알코올 및 약물 의존의 동물 모델 (2013)

마약 중독은 건강과 사회적으로 심각한 결과를 초래합니다. 지난 50년 동안 약물 복용 행동의 특정 측면을 모델링하기 위한 광범위한 기술이 개발되었으며 약물 남용 및 중독의 신경생물학적 기초를 이해하는 데 크게 기여했습니다. 지난 XNUMX년 동안 실험실 동물의 중독과 유사한 행동의 보다 실제적인 측면을 포착하려는 시도로 새로운 모델이 제안되었습니다. 현재 검토의 목표는 약물 남용 및 의존성을 연구하는 데 사용되는 전임상 절차에 대한 개요를 제공하고 동물의 중독성 행동의 보다 구체적인 측면을 연구하는 데 있어 최근 진행 상황을 설명하는 것입니다.

개요

마약 중독은 건강과 관련된 결과뿐만 아니라 사회 경제적, 법적 영향 때문에 엄청난 사회적 문제입니다. 중독은 피할 수 없는 제약 없이 실험실 환경에서 재현될 수 없는 인간 현상입니다. 그러나 이 증후군의 행동 특성 중 일부는 실험실 동물에서 만족스럽게 모델링될 수 있습니다. 이러한 방식으로 약물 복용 행동의 특정 측면을 모델링하기 위한 광범위한 기술이 개발되었습니다. ^1,2 동물의 이러한 행동을 연구할 수 있는 가능성은 약물 복용의 신경생물학적 기초와 정신 활성 물질의 보상 특성과 관련된 뇌 시스템을 이해하는 데 기여했습니다. 그러나 약물 남용 연구의 주요 목표는 중독 메커니즘을 밝히는 것입니다. 따라서 지난 XNUMX년 동안 실험실 동물의 중독과 유사한 행동의 보다 실제적인 측면을 포착하기 위한 시도로 새로운 모델이 제안되었습니다. ²

현재 검토의 목표는 약물 남용 및 의존성을 연구하는 데 사용되는 전임상 절차에 대한 개요를 제공하고 동물의 중독성 행동의 보다 구체적인 측면을 연구하는 데 있어 최근 진행 상황을 설명하는 것입니다.

자유 선택 병 모델

자유 선택 병 모델은 경구 투여 경로로 제한되는 비작동적 자가 투여 방법이며 알코올 중독 연구에서 가장 자주 사용됩니다. 이 방법은 비침습적이고 기술적으로 간단하며 인간이 에탄올을 소비하는 투여 경로를 사용합니다. 경구 에탄올 자가 투여 방법은 피험자가 알코올 섭취 여부와 노출 시간 동안 섭취하는 양을 선택할 수 있기 때문에 인간의 알코올 소비 모델로서 타당성을 제시하고 구성합니다. 이 모델은 에탄올 노출의 단기 또는 장기 결과뿐만 아니라 알코올 남용 및 중독과 관련된 신경생물학적 메커니즘을 조사하는 데 사용될 수 있습니다. ¹ 또한, 이러한 방법은 과도한 음주를 예방하기 위한 약리학적 치료를 예측하는데도 유용할 수 있으며, 이는 예측 타당성을 나타냅니다. ³

리히터 & 캠벨, ⁴ 1940년에 실험실 쥐가 자발적으로 에탄올을 소비한다는 사실을 처음으로 보고했습니다. 그들은 쥐가 물병과 묽은 에탄올 용액이 들어 있는 병 사이에 물을 마시는 것을 보여 주었고, 이것이 두 병 선호도 테스트의 시작이었습니다. 설치류의 알코올 소비는 일반적으로 이 기술에 의해 평가되며, 이 기술에서는 알코올과 수용액을 홈 케이지에서 사용할 수 있으며 음식은 자유롭게 사용할 수 있습니다. 또는 동물이 물과 다양한 농도의 에탄올이 들어 있는 여러 병에 동시에 접근할 수 있습니다. 하나 이상의 병을 사용하여 에탄올을 제공하는 자유 선택 방법은 동물이 액체를 마시도록 강요받지 않기 때문에 자발적이고 자발적인 섭취량을 추정하는 데 유용합니다. ⁵ 일반적으로, 더 많은 수의 대체 알코올 용액이 제시되면 알코올 소비가 증가하는 것으로 나타났습니다. ⁶

에탄올 섭취량 측정은 일반적으로 24시간마다 한 번씩 물과 에탄올 병의 무게를 측정하여 수행됩니다. 알코올 선호도는 에탄올 섭취량(g 에탄올/kg 체중/일)과 소비되는 총 수분량의 비율로 정의됩니다. ⁷ 그러나 에탄올의 효과는 쥐나 생쥐가 24시간 이내에 소비한 총 에탄올 양뿐만 아니라 에탄올 용액에 접근하는 빈도와 양에 따라 각각 측정되는 음주 시간 경과 및 패턴에 따라 달라집니다. 음주 방법에 따라 소비됩니다. ⁸ 두 기준을 모두 사용하는 것은 체중이 적거나 수분 섭취량이 많아 알코올 소비량이 명백히 높은 동물의 편견을 없애기 위한 것입니다. ⁷

용액에 지속적으로 접근하는 조건에서 연구된 설치류는 일반적으로 80mg/dL(쥐) 또는 100mg/dL(생쥐) 이상의 에탄올 혈중 농도에 도달할 만큼 충분히 마시지 않으며, 이는 각각 쥐와 생쥐에서 과도한 음주로 간주될 수 있습니다. . ^9,10 간헐적인 접근으로 인해 에탄올 소비가 증가하는 것으로 나타났습니다. 쥐의 에탄올에 대한 간헐적인 접근(24시간마다) 모델은 높은 에탄올 소비(9g/kg/일)의 음주 패턴으로 이어졌습니다. ¹¹ 간헐적으로 에탄올에 대한 접근을 허용하는 것이 섭취량을 늘리는 방법론적 수단을 제공할 수 있다는 많은 증거가 있습니다. ¹²

알코올 농도는 이러한 절차에서 또 다른 중요한 문제입니다. 낮은 농도는 순한 단맛으로 인해 소비될 수 있고 높은 농도는 혐오스러운 맛으로 인해 거부될 수 있기 때문입니다. 따라서 일반적으로 4%(v/v) 미만의 에탄올 농도는 관련 약리학적 효과를 유발할 만큼 높은 혈중 농도를 생성하지 않으며, 8~12% 범위의 농도는 설치류가 섭취하기에 적합한 표준이라고 간주됩니다. . 대부분의 설치류 계통은 일반적으로 고농축 에탄올 용액을 마시지 않기 때문에 설치류가 약리학적으로 적절한 양의 알코올을 경구로 자가 투여하도록 훈련시키기 위한 몇 가지 절차가 개발되었습니다. 에탄올에 노출. ^1,6

에탄올 소비를 늘리는 또 다른 방법은 맛을 높여 솔루션의 인센티브 가치를 조작하는 것입니다. 이는 자당이나 사카린과 같은 달콤한 향미제를 에탄올 용액에 첨가함으로써 달성될 수 있습니다. 감미료의 농도는 노출 기간 동안 일정하게 유지되거나 점진적으로 감소될 수 있습니다. ¹²

1940년대 후반부터 높은 에탄올 선호도를 위한 선택적 육종을 통해 설치류 계통이 만들어졌다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 그 이후로 여러 종류의 쥐와 생쥐가 높은 에탄올 선호도와 낮은 에탄올 선호도에 대해 선택되었으며 알코올 중독 분야의 수백 가지 출판물에 사용되었습니다. ¹³

액체 다이어트

Lieber & DeCarli의 고전적 연구에서는 ¹⁴ 유일한 영양 공급원인 액체 식단에 에탄올을 고농도로 첨가하여 쥐나 생쥐가 식단에 포함된 에탄올을 섭취하도록 강요했습니다. 식단은 영양가가 알코올의 혐오적인 미각 특성을 극복하고 최대 14-16g/kg/일의 알코올 섭취량을 생성하는 방식으로 구성되었습니다.

Gilpin 등이 수행한 최근 연구에서는 ¹⁵ 쥐에게 9.2%(v/v) 에탄올-액체 식단을 자유롭게 제공하도록 허용했으며, 여기서 식단 칼로리의 41%는 에탄올에서 파생되었습니다. 저자는 실험 기간 내내 9.2%(v/v) 알코올-액체 식단의 일일 평균 섭취량이 79.04±3.64mL였으며 이는 에탄올 섭취량 9.52±0.27g/kg/일에 해당함을 보여주었습니다. 결과적으로 평균 혈중 알코올 농도는 어두운 주기가 시작된 지 352시간 후에 측정된 80mg/dL이었고, 밝은 주기가 시작된 지 8시간 후에는 거의 XNUMXmg/dL였습니다. 따라서, 가벼운 단계에서는 유동식의 섭취량이 낮더라도 쥐는 약리학적으로 관련된 혈중 알코올 농도를 유지하기에 충분할 만큼 섭취했습니다. 액체 다이어트에 노출되는 동안 에탄올을 섭취하면 쥐가 액체 다이어트를 중단하는 동안 테스트를 받았을 때 작동성 알코올 반응을 높일 수 있었습니다.

건강한 동물에서 특정한 신체적 금단 증상을 나타내는 능력 외에도 ^16,17 에탄올의 강화 및 동기 부여 특성에 대한 연구를 가능하게 합니다. ¹⁵ 액체 식이의 일부로 알코올을 공급하는 기술은 임상 조건을 모방하는 혈중 알코올 농도를 유도하고 알코올성 지방간 질환, 다양한 알코올로 인한 대사 이상 및 상호 작용과 같이 알코올로 인해 발생하는 많은 병리학적 합병증을 실험적으로 복제할 수 있게 해줍니다. 산업용 용매, 일반적으로 사용되는 많은 약물 및 영양소와 에탄올. ¹⁸

알코올 증기

알코올 증기 흡입 모델은 알코올 의존 상태를 유도하기 위해 개발되었습니다. ^19,20 이 프로토콜은 쥐나 생쥐를 에탄올 증기에 노출시키기 위해 시중에서 판매되는 알코올 증기 흡입 시스템을 사용합니다. 알코올 증기 흡입은 실험자가 결정한 대로 복용량, 기간 및 노출 패턴을 제어할 수 있는 비침습적 절차이며, 자발적으로 알코올을 섭취하는 동물의 성향에 의해 제한되지 않습니다. 알코올 증기 노출이 중단되면 동물은 내성과 신체적 의존성의 징후를 나타내며 다양한 동기 부여, 급성 금단 및 장기간의 금욕 관련 행동에 대해 테스트될 수 있습니다. ²¹

Gilpinet al. ¹⁵ 쥐를 알코올 증기에 4시간 동안 노출시켰고, 30시간 노출 동안 4분 간격으로 그리고 알코올 증기 노출이 종료된 후 8시간에 뇌 투석액과 꼬리 정맥에서 채취한 혈액 샘플의 알코올 농도를 측정했습니다. 그들은 증기 노출 동안 혈액과 뇌에서 도달한 최대 알코올 수준이 각각 208±15mg/dL과 215±25mg/dL임을 발견했습니다. 알코올 증기 노출이 중단된 지 0시간 후 혈액 및 뇌 알코올 수치는 증기 이전 기준치인 약 XNUMX%로 돌아왔습니다.

Gilpinet al. ¹⁵ 또한 쥐를 만성 간헐적인 알코올 증기에 노출시켜 일련의 장기간 섭취 후 금단 기간에 걸쳐 알코올 노출이 발생하는 인간 상태를 모델링했습니다. 증기는 6주 동안 간헐적인 일정(오후 00시에 시작, 오전 8시에 종료)으로 전달되었습니다. 간헐적인 증기에 만성적으로 노출되면 지속적으로 증기에 노출되는 것보다 알코올 섭취량이 더 많아집니다. ²² 꼬리 정맥 샘플링을 통해 혈중 알코올 농도를 평가하고 증기 챔버로 증발된 에탄올 값(mL/h)을 필요에 따라 조정하여 혈중 알코올 농도를 125~250mg/dL 범위로 유지했습니다. 저자는 알코올 의존의 동기 부여 측면을 테스트하기 위해 조작적 절차를 사용했습니다. 증기 노출은 대표적인 증기 후 테스트일 동안 금단 10~6시간에 쥐를 테스트했을 때 8% w/v 경구 알코올에 대한 작동 반응을 증가시켰습니다. 만성 간헐적 알코올 증기 모델을 사용한 이전 연구에서는 급성 금단 시점에 쥐에게 의존성의 동기 부여 증상이 존재하는 것으로 나타났습니다. 이는 불안과 같은 행동의 증가, 알코올 음주의 증가, 급성 금단 중 초기에 알코올을 위해 일하려는 의지의 증가로 입증됩니다. 동물의 혈액에 증기 노출로 인해 알코올이 여전히 남아 있는 경우에도 마찬가지입니다. ^21-25 알코올 의존의 모든 동물 모델은 실제로 알코올 의존 구성 요소의 모델입니다.

증기 노출 모델은 동물이 에탄올을 소비하도록 강요되기 때문에 얼굴 타당성이 약합니다. 이 모델의 가장 흥미로운 측면은 예측 타당성(동물 모델이 인간 상태에 대한 메커니즘과 잠재적 치료법을 얼마나 잘 예측하는지)입니다. 예를 들어, 갈망 억제를 통해 인간 알코올 중독자의 재발 음주를 차단하는 약물인 아캄프로세이트는 증기 흡입을 통해 알코올에 의존하게 된 쥐의 음주를 효과적으로 억제하지만, 알코올 증기에 노출되지 않은 비의존 대조군에서는 그렇지 않았습니다. ²⁶

운영 자가 관리

물질의 강화 특성을 평가하는 가장 직접적인 절차는 동물이 물질을 얻기 위해 작업(일반적으로 레버 누르기를 의미)하는지 여부를 테스트하는 것입니다. 중독을 연구하기 위해 약물 자가 투여 모델을 사용하는 것은 약물이 강화제 역할을 한다는 가정에 기초합니다. 즉, 전달로 이어지는 행동의 가능성을 높입니다. 따라서, 약물 자가 투여는 약물의 효과에 의해 강화된 조작적 반응으로 간주되며, 실험실 동물에서 자발적인 약물 섭취를 연구하는 일반적인 절차입니다. 이 절차에 따라 동물은 레버를 누르는 등의 반응을 수행하여 약물을 전달합니다. 약물은 1930년대 Skinner의 조작적 조건화 분야에서 전통적으로 연구되어 온 음식과 같은 다른 강화제와 기능적으로 유사하다고 가정됩니다. ²⁷

조작적 조건화는 1960년대부터 약물 중독의 동물 모델로 적용되었습니다. 주 ²⁸ 1962년에 쥐에게 모르핀을 정맥 내 자가 투여하는 기술이 기술되었습니다. 이후 헤로인에 대해서는 조작적 자가투여가 나타났으며, ^29,30 코카인, ^31-33 암페타민, ³⁴ 니코틴, ^35-37 에탄올, ^38-40 및 델타-9-THC. ⁴¹

정맥 자가 투여는 동물의 약물 강화 효과를 평가하기 위한 가장 신뢰할 수 있고 예측 가능한 실험 모델로 간주됩니다. ²⁷ 이 방법은 약물의 강화 특성 평가에 있어 높은 면모와 예측 타당성을 나타냅니다. 그러나 약물 중독 치료에서 물질의 잠재적인 치료 효과를 탐지하기 위한 자가 투여 모델의 예측 타당성에 대한 평가는 이러한 목적으로 사용할 수 있는 약물이 거의 없으며 현재로서는 거의 완벽하다는 사실로 인해 제한됩니다. 술이나 담배를 피우는 것으로 제한됩니다. ^1,27

작동 약물 자가 투여 절차를 수행하는 데 사용되는 장치는 작동 상자 또는 스키너 상자로 알려진 시판 챔버로 구성됩니다. 챔버에는 동물이 누르고 주입 펌프를 활성화하고 약물 용량을 전달하는 반응을 전달하는 레버가 장착된 패널이 있습니다. 쥐의 코 찌르기 또는 비둘기의 디스크 쪼기 등 다른 반응을 기반으로 하는 다른 시스템도 사용할 수 있습니다. 약물의 전달은 차별적 자극 및/또는 XNUMX차 강화물로서 빛이나 톤과 같은 다른 사건의 발생과 일치하도록 프로그래밍될 수 있습니다. 약물은 일반적으로 정맥 카테터를 통해 전달되지만, 에탄올의 경구 경로나 니코틴의 흡입 경로와 같은 다른 경로도 사용할 수 있습니다. ^27,36

정맥 자가 투여에는 경정맥에 카테터를 외과적으로 이식하는 것이 포함됩니다. 카테터는 쥐의 등에 피하로 전달되어 작은 절개를 통해 빠져나오고 하네스 시스템 내부에 장착될 수 있는 플라스틱 받침대에 부착됩니다. 수술 후, 동물은 컨디셔닝 절차를 시작하기 전에 음식과 물을 자유롭게 섭취하면서 집 우리에서 며칠 동안 회복할 수 있습니다. 수술실 천장에 있는 구멍을 통해 평형 회전대와 주입 펌프에 연결된 테더 카테터가 통과하고 자유롭게 움직일 수 있습니다. ^27,36

이 모델의 첫 번째 단계는 조작적 행동을 획득하는 것입니다. 이를 위해 동물은 약물 주입(정맥 자가 투여) 또는 용액 한 방울(경구 자가 투여) 전달을 통해 각 반응(레버 누르기)이 강화되는 지속적인 강화 훈련을 받습니다. 약물 자가 투여 획득은 환경 및 약리학적 조작에 민감합니다. 예를 들어 Covington & Miczek ⁴² 이전에 코카인(복강 내 15.0 mg/kg, 10일 동안 하루에 한 번)에 노출된 쥐의 훨씬 더 많은 비율이 식염수로 전처리를 받은 대조군 동물보다 코카인 자가 투여를 획득했다고 보고했습니다.

자가 투여 패러다임에서는 약물 획득 동기를 평가하기 위해 점진적 비율(PR) 일정이 사용됩니다. 강화의 PR 일정은 약물 주입 전달을 얻는 데 필요한 응답 수의 증가를 통해 구현됩니다. 예를 들어 리처드슨 앤 로버츠 ⁴³ 60의 비율로 시작하여 쥐가 5시간 동안 1분 이내에 연속적인 반응 기준을 충족하지 못할 정도로 빠르게 증가하는 일련의 증가하는 반응 요구를 생성하기 위해 각 연속적인 코카인 주입에 대한 알고리즘을 제안했습니다. 세션. 비율 진행은 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178, XNUMX… 마지막으로 완료된 비율로 최종 결과가 됩니다. 주입은 한계점으로 정의됩니다. 자가 투여 프로토콜에서 PR 일정에 따른 한계점은 약물을 자가 투여하려는 동물의 동기를 반영합니다.

최근 우리는 다양한 스트레스에 미리 노출된 동물의 정맥 니코틴 제공에 대한 한계점의 상승 가능성을 평가하기 위해 PR 일정을 사용했습니다. 획득 및 유지 단계 후에 약물 강화의 PR 일정에 따른 자가 투여를 평가했습니다. 응답 요구 사항의 진행은 알고리즘 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26...을 따랐습니다. 쥐는 각 비율 요구 사항을 성공적으로 완료하는 데 60분이 걸렸습니다. 전달된 최종 주입을 한계점으로 정의했습니다. ^36,37 우리 연구에서 PR 일정은 대조군에 비해 스트레스에 미리 노출된 쥐의 한계점이 크게 증가한 것으로 나타났으며, 이는 스트레스에 대한 노출이 니코틴 자가 투여에 대한 동기를 증가시킬 수 있음을 시사합니다. 이러한 데이터는 PR 일정 중 패배 스트레스의 XNUMX회 노출이 코카인 파괴점을 증가시킨다는 것을 보여주는 다른 연구 결과와 일치합니다. ⁴² 마찬가지로, 발 충격 스트레스에 노출된 쥐는 대조군에 비해 헤로인에 대한 PR 한계점이 증가한 것으로 나타났습니다. ⁴⁴

자가 투여 프로토콜은 폭식으로 알려진 지속적인 강화 일정으로 장기간 접근(일반적으로 24시간) 조건에서 약물의 강화 효과를 측정하는 데에도 사용할 수 있습니다. 우리 연구실의 결과에 따르면 코카인 전처리는 정맥 니코틴 자가 투여의 24시간 폭식 세션에서 니코틴 섭취량을 증가시키는 것으로 나타났습니다. ³⁷

자가 투여 절차의 가장 큰 단점은 다른 방법에 비해 시간이 많이 걸리고 상대적으로 비용이 많이 든다는 것입니다. 또한 설치류의 정맥 경로를 사용한 장기 연구는 이식된 카테터의 기간에 의해 제한됩니다. ²⁷

장소 조절

조건 선호 과정에서는 주로 무조건 자극(US)으로 작용할 것으로 추정되는 약물의 효과가 이전에 중립적이었던 자극과 반복적으로 짝을 이루게 됩니다. 본질적으로 파블로프식인 이 과정에서 중성 자극은 조건 자극(CS)으로 작용하는 능력을 획득합니다. 그 후, 이 CS는 약물이 식욕을 돋우는 특성을 가질 때 접근 행동을 유도할 수 있습니다. 조건부 선호를 연구하는 데 사용되는 가장 일반적인 방법은 환경 자극을 CS로 적용하며 조건부 장소 선호(CPP)라고 합니다. CPP 패러다임의 테스트 장치는 일반적으로 자극 크기가 다른 단두대 문으로 분리된 두 개의 별도 구획이 있는 상자로 구성됩니다. 예를 들어, 구획은 바닥, 벽 색상, 패턴 또는 후각 신호가 다를 수 있습니다. ⁴⁵ 약물과 짝을 이루지 않는 세 번째(중립) 구획도 일반적으로 장치에 존재합니다. ⁴⁶

일반적인 CPP 프로토콜은 사전 조정, 조정 및 사후 조정(테스트)의 세 단계로 구성됩니다. 사전 조정 단계에서 각 동물(쥐 또는 마우스)을 단두대 문을 제거한 중립 구획에 배치하여 15일 동안 3분 동안 전체 장치에 접근할 수 있도록 했습니다. 3일째에는 동물을 장치에 넣고 각 구획에서 보낸 시간을 기록합니다. 컨디셔닝 단계의 경우 구획은 단두대 문으로 격리되고 동일한 동물에 약물과 해당 차량이 번갈아 주사됩니다. 약물 주입은 특정 구획과 짝을 이루고 차량 주입은 대체 구획과 짝을 이룹니다. 각각의 주사 직후, 동물을 해당 구획에 30-40분 동안 가두어 둡니다. 컨디셔닝 테스트를 위해 동물은 전체 장치에 접근할 수 있도록 단두대 문을 제거한 중립 구획에 배치됩니다. 각 구획에서 소요된 시간은 사전 조정 단계에 설명된 대로 15분 동안 기록됩니다. 테스트는 약물을 사용하지 않은 상태에서 수행됩니다. ⁴⁶ 약물 효과와 함께 구획에서 소요되는 시간의 증가는 CPP의 발달 및 이에 따른 약물의 식욕 효과를 나타냅니다.

CPP는 인간에게 의존성을 유발하는 모든 약물에 대해 보고되었습니다. 그러나 아편제와 정신자극제에 대한 결과는 더 강력합니다. ⁴⁵

중독성 행동에 대한 동물 연구

위에서 설명한 모델을 사용하면 약물 복용의 신경생물학적 기초에 대한 이해가 크게 향상되었습니다. 그러나 약물 남용 연구의 주요 목적은 중독 메커니즘에 초점을 맞추는 것입니다. 중독은 단순히 약물을 복용하는 것이 아니라 부정적인 결과에도 불구하고 강박적인 약물 사용을 유지하는 것입니다. 통제력을 상실하면 약물 소비가 늘어나고, 약물을 강박적으로 찾게 되며, 약물 사용을 자제할 수 없게 됩니다. 따라서 최근 몇 년 동안 단순히 약물 강화를 조사하는 것이 아니라 중독 행동의 보다 구체적인 요소를 모델링하기 위해 자가 투여 방법을 사용하려는 많은 노력이 이루어졌습니다. 특히, 약물 중독 진단을 위한 DSM-IV 기준이 동물에서 모델링될 수 있는지 여부를 확인하려는 노력이 이루어졌습니다. ²

Deroche-Gamonet et al.의 획기적인 연구. ⁴⁷ 약물 중독 조사를 위한 새로운 전략의 예입니다. 저자들은 설치류에서 중독과 유사한 행동이 관찰될 수 있는지 여부를 조사하기 위해 코카인의 정맥 자가 투여를 사용했습니다. 그들은 중독에 대한 필수 진단 기준 중 세 가지(약물 섭취를 중단하거나 제한하기 어려움, 약물 조달 및 소비에 초점을 맞춘 활동을 통해 약물을 복용하려는 극도로 높은 동기 부여, 부정적인 결과에도 불구하고 약물을 계속 사용함)와 유사한 행동이 중독될 수 있음을 보여주었습니다. 코카인을 스스로 투여하도록 훈련받은 쥐를 모델로 삼았습니다.

약물 사용의 확대는 간헐적인 약물 사용에서 중독으로의 전환의 특징입니다. 장기간의 접근(폭식, 위 참조)은 특히 코카인과 에탄올의 약물 섭취 증가를 입증하기 위해 널리 사용되었습니다. 약물 자가 투여에 대한 확장된 접근 권한을 가진 쥐는 내성과 직접적인 관련이 없는 방식으로 며칠 동안 점차적으로 섭취량을 늘립니다. 예를 들어, 코카인 자가 투여에 대한 확장된 접근(6시간/일)을 가진 쥐는 며칠에 걸쳐 점차적으로 코카인 섭취량을 증가시키는 반면, 제한된 약물 접근(1시간/일)을 가진 쥐는 이후에도 약물 자가 투여의 현저하게 안정적인 속도를 유지했습니다. 몇 달 간의 테스트. ^48,49 자가 투여 약물에 대한 접근이 확대되면서 코카인 섭취량이 증가한 것이 여러 보고서에서 보고되었습니다. ^50-52 코카인 자가 투여가 증가한 쥐는 또한 PR 일정의 중단점이 증가한 것으로 입증되는 것처럼 약물에 대한 동기가 증가한 것으로 나타났습니다. ⁵³ 중독성 행동의 또 다른 행동 특성을 모델링합니다.

부정적인 결과에도 불구하고 강박적인 약물 사용이 전임상 연구에서도 모델링되었습니다. 이 연구에서 약물을 찾거나 복용하는 행동은 부정적인 자극과 짝을 이루었습니다. 예를 들어, Vanderschuren et al. ⁵⁴ 혐오적인 CS(발 충격)와 코카인 자가 투여를 결합하면 코카인 자가 투여 경험이 제한된 쥐의 약물 추구 행동이 억제되었지만 이전에 코카인 복용에 장기간 접근했던 쥐에서는 그렇지 않은 것으로 나타났습니다.

약물, 특히 에탄올의 경구 섭취를 이용한 연구에서는 쓴맛이 나는 퀴닌을 함유한 용액의 섭취가 일반적으로 혐오 자극으로 사용됩니다. ⁵⁵ 이전에 쥐에게 3~4개월 동안 사용 가능했던 에탄올 용액에 퀴닌을 첨가해도 퀴닌의 쓴 맛에도 불구하고 에탄올 섭취량이 감소하지 않았습니다. ⁵⁶ 유사하게, Lesscher et al. ⁵⁷ 는 혐오적인 농도로 퀴닌이 있는 병과 없는 병에서 동일한 양의 에탄올을 마셨기 때문에 쥐가 에탄올에 장기간 접근한 후(8주) 퀴닌에 무관심해졌다고 보고했습니다.

약물 사용을 금하는 것이 어려운 것도 약물 중독의 특징입니다. 이는 동물의 레버 누름에 반응하여 약물이 더 이상 전달되지 않을 때 자가 투여 모델에서 약물 탐색을 평가하여 실험실 동물에서 연구할 수 있습니다. 조작적 행동의 소멸에 대한 이러한 저항은 헤로인이나 코카인 자가 투여에 대한 접근이 확대된 이력이 있는 쥐에서 관찰되었습니다. ^47,58

중독은 만성 재발성 장애의 특징을 가지고 있습니다. 실제로 상당수의 중독된 사람들은 장기간의 금단 후에도 약물 복용을 재발합니다. 따라서 재발에 대한 전임상 모델은 중독 메커니즘 연구에서도 중요합니다. 이런 의미에서 드 위트 앤 스튜어트는 ⁵⁹ 코카인의 비 우발적 프라이밍 주사 또는 코카인 쌍 신호에 대한 재노출이 작동 반응의 소멸 후 레버 누르기 동작을 복원했다고 보고했습니다. 이러한 결과를 바탕으로 그들은 복직 모델을 사용하여 약물 사용 재발과 관련된 요인을 연구할 수 있다고 제안했습니다.

두 가지 동물 모델이 재발 연구에 특히 유용한 것으로 입증되었습니다. ⁶⁰ 하나는 자기관리의 회복이다. ^61,62 동물의 재발을 연구하는 두 번째 실험 모델은 CPP의 복원입니다. ^46,63,64 이 모델에서 동물은 먼저 조건부 반응을 획득하도록 훈련된 다음 이 행동이 소멸되는 과정을 거칩니다. 일단 행동이 소멸되면 실험적 조작(즉, 약물 또는 비약물 자극에 대한 조건부 노출)이 적용되고 이전에 약물로 강화된 행동이 다시 시작됩니다. 이 결과와 재발의 명백한 유사성으로 인해 이 절차를 재발 모델 및 갈망 평가로 사용하게 되었습니다. ⁶⁰

복직 모델의 관련 측면은 인간의 재발과 갈망을 유발하는 요인이 실험실 동물에서 약물 탐색을 복직시키는 것으로 보고된다는 관찰입니다. 이러한 요인에는 약물 또는 약물 관련 신호에 대한 재노출과 스트레스 요인에 대한 노출이 포함됩니다. ^65,66

스트레스가 많은 사건에 대한 노출은 약물 재발의 주요 요인으로 간주됩니다. ^67,68 전임상 연구에 따르면 스트레스는 니코틴, 코카인, 헤로인, 에탄올 자가 투여를 회복할 수 있는 것으로 나타났습니다. ^69-71 마찬가지로 여러 연구에 따르면 스트레스 노출은 오피오이드, 암페타민, 코카인 및 니코틴 유발 CPP의 회복을 유도하는 것으로 나타났습니다. ^64,71-74

복직 모델의 표면 타당성을 뒷받침하는 합리적인 증거가 있지만 예측 타당성이나 기능적 동등성이 완전히 확립되지 않았습니다. ⁶⁰

끝 맺는 말

이 검토에서는 학대 및 의존 책임 평가에 일반적으로 사용되는 일부 절차를 요약했습니다. 이러한 동물 모델은 약물 복용의 신경생물학적 및 분자적 메커니즘을 연구하는 데 널리 사용됩니다. 더욱이 DSM-IV 기준을 기반으로 한 동물 연구에서 중독 증상 모델링의 최근 발전은 약물 중독의 신경 및 유전적 배경을 연구할 수 있는 흥미로운 기회를 제시합니다. 이러한 새로운 접근법은 중독 환자의 대처 전략을 개선하기 위한 치료제 조사를 위한 훌륭한 도구이기도 합니다.

Cleopatra S. Planeta는 Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico(CNPq)의 연구원입니다.

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공시 저자들은 아무런 이해 상충이 없다고보고했다.