식품 및 약물 탐색에서 도파민의 이중 역할 : 드라이브 보상 패러독스 (2013)

. 저자 원고; PMC 2014 1월 XNUMX일에서 사용 가능.

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PMCID : PMC3548035

NIHMSID : NIHMS407698

추상

비만이 고 에너지 식품 중독을 반영하는지 (또는 어느 정도까지)의 문제는 종종 이러한 음식의 과식이 중독 후기와 동일한 장기간 신경 적응을 일으키는 지에 대한 문제로 좁혀진다. 동등하거나 더 큰 관심은 공통적 인 두뇌 메커니즘이 섭식과 약물 복용 습관의 획득과 발달을 중재하는지 여부에 관한 문제입니다. 이 질문에 대한 가장 초기의 증거는 뇌 자극 보상에 대한 초기 연구에 근거합니다. 측방 시상 하부 전기 자극은 일부 조건에서 강화 될 수 있고 다른 사람에서의 수유를 자극 할 수 있습니다. 같은 뇌 영역의 자극은 강화되어야하고 유도 유도는 역설적이어야합니다. 왜 동물은 굶주림과 같은 주행과 같은 상태를 유도해야합니까? 이것은 "드라이브 보상 패러독스 (drive-reward paradox)"로 알려져 있습니다. 드라이브 보상 패러독스의 기질에 대한 통찰력은 도파민 시스템이 측부 시상 하부의 자극 된 섬유에서 "하류"시스템인지 여부에 대한 논란의 여지가있는 질문에 대한 답을 제시합니다 음식과 중독성 마약을 포함한 다양한 보상을 "원하거나" "좋아"하는 데 더욱 비판적으로 관련됩니다. 동일한 뇌 회로가 음식과 중독성 약물에 대한 동기와 강화에 연루되어 있다는 사실은 강박적인 과식 및 강박 약물 치료의 기본 메커니즘에 대한 논거를 확대합니다.

키워드 : 먹기, 비만, 마약 추구, 중독, 보상, 역설

최근 몇 년간 약물 중독에 대한 반복적 인 노출로 인해 세포 생물 학자, 전기 생리학 자 및 신경 사진가가 측정 할 수있는 방식으로 뇌가 변경되었을 때 중독에 대한 논의가 초점을 맞추는 경향이있었습니다. 초기에는 중독성 약물의 습관 형성 효과에주의를 기울였습니다. 중독성 약물이 동기 부여와 보상의 두뇌 메커니즘을 어떻게 도용 했습니까? 비만 여부에 대한 질문 ~의 결과 음식 중독은 우리에게 중독성 식품과 마약에 대한 강박 식량 섭취의 개발에 대한 뇌 메커니즘이 어떤 역할을하는지에 대한 초기 질문으로 돌아가며, 이는 동기 부여의 보상 추구 행동에 대한 기여를 파싱하는 문제로 되돌아 간다 및 보강 ().

많은 부분에서 비만과 중독의 공통적 인 근거를 제시하는 증거는 뇌파 도파민이 음식의 습관 형성 효과에 영향을 준다는 증거입니다 () 및 중독성 약물 (). 도파민 시스템이 음식에 의해 활성화되는 동안 () 및 대부분의 중독성 약물 (), 도파민의 역할이 주로 식품과 약물의 보강 효과에서 중요한 역할을하는지, 또는 도파민의 역할을 얻는 동기에서 역할인지에 관한 논쟁이 남아있다 (-); 구어체로 볼 때, 도파민은 보상의 "좋아함"또는 보상의 "원함"에 더 필수적입니다 ()? 최근에 광범위하게 고려되지 않은 관련 증거는 "드라이브 보상 패러독스 (drive-reward paradox)"라고 불리는 현상의 증거입니다. 여기서 패러독스를 설명하고 도파민이 음식물 찾기 및 강박 약물 치료에 공통적 인 역할을한다는 증거와 관련이 있습니다. 동기 부여 또는 보강 중 어느 것이 도파민 시스템에 의존하는지에 대한 질문과 질문.

외측 시상 하부 전기 자극

1950s에서, 측 시상 하부는 일부에 의해 쾌락 중심으로 분류되었다 ()와 다른 사람들에 의한 굶주림 중심 (). 이 지역의 전기적 자극은 보람이있었습니다. 몇 분 안에 이러한 자극은 시간당 수천 건의 반응에 도달하는 속도로 강압적 인 레버를 누르게됩니다 (). 그러한 자극을 얻은 경험은 또한 레버에 접근하려는 조건화 된 동기 부여를 확립했으며, 이러한 동기 부여는 고통스러운 발걸음을 극복하기에 충분할 수 있습니다 (). 따라서이 자극은 반응 습관뿐만 아니라 접근법과 조작을 이끌어내는 조건화 된 인센티브 자극으로서 반응 레버를 확립 한 자극 협회를 "스탬프"하는 무조건 보강 역할을했다. 가장 초기의 연구에서 쥐가 자극을 좋아하고 그것을 좋아하는 것이 더 많이 원했다는 것이 추론되었다 (); 인간 환자에서의 자극 연구는 그러한 자극이 즐겁다는 것을 확인했다 ().

이 지역의 자극은 또한 행동을 유도 할 수 있습니다. 헤스 (Hess)의 초기 연구는 뇌의 전기 자극으로 강박 장애를 유발할 수 있다고 밝혔다.). 뇌 자극 보상 발견 후 (), 시상 하부의 자극이 그러한 먹이뿐만 아니라 보상을 유도 할 수 있다는 것이 곧 발견되었다 (). 실제로, 보상 사이트에서의 자극은 먹기, 음주, 약탈 공격 및 교미와 같은 전형적인 생물학적 원시 행동을 다양한 종류로 유도 할 수 있습니다 (). 여러면에서 자극의 효과는 자연스러운 운전 상태의 효과와 유사합니다 (), 자극과 음식 박탈의 효과는 (). 이것은, 그때, 드라이브 - 보상 패러독스 (); 왜 쥐가 굶주림과 같은 국가를 유도하기 위해 레버를 눌러야합니까?

통로의 내측 전뇌 번들 섬유

역사적으로 운전 보상 패러독스에 의해 촉발 된 첫 번째 질문은 동일하거나 다른 외측 시상 하부 기질이 자극의 두 가지 효과에 관여하는지 여부였다. 전기 자극이 다른 신경 전달 물질 시스템을 무차별 적으로 활성화시키기 때문에 이것은 쉽게 배제 할 수있는 가능성이 아니 었습니다. 효과적인 자극 영역은 아마도 직경 1 밀리미터이다 (, )이 구역 내에서 자극은 전극 팁을 둘러싸는 섬유를 활성화시키는 경향이있다. 그러나, 크기가 다른 섬유 및 수초 형성은 서로 다른 흥분성 특성을 가지며, 두 가지 행동에 사용되는 자극 파라미터는 다소 상이하다 (, ). 처음에는 굶주림과 보상의 주요 원천이라고 생각되었던 시상 하부의 침대 핵 이었지만, 통과하는 섬유는 세포체보다 활성화 임계 값이 훨씬 낮았으며 시상 하부의 침대 핵은 지나치게 넘어서지나 갔다. 내측 전뇌 번들을 포함하는 50 섬유 시스템 (, ). 뇌 자극 보상과 자극 유발식이를위한 직접 활성화 경로 (또는 경로)의 기원, 즉각적인 표적 및 신경 전달 물질은 아직 밝혀지지 않았지만 통과 섬유가 분명하게 관련되어 있으며 그 특성 중 몇 가지가 결정되었습니다. drive-like의 기질과 외측 시상 하부 자극의 보상 효과는 매우 유사한 특징을 가지고 있습니다.

첫째, 해부학 적지도는 뇌 자극 보상과 자극 유발식이에 대한 외측 시상 하부 기질이 매우 유사한 내측 - 외측 및 배측 - 복부 경계를 갖고 그 경계 내에서 균질하다는 것을 밝혀냈다., ). 더욱이, 내측 전뇌 번들의 외측 시상 하부 부분 만이 처음에는 수유와 보상으로 확인되었지만, 배꼽 피질 부위에서 더 많은 꼬리 투상을 자극하면 보람을 느낄 수 있습니다 (-) 및 먹이를 유도 (-). 복부 tegmental 영역 내에서, 효과적인 자극 부위의 경계는 mesocorticolimbic 및 nigrostriatal 도파민 시스템을 형성하는 도파민 세포 그룹의 경계와 가깝게 일치합니다 (). 소뇌과의 자극 (내측 전뇌 번들의 더 꼬리 쪽 지점)은 또한 자기 자극과 수유를 모두 지원할 수 있습니다 (, ). 따라서 별도의 기질이 두 가지 행동을 매개한다면, 그 기질은 현저하게 유사한 해부학 적 궤적과 유사한 하위 구성 요소를 갖는다.

신경 전달 물질 함유량의 차별화는 허용하지 않지만, 자극 입력의 체계적 변화의 행동 효과를 평가하는 정신 물리학 적 방법은 축색 특성 간의 상당한 차별화를 허용합니다. 이 방법은 중독이나 수유 자료에서 광범위하게 논의되지 않습니다.

첫째, "쌍 펄스 (paired-pulse)"자극은 "제 1 단계"섬유의 전도성 기간 및 전도 속도를 평가하는 데 사용되었습니다 (전극의 팁에인가 된 전류에 의해 직접 활성화되는 보상 및 공급 관련 섬유 집단 ). 신경 세포막이 활동 전위의 탈분극 후에 재충전하는 데 필요한 불응 기간을 예측하는 방법은 단일 신경 세포를 연구하는 전기 생리학자가 사용하는 방법을 기반으로합니다. 실제로 고려해야 할 미묘한 부분이 있지만이 방법은 원칙적으로 매우 직관적입니다. 단일 뉴런을 연구 할 때, 단순히 두 번째 자극에 반응하는 최소 간격을 찾기 위해 첫 번째와 두 번째 자극 사이의 간격을 변화시켜 뉴런을 두 번 자극합니다. 두 번째 자극이 첫 번째 자극을 너무 빨리 지나친다면, 신경 세포는 첫 번째 자극이 두 번째 자극에 반응하는 시간에서 회복되지 않을 것입니다. 두 번째 맥박이 충분히 늦게 오는 경우 뉴런은 두 번째 맥박에 반응하여 첫 번째 맥박에 의한 발사로부터 다시 충분히 회복 될 것입니다. 두 펄스에 대한 반응을 얻기위한 최소 간 펄스 간격은 자극 된 축색 돌기의 "불응 기간"을 정의합니다.

적당한 수준의 전기 자극에 대한 행동 반응을 얻기 위해서는 섬유가 자극되어야하고 하나 이상의 자극이 주어져야합니다. 전극 주변의 많은 섬유에 도달하기 위해 더 높은 수준의 자극이 주어지며, 반복 된 자극 펄스의 "기차"가 이들을 여러 번 활성화시키는 데 필요합니다. 자기 자극 연구에서는 0.5 초의 자극 기차가 전통적으로 주어집니다. 자극에 의한 급식 연구에서 20 또는 30 초의 자극 기차가 주어집니다. 열차 내의 각 펄스는 일반적으로 0.1 msec 동안 만 지속됩니다. 즉, 가까운 뉴런을 한 번 활성화 할만큼 충분히 길지만 동일한 펄스 동안 두 번째로 복구하고 다시 시작할 수있을만큼 길지 않습니다. 펄스는 대개 25-100 Hz의 주파수에서 제공되므로 반 초의 자극 트레인에서도 수십 개의 반복 펄스가 발생합니다. 자극 펄스의 간단한 기차가 그림으로 그려져 있습니다. 그림 1A.

Fig. 1 

불응 기간 실험에서 얻은 방법 및 데이터의 그림. A 그림은 9 개의 펄스가 표시된 단일 펄스 자극 트레인의 펄스 간격을 보여줍니다. 행동에 효과적인 자극의보다 전형적인 예는 25 펄스 이상 ...

제 1 단계 뉴런의 불응 기간을 결정하기 위해, 쌍을 이루는 펄스 (그림 1B), 단일 펄스 열차보다는 (1A)가 주어집니다. 각 쌍의 첫 번째 펄스는 "C"또는 "컨디셔닝"펄스라고합니다. 각 쌍의 두 번째 펄스를 "T"또는 "테스트"펄스라고합니다 (1C). C 펄스가 각각의 T 펄스에 너무 가깝게 따라 오는 경우 T 펄스는 효과가 없으며 동물은 마치 C 펄스 만받은 것처럼 반응합니다. C 펄스와 T 펄스의 간격이 충분히 길어지면 T 펄스가 효과적으로 나타나고 더 많은 보상을받는 동물이 더 활발하게 반응합니다. 첫 번째 단계 뉴런의 인구가 불응 기간의 범위를 가지고 있기 때문에, 자극에 대한 행동 반응은 CT 간격이 가장 빠른 관련 섬유의 불응 기간에 도달함에 따라 시작되며 CT 간격이 연장되어 불 활성화 기간을 초과 할 때까지 향상됩니다. 가장 느린 섬유 (1D). 따라서이 방법은 문제의 행동에 대한 1 단계 뉴런의 집단 또는 집단의 불응 기간 특성을 우리에게 제공한다.

이러한 방법에 의해 보여지는 바와 같이, 외측 시상 하부 뇌 자극 보상을 매개하는 섬유의 절대 불응 기간은 약 0.4에서 약 1.2 msec (-). 자극 유발식이를위한 절대 불응 기간도이 범위에있다 (, ). 두 집단의 불응 기간 범위는 비슷할뿐만 아니라, 두 분포는 비슷한 변칙을 나타냅니다. 0.6와 0.7 msec 사이에서 CT 간격이 증가하면 각 경우에 행동 개선이 나타나지 않습니다., ). 이것은 섬유의 두 하위 집단이 마다 행동 : 매우 빠른 섬유 (0.4에서 0.6 msec에 이르는 불응 기간)와 더 느린 섬유 (0.7에서 1.2 msec 또는 약간 더 긴 불응 기간)의 작은 하위 모집단. 불응 기간 프로파일이 매우 유사 할 때, 다른 집단이 자극의 보람을 느끼고 드라이브와 같은 효과를 중재한다고 생각하기는 어렵습니다. 각각 0.6와 0.7 msec 사이의 불연속이 있습니다.

운동의 보상 및 보상 효과에 대한 공통적 인 기질에 대한 추가적인 증거는 내측 전뇌 번들을 따르는 다른 곳의 자극이 또한 수유를 유도 할 수 있다는 것이다.-, , )와 보상 (, -). 보상 전극과 자극 유발식이의 불응 기간 분포는 자극 전극이 복부 tegmental에 있는지 또는 내측 전뇌 번들의 lateral hypothalamic level에 있든간에 동일하다 (). 이것은 통행 섬유의 동일한 두 하위 집단이 두 행동 모두에 책임이 있음을 강력하게 암시합니다.

또한, 일단 자극 효과를 매개하는 섬유의 궤도가 부분적으로 식별되면, 두 행동에 대한 제 1 단계 섬유의 전도 속도를 결정하고 비교할 수있다 (). 전도 속도를 추정하는 방법은 불응 기간을 추정하는 방법과 비슷하지만,이 경우 C- 펄스는 섬유 경로 (예 : 외측 시상 하부)를 따라 하나의 자극 부위에서 전달되고 T- 펄스는 다른 (예, 복부 tegmental 영역). 이것은 길이에 따라 두 지점에서 동일한 축삭을 탈분극 시키도록 정렬 된 자극 전극을 필요로한다 (). 한 쌍의 전극이 보상을 위해 섬유를 따라 최적으로 정렬되면, 자극에 의해 유도 된 공급을 위해 섬유를 따라 최적으로 정렬된다). 여기서, 한 쌍의 펄스가 주어지면, T- 펄스가 효과적이기 전에 C- 펄스와 T- 펄스 사이의 더 긴 간격이 허용되어야합니다. 이는, 내화성 회복 시간 이외에, 하나의 전극 팁으로부터 다른 전극 팁으로의 활동 전위의 전도에 시간이 허용되어야하기 때문이다 (, ). 서로 다른 전극에 주어진 펄스에 대한 임계 CT 간격으로부터 불응 기간 (단일 전극 자극에 의해 결정됨)을 뺀 것에 따라, 전도 시간 범위를 추정하고 제 1 단계 섬유 집단에 대한 전도 속도의 범위를 도출 할 수있다. 이 방법을 사용한 연구는 자극에 의해 유도 된 보상에 대한 섬유가 자극에 의해 유도 된 공급에 대한 섬유와 같거나 매우 유사한 전도 속도를 가짐을 보여주었습니다 (). 따라서 운전 보상 성 패러독스는 외측 시상 하부 전기 자극의 보람 및 유도 유발 효과에 대한 경계, 불응 기간, 전도 속도 또는 전도 경로에 기초하여 쉽게 해결되지 않는다. 오히려, 내측 전뇌 번들 자극에 의해 유발 된 구동 효과에 대한 메커니즘은 자극의 강화 효과에 대한 메커니즘과 동일하거나 현저하게 유사하다.

약리학 적 증거는 뇌 자극 보상과 자극 유발 성 수유를위한 공통 기질을 더 제안한다. 이 증거는 중간 전뇌 번들의 첫 번째 단계 섬유의 불응 기간 및 전도 속도 특성을 갖지 않지만 아마 직접 활성화 된 섬유의 두 번째 단계 또는 세 번째 단계 섬유 일 것으로 예상되는 도파민 뉴런의 공통적 인 개입을 제안합니다. 첫째, 자극 유도식이 요법과 외측 시상 하부 뇌 자극 보상은 각각 도파민 길항제에 의해 약화됩니다 (-). 또한, 각각은 복부 tegmental 주사에 의해 촉진됩니다 모르핀 (, ) 및 뮤 및 델타 오피오이드 작용제 (, ) 도파민 시스템을 활성화 (). 유사하게, 둘 다 델타 -9 테트라 하이드로 칸 나비 놀 (-). 암페타민은 식욕 부진 약물이지만, 심지어 자극 유발식이의 측면을 강화합니다 ()뿐만 아니라 뇌 자극 보상 (), 특히 그것이 측두 핵에 미세 주입 될 때 (, ).

도파민 계와의 상호 작용

어떻게 뇌 자극 보상의 첫 단계 섬유가 도파민 시스템과 상호 작용합니까? 또 다른 2 전극 자극 연구는 첫 번째 단계의 섬유가 도파민 시스템이 시작되는 복부 피질 부분을 향하여 또는 그로부터 시상 하부 영역으로, 자극을 길이에 따라 다른 지점에서 동일한 섬유에 영향을주기 위해 정렬 된 두 개의 전극을 사용하여 다시 적용하지만이 경우 전극 중 하나는 전극 팁에서 축삭을 국소 적으로 탈분극시키는 음극 (양성 양이온 주입)으로 사용되고 다른 하나는 양전자 (양이온 채취)로 사용되어 동일한 축색 돌기를 길이에 따라 다른 지점에서 과분극시킨다. 신경 충동은 위상 탈분극 영역의 축삭 아래로의 이동을 포함하기 때문에, 그것이 과분극 영역에 들어가면 충격이 실패합니다. 양극 자극이 음극 자극의 행동 효과를 차단하면 양극이 음극과 신경 말단 사이에 있음을 의미합니다. 두 전극 위치 사이의 음극 자극 및 양극 차단을 전환하고 어떤 구성이 행동 효과적인지를 결정함으로써, 우리는 제 1 단계 섬유의 전도 방향을 결정할 수있다. 이 검사는 자극 된 섬유의 대부분이 주머니 모양의 꼬리 방향으로 복부 tegmental 영역을 향한 보상 메시지를 수행 함을 나타냅니다 (). 시스템의 기원이나 기원이 아직 결정되지는 않았지만 하강하는 1 단계 섬유는 복부 피 두드러기 영역에서 종결되며 거기에서 도파민 성 세포와 결합한다); 또 다른 가설은 첫 번째 단계의 섬유가 복부 피 두드러기 영역을 통과하고 도파민 세포로 다시 전달되는 pedunculopontine tegmental 핵에서 종결된다는 것입니다). 어느 쪽이든, 많은 증거는 내측 전뇌 번들 섬유의 동일하거나 매우 유사한 부분 모집단 ()는 보상 효과뿐만 아니라 복부 피 두드러기 영역을 향해 꼬리 쪽 시상 하부 자극의 유도 유도 효과를 전달하며, 복부 피 두 영역의 도파민 뉴런은 두 가지 자극 효과에 대한 최종 공통 경로에서 중요한 링크입니다.

약물로 인한 수유 및 보상

운전 보상 패러독스는 전기적 자극에 의해 유발 된 행동 연구에 고유하지 않습니다. 다른 예는 약물의 미세 주사에 의해 유도 된 행동을 포함한다. 예를 들어, 쥐가 레버를 누르거나 코를 찔러 모르핀의 미세 주입을 시행 할 수 있습니다 (, ), 또는 내인성 뮤 오피오이드 엔도 몰핀 ()를 복부 tegmental 영역; 그들은 또한 선택적 mu 및 delta opioids DAMGO 및 DPDPE를이 뇌 영역으로자가 투여하는 것을 배웁니다 (). 뮤 및 델타 오피오이드는 도파민 시스템을 활성화시키는 능력에 비례하여 보람을 보입니다. 뮤 오피오이드는 도파민 시스템을 활성화시킬 때 델타 오피오이드보다 100 배 이상 유효하다), 비슷하게 100 회 이상 보상 (). 따라서 뮤 및 델타 오피오이드는 활성화에 기인 한 보람있는 행동을 가진다 (또는,]) 중 mesocorticolimbic 도파민 시스템의 기원. 복부 tegmental 지역에 opioids의 직접 주사는 또한 satiated 쥐의 먹이를 자극하고 굶주린 쥐에서 그것을 향상시킵니다. 급식은 복부 tegmental 주사에 의해 유발됩니다 모르핀 (-) 또는 뮤 또는 델타 오피오이드 (, ). 보상 효과가있는 경우와 마찬가지로 mu 오피오이드 DAMGO는 100 이상으로 델타 오피오이드 DPDPD보다 더 효과적입니다 (수유 자극시). 다시 한번, 보상과 먹이는 각각의 신경 요소를 활성화하기위한 전기 자극보다 훨씬 더 선택적 인 약물을 사용하여 일반적인 뇌 부위를 조작함으로써 자극받을 수 있습니다.

또 다른 예는 신경 전달 물질 GABA를위한 작용제를 포함한다. GABA 또는 GABA의 미세 주입A 작용제 인 muscimol은 복부 피 두드러기 영역의 주둥이 부분이 아니라 꼬리 부분으로 들어가며,). 유사하게 muscimol 주사는 꼬리가 아니라 주머니가있는 복부 tegmental 영역에서 보람을 느낍니다 (). 가바A 길항제 보람을 느낀다 (), 그리고 원자핵 내수 도파민 상승 (); 이 경우 효과적인 주사 부위는 주둥이 아니라 꼬리가있는 복부 tegmental 지역, 반대하는 주둥이 및 꼬리 GABAergic 시스템을 제안. 이 지역에서 GABA-A 길항제를 먹이지는 않았다.

마침내 전신 칸 나비 노이드 ()과 cannabinoids가 복부 tegmental 영역 (에 microinjected)은 그들 자신의 권리를 강화하고 전신적인 칸 나비 노이드 (cannabinoids)는 측면 시상 하부 전기 자극 (lateral hypothalamic electrical stimulation)). 다시 말하지만, 우리는 먹이를주는 데 보람적이고 동기 부여가되는 주사를 찾습니다. 다시, mesocorticolimbic 도파민 체계는 연루된다; 이 경우 칸 나비 노이드는 복부 피 두드러기 영역에서 효과적이며 (적어도 보상), 이들은 도파민 계통에 대한 입력과 상호 작용하여 그 활성화를 유도합니다 (, ).

위에서 검토 한 연구들은 동기의 음과 양안의 내측 뇌 장막 다발에 내림차순 체계가 있음을 의미한다. 즉, 뇌물을 얻기 전에 보상을 약속하고, 최근 반응 및 자극 협회를 적시에 수령하여 강화하는 동기 부여 한번 획득 한 보상. 이 시스템은 아마도 시상 하부의 외측 시상 하부에서 도파민 계통으로 돌출합니다. 아마도 시냅스가 그 위에 또는 입력에 시냅스가 걸릴 것입니다., )),이 동기 부여의 표현에서의 역할 ()과이 보강 ().

가설

식품 중독성 약물 소비의 습관 형성 결과에 관련된 시스템 인 도파민 시스템이 이러한 보상을 얻기위한 선행 동기에 어떻게 참여할 수 있습니까? 가장 확실한 가능성은 다른 도파민 서브 시스템이 이러한 다양한 기능을 보조 할 수 있다는 것입니다. 그 하위 시스템은 여러 가지 기능을 수행 할 수있다. 먼저, 흑색 주, 중배엽 및 중피 피질 시스템의 명목 차이와 하위 시스템이 제안된다. nigrostriatal 시스템은 전통적으로 운동 개시와 관련이있는 반면, 중뇌 변성 체계는 전통적으로 보상과 관련되어있다 (, )와 동기 부여 () 함수 (그러나 []). mesocortical 시스템은 또한 보상 기능 (-). ventromedial (shell), ventralateral (core) 및 dorsal striatum-major 도파민 말단 영역은 다양한 종류의 보상과 보상 예측 인자에 대해 차별적으로 반응합니다 (-). 서로 다른 서브 시스템이 서로 다른 기능을 수행 할 수 있다는 사실은 도파민 수용체 (D1 및 D2)와 그것들을 선택적으로 발현하는 2 개의 선조체 출력 경로 (직접적 및 간접적 인)의 두 가지 일반적인 종류가 있다는 사실에 의해 더욱 제안된다. 그러나 또 다른 흥미로운 가능성은 동일한 도파민 뉴런이 다른 연결 신호 패턴을 사용하여 여러 상태를 종속시킬 수 있다는 것입니다. 아마도 관심의 가장 흥미로운 구분은 도파민 뉴런의 2 가지 활성 상태 사이의 구분입니다 : 강장 심장 박동기 상태 및 파열 상태 ().

그것은 보상이나 보상 예측의 도달을 신호하기 위해 일시적인 충실도를 갖는 도파민 뉴런의 위상 붕괴 상태입니다 (). 보상이나 보상 예측 인자가 감지 될 때 짧은 대기 시간으로 도파민 뉴런이 파열됩니다. 도파민 뉴런은 예상치 못한 경우에만 보상 자체에 반응하기 때문에 예측이 확립되면 예측 인자에 대한 응답이 바뀌어 보상 및 보상 예측을 자주 보게되어 독립적 인 사건으로 취급됩니다 (). 대안보기는 파블로 디아 컨디셔닝 (Pavlovian conditioning)을 통해 보상의 예측 변수가 조건부 강화 요인이되고 순 보상 (net rewarding) 이벤트의 조건부 구성 요소가된다는 것입니다) : 실제로 그것은 보상의 최전선이된다 (, ). 짧은 대기 시간, phasic, response-contingent delivery가 필요한 무조건 보상 또는 조건부 보상 (보상 예측기) 이건간에 보상의 습관 형성 효과입니다. 응답 직후에 전달되는 보상은 1 초 후에 전달되는 보상보다 훨씬 효과적입니다. 보상 효과는 그것을 얻은 응답 이후 지연의 함수로 과장되게 감소합니다 (). 도파민 계의 Phasic 활성화는 두 개의 흥분성 입력에 의해 유발되는 것으로 알려져있다 : 글루타메이트 () 및 아세틸 콜린 (). 이들 각각은 획득 한 코카인의 보람있는 효과에 참여합니다. 도파민 시스템에 대한 글루탐산 및 콜린성 입력은 각각 코카인 보상의 기대에 의해 유발되며, 이들 각각의 입력은 코카인 자체의 순 보상 효과에 추가됩니다 (, ).

반면에, 그것은 도파민 뉴런의 토닉 맥박 조정기 발사에서의 느린 변화 및 음식이나 약물에 대한 갈망을 동반하는 동기 상태의 변화와 관련 될 가능성이있는 도파민의 세포 외 농도의 변화이다. 보강과 달리 동기 부여 상태는 짧은 대기 시간과 응답 지연 시간에 의존하지 않습니다. 동기 부여 상태는 점차적으로 형성되어 장기간 지속될 수 있으며 이러한 일시적인 특성은 도파민 뉴런의 심장 박동 조절기 발사 속도의 느린 변화 및 세포 외 도파민 수준의 느린 변화를 반영 할 가능성이 가장 큽니다. 도파민 수치 상승의 동기 부여 효과 ()은 아마도 식량과 약물 자체 관리의 반응 복 원 패러다임에서 가장 잘 묘사되어있다.). 멸종 훈련을받은 동물은 가벼운 발보아 스트레스, 음식 또는 약물 프라이밍, 식품 또는 약물 관련 감각 신호를 통해 식품 또는 약물 탐색을 갱신 할 수 있습니다. 이러한 각각의 도발 - 발걸음 스트레스 (), 음식 () 또는 약물 () 뇌관 및 음식 - () 또는 약물 - (, , ) 관련 단서 - 몇 분 또는 수십 분 동안 세포 외 도파민 수치를 상승시킵니다. 따라서 도파민 성 신경 세포의 심장 박동 조절기 발사의 변화는 음식 또는 중독성 약물에 대해 학습 된 반응을 시작하려는 동기와 관련이있다.

운전 보상의 역설에 대한 설명은 미확인 상태이지만, 위에서 검토 한 연구는 직접적으로 또는 간접적으로 중뇌 도파민 시스템을 활성화시키는 하 내측 뇌뇌 섬유의 공통 시스템에 의해 운전 및 보상 기능이 중재된다는 것을 강하게 제안합니다. 가장 간단한 가설은 도파민이 운전과 보강 모두에 필수적인 일반적인 각성 기능을 수행한다는 것입니다. 이것은 세포 외 도파민이 거의 모든 도파민 결핍이있는 동물의 무근증에 의해 확인 된 것처럼 모든 행동에 필수적이라는 사실과 일치합니다 (). 반응에 독립적 인 강장제의 세포 외 도파민 수치의 증가 (도파민 계통의 토닉 점화 증가와 관련)는 파빌로 비아의 조사 및 학습 된 도구 적 반응을 이끌어내는 새롭고 조건적인 자극의 중요성을 증가시킴으로써 일반적인 운동 활성을 증가시킨다-). 이 견지에서, 음식 또는 약물 예측 자극에 의해 유발 된 강장제 도파민 수치의 증가는 주관적 욕구 또는 "소망"의 빈번한 상관 관계이다. 자극 - 도파민 시스템의 도화 발화와 관련된 도파민 수치의 일시적인 증가 (아마도이 ​​협회들의 단기 기억을 중재하는 정적 - 활성 추적의 통합을 강화시킴으로써), ). 이 견해는 세포 외 도파민 변동이 추진 효과와 보강 효과 모두를 중재한다고 주장하지만, 보강 효과가 주된 것이라고 주장한다. 그것은 음식이나 반응 레버가 그 음식이나 중독성 약물의 보강 효과와 관련되어 있다는 것입니다. 음식이나 레버는 그 자체가 갈망을 자극하고 접근을 유도 할 수있는 인센티브 동기 자극이됩니다. 여기에 논쟁은 그것이 특정 음식이나 약물에 대한 오늘날의 욕구를 설정 yidday의 강화 효과가 있다는 것입니다.

결론 코멘트

고 에너지 식품을 과식하는 것이 강박적이어서 과식이 중독의 속성을 취한다는 암시적인 결과에 직면하여 유지되는 것이 아닙니다. 농축 된 약물의 원천과 고농도로 흡연 또는 주입하는 능력이 우리의 진화 역사상의 비교적 최근의 사건 일 때 자연 선택이 중독을위한 별도의 메커니즘을 어떻게 가져 왔는지를 상상하기 란 어렵습니다. 약물에 대한 먹이 찾아 다니기와 음식에 먹이를 찾기 위해서는 똑같은 조정 된 움직임이 필요하므로 그 메커니즘이 최종 공통 경로를 공유합니다. 그들은 각각 주관적인 갈망과 관련이 있으며 순간적으로 포만감을 느끼기 쉽습니다. 각각은 동기와 강화 모두에 중요한 역할을하는 뇌뇌 회로, 강박 관념 습득에 강하게 연루된 회로 (, -). 중독 연구를 통해 비만에 대해 배울 수있는 것에 많은 관심이있는 반면 (), 비만과 음식 섭취에 관한 연구에서 중독에 관해 배울 수있는 것을 보는 것도 흥미로울 것입니다. 예를 들어, 시상 하부 orexin / hypocretin 뉴런은 먹이에 역할을 제안했습니다 ()와 보상 () 뇌 자극 보상 (), 음식 보상 ()은 말초 포만 호르몬 렙틴에 의해 조절 될 수있다. 새로운 optogenetic 방법 ()는 전기 자극보다 동기 회로를 훨씬 더 선택적으로 활성화 할 수 있으며, 이러한 방법이 강박적인 약물 복용 및 강박 과식에 대한 이해를 높이고 운전 보상 패러독스를 해결할 수 있기를 기대합니다.

감사의

이 원고의 작성은 국립 보건원 (National Insititute on Drug Abuse)의 국립 연구소 (National Institutes of Health)의 교내 연구 프로그램에 의해 급여의 형태로 지원되었습니다.

각주

 

재정 공시

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