BMB 의원 2013 11 월; 46 (11) : 519-526.
doi : 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID : PMC4133846
백재현*
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추상
도파민 (DA)은 중파 변성 도파민 경로를 통해 정서적 및 동기 행동을 조절합니다. mesolimbic neurotransmission에서 DA 신호의 변화는 보상 관련 행동을 수정하는 것으로 널리 알려져 있으며 따라서 약물 중독과 밀접하게 관련되어 있습니다. 최근의 마약 중독으로 볼 때, 비만으로 인한 식사 습관은 뇌의 보상 회로, 특히 도파민 성 신경 기질을 포함하는 회로를 포함합니다. 유전자 분석과 함께 인간 이미징 연구에서 증가하는 양의 데이터는 비만인 및 마약 중독자가 특정 뇌 영역에서 DA D2 수용체의 발현을 변화시키는 경향이 있으며, 유사한 뇌 영역이 식품 관련 및 약물 관련 질환에 의해 활성화된다는 사실을 입증했다. 관련 단서. 이 리뷰는 DA 시스템의 기능에 중점을두고 생리적 인 해석과 DA D2 수용체가 식품 중독에 미치는 영향에 중점을 둡니다. [BMB는 2013을보고합니다. 46 (11) : 519-526]
키워드 : 중독, 도파민, 도파민 수용체, 음식 보상, 보상 회로
소개
카테콜아민은 종종 파킨슨 병, 헌팅턴병, 약물 중독, 우울증 및 정신 분열증과 같은 여러 신경 및 정신 장애의 행동 병리와 관련이 있습니다. 도파민 (DA)은 뇌에서 우세한 카테콜아민이며 흑질 (SN)과 배쪽 피개 영역 (VTA)의 중뇌 뉴런에 의해 합성됩니다. DA 뉴런은 SN 및 VTA에서 뇌의 여러 영역으로 투사됩니다. 이러한 도파민 성 세포 그룹은 아 민성 DA 함유 세포를 나타내는 그룹 'A'세포로 지정되고 A8에서 A14까지 세포 그룹으로 세분됩니다. 내 DA 세포 파 컴팩트 (A8)과 근위 영역 (groupA9)을 기본 신경절 (striatum, globus pallidus 및 시상 후 핵)에 연결합니다. 이 투사는 주로 자발적인 운동의 통제뿐만 아니라 목표 지향적 인 행동에 관여하는 흑색 선로 경로를 구성한다 (Fig. 1). VTA에서 A10 세포 그룹은 중추 신경계 (NAc), 전두엽 피질 및 다른 변연 영역으로 투사됩니다. 따라서,이 세포 군은 mesolimbic 및 mesocortical pathways로 불린다 (Fig. 1). 이 뉴런은 보상과 관련된 행동과 동기 부여에서 중요한 역할을합니다. 세포의 또 다른 별개의 그룹은 tubero - infundibular 통로를 구성합니다. 이 세포는 시상 하부의 활 모양 핵 (cellgroupA12)과 뇌실 주위 핵 (cellgroupA14)에서 생겨 뇌하수체에 투사됩니다. 이 경로는 뇌하수체 호르몬, 주로 prolactin의 분비와 합성을 조절하는 것으로 알려져 있습니다 (1-4).
뇌에서 DAergic 경로. 중요한 세 가지 도파민 경로가 제시됩니다 : 첫째, nigrostriatal 경로 어디에 DA 세포 이내 파 컴팩트 (A8)과 인접 지역 (A9 그룹)에서 SN 프로젝트에서 striatum에 이르기까지,이 계획은 대부분 통제 ...
보상과 관련된 행동을위한 DA 시스템의 규제는 중뇌 변형 및 중피 피질 경로에 의해 매개됩니다. 보상과 관련된 행동에서 DA의 역할은 약물 중독과 우울증을 포함한 중 중뇌 횡단 및 중피 피질 회로의 기능 장애로 인해 많은 관심을 받았다. 최근에 DA 매개 식량 보상이 주요 공중 보건 문제 인 비만과 관련되어 있다는 사실이 받아 들여지고 있습니다.
행동 양식을위한 항상성 조절 센터가 뇌, 특히 시상 하부에 존재하며 체중 조절시 식욕과 에너지 항상성을 조절하는 다양한 호르몬 및 신경 신호를 통합하는 역할을하는 것으로 잘 알려져 있습니다. 체중 조절은 체중의 항상성을 조절하여 렙틴 (leptin), 인슐린 (insulin), 그렐린 (ghrelin)과 같은 다른 조절 인자를 사용함으로써 신체의 비만도를 모니터합니다 (5). 그러나 음식에 대한 동기 부여는 보상과 강하게 연관되어 있으며 시력, 냄새 및 맛과 같은 음식의 쾌락 성질에 반응하는 것은 조건 부여 단서와 관련 될 수 있습니다. 이 쾌락 적 특성은 항상성 계통을 무시할 수있다. (6). 그러므로 뇌의이 음식 보상 회로가 뇌의 항상성 균형과 관련하여 어떻게 식욕을 조절하고 행동을 조절할 수 있는지를 묘사하는 것은 어렵습니다.
상당한 결과는 mesolimbic DA 시스템의 시냅스 변형이 음식 보상뿐만 아니라 약물 남용의 보상 효과와 밀접하게 관련되어 있음을 시사한다 (7-9). 그러나 DA 보상 시그널링은 나타나는 것보다 훨씬 더 복잡하며, 도파민 성 보상 신호가 행동 학습에서 보상 예측 오차를 코딩하는 데 관여한다는 연구 결과에서 알 수 있듯이, 학습 및 컨디셔닝 프로세스에 연루되어있다 (10-13). 마약 중독에서 약물의 보람 효과는 주로 코카인의 경우 DA 전달자와 같은 특정 기질의 표적화시 증가 된 DA 방출에 의해 유도된다는 것이 잘 알려져 있습니다. 그러나 식품 중독에서는 식품 보상이 약물 중독에 의해 유발 된 것과 유사한 방식으로 DA 보상 신호를 활성화 할 수있는 방법이 아직 밝혀지지 않았습니다. 이러한 보상 구성 요소가 이러한 중독성 행동을 담당하는 DA 회로에서 적응적인 변화를 유도하는 메커니즘을 이해하는 것이 중요합니다 (7-9).
이 리뷰에서, 나는이 과정에서 DA 수용체 아형, 특히 D2 수용체의 역할에 대한 최근의 연구에 초점을 맞춘 음식 보상 관련 행동에서 도파민 성 신호 전달의 짧은 요약을 제공 할 것이다.
DA D2 리셉터
DA는 일곱 transmembrane domain G-protein-coupled receptors의 계열에 속하는 막 수용체와 상호 작용합니다. 이것은 두 번째 메신저의 형성과 특정 신호 전달 경로의 활성화 또는 억제를 유도합니다. 지금까지 DA 수용체의 5 가지 아형이 다른 종으로부터 복제되었다. 두 그룹의 일반적인 세분은 구조적 및 G- 단백질 커플 링 특성에 기초하여 이루어졌다 : D1- 유사 수용체는 세포 내 cAMP 수준을 자극하고 D1 (14,15) 및 D5 (16,17) 수용체, 및 세포 내 cAMP 수준을 억제하고 D2를 포함하는 D2- 유사 수용체 (18,19), D3 (20), D4 (21) 수용체.
D1 및 D2 수용체는 뇌에서 가장 풍부한 DA 수용체입니다. 뇌에서 D3, D4 및 D5 수용체의 발현은 D1 및 D2 수용체보다 상당히 제한적이고 약합니다. D2 수용체는 동일한 유전자의 선택적인 스 플라이 싱에 의해 생성 된 2 개의 이소 형으로 표현된다 (18,22). 이러한 isoforms, 즉 D2L과 D2S는 D29 수용체 유전자의 exon 2에 의해 실제로 코드되는 D6L의 추정 된 세 번째 세포 내 루프에 존재하는 2 아미노산의 삽입을 제외하고는 동일하다. 이는 세포 내 도메인이 역할을한다고 생각된다 이 부류의 수용체를 특정 두 번째 메신저에 커플 링 시키는데 사용된다. 두 개의 isoform의 정확한 비율은 다를 수 있지만 큰 isoform은 모든 뇌 영역에 존재하는 우세한 형태 인 것으로 보입니다 (22). 사실, D2 수용체 총 녹아웃 마우스의 표현형은 D2L 녹아웃 마우스와 상당히 다른 것으로 나타났다 (23-25)이는 D2 수용체의이 두 가지 isoform이 생체 내에서 다른 기능을 가질 수 있음을 나타낸다. Moyer와 동료의 최근 결과는 인간 두뇌의 두 D2 수용체 이성체의 생체 내 기능 차이를 뒷받침합니다. 그들은 D2 수용체 유전자의 두 변이체 (Drd2), D2 수용체 양자 택일 접합에 의해 일으키는 원인이 된, 코카인 남용과 차별적으로 연관되었던 intronic 단일 염기 polymorphisms (SNPs)를 소유했다 (26,27). D2S와 D2L mRNA 수준은 코카인 남용자와 대조군에서 얻은 인간의 뇌 부검 (전두엽 피질과 피 타텐) 조직에서 측정하였고, D2 수용체 유전자 유전자형, D2S / L 스 플라이 싱 및 코카인 남용의 관계를 조사 하였다. 이 결과는 인간에서 D2S의 상대적인 발현을 감소시키는 데있어 특정 SNP의 차이가 강력한 영향을 미침으로써 코카인 과다 복용의 경우에 강한 위험 인자로 나타났다 (26). 이 두 가지 isoforms은 단일 유전자의 선택적인 splicing에 의해 생성된다는 것을 감안할 때, 두 isoforms의 비율이 그러한 질병에 기여하는 요인이 될 수 있는지를 보는 것도 흥미로울 것입니다.
D2 수용체는 또한 중뇌에 걸쳐 DA 뉴런의 수용체 발현 및 결합 부위를 시험하는 실험에 의해 지시 된 바와 같이, 시냅스 전적으로 국소화된다 (28). 이 D2 autoreceptors는 신경원 흥분성을 감소시키는 것으로 알려진 somatodendritic autoreceptors 일 수 있습니다 (29,30), 또는 대부분의 DA 합성 및 패키징을 줄이는 터미널 자동 수용체 (31,32) DA 방출을 억제하고 (33-35). 그것은 배아 단계에서 D2 autoreceptor가 DA의 연결 개발에 역할을 할 수 있다고 제안되었습니다 (36-38).
Bello와 동료들은 최근 중뇌 DA 뉴런 (autoDrd2KO 마우스라고 함)에서 D2 수용체가 조건 적으로 결핍 된 마우스를 만들었습니다. 이러한 autoDrd2 KO 마우스에는 DA 매개 성 somatodendritic 시냅스 반응과 DA 방출 억제가 결여되어 있습니다 (39) 상승 된 DA 합성 및 방출, 과다 운동 및 코카인의 정신 운동 효과에 대한 과민 반응을 나타냈다. 이 마우스는 코카인에 대한 선호도가 증가하고 음식 보상에 대한 동기 부여가 향상되어 DA 신경 전달 조절에있어 D2자가 수용체의 중요성을 나타내 었으며 D2자가 수용체가 정상 운동 기능, 음식 추구 행동 및 운동 능력에 중요하다는 사실이 입증되었습니다 코카인의 보상 특성 (39). 따라서, 이러한 autoreceptors의 주요 역할은 DA 신경 전달의 억제 및 변조로 보인다. D2 autoreceptor가 결핍 된 마우스에서 증명 된 바와 같이, presynaptic D2 수용체를 통한 보상 반응에 대한 민감도의 조절은 중독성 약물뿐만 아니라 음식 보상에 대한 동기 부여 반응에 결정적 일 수 있다고 가정 할 수있다. 이 presynaptic D2 수용체는 더 조사되어야합니다.
음식물에있는 DOPAMINE 신호
위에서 언급했듯이, 학대 약물은 우리의 뇌 보상 시스템, 특히 도파민 계 중뇌 변성 시스템을 변경할 수 있습니다. 또한 고지방 및 설탕 함량이 높은 맛있는 음식은 DA 보상 회로를 크게 활성화시킬 수 있음이 입증되었습니다. 이 연구 결과는 음식과 약물 중독 모두에 공통적 인 신경 기질이 존재하며, 둘 모두 도파민 회로에 의존한다는 것을 제안합니다. 또한 인간의 뇌 영상 연구는 음식물 섭취를 통제하는 도파민 성 회로의 역할을 강력히지지한다 (40-43).
학대의 마약은 mesolimbic 체계에있는 시냅스 DA 농도에있는 큰 증가를 방아쇠를 당깁니다 (44). 마찬가지로, 보상 식품은 NAc에서 도파민 성 전달을 자극한다고보고되어왔다 (45-47). DA가 음식 보상이있는 상태에서 자유롭게 움직이는 쥐의 측벽 핵에서 미세 투석으로 측정되었을 때, 암페타민과 코카인 주사는 NAc에서 DA 수준을 증가시키는 것으로 관찰되었다. 따라서식이 요법에 의한 DA의 방출은 음식 중독의 한 요인이 될 수 있음을 시사한다 (46). 또한, 로티 만 (Rotiman)과 동료들은 자당에 대한 레버를 누르기 위해 훈련 된 쥐의 NAc에서 탄소 섬유 미세 전극에서 빠른 스캔 순환 전압 전류 법을 사용하여 자당 보상에 대한 반응 기회 또는 신호 전달의 예기치 못한 결과를 나타내는 신호를 보여 주었다. NAc에서 DA 방출 유발 (47); 따라서 NAc에 DA 신호를 음식 추구 행동의 실시간 변조기로 강하게 연루시킨다. 그러나 몇몇 다른 연구는 음식 보상의 통제에서 NAc가 아닌 등쪽 선조의 중요성을 밝혀 냈습니다. 예를 들어, DA 길항제 인 cis-flupenthixol을 등쪽 선조에 주사하지만 NAc, 편도선, 또는 쥐의 전두엽 피질을 주입시키지 않으면 식품 보상 관련 레버 누름이 감소합니다 (48). 또한 DA가 결핍 된 마우스는 hypophagic이며, DA가 결핍 된 마우스에서 DA 생성의 바이러스 매개 매개 복원은 caudate-putamen 및 dorsal striatum의 DA 신호가 복원되었을 때만 aphagia를 역전시킵니다. 대조적으로, NAc에 대한 도파민 성 신호 전달의 복구는 새로운 환경 또는 암페타민에 대한 이동 반응이 NAc에 바이러스 성 전달에 의해 회복되었지만, 아교지를 역전시키지 않았다 (49,50).
인간에서는 주로 등쪽 줄무늬가 수유 행동과 관련이있는 것으로 관찰되었습니다. 예를 들어, Small과 동료들은 인간 대상에서 양전자 방출 단층 촬영 (PET)을 사용하여 초콜릿을 먹는 동안 측정 한 지역 뇌 혈류가 등쪽 꼬리 및 피라미드의 쾌감 등급과 관련이 있지만 NAc에서는 그렇지 않은 것으로 나타났습니다 (41). 건강한 사람의 PET 이미징 연구에서, Dorsal striatum에서의 DA 리간드 결합의 감소와 수유부 사이의 상관 관계가 관찰되었다 (42). 이 결과와 일치하여, 선천성 D2 수용체 발현은 비만인의 체질량 지수에 비례하여 감소했다 (40); 이 문제는 다음 절에서 더 자세히 논의 될 것입니다.
음식 보상에있는 D2 수용체
먹이는 것이 쥐에있는 옆방 핵에있는 세포 외 DA 농도를 증가하더라도, (45,46), 마약 남용, 신경 독성 물질 인 6-hydroxydopamine (6-OHDA)을 측 사면에 주사 한 후 쥐의 NAc에서 DA가 고갈되면 먹이가 변경되지 않는다 (51). NAc에서 D1 및 D2 수용체의 약리학 적 봉쇄는 운동 및 빈도 및 섭식 기간에 영향을 미치지 만 섭취 된 음식의 양을 감소시키지 않습니다 (52). 또 다른 연구에 따르면 동일한 고지방식이 요법에 노출되었을 때 피타 민에서 D2 수용체 밀도가 낮은 쥐는 높은 D2 수용체 밀도 (53)도파민 계가 맛좋은 음식에 반응한다는 것을 보여줍니다. Davis와 동료들은식이 요법으로 유발 된 비만이 중뇌 변형 쇠약 기능을 감소 시킨다는 가설을 평가했다. (54). 그들은 고지 방식을 먹은 쥐와 표준 저지방식이를 섭취 한 쥐 사이의 중배엽 지방 계통에서 DA의 전환율을 비교했다 (54). 그 결과, 비만 발달과 무관하게 고지방식이를 섭취하는 동물은 NAc의 DA 전환율이 감소하고, 암페타민 신호에 대한 선호도가 감소하고, sucros에 대한 operant 반응이 감소하는 것으로 나타났다이자형. 연구진은 고지 방식으로 유발 된 비만이 중추 측두엽 내 중배엽 대퇴골의 회전을 약화 시켰고 안와 전두엽 피질에서 DA 농도 또는 회전율에는 차이가 없었으므로 고지 방식의 특정 효과가 NAc (54).
최근 Halpern과 동료들은 NAc 쉘의 심뇌 뇌 자극 (DBS)의 영향을 조사했습니다 (55). 이 절차는 현재 주요 우울증, 강박 장애 및 중독의 치료를 위해 인간에서 조사 중이므로 과식을 제한하는 데에도 효과적 일 수 있다고 가정했습니다. 흥미롭게도, NAc 껍질의 DBS는 폭음을 감소시키고이 지역에서 c-Fos 수준을 증가시키는 것으로 나타났습니다. D2 수용체 길항제 인 Raclopride는 DBS의 효과를 약화 시켰지만 D1 수용체 길항제 인 SCH-23390는 D2 수용체를 포함하는 DA 신호가 NAc 껍질에서 DBS의 효과에 필요하다는 것을 시사했다 (55). 연구진은식이 요법으로 유발 된 비만 마우스에서 만성 NAc 쉘 DBS의 효과를 조사한 결과 칼로리 섭취를 급격히 감소시키고 체중 감량을 유도하여 D2 수용체가 포함 된 DA 경로가 비만에 기여하는 음식 보상에 관여한다는 사실을 입증했다 , NAc 쉘 DBS가이 시스템을 조절하는 효능 (55).
존슨과 케니가 실시한 최근의 연구에 따르면 D2 수용체 발현과 강박 식습관 (56). 이 연구에서는 인간이 섭취하기 위해 카페테리아에서 구할 수있는 매우 맛이 좋고 에너지 밀도가 높은 음식으로 구성된 '카페테리아식이 요법'을받은 동물에서 체중이 늘었으며 강제적 인 식사 행동을 보였습니다 (56). 과도한 지방 섭취와 강박식이 요법 이외에도 카페테리아식이를 시행 한 쥐들은 선조체에서 D2 수용체 발현을 감소시켰다. 또 다른 최근의 연구에서, 마우스의 중뇌 도파민 성 뉴런에서 인슐린 수용체의 선택적 결실은이 조작으로 체중이 증가하고, 지방량이 증가하며, 과다증 (57). 흥미롭게도, 이들 생쥐에서, VTA에서의 DA D2 수용체 발현은 대조군 마우스와 비교하여 감소되어, D2 수용체 - 의존성 메카니즘에서 도파민 성 VTA / SN 세포의 가능한 억제를 제안 하였다 (57). H그러나 우리 연구실에서는 야생형 (WT) 마우스와 비교하여 D2 수용체 KO 마우스가 마른 표현형을 나타내 었으며 시상 하부 렉틴 신호 전달이 증가하여 음식물 섭취량과 체중이 감소하는 것으로 나타났습니다 (58). 이러한 결과를 바탕으로 우리는 D2 수용체가 음식 동기 부여 행동에서의 역할 외에도 렙틴과 같은 에너지 균형의 항상성 조절 자와 관련하여 항상성 조절에 역할을한다는 것을 배제 할 수 없습니다. 티지금까지 D2 수용체의 발현은 음식 보상 및 섭식 행동과 밀접하게 관련되어 있으며, 뇌의 D2 수용체의 위치에 따라 관련 회로의 결과가 달라질 수 있습니다.
인간 비만에서 DA D2 수용체
많은 인간의 연구는 비만의 맥락에서 음식 보상을 조절하는데있어서 DA D2 수용체의 중요성을 지적했으며, 특히 선조체 D2 수용체 기능 및 발현의 변화를 보여 주었다 (59,60). 비만인과 마약 중독자는 선조체 영역에서 DA D2 수용체의 발현이 감소하는 경향이 있으며 이미징 연구는 유사한 뇌 영역이 식품 관련 및 약물 관련 단서에 의해 활성화된다는 것을 입증했습니다 (61,62). PET 연구에 따르면 비만인의 체질량 지수에 비례하여 DA D2 수용체의 가용성이 감소하는 것으로 나타났습니다 (40); 따라서 비만인의 DA 결핍이 도파민 성 보상 회로의 활성화 감소를 보상하기위한 수단으로 병적 섭식을 영속시킬 수 있음을 시사한다. 또 다른 설명은 D2 수용체의 수가 적은 사람은 강박적인 음식 섭취를 포함하여 중독성 행동에 더 취약 할 수 있으며, 따라서 비만 한 개체에서 DA D2 수용체의 결핍에 대한 직접적인 증거를 제공한다 (40).
Volkow와 동료 연구자들은 비만 한 사람의 선조체 영역에서 D2 수용체의 이용 가능성이 낮아 강박식이 행동의 억제 조절에 D2 수용체의 역할이 있음을 시사하며, 비만인의 D2 수용체 가용성이 전두엽의 신진 대사와 관련이 있는지 조사했다 cingulate gyrus (CG), dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) 및 orbitofrontal cortex와 같은 영역은 억제 조절의 다양한 구성 요소에 연루된 뇌 영역입니다 (63). 그들의 연구는 비만 환자에서 선천성 피부의 D2 수용체와 DLPFC, 내측 OFC 및 CG와의 관련성이 있음을 보여 주었다. 이러한 뇌 영역은 억제 조절, 돌출도 귀착 및 정서적 반응에 영향을 미치므로 이러한 결과는 이러한 영역의 파괴가 충동적이고 강박적인 행동을 유발할 수 있으며 이는 비만에서 낮은 D2 수용체 수준이 비만의 낮은 수준 과식과 비만에 기여하다. (63).
인간의 D2 수용체 유전자형과 비만 사이의 연관성이 연구되어 왔고, Taq1A D2 수용체 유전자의 다형성은 D2 수용체 발현에 영향을 미친다. (64,65). 이 다형성은 유전자의 코딩 영역의 10 kb 하류에 있으며 이웃 유전자의 단백질 암호화 영역 내에있다 안 키린 반복 및 1 함유 키나아제 도메인 (ANKK1). 그만큼 Taq1A 다형성에는 A1 / A1, A1 / A2 및 A2 / A2의 세 가지 대립 형질이 있습니다. 사후 및 PET 연구에 따르면 A1 대립 유전자가없는 사람과 비교했을 때 A30 대립 유전자가 하나 또는 두 개있는 사람은 D40 수용체가 2-1 % (64) 알콜 중독과 A1 대립 유전자의 연관성이 제안되었습니다 (64,66). 흥미롭게도 식품 보강은 에너지 섭취에 중요한 영향을 미치며이 효과는 A1 대립 유전자에 의해 조절된다는보고가 있습니다 (67,68). 엡스타인과 동료들은 비만 및 비만이있는 사람에서 식품 보강, 도파민 D2 수용체 및 DA 전달체 유전자의 다형성, 실험실 에너지 섭취량을 조사했습니다. 식량 보강은 비만인이 아닌 비만인보다 비만이 더 많았으며, 특히 TaqI A1 대립 유전자. 에너지 섭취량은 높은 수준의 식량 보강을 한 사람이 가장 많았으며, 식량 보강 수준이 높은 사람들과 TaqI A1 대립 유전자 (68). 그러나이 연구에서 DA 수송 체의 효과는 관찰되지 않아 D2 수용체 유전자 다형성과 식품 보강제 사이의 연관성이 나타났다.
이 연구에 따르면, Stice와 동료들은 기능성 자기 공명 영상 (fMRI)을 사용하여 A1 대립 인자를 가진 개인에서 TaqIA D2 수용체 유전자의 다형성,식이 섭취에 대한 선조체 활성화의 약화가 A1 대립 유전자가 결여 된 것과 비교하여 1-year follow-up에 비해 현저한 체중 증가 및 미래 체중 증가와 유의미한 관련이 있었다 (59,69,70). 다른 fMRI 실험 패러다임을 사용하여, Stice와 동료 연구원은 식욕을 돋우는 음식을 상상해 먹는 것에 반하여 전두엽, 측두엽, 외측 두부 피질 및 선조의 약화 된 활성화가 덜 맛있는 음식이나 음료수를 상상하는 것과는 대조적으로 상승 된 체중 A1 대립 유전자를 가진 사람들에게 이득 (71). 구강 음식의 상상 섭취에 대한 반응으로 전두엽, 측두 안와 상피 및 줄무늬 체가보다 약하게 활성화 됨으로써 미래의 체질량 증가가 예측되었다. TaqIA A1 D2 수용체 유전자의 대립 유전자 (71)이 대립 유전자가 부족한 사람들에게이 음식 보상 지역의보다 큰 반응성이 미래의 체질량 증가를 예측한다고 제안했다.
흥미롭게도 Davis와 동료의 최근 보고서에 따르면 D2 수용체 신호와 강박 식습관 (72). 그들은 폭식 섭취 장애가있는 비만 한 성인들이 폭음을하지 않는 상대방과 생물학적으로 다르다는 것을 보여주었습니다. 실제로 폭식 섭취 장애가있는 비만 성인은 비만하지만 비박 한 대조군에 비해 DA 신호가 강하다는 특징이 있는데, 이는 유전 적 다형성과 별개의 차이점이 있습니다. TaqIA D2 수용체 유전자 (72).
또한, Dorsal striatum의 D2 수용체 신호 전달은 강박적인 식습관의 억제 조절과 관련이있는 것으로 보이지만, Caravaggio와 동료 연구자들은 최근 체질량 지수와 D2 / D3 수용체 작용제 사이의 양의 상관 관계를보고했다. 뚱뚱한 사람은 아니지만 길항제와의 관계는 발견되지 않았다. 이러한 결과는 비만이 아닌 사람에서는 NAc의 D2 수용체 친 화성 증가와 연관이있을 수 있으며,이 증가 된 친화도는 음식 단서의 인센티브를 높일 수 있으며 맛있은 음식 섭취 동기를 증가시킬 수 있음을 시사한다 (73).
따라서 약물 남용 문제가있는 사람에서 관찰 된 바와 같이 낮은 D2 수용체 수준이 음식 섭취 증가, 체중 증가 및 식품 중독 위험 증가와 관련이 있다는 상당한 증거가 있음에도 불구하고 (74), D2 수용체 발현과 그 하류 신호 전달이 어떻게이 관계를 조절할 수 있는지를 결정하는 것이 중요 할 것이다.
결론 및 향후 방향
식품 섭취의 항상성 조절을 제어하는 뇌 회로를 묘사하는 증거가 증가하고있다. 최근 연구 결과는 섭식 행동의 항상성 회로와 보상 회로 사이의 놀라운 상호 작용을 입증하는 데 도움이되었습니다. 인간의 연구는 식습관과 비만 관리에서 보상 시스템, 특히 DA 시스템의 중요성을 눈에 띄게 증명합니다. 식품 보상 연구에서 알려진 유전 적 자화율 및 D2 수용체의 조절에 기초하여, D2 수용체 기능은 음식 동기 부여 및 비만에서의 뇌 신호 전달에 중요하다는 것이 분명합니다. 그러나 식품 중독을 통제하는 데 관련된 분자 기질을 포함하는 관련 뇌 회로의 틀을 정의하는 것은 여전히 어려운 실정입니다. 우리 연구실의 최근 연구에 따르면 D2 수용체는 약물 중독의 획득에 필요하지 않지만 스트레스와 같은 경험에 의해 유발되는 시냅스 변형을 조절하는 데 중요한 역할을합니다. 따라서 D2 수용체는 경험 유도, 약물 탐색 및 재발의 매개체 역할을합니다 (75)중독성 행동에서의 구체적인 역할을 나타냅니다.
마약 중독에 관해서는, 음식 자극은 VTA-NAc 도파민 성 중배엽 회로를 활성화시키는 것으로 보이며, caudate putamen과 dorsal striatum의 신호 전달을 통해 먹는 행동의 표현형 중요성이 나타납니다. 의사 결정과 실행을 위해 전두엽 피질과 상호 작용합니다 . 레틴 (Leptin), 인슐린 (insulin), 그렐린 (ghrelin)과 같은 전술 한 항상성 조절제는 항상 섭취의 항상성과 쾌락 체계 사이의 연결을 조절하여 중뇌 DA 시스템에 영향을 미친다. (6,9,76) (Fig. 2). 이 연구가 식품 중독의 근본적인 병리 생리학의 해명을 도울 DA 시스템의 신경 회로에 대한 미래 연구의 기초를 제공했다는 데는 의심의 여지가 없다. optogenetics 및 DREADD (디자이너 약물로 독점적으로 활성화되는 디자이너 수용체)와 같은 도구의 최근 획기적인 기술은 특정 보상 관련 행동을 제어하는 특정 신경 세포 또는 회로에 대한 액세스를 허용함으로써 이러한 연구를 용이하게합니다.
DA 시스템과 D2 수용체가 포함 된 음식 보상 회로. 마약 중독으로서, 음식 자극은 caudate putamen, Dorsal에서 신호 전달을 통해 전이 된 행동의 표현형 중요성과 함께 VTA-NAc DA 중배엽 회로를 활성화시키는 것으로 보인다 ...
감사의
이 연구는 보건 복지부의 한국 보건 기술 연구 개발 사업 (A111776) 지원, 부분적으로는 과학 기술 정보 통신부 지원 한국 연구 재단 (NRF)을 통한 뇌 연구 프로그램 지원 & Future Planning (2013056101), 대한민국.
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