CRF-CRF1 수용체 시스템은 편도의 중추 및 측외 핵에서 다르게 음식물의 과도한 섭취를 중재한다 (2013)

. 2013 Nov; 38 (12) : 2456-2466.

2013 7 월 10 온라인 게시. 2013 Jun 10 온라인 게시 완료. doi :  10.1038 / npp.2013.147

PMCID : PMC3799065

추상

고도로 맛있은 음식과 다이어트는 비만과 섭식 장애에서의 강박 적 식사의 발달에 중요한 기여 요인입니다. 우리는 이전에 맛있은 음식에 간헐적으로 접근하면 부 신피질 자극 호르몬 분비 인자 1 (CRF1) 수용체 길항제 - 가역적 행동, 과도한 맛있은 음식 섭취, 규칙적인 음식물의 hypophagia, 불안과 같은 행동을 포함한다. 그러나 이러한 영향을 매개하는 뇌 영역은 아직 알려지지 않았습니다. 수컷 Wistar 쥐는 7 일 / 주 동안 연속적으로 먹이를 먹었다 (차우 차우 그룹), 또는 간식 섭취량을 간헐적으로 5 일 / 주 다음에 자당, 맛이 좋은 식단 2 일 / 주차우 / 팔 테이블 그룹). 만성적 인 식습관 전환 이후, CRF를 미세 주입하는 효과1 편도의 중심 핵, 편도선의 측 측 핵 (B1A) 또는 간질 종양의 침대 핵 (BNST)에서의 수용체 길항제 R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / side) 식욕 감퇴, 차우 식성 저하증, 그리고 불안과 같은 행동. 또한, CRF 면역 염색은 다이어트 사이클링 된 래트의 뇌에서 평가되었다. Intra-CeA R121919은 과도한식이 섭취와 불안과 같은 행동을 차단했습니다. 차우 / 팔 테이블 쥐, 차우 hypophagia에 영향을 미치지 않고. 반대로, intra-bla R121919은 chow hypophagia를 감소시켰다. 차우 / 팔 테이블 과도한식이 섭취 나 불안과 같은 행동에 영향을 미치지 않고 쥐를 치료할 수 있습니다. Intra-BNST 치료는 효과가 없었다. 치료법은 다음과 같은 행동을 수정하지 않았습니다. 차우 차우 쥐. 면역 조직 화학은 CeA에서 CRF 양성 세포의 증가를 보여 주었지만, BlA 또는 BNST에서는 증가하지 않았다. 차우 / 팔 테이블 쥐를식이 요법에 대한 철회와 재 접근을 통해 통제 할 때와 비교할 때. 이러한 결과는 CRF-CRF1 CeA와 BlA의 수용체 시스템은 맛있은 다이어트 순환으로 인한 부적응 행동을 중재하는 데 차별적 인 역할을합니다.

키워드 : 부 신피질 자극 호르몬 방출 인자, BNST, 중독, 불안, hypophagia, 쥐

소개

고도로 맛있은 음식 (예 : 설탕 및 / 또는 지방이 풍부한 음식)은 특정 형태의 비만 및 섭식 장애에서의 강박 적 식습관의 출현에 주요 기여 요인으로 여겨집니다 (; ). 마약 / 음식에 대한 통제력 상실, 부정적인 결과에도 불구하고 사용 / 과식하지 못함, 조난 및 약물 / 음식을 절제하려 할 때의 불쾌감을 포함하여 약물 중독과 고도의 맛을 지닌 식품의 과도한 섭취 사이에는 많은 유추가 존재합니다 (; ). 이러한 흔한 증상은 마약 중독과 강박 적 식습관에서 중첩되는 뇌 회로의 장애로 인해 발생하기 위해 제안되었습니다.

부 신피질 자극 호르 인자 분비 인자 1 (CRF1) 수용체 길항제는 중독성 장애에 대한 신규 한 치료 표적으로서, 인출의 동기 유발 효과를 감소시키는 능력 때문에 제안되었다). CRF는 내분비, 교감 신경 및 스트레스에 대한 행동 반응의 중재자입니다 (; ). 시상 하부의 방실 핵의 CRF는 스트레스에 대한 시상 하부 - 뇌하수체 - 부신 (HPA) 반응을 조절하는 반면, CRF의 행동 효과는 HPA에 독립적이며 외 시간 뇌 영역 (hypothalamic brain region)). 시상 하부 CRF-CRF1 수용체 시스템은 중독 / 회수의 사이클을 통해 알려진 모든 남용 약물에 의존하여 모집되며,이 과다 활성화는 공통적 인 요소로 간주되어 부정적으로 강화 된 메커니즘을 통해 과도한 약물 섭취를 촉진한다 (즉, 부정적인 감정 상태를 유발했다. ; ; ).

남용 의약품과 식품의 유사점은 긍정적 인 강화 성질 (즉, 쾌적한 효과를 얻음으로써 생산 된 과도한 식품 섭취량; ; ; ; ; ), 과도한 음식 섭취가 입맛이 좋은 음식에서 금단과 관련된 부정적인 감정 상태를 완화하기위한 '자기 치료'의 형태로 나타날 수 있다는 가설은 상대적으로 충분히 연구되지 않았습니다 (; ; ).

우리는 이전에 만성적이고 간헐적 인 식욕을 가진 음식물에 대한 접근을 중단함으로써 시외 시계 CRF 시스템을 모집하고 CRF가 출현한다는 사실을 보여주었습니다1 고도로 맛있은 식단에 대한 재 접근시 과도한 음식 섭취, 달리 허용되는 식단의 식각 저하 및 금단 중 불안과 같은 행동을 포함하는 수용체 의존적 부적응 행동).

그러나 어떤 두뇌 영역이 CRF에 관여하는지에 대한 직접적인 기능적 증거1 식이 요법 사이클링에 의해 유도 된 수용체 - 의존성 행동 적응이 빠져있다. 따라서 본 연구는 CRF의 부위 특이 적 길항 작용1 편평 세포핵 (CeA)의 중앙 핵 내의 수용체, 편도의 측 측 핵 (B1A) 또는 간질 말단 (BNST)의 침대 핵은 고도로 맛있는 음식의 과다 섭취를 차단할 수 있었고, 철수에 의해 유발 된 규칙 성 차우, 불안 같은 행동. 또한,이 연구는 CeA, BlA 및 BNST에서 CRF의 발현이 면역 조직 화학을 사용하여 대조군과 비교하여 다이어트 사이클링 된 래트에서 증가하는지 여부를 결정하는 것을 목표로 하였다. 우리가 이전에 맛좋은 음식에서 철수가 CeA에서 증가 된 CRF 발현과 관련되어 있음을 보여 주었지만, BlA 및 BNST가식이 순환에 의해 영향을받는 방법은 현재 알려지지 않았습니다.

대상 및 방법

주제

수컷 Wistar 쥐 (n= 140, 그 중 CeA 실험을위한 33 쥐, BlA 실험을위한 46 쥐, BNST 실험을위한 39 쥐 및 면역 조직 화학 실험을위한 22 쥐; 보조 표 1), 도착시 180-230 g 및 41-47 일 (미국, 메릴랜드 주 윌 밍턴 소재 Charles River)의 체중 측정기를 27-h 역광선 위의 플라스틱 케이지 (48 × 20 × 12 cm) AAALAC 승인 습도 (1100 %) 및 온도 조절 식 (60 ° C) 동물 사육장에서주기 (22 시간에 꺼짐). 쥐가 가지고 있었다. 광고 무제한 달리 명시되지 않는 한, 옥수수 기반 음식 (Harlan Teklad LM-485식이 7012, 65 % kcal 탄수화물, 13 % 지방, 21 % 단백질, 대사 가능한 에너지 310 cal / 100 g, Harlan, Indianapolis, IN, 미국) . 이 연구에서 사용 된 절차는 실험실 동물의 관리 및 사용을위한 국립 보건원 지침서 (NIH 출판 번호 85-23, 개정 된 1996) 및 실험실 동물 관리 원칙에 부합했으며, 보스턴 대학의 Medical Campus Institutional 동물 관리 및 사용위원회.

약물

R121919 (3-[6-(dimethylamino)-4-methyl-pyrid-3-yl]-2,5-dimethyl-N,N피라 졸로 [2,3-α] 피리 미딘 -7- 아민, NBI 30775) ). R121919은 강력한 펩타이드가 아닌 고친 화성 CRF입니다1 수용체 길항제 (Ki= 2-5 nM), 이는 CRF에서 1000- 배 약한 활성을 나타낸다2 수용체, CRF- 결합 단백질 또는 70 기타 수용체 유형 (). 121919 : 18 : 1 식염수 : 에탄올 : 크레 모포어의 혼합물을 사용하여 R1를 용해시켰다.

행동 테스트

광고 libitum palatable 다이어트 교대 액세스

그 (것)들에 접근은 광고 무제한 식이 조절이 가능한식이 요법이 이전에 기술 된 것처럼 수행되었다 (, , ; ). 간단히 말하면, 순응 후, 래트를 이전 3-4 일의 음식 섭취량, 체중 및 사료 효율에 맞는 두 그룹으로 나누었다. 그런 다음 한 그룹에 광고 무제한 일주일에 7 일 동안 차우 다이어트 (차우) 이용차우 차우,이 연구의 대조군), 두 번째 그룹은 일주일에 5 일 동안 무료로 이용할 수있는 기회가 주어졌고 그 다음에 2 일 광고 무제한 매우 맛있는 초콜렛 향이 나는 높은 수크로오스 식단 (Palatable; 차우 / 팔 테이블 그룹). 모든 행동 테스트는 적어도 7 주 동안식이 요법을받은 쥐에서 수행되었습니다. '차우'식단은 위에서 설명한 Harlan의 옥수수 기반 차우 였고, 맛있는 식단은 영양 학적으로 완전하고 초콜릿 맛이 나는 고자 당 (50 % kcal), AIN-76A 기반 식단으로 다량 영양소와 비교할 수 있습니다. 차우 식단에 대한 비율 및 에너지 밀도 (초콜릿 맛 포뮬러 5TUL : 66.7 % kcal 탄수화물, 12.7 % 지방, 20.6 % 단백질, 대사 가능 에너지 344 kcal / 100g (Test Diet, Richmond, IN, USA)) 선호도를 높이기 위해 식품 펠릿). 간결함을 위해 매주 첫 45 일 (차우 만)과 마지막 5 일 (실험군에 따라 차우 또는 맛볼 수 있음)은 모든 실험에서 다음과 같이 언급됩니다. C 및 P 단계. GPF20 'J'피더 (Ancare, Bellmore, NY, USA)에서 맛볼 수있는 식단이 제공되었습니다. 다이어트는 동시에 사용할 수 없었습니다.

음식 섭취량 실험

쥐에게 어두운 사이클이 시작될 때 가정집에 미리 무게가 달린 음식이 제공되었습니다. 치료는식이 요법에 대한 접근을 갱신 할 때 적어도 7 주 동안 순환식이 요법을 한 쥐에게 주어졌다.C→P 단계), 또는 차우 다이어트 (P→C 단계). 121919, 0, 0.5 / side, 1.5-min, 0.5-min 전처리 시간)에서 R30을 CeA, BlA 또는 BNST 내에서 무작위로 추출 하였다.

명암 박스 테스트

혐오 등 구획 (10 × 50 × 100 cm)이 35 룩스 라이트에 의해 조명되는 밝은 - 어두운 직사각형 박스 (50 × 70 × 35 cm)에서 60 분 동안 래트를 테스트 하였다. 어두운면 (50 × 30 × 35 cm)에는 불투명 한 덮개와 ~ 0 lux의 빛이 있습니다. 두 구획은 개방 된 출입구로 연결되어 피험자가 자유롭게 움직일 수있게했습니다. 테스트는 적어도 7 주간의식이 요법 교대,식이 요법에서식이 요법으로 전환 한 후 5-9시에 실시되었습니다 (P→C 단계); 이 시점은 입맛에 맞는 음식으로부터의 금단 증상에 의해 유발 된 불안과 같은 행동의 발생을 보장한다. 차우 / 팔 테이블 쥐, ). 쥐를 시험하기 전에 최소한 2 h 동안 조용하고 어두운 대기실에 두었다. 습관과 시험 과정에서 백색 잡음이 나타났다. 시험 당일에 출입구를 마주 보도록 어두운 구획에 놓기 전에 CeA, BlA 또는 BNST (121919, 0 및 0.5 μg / 쪽, 1.5 μl / 쪽) 0.5 분 내에 R30을 양측에 쥐에게 주입 하였다. 행동은 이후 득점을 위해 기록 된 비디오였습니다. 치료는 피험자 간의 디자인을 사용하여 이루어졌습니다. 열린 구획실에서 보낸 시간은 불안과 같은 행동의 지표로 측정되었습니다. 상기 장치를 물로 깨끗이 닦고 각 피검자를 건조시켰다.

Intracranial Surgeries, Microinfusion Procedure, Cannula Placement

두개 내 수술

랫트는 앞에서 설명한대로 양측 성 두개 내 캐뉼라로 stereotaxically 이식되었다 (; ; ). 간단히 말해서, 스테인리스 스틸, 가이드 캐뉼라 (24 게이지, Plastics One, Roanoke, VA, USA)는 CeA, BlA 또는 BNST보다 양측으로 2.0mm 더 낮았습니다. 네 개의 스테인리스 스틸 보석상 나사가 캐뉼라 주변의 쥐 두개골에 고정되었습니다. 치과 용 수복 충전 수지 (Henry Schein, Melville, NY, USA)와 아크릴 시멘트를 도포하여 캐뉼라를 단단히 고정하는 받침대를 형성했습니다. CeA에 사용 된 브레 그마의 캐뉼라 좌표는 다음과 같습니다 : AP +0.2, ML ± 4.2, DV -7 (두개골에서), incisor bar는 interaural line보다 5.0mm 위에 설정되어 있습니다. ). Bla에 사용 된 캐 뉼러 좌표는 다음과 같습니다. AP -2.64, ML ± 4.8, DV -6.5 (두개골에서), 평면 두개골 ). BNST에 사용 된 캐 뉼러 좌표는 평면 두개골 0.6 °의 AP -3.5, ML ± 4.8, DV -14 (두개골에서)입니다. 스테인리스 스틸 더미 스 퀴렛 (플라스틱 1)은 캐 뉼러의 개통을 유지했습니다. 수술 후, 쥐들은 7 일 회복 기간을 허용 받았다.

미세 주입 절차

약물은 이전에 기술 된 바와 같이 쥐의 뇌에서 미세 주입되었다 (; ). intracranial microinfusion 들어, 더미 stylet는 가이드 캐 뉼러에서 제거하고 31 게이지 스테인레스 스틸 인젝터로 가이드 캐 뉼러의 끝을 넘어 2 mm를 돌출 교체; 인젝터는 PE 20 튜브를 통해 다중 주사기 미세 주입 펌프 (KD Scientific / Biological Instruments, Holliston, MA, USA)에 의해 구동되는 Hamilton 마이크로 주사기 (Hamilton, Reno, Nevada)에 연결되었다. Microinfusions은 0.5 분 이상 배달 2 μl 볼륨에서 수행되었다; 역류를 최소화하기 위해 인젝터를 1 추가 분 동안 제 위치에 두었습니다.

칸막이 배치

Cannula 배치는 모든 검사의 끝에서 확인되었습니다 ( 그림 1). 피험자를 마취시키고 (산소에서 isoflurane, 2-3 %), 물 (pH 4)에서 얼음처럼 차가운 7.4 % 파라 포름 알데히드 (PFA)로 경막 외로 관류시키고 Cresyl violet (0.5 μl / side)으로 미세 주입시켰다. 이어서, 뇌를 4 % PFA에서 하룻밤 고정시키고 PFA 중의 30 % 슈 크로스로 평형시켰다. 40 μm의 코로 날 섹션을 저온 유지 장치 (Thermo Scientific HM-525)를 사용하여 수집하고 배치를 현미경으로 확인했습니다. 40 개의 피검자 (CeA는 14, BlA는 16, BNST는 10)는 부정확 한 캐 뉼러 배치로 인해 분석에서 제외되었습니다. 잘못된 게재 위치의 데이터를 분석하여 효과의 사이트 특수성을 해석하는 데 도움을주었습니다.

그림 1 

코로나 쥐의 뇌 조각 그리기. 점은 데이터 분석에 포함 된 편도체의 중심 핵 (CeA) (a), 편도체의 기저 측 핵 (BlA) (b) 및 선조 말단의 침대 핵 (BNST) (c)의 주사 부위를 나타냅니다. ...

CRF Immunohistochemistry

행동 절차, 관류 및 면역 조직 화학

쥐n= 22)는 7 주 동안 다이어트 사이클링하고, 마취시키고,식이 요법에서식이 요법으로 전환 한 후 2-4을 관류시켰다 (P→C 단계) 또는 차우 식단에서부터 맛있는 식단에 이르기까지 (C→P 단계). 쥐를 마취하고 다음 염산 + 2 % (승 / 승) 나트륨 nitrite (산도 = 7.4)와 먼저 transcusially perfused 및 4 % 붕사 (pH = 9.5)에 버퍼 파라 포름 알데히드. 쥐를 목에 베고 뇌를 즉시 모으고 20 % PFA의 4 ml에 넣고 30 % PFA 용액에 4 % sucrose에 저장하여 포화 될 때까지 4 ° C에 보관했다.

CRF 시각화를 위해 뇌를 저온 유지 장치를 사용하여 40 μm 관상 절편으로 절단 한 다음 -20 ° C에서 저온 보호제에 보관했습니다. 전체 CeA, BlA 및 BNST의 240 번째 섹션 (0.3μm 간격)마다 체계적인 무작위 방식으로 선택되고 면역 세포 화학을 위해 처리되었습니다. 자유 부동 섹션을 인산 칼륨 완충 식염수 (KPBS)로 세척했습니다. 초기 세척 후 섹션은 30 % 과산화수소 KPBS 용액에서 3 분 동안 배양하여 내인성 과산화 효소를 차단했습니다. 그런 다음 절편을 다시 세척하고 차단 용액 (0.25 % 정상 염소 혈청, 100 % Triton X0.1 및 2 % 소 혈청 알부민)에 1 시간 동안 두었습니다. 그런 다음 섹션을 차단 용액에서 100 차 항체 (10718 : 72 희석, 항 -CRF (sc-4), Santa Cruz Biotechnology)로 옮기고 1 ° C에서 1000 시간 동안 배양했습니다. 추가 세척 후, 섹션을 실온에서 1000 시간 동안 차단 용액에서 2 차 항체 (1 : XNUMX 희석, 바이오 티 닐화 항 토끼 (BA-XNUMX) Vector Laboratories, 캘리포니아 벌링 게임)로 인큐베이션했습니다. 절편을 세척 한 다음 차단 용액에있는 avidin-biotin horseradish peroxidase ABC 용액 (Vector Laboratories)에서 XNUMX 시간 동안 배양했습니다. 그런 다음 제조업체의 지침에 따라 디아 미노 벤지딘 기질 키트 (Vector Laboratories)를 사용하여 섹션을 인큐베이션하고 반응이 완료되면 섹션을 KPBS에서 헹구고 슬라이드에 장착하고 밤새 건조되도록 두었습니다. 다음날, 슬라이드는 등급별 알코올 농도를 사용하여 탈수되고 DPX 장착 제 (Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA, USA)를 사용하여 커버 슬립되었습니다.

CRF + 세포체의 정량화

CRF + 세포체의 정량화는 편향된 입체 분석법에 따라 수행되었다. 일련의 절편을 각각의 염색 배치에 대해 분석 하였다. 로티가 51R 라이브 비디오 카메라 (QImaging, Surrey, BC, Canada), 3 축 MAC2000 XYZ 모터 스테이지 (Ludl Electronics, Hawthorne, USA)가 장착 된 Olympus (Center Valley, PA, 미국) BX- 6000 현미경을 사용하여 섹션을 분석했습니다. NY, USA) 및 개인용 컴퓨터 워크 스테이션이 있습니다. 모든 세포 수는 처리 조건에 대해 맹인 연구원에 의해 코드화 된 슬라이드상에서 산출되었다. 각 지역은 Stereo Investigator 소프트웨어 (MicroBrightField, Williston, VT, USA)의 광학 분류기 작업 흐름 모듈을 사용하여 무작위로 선택한 각 섹션의 디지털화 된 이미지에 사실상 윤곽을 나타 냈습니다. 모든 윤곽은 개구 수 2의 Olympus PlanApo N 0.08X 대물 렌즈를 사용하여 낮은 배율로 그려지고 개구 수 40의 Olympus UPlanFL N 0.75X 대물 렌즈를 사용하여 계산됩니다. 그리드 프레임과 계수 프레임은 275 × 160 μm로 설정되었습니다. 2 μm의 보호 구역과 20 μm의 해부학적인 높이가 사용되었습니다. 동결 절편은 원래 40 μm의 공칭 두께로 절단되었습니다. 면역 염색 및 장착으로 인해 각 계수장에서 측정 된 단면 두께가 변경되었습니다. 소프트웨어에 의해 평균 단면 두께가 계산되고 샘플 영역의 총 체적 및 CRF + 세포의 총 수를 추정하는 데 사용되었습니다.

통계 분석

재학생 t테스트는 두 가지 수준의 요인을 분석하는 데 사용되었습니다. ANOVA는 두 단계 이상의 요인을 분석하기 위해 수행되었습니다. ANOVA의 중요한 옴니버스 효과 (p<0.05), Fisher의 LSD 사후 비교 테스트가 사용되었습니다. Dunnett의 테스트는 R121919가 섭취를 정규화했는지 여부를 결정하는 데 사용되었습니다. 차우 / 팔 테이블 쥐를 비히클 처리 차우 차우-fed 수준. 사용 된 소프트웨어 / 그래픽 패키지는 Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software, Chicago, IL, 미국), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA, 미국), Statistica 7.0 (Statsoft, Tulsa, OK, USA) 및 PASW 통계 18.0 (SPSS, Chicago, IL, USA).

결과

CeN에 대한 R121919의 미세 주입 효과

과식 가능한 음식 섭취

CRF1 CeA에있는 수용체는식이 순환 된 쥐에서 맛있은 음식의 과도한 섭취를 중재하며, 우리는 선택적으로 특정 CRF1 수용체 길항제 R121919을이 뇌 영역에 삽입하고 P 단계. 도시 된 바와 같이 그림 2a,식이 요법으로 섭취 한식이 요법의 섭취 차우 / 팔 테이블 쥐는 먹이를 먹인 대조군보다 2 배 더 높았다 차우 차우 쥐. CeA CRF의 길항 작용1 수용체는 음식물의 과도한 섭취를 완전히 차단했다. 차우 / 팔 테이블 대조군 랫트에서 음식물 섭취에 영향을주지 않으면 서차우 차우, F (2, 20) = 0.72, NS; 차우 / 팔 테이블, F (2, 14) = 5.02, p 사후 특별 비교 한 결과, R121919 (1.5 μg / side)의 최고 용량은 차량에 비해식이 섭취를 현저히 감소시켰다. 차우 / 팔 테이블 쥐. 섭취량 차우 / 팔 테이블 1.5 μg / 측면 투여 량의 미세 주입 후 래트는 비히클 처리 군의 섭취량과 유의 한 차이가 없었다 차우 차우 쥐. CRF에 대한 효과의 특이성 확인1 수용체가 CeA에 함유되어있는 경우, 잘못 배치 된 캐 뉼라를 갖는 피험자의 음식 섭취에 영향이 관찰되지 않았다 (차우 / 팔 테이블, F (2, 2) = 4.32, NS).

그림 2 

선택적 부 신피질 자극 호르몬 분비 인자 -1 (CRF1) 수용체 길항제 R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / 측면) 편평한 음식의 과도한 식사, 정기적 인 hypophagia에 편도의 중앙 핵에 ...

일반 식습관의 식욕 감소증

CRF1 CeA의 수용체는 다이어트 사이클링 된 래트에서식이 요법의 hypophagia를 중재하며, 우리는이 뇌 영역에 R121919을 미세 주입하고 C 단계. 도시 된 바와 같이 그림 2b, 비히클 처리구의 섭취량 차우 / 팔 테이블 쥐는 비히클 처리 된 섭취량의 ~ 1 / 3이었다 차우 차우 쥐 (hypophagia). R121919 치료는 일반 음식의 hypophagia에 영향을 미치지 않았다. 차우 / 팔 테이블 쥐차우 / 팔 테이블, F (2, 12) = 0.14, NS). 에서 얻은 결과 확인 P CeA 내 R121919 microinfusion은 통제 된 채소 섭취에 영향을 미치지 않았다 차우 차우 쥐차우 차우, F (2, 20) = 0.01, NS).

급성 철수 유발 성 불안과 같은 행동

CeA CRF1 수용체는 사이클링 된 래트에서 맛있는 음식을 회수함으로써 유도 된 음성 감정 상태를 중재하고, 우리는이 뇌 영역으로 특정 부위 R121919을 미세 주입하고, 암흑 상자 테스트 5 h를 사용하여 불안과 같은 행동을 측정 하였다 C 단계. 도시 된 바와 같이 그림 2c만성적이고 간헐적 인식이 요법에 급히 접근 한 쥐는 명암 상자의 밝은 부분에 소요 된 시간을 현저하게 감소시켰다. CeA에서 R1.5의 121919 μg / 측면의 미세 주입 (Microinfusion), 효과적으로 식욕을 자극하는 음식의 과도한 섭취를 줄이는 용량으로 상자의 밝은 영역에서 보낸 시간을 늘려 불안을 완전히 차단했습니다. 차우 / 팔 테이블 쥐, 행동에 영향을 미치지 않고 차우 차우 쥐 (도스 : F (1, 24) = 4.40, p<0.05). CRF 효과의 특이성 확인1 수용체가있는 경우, 잘못 배치 된 캐뉼라를 가진 피험자의 음식 섭취에는 아무런 영향이 관찰되지 않았다 (DOSE : F (2, 2) = 4.32, NS).

BlN에 대한 R121919의 미세 주입의 효과

과식 가능한 음식 섭취

BlA CRF1 수용체는식이 순환 된 쥐에서 맛있은 음식의 과도한 섭취를 중재하며, 우리는이 뇌 영역에 특정 부위 R121919을 미세 주입하고 P 단계. CeA에 R1219191를 투여 한 후 관찰 된 것과 달리, 그림 3a 선택적 CRF의 양측 미세 주입1 수용체 길항제를 투여 한 환자에서 차우 / 팔 테이블 쥐차우 / 팔 테이블, F (2, 26) = 1.56, NS). 유사하게, 차우 차우 쥐는 R121919 미세 주입에 의해 영향을받지 않았다 (차우 차우, F (2, 18) = 0.52, NS).

그림 3 

선택적 부 신피질 자극 호르몬 분비 인자 -1 (CRF1) 수용체 길항제 R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / 측면) 편평한 음식의 과도한 식사, 정기적으로 hypophagia의 편도 핵 (Bla) ...

일반 식습관의 식욕 감소증

CRF1 BlA의 수용체는 사이클링 된 래트에서 음식물의 hypophagia를 중재하며, 우리는이 뇌 영역에 R121919을 미세 주입하고 C 단계. 도시 된 바와 같이 그림 3b, CRF의 미세 주입 후 정기적 인 채소 섭취량의 유의 한 증가가 관찰되었다1 수용체 길항제의 차우 / 팔 테이블 쥐차우 / 팔 테이블, F (2, 26) = 4.46, p<0.05). 실제로, BlA에 미세 주입 된 R1.5의 최고 용량 (121919μg)은 C 단계는 비히클 처치와 비교했을 때 221.1 ± 33.1 (M ± SEM) 퍼센트에 의한 정규식이 요법의 소비를 유의하게 증가시켰다 차우 차우 쥐. R121919은 약독되었지만 완전히 차단하지는 않았지만 주사 한 최고 복용량에서 철수 유발 hypophagia. 에서 얻은 데이터 확인 P phase, R121919 microinfusion은 정상적인 chow 섭취에 영향을 미치지 않았다. 차우 차우 쥐차우 차우, F (2, 20) = 0.25, NS). CRF에 대한 효과의 특이성 확인1 수용체가있는 경우, 잘못 배치 된 캐 뉼라를 가진 피험자의 음식 섭취에 영향이 관찰되지 않았다 (차우 / 팔 테이블, F (2, 8) = 0.50, NS).

급성 철수 유발 성 불안과 같은 행동

BlA CRF1 수용체는 사이클링 된 래트에서 맛있은 음식을 급하게 끌어내어 유발 된 부정적인 감정 상태를 중재하며, 우리는 특히이 부위로 R121919 부위를 미세 주입하고 불안 - 유사 행동 5 h를 C 단계. 도시 된 바와 같이 그림 3c맛있어 진 음식 차우 / 팔 테이블 쥐는 밝은 구획에서보다 적은 시간을 보냈다. 차우 차우 쥐 (다이어트 : F (1, 23) = 84.03, p<0.001). BlA에 미세 주입 된 R121919는 밝은 영역에서 보낸 시간에 큰 영향을 미치지 않았습니다 (DOSE : F (1, 39) = 0.01, NS).

R121919의 미세 주입이 BNST에 미치는 영향

과식 가능한 음식 섭취

BNST CRF1 수용체는 다이어트 사이클링 된 래트에서 맛있은 음식의 과도한 섭취를 조정하고, R121919은이 뇌 영역에 특별히 마이크로 인 퓨징되어 있으며 음식 섭취는 P 단계. 도시 된 바와 같이 그림 4b, 선택적 CRF의 양측 미세 주입1 BNST에 대한 수용체 길항제의 섭취는 음식물 섭취에 유의 한 영향을 미치지 않았다. 차우 / 팔 테이블 쥐차우 / 팔 테이블, F (2, 18) = 0.33, NS). 유사하게, 차우 차우 쥐는 R121919 미세 주입에 의해 영향을받지 않았다 (차우 차우, F (2, 20) = 1.03, NS).

그림 4 

선택적 부 신피질 자극 호르몬 분비 인자 -1 (CRF1) 수용체 길항제 R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / 측면)의 맛있는 음식의 과도한 식사에 stria terminalis (BNST)의 침대 핵, hypophagia ...

일반 식습관의 식욕 감소증

BNST CRF1 수용체는 사이클링 된 래트에서식이 요법의 hypophagia를 중재하며, 우리는이 뇌 영역에 R121919을 미세 주입하여 C 단계. 도시 된 바와 같이 그림 4a, R121919 microinfusion은 일반적인 chow 섭취량에 영향을 미치지 않았다. 차우 차우 쥐차우 차우, F (2, 14) = 0.03, NS). 유사하게, R121919 치료는 일반 음식의 hypophagia에 영향을 미치지 않았다. 차우 / 팔 테이블 쥐차우 / 팔 테이블, F (2, 20) = 0.27, NS).

급성 철수 유발 성 불안과 같은 행동

BNST CRF1 수용체는 사이클링 된 래트에서 맛있는 음식을 급히 끌어 내림으로써 유발 된 부정적인 감정 상태를 중재하며, 우리는이 부위로 R121919 부위를 미세 주입하고, 스위치 후 불안과 같은 행동 5 h를 측정한다 P→C 단계. 도시 된 바와 같이 그림 4c맛있어 진 음식 차우 / 팔 테이블 쥐가 대조구에 비해 라이트 컴 파트먼트에서 더 적은 시간을 보냈다. 차우 차우 쥐 (다이어트 : F (1, 17) = 17.11, p<0.01). BNST에 121919 μg / side의 용량으로 양측 미세 주입 된 R1.5는 밝은 영역에서 소요되는 시간에 유의 한 영향을 미치지 않았습니다 (DOSE : F (1, 33) = 0.47, NS).

CRF Immunohistochemistry

그림 5 CeA, BlA 및 BNST에서의 CRF + 세포의 대표적인 현미경 사진. 차우 차우 및 차우 / 팔 테이블 쥐를 광고 무제한 palatable diet alternation 절차. CeA의 CRF 면역 반응성을 분석 한 결과, 차우 / 팔 테이블 및 차우 차우 두 쥐 모두 C 그리고 P 위상 (F (2, 19) = 4.19, p<0.05). BlA (F (2, 17) = 1.13, NS) 또는 BNST (F (2, 19) = 1.16, NS)에서는 그룹간에 통계적으로 유의 한 차이가 관찰되지 않았습니다.

그림 5 

편도 (CeA) (a-d), 편도 측벽 핵 (blA) (e-h), 및 스트레스 종양의 침대핵 (BNST)의 중심 핵에서 코르티코 트로 핀 - 방출 인자 (CRF) 면역 반응의 대표적인 현미경 사진 ) (i-1) ...

토론

이 연구는식이 요법 교대 요법으로 CRF가 매개하는 과도한 섭취가 많은 음식 섭취를 담당하는 뇌 부위를 기능적으로 확인하기 위해 고안되었습니다. 우리 연구 결과는 매우 맛있는 음식의 과도한 섭취를 매개하는 CeA의 주요 역할을 증명합니다. 또한, 우리는 CeA와 달리, BlA의 CRF 시스템이 음식 보상 규모에서 다운 시프트 할 때 발생하는 평가 절하 과정에서 역할을한다는 것을 입증합니다.

우리는 이전에 설탕 같고 맛좋은 음식물에 대한 접근과 급속한 철수는 음식물의 과도한 섭취뿐만 아니라 정기적 인 음식 섭취와 불안과 같은 행동에 대한 급성 금식 의존성 저 영양소로의 순환을 반복한다는 것을 보여주었습니다; , ). 과도한식이 요법은 시상 하부의 CRF-CRF를 통해 고도의 맛을 지닌 음식물에서 ​​급성 회수가 반복적으로 나타나는 것에 의해 유도 된 부정적인 감정 상태에 의해 유도된다고 가정합니다1 중독성 장애의 기본이되는 '불꽃'과 유사한 과정과 유사한 수용체 시스템 매개 메커니즘 (; ; ; ).

이 연구의 결과는 CRF1 CeA 및 BlA의 수용체는 만성적으로식이 요법을 한 사이클링 된 래트의 급식 적응 및 불안과 같은 행동을 차별적으로 중재한다. 선택적 CRF의 투여1 CeA 내의 수용체 길항제는 과도한식이 및 불안과 같은 행동을 차단 하였다 차우 / 팔 테이블 쥐, underaccepted, 일정한 규정 식의 hypophagia에 영향을 미치기없이. 흥미롭게도, Bla에 R121919를 투여하면 식욕을 돋 우지 않는 채식 (즉, 증가 된 규칙적인 채소 섭취)의 hypophagia가 약화되었다. 차우 / 팔 테이블 과식이나 불안과 같은 행동에 영향을주지 않고 BNST에서 미세 주입 된 경우, R121919는 측정 된 변수에 영향을주지 않았습니다. 차우 / 팔 테이블 쥐 (매우 맛있는 음식물의 과도한 섭취, 규칙적인 음식 섭취 및 급한 금단 증상 유발 성 불안 행동과 같은). 관찰 된 약리학 적 효과는 차우 / 팔 테이블 쥐, R121919, CeA, BlA, 또는 BNST 내에 미세 주입 된 차우 차우 대조 랫트는 효과가 없었다. 따라서, CRF-CRF1 CeA 및 BlA의 수용체 시스템은 만성식이 요법 사이클링으로 인한 행동 결과를 차별적으로 중재하는 것으로 보인다. 한편, CRF-CRF1 BNST의 수용체 시스템은 맛있은식이 교대에 의해 유도 된 행동 적응에 관여하지 않는 것으로 보인다.

우리의 행동 및 약리학 적 발견은 CeA 내 CRF 면역 반응이 차우 / 팔 테이블 쥐는 차우 차우 고도로식이 요법을하는 식단에 대한 접근을 철회하고 그 이후에 쥐를 통제한다.). 흥미롭게도, 그룹 간 CRF 면역 반응의 중대한 차이는 BlA 또는 BNST 내에서 관찰되지 않았다. CeA에서 관찰 된 CRF 면역 반응의 증가 차우 / 팔 테이블 쥐는 맛있은 식단에서 급성 철회가 CeA에서 CRF의 증가 된 방출과 관련된다는 우리의 이전 발견과 일치한다 (). 그러나 이전에 제시되었던 것과는 반대로, 맛있은 식단에 대한 접근을 재개해도 CeA에서 CRF 발현 수준이 조절되는 것은 아니었다. 여기에서 얻은 결과와 이전의 관찰 사이의 불일치는 뇌 수집의 다른 시점과 CRF 표현을 측정하기 위해 채택 된 기술의 다른 해부학 적 해상력과 관련이있을 수 있습니다. 그럼에도 불구하고, 철회 중 및식이 요법에 대한 재 접근 후에 CeA에서 관찰 된 CRF 발현의 증가는 불안과 같은 행동의 차단 (철수 중)과 과도한 식사 (재 접근)의 선택적 효과와 일치한다 차우 / 팔 테이블 쥐. 그러므로 두 연구 간의 명백한 불일치는 다음과 같이 집합 적으로 해석 될 수있다 : 급성식이 가능한 음식물 섭취시 CRF 발현은 대조군에 비해 순환식이 요법 쥐의 CeA가 증가하고 부정적인 영향의 출현에 책임이있다. CeA CRF 표현은 과도한 식습관을 유발하는 매우 맛있는 접근의 첫 번째 시간까지 변경되었습니다. 그러나 과도한 맛있는 음식 섭취에 이어 CRF는 통제 수준으로 되돌아갑니다 ().

제시된 행동, 약리학 및 분자 결과는 CRF-CRF1 CeA의 수용체 시스템은 알코올 및 약물 의존에 대해 광범위하게 입증 된 것과 마찬가지로 부정적인 정동 상태 및 다이어트 사이클링 된 래트에서의 맛좋은 음식의 과도한 섭취에 중요한 역할을한다 (). 실제로, 에탄올 의존성 래트는 방출 동안 CeA에서 CRF의 세포 외 방출 증가를 나타내고, CeA 내로의 CRF 수용체 길항제의 투여는 배출 동안 에탄올로 인한자가 투여를 차단할 수있다 (; ). 유사하게, 아편 제 의존 동물은 철수 동안 CeA에서 증가 된 CRF 발현을 나타낸다 () 및 BNST가 아닌 CeA에서의 CRF 수용체의 차단은 철회의 행동 징후를 감소시킨다; ). CRF-CRF의 핵심 역할1 CeA의 시스템은 또한 니코틴 의존성으로 입증되었습니다. 실제로, 메카 밀 아민 - 침전 된 니코틴 철회는 CRF-CRF의과 활성과 관련이있다1 CeA 수용체 시스템), 및 intra-CeA, intra-BlA, CRF의 미세 주입1 수용체 길항제는 뇌 보상 임계 값에서 니코틴 철수 의존성 상승을 감소시킨다). 칸 나비 노이드 의존성 래트에서, 침강 된 철수는 CeA에서 세포 외 CRF 농도의 현저한 상승과 관련된다 (). 전체적으로,이 증거는 CRF-CRF1 CeA의 수용체 시스템은 급성 철수 유발 부정적 영향의 주요 중재자이며, 의존하는 동안 과도한 약물 및 알코올 섭취량과 관련되어있다. 우리의 결과는이 지식을 매우 맛있는 음식의 과도한 섭취로 확장하여 유사한 신경 적응증이 발생 함을 시사합니다.

이 연구의 결과는 덜 식욕을주는식이 요법의 맛있은 음식 철수 의존성 hypophagia는 선택적 CRF의 BlA 내 미세 주입에 의해 약화된다는 것을 보여준다1 수용체 길항제 인 반면, 과도한 섭취 및 불안감과 같은 행동은 블레어 내 약물 치료에 의해 영향을받지 않았다. BlA CRF-CRF의 차별적 인 개입1 수용체 시스템은식이 순환의 결과에서 음식물의 hypophagia가 불안과 같은 행동과 독립적 인 행동 과정을 나타낼 수 있음을 시사한다. 오히려, 이러한 발견은 Bla가 동기 부여가 현저한 사건의 감각 및 인센티브 측면을 중재한다는 가설과 일치합니다. 사실상 평가 절상은 평가 절하 과정을 중재하는 데 결정적으로 중요하고 보상 감소에 대한 혐오적인 반응 (예 : 크레 스피 효과, 연속적인 부정적인 대비, 보상 평가 절하 등. ; ; ), 따라서 식욕을 돋우는 식단에서 식욕을 돋우는식이 요법으로 바꾼 결과 나타나는 hypophagia는 에너지 항상성에 의존하는 메커니즘 (즉, 이전의 에너지 섭취량 또는 체중 증가과 무관 한 평온한 평가 절하 과정을 나타낼 수있다 ; , ). CRF 봉쇄1 따라서 BlA 내 수용체는 매우 맛있은 음식에서 덜 맛있는 음식으로 전환 할 때 일어나는 평가 절하 과정을 약화시킴으로써 차우 식성 저하증 (chow hypophagia)을 감소시키는 것으로 가정된다. 이러한 맥락과 관련하여, BlA에서 얻은 분자 및 행동 / 약리학 적 결과 사이의 명백한 불일치도있다. CRF1 수용체 길항제는 대조군과식이 순환 래트를 비교할 때,이 부위에서 CRF 면역 반응의 유의 한 차이가 관찰되지 않았지만, B1A 내 주사시 저우 식성 저하증의 크기를 감소시킬 수 있었다. 이러한 명백한 불일치는 대체 보상의 BlA 의존적 평가 절하 과정이 생리 학적으로 발생하고 가장 높은 보상 / 에너지 가치를 산출하는 식품의 선택에 중요한 진화 적 중요성을 지니고 있다고 설명 할 수있다.). 이와 같이, BlA에서 이러한 과정의 중재가 CRF 시스템에서 신경 적응증을 필요로하지 않는다는 것은 논쟁의 여지가있다 (CeA에서 관찰 된 것과 유사). 이 가설을 뒷받침하기 위해 과도한식이 요법이 만성식이 순환을 필요로하는 반면에 덜 선호되는 식욕 억제제의 hypophagia는 매우 맛있는식이 요법에서 일반식이 요법으로 전환 한 후에 발생한다.). 또한, CRF1 수용체 길항제를 BlA 및 CeA에 주입함으로써 수득 된 결과에 기초하여, CRF1 수용체 의존성 hypophagia는 마약 철수에서 볼 수있는 무감각 증과는 다른 행동 과정으로 보인다. 그럼에도 불구하고, 맛있은 음식에 대한 간헐적 인 접근으로부터의 급격한 회수는 강제 수영 시험에서 증가 된 부동과 ​​같은 다른 저 안압 론적 인 반응을 유도하고 보강의 점진적인 비율 계획에서의 반응을 감소시키는 것으로 증명되었다 (; ).

그것은 주목할 만하다. 차우 / 팔 테이블 쥐는 만성적으로식이 요법으로 순환되었으며, 여기에 나타난 행동 및 신경 화학적 변화는 만성적 인식이 요법이 아닌 급성기 동안 발생합니다. 이러한 측면을 강조하는 것은 중독 연구에서 특히 관련이 있습니다. 급성의 행동 적, 약리학 적 및 신경 화학적 결과의 심오한 차이 vs 오래 끄는 금욕이 관찰되었다 (; ). 미래 연구는 오래 지속 된 철수가 다이어트 사이클의 결과에 어떻게 영향을 미칠지를 판단하는 데 중요합니다.

관련 논의의 요점은 우리가이 동물 모델의 맥락에서 관찰하는 과도한 맛좋은 음식 섭취 행동이 '강박'으로 간주 될 수 있는지 여부입니다. 전임상 중독 연구에서 '강박'이라는 용어는 금단 중 과도한 약물 섭취를 설명하는 데 광범위하게 사용되어 왔으며, 이는 부정적인 정서 상태에 의해 유발되고 약물에 대한 접근을 갱신하면 완화됩니다.; ). '강박 적'이라는 용어에 대한 이러한 수용은 강박 적 행동을 수행하기 전의 불안과 스트레스, 그리고 강박 적 행동을 수행함으로써 스트레스 해소를 특징으로하는 강박 장애의 개념적 틀을 기반으로합니다.; ). 여기에 사용 된 동물 모델의 맥락에서, 과도한 식습관은 맛좋은식이에 간헐적으로 접근하는 쥐가 맛좋은 음식을 금하는 동안 부정적인 감정 상태를 보인다는 이전에 발표 된 증거를 고려할 때 '강박 적'행동의 한 형태로 해석 될 수 있습니다. 액세스를 갱신하면 완화되는 불안과 우울과 같은 행동에 의해 (, ; ).

요약하면,이 연구의 결과는 CRF-CRF1 수용체 시스템에 작용하며, B1A는 맛좋은 음식에 간헐적으로 접근하여 부적응 행동을 조정하는 데있어서 차별적 인 역할을한다. CeA에서, CRF-CRF1 수용체 시스템은 맛있는 음식의 과도한 섭취와 금단에 따른 부정적인 영향의 핵심 매개체 인 반면, BlA에서는 보상 감소에 의해 유발되는 피험자의 혐오 반응을 매개합니다.

기금 및 공개

저자는 아무런 이해 상충을 선언하지 않습니다.

감사의

기술 지원에 대해 Duncan Momaney, Aditi R Narayan, Jina Kwak, 기술 및 편집 지원에 대해 Tamara Zeric에게 감사드립니다. CRF 면역 조직 화학과 관련된 유용한 제안에 대해 Elena F Crawford에게도 감사드립니다. 이 간행물은 국립 약물 남용 연구소 (NIDA), 국립 정신 건강 연구소 (NIMH) 및 국립 알코올 남용 및 알코올 중독 연구소 (National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism)의 허가 번호 DA023680, DA030425, MH091945, MH093650 및 AA016731에 의해 가능해졌습니다. NIAAA), Peter Paul Career Development Professorship (PC) 및 Boston University의 학부 연구 기회 프로그램 (UROP). 이 연구는 또한 National Institute on Drug Abuse의 NIH Intramural Research Program과 National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism, NIH, DHHS의 지원을 받았습니다. 그 내용은 전적으로 저자의 책임이며 반드시 국립 보건원의 공식 견해를 나타내는 것은 아닙니다.

각주

 

추가 정보 Neuropsychopharmacology 웹 사이트 (http://www.nature.com/npp)의 논문과 함께 제공됩니다.

 

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