에 관여한다는 가설을 뒷받침하는 NMDA 수용체 길항제 메만 틴은 박탈되지 않은 쥐에서 폭식 같은 라드 소비를 감소시키고 표준 실험실 사료의 소비를 동시에 증가시킵니다.Popik et al. 2011). 동일한 연구에서 mGluR3의 음성 알로 스테 릭 조절제 인 MTEP (2- (4- 메틸 -5- 티아 졸릴-에 티닐) 피리딘)는 라드 소비를 감소시키는 경향을 나타냈다. 개코 원숭이에게 표준 차우에 대한 임의의 접근을 통해 설탕에 간헐적으로 접근하는 폭식증 장애의 개코 원숭이 모델을 사용하여, 비사가와 동료 (2008) 메만 틴과 MTEP는 모두 진탕과 같은 설탕 소비를 감소시킨다. 폭식의 빈도에 대한 메만 틴의 유사한 효과가 임상 시험에서 관찰되었습니다 (Brennan et al. 2008).

BN의 동물 모델을 사용하여 글루타메이트 미세 투석 연구가 아직 수행되지 않았지만, 글루타메이트 수용체 길항제 메만 틴 및 MTEP 감소 폭식이 폭식이 잠재적으로 NAc 외부의 뇌 영역에있을지라도 폭식이 글루타메이트 성 전이를 수반한다는 가설을지지한다. 설치류에서 MTEP는 코카인 탐색을 확실하게 감소시키는 것으로 나타났습니다.베크 스트롬과 Hyytiä 2006; Knackstedt et al. 2013; Kumaresan et al. 2009; Martin-Fardon et al. 2009), 알코올 (Sidhpura et al. 2010), 메탐페타민 (오스본과 올리브 2008) 및 오피오이드 (Brown et al. 2012). 몇몇 소규모 임상 시험에서 메만 틴이 니코틴의 주관적 효과를 감소시키는 것으로 나타났습니다.Jackson et al. 2009) 및 헤로인 (코머와 설리반 2007) 및 두 알코올의 금단 증상을 줄입니다 (Krupitsky et al. 2007) 및 오피오이드 (Bisaga et al. 2001). 그러나 더 큰 위약 대조 연구에 따르면 메만 틴은 알코올 의존 환자의 음주를 줄이지 않습니다 (에반스 외. 2007). 흥미롭게도 29 환자 공개 라벨 파일럿 연구에서 메만 틴은 도박에 소요되는 시간을 줄이고인지 유연성을 향상 시켰습니다 (Grant et al. 2010)는 메만 틴이 도박 및 폭식과 같은 행동에 중독되어 있지만 중독성 약물에는 영향을 미치지 않는 환자에게 효과적 일 수 있음을 나타냅니다. 요컨대, 글루타메이트 전달에서의 변화를 조사하기 위해 BN의 동물 모델을 이용하는 연구가 부족하지만,이 섹션에서 검토 된 예비 발견은 글루타메이트 신경 전달 물질 시스템에서의 유사한 적응이 BN 및 약물-추적의 기초가 될 수 있음을 시사한다.

제어 상실

약물 중독에는 선언적, 행정 기능에서 습관적 행동으로의 전환 및 PFC 활동 중단으로 인한 약물 복용에 대한 통제력 상실이 포함됩니다 (칼리 바스와 오브라이언 2008; Koob 및 르 Moal 2001). 앞에서 언급했듯이 BN의 주요 특징 중 하나는 식사를 중단하거나 먹을 수있는 양 또는 양을 제어 할 수없는 식사에 대한 통제력 상실감입니다 (미국 정신 의학 협회 2013). 기능적 자기 공명 영상 (fMRI) 연구에 따르면 건강한 대조군과 비교하여 BN- 개체는 충동 제어 (예 : 임펄스 제어)Marsh et al. 2011; Marsh et al. 2009). 좌안 측 PFC를 포함한 전 측방 통로에서 낮은 수준의 활동은 충동 반응과 관련이 있습니다.Marsh et al. 2009), BN 개인 간의 집행 기능 장애를 나타냅니다. 통제와 관련하여 BN 개체는 음식 이미지가 제공 될 때 PFC에서 더 높은 활동을 보입니다 (Uher et al. 2004), 신체 이미지에 관한 부정적인 단어로 신호 (미야케 (Miyake) 등. 2010) 또는 과체중 신체 (스팽글 러와 앨런 2012).

종합하면, BN 개체는 비 식품 관련 단서가 제공 될 때 저 프론 성 (hypofrontality) 및 장애 관련 단서가 제시 될 때 과도한 활동을 나타냅니다. 이 활동 패턴은 마약 중독자에게도 나타납니다. 특히, 비-약물 관련인지 과제에 대한 반응으로 PFC에서의 저 활동성은 코카인의 만성 사용자들 사이에서 분명하다 (Goldstein et al. 2007), 메탐페타민 (Kim et al. 2011; Nestor et al. 2011; Salo et al. 2009) 및 알코올 (Crego et al. 2010; Maurage et al. 2012). 약물 관련 자극의 이미지를 가진 중독자 제시는 알코올 중독자 사이에서 PFC 활동을 증가시킵니다.George et al. 2001; Grusser et al. 2004; Tapert et al. 2004), 코카인 (Wilcox et al. 2011) 및 nicotie 의존적 개인 (Lee et al. 2005). 따라서, BN- 개인은 약물 중독 된 개인과 유사한 PFC 활성의 비정상적인 패턴을 나타낸다.

이해의 상충 없음

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