의견 :이 리뷰는 NIDA, Nora Volkow 및 그녀 팀의 수장이 작성했습니다. 화학 중독과 행동 중독이 동일하거나 유사한 메커니즘과 신경 회로를 공유한다는 것은 거의 의문의 여지가 없습니다. 이것은 화학 중독이 결합, 성관계 및 식사를 위해 신경 회로를 납치하기 때문에 완벽합니다. 섹스가 좋아하는 음식을 먹는 것보다 도파민을 두 배나 많이 방출하고 포르노 사용자가 도파민을 몇 시간 동안 길게 유지할 수 있기 때문에 포르노 중독이 존재하지 않는다고 제안하는 것이 좋습니다.
Curr Top Behav Neurosci. 2011 Oct 21.
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R.
출처
국립 약물 남용 연구소, 6001 Executive Boulevard 6001, 5274, Bethesda, MD, 20892, 미국, [이메일 보호].
추상
마약 중독과 비만은 한 종류의 보상 (마약과 음식)의 현출 성 값이 다른 사람의 비용과 비교하여 비정상적으로 향상되는 장애로 정의 할 수 있습니다. 이 모델은 약물과 음식 모두 변연계의 도파민 증가에 의해 부분적으로 매개되는 강력한 강화 효과가 있다는 사실과 일치합니다. 이는 특정 상황에서 또는 취약한 개인에서 뇌의 항상성 조절 메커니즘을 압도 할 수 있습니다. 이러한 평행선은 중독과 비만 사이에 공통적 인 취약점과 궤적을 이해하는 데 상당한 관심을 불러 일으켰습니다. 이제 뇌 영상 진단은이 두 조건 사이의 공통된 특징을 밝히고 기능 장애가 인간 대상의 고정 관념 및 관련 행동 적 결함을 설명 할 수있는 중첩 된 뇌 회로를 묘사하기 시작했습니다. 티hese 결과는 비만 및 약물 중독 개인 모두 보상 감수성 및 인센티브 동기뿐만 아니라 컨디셔닝 (기억 / 학습), 충동 조절 (행동 억제), 스트레스 반응성과 관련된 신경 조직 시스템을 조절하는 도파민 경로의 장애로 고통 받음을 제시합니다 , 그리고 인터렉션 인식. 여기서는 약물 중독과 비만에서 도파민의 역할을 밝혀내는 양전자 방출 단층 촬영에서 우세하게 발견 된 결과를 통합하고 이러한 조건 모두에 도움이되는 치료 전략을 식별하는 데 도움이되는 업데이트 된 작업 모델을 제안합니다.
1 배경
2 약물과 음식에 대한 급성 보상에서 도파민의 역할
3 약물에 대한 반응의 이미징 DA와 중독에서의 조건부 단서
4 억제 조절에있는 역기능의 영향
5 동기 회로의 개입
6 인터셉트 회로의 개입
7 혐오의 회로
8 병리학 적 약물 및 식량 보상 : 업데이트 된 작업 모델
1 배경
도파민 (DA)은 자연 및 약물 보상의 보람을주는 효과의 열쇠입니다. 그러나 중독과 비만과 관련된 통제력과 강박 행동의 상실에 대한 역할은 분명하지 않습니다. PET 연구는 약물 중독에서의 역할과 비만에서 중독에서 뇌 DA 시스템의 역할을 규명하는 데 결정적인 역할을 해왔다. 사실, 약물 남용 (알코올 포함)은 인간에 의해 섭취되거나 실험 동물에 의해자가 투여되는데, 이는 본질적으로 보람이 있기 때문이며, 중 간 변복계에서 DA 강화 특성을 통해 매개되는 효과입니다 (Wise 2009). H그러나 중독의 경우 이미징 연구는이 질환이 DA 보상 회로뿐만 아니라 조절 / 습관, 동기 부여 및 실행 기능의 조절에 관여하는 다른 DA 경로 (억제 제어, 돌출도 속성 및 결정에 영향을 미친다는 사실을 밝혀냈다 DA 분비가 중독과 관련된 상호 작용 감각의 강화 된 스트레스 반응성 및 붕괴에도 참여할 수 있음을 보여 주었다. 전임상 및 임상 연구에서도 마약 보상 및 중독에서 중요한 역할을하는 다른 신경 전달 물질 (및 신경 펩타이드)이 밝혀졌습니다 (즉, cannabinoids, opioids) 반복적 인 약물 사용 (즉, glutamate, opioids, GABA, corticotropin-releasing factor)을 따르는 neuroplastic 변화에 밀접하게 관련되어있다. glutamatergic 시스템은 만성 약물 투여의 동물 모델에서 관찰 된 장기 강화 및 장기 우울증 모두에서 중재를 중재하기 때문에이 점에서 특히 두드러진다 (Thomas et al. 2008). 이러한 추가 시스템과 관련된 리뷰는 다른 곳에서 찾을 수 있습니다 (Kalivas 2009; Koob 1992).
약물이 음식 보상의 기초가되는 보상 시스템을 활성화하기 때문에, 일반적으로 뇌 영상 연구는 DA 변조 회로의 손상이 병적, 강박적인 식습관과 연루된다는 사실을 전혀 예상하지 못했습니다. 마약 신호와 같은 음식 단서는 선조체의 세포 외 검사를 증가시키고 음식을 조달하고 먹는 데 필요한 행동에 참여하려는 동기를 유발하여 식품 보상뿐 아니라 비 쾌락 동기에 DA의 개입에 대한 증거를 제공합니다 음식의 특성 (칼로리 요구량) 및 강박성 과식에서 나타나는 억제 조절의 감소 (Avena et al. 2008; Volkow et al. 2008a).
여기에서 우리는 특히 비만과 약물 중독에서 분열 된 뇌 회로의 중첩에 초점을 둔 영상 연구 결과를 검토합니다. 그러나 음식물 섭취 행동의 규제는 약물 섭취 규제보다 훨씬 복잡하다는 것을 기억해야합니다. 후자는 약물의 보람있는 효과에 의해 우세하게 중재되는 반면, 전자는 단순히 보람있는 영향 (기분 저하 인자)뿐만 아니라 생존에 필요한 신체의 영양 요구량 (항상성 요인)을 감지하는 여러 가지 말초 및 중추 인자에 의해 조절됩니다. 흥미롭게도, 지방 축적 인자 (예 : 인슐린, 렙틴, 그렐린)가 음식물 자극에 대한 뇌 보상 회로의 민감도를 증가 시키거나 감소시킴으로써 음식물 섭취를 조절한다는 증거가 증가하고 있습니다 (Volkow et al. 2011a).
2 약물과 음식에 대한 급성 보상에서 도파민의 역할
직접적으로 또는 간접적으로 모든 중독성 약물은 다른 분자 표적과의 특이 적 상호 작용을 통해 중추 측위 (NAc)에서 DA를 증가시키는 능력을 나타냅니다 (Nestler 2004) (Fig. 1). mesolimbic DA pathway [복부 tegmental 영역 (VTA)의 DA 세포 NAC에 프로젝트] 마약 보상에 중요한 것 같다 (Wise 2009). 그러나, 아래에 설명 된 바와 같이, 다른 DA 경로 [mesostriatal (dorsal striatum으로 돌출하는 흑질의 DA 세포)와 mesocortical (전두엽 피질에 투사하는 VTA의 DA 세포)]도 약물 보상과 중독에 기여합니다 (Wise 2009). 전반적으로, 약물의 보람과 컨디셔닝 효과는 주로 phasic DA cell firing에 의해 유도되는 것으로 보이며, 이는 대용량의 일시적인 DA 증가로 이어집니다. 대조적으로, 중독에서 발생하는 실행 기능의 하류 변화는 토닉 DA 세포 발화의 변화와 관련이 있으며 더 낮지 만 더 안정된 DA 수준 (그레이스 2000; Wanat et al. 2009). 이것은 순환 AMP 신호 전달을 자극하는 친화도가 낮은 DA 수용체 인 D1 수용체 (D1R)가 필요한 DA DA 농도가 높기 때문에 급성 약물 보상 및 컨디셔닝에 모두 관여한다고 지적합니다 D1R을 자극합니다. 대조적으로, cyclic AMP signaling을 억제하는 D2Rs는 phasic과 tonic DA 모두에 의해 자극을 받는다. D1, D3, D4 및 D5 유형의 DA 수용체의 PET 이미징을위한 특정 방사성 추적자가 없기 때문에 인간의 뇌에서 약물 중독 및 중독의 영향에 대한 대부분의 연구는 D2R에 초점을두고 있습니다.
Fig. 1 학대의 마약은 다른 메커니즘을 통해 보상 및 보조 회로에 작용하지만, 모두 VTA 및 NAc에서 유사한 도파민 작용을 일으킨다. 따라서, 각성제는 직접적으로 부갑상선 호르몬 수치를 증가시키는 반면, 아편 제국은 VTA 또는 NAc 모두에서 DA 신호 전달에 대한 GABA 신경계 인터페론의 억제 성 톤을 낮춤으로써이를 수행합니다. 다른 학대 약물의 메커니즘은 명확하지 않지만, 니코틴이 그 뉴런상의 니코틴 성 아세틸 콜린 수용체 (nAChR)를 통해 직접적으로 VTA DA를 활성화시킬 수 있고, DA 세포를 자극하는 글루탐산 신경 터미널상의 수용체의 자극을 통해 간접적으로 VTA DA를 활성화시킬 수 있다는 증거가있다. 알코올은 VTA에서 GABA 신경 말단을 억제하여 VTA에서 DA 뉴런 억제 작용을 일으킨다. 칸 나비 노이드 (Cannabinoids)는 NAX의 글루탐산 및 GABA 신경 전달 물질의 CB1 수용체의 활성화와 NAc 뉴런 자체를 통해 작용한다. Phencyclidine (PCP)은 NAc에서 postsynaptic NMDA 글루타메이트 수용체를 억제함으로써 작용할 수 있습니다. 또한 니코틴과 알코올이 내인성 오피오이드 및 카나비노이드 경로와 상호 작용할 수 있다는 증거가있다 (표시되지 않음). PPT / LDT, peduncular pontine tegmentum / lateral torsal tegmentum. 허스트의 허가로 증쇄 된 Nestler (2005)
인간에서 PET 연구는 몇 가지 약물 [각성제 (Drevets et al. 2001; Volkow et al. 1999b), 니코틴 (Brody et al. 2009), 알콜 (Boileau et al. 2003), 마리화나 (Bossong et al. 2009)]는 지느러미와 복부 줄무늬에서 DA를 증가시킨다 (NAc가있는 곳). 이 연구는 여러 방사성 추적자 (예 :11C] raclopride는 D2R에 결합하지만, 내인성 DA (비 점유)에 결합하지 않을 때만 가능하며, 기준선 조건에서 선조체 D85R의 90-2 %에 해당한다 (Abi-Dargham et al. 1998). 따라서, [11위약과 약물 투여 후 raclopride 결합은 약물 (또는 DA를 증가시킬 수있는 다른 자극)에 의해 유도 된 D2R 유용성의 감소를 예측하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이러한 감소는 [11C] raclopride 결합은 DA 증가에 비례한다 (Breier et al. 1997). 이 연구들은 선조체에서의 약물 유발 성 DA 증가가 행복감이나 "높음"의 주관적인 경험의 강도에 비례 함을 보여 주었다 [리뷰 (Volkow et al. 2009a)] (그림. 2).
Fig. 2 라식 대 엽 결합에서 정맥 내 메틸 페니 데이트 (MP)의 효과와 선조체에서 MP가 유발 한 선조체 DA 증가와 "높음"에 대한 자기보고 Volkow et al. (1999b)
PET 연구는 또한 약물의 약물 동태 프로파일 (즉, 뇌에 들어가고 나가는 속도)과 그 강화 효과 사이의 명확하고 직접적인 관계를 밝혀 냈습니다. 특히 약물이 뇌에서 최고 수준에 도달할수록 "높다"(Volkow et al. 2009a). 예를 들어 코카인이 뇌에 빠르게 도달하면 (PET를 통해 평가) 코카인이 뇌에 빠르게 들어갔을 때 (훈제 또는 정맥 투여) 느린 속도로 (콧김이있는) 입력했을 때보 다 더 강렬한 "높은" (Volkow et al. 2000). 이는 약물의 약물 동력 학적 프로파일과 그 보강 성질간에 유사한 상관 관계를 보이는 전임상 연구와 일치한다 (Balster and Schuster 1973). 나는학대 약물에 의해 유발 된 갑작스럽고 큰 DA 증가는 뇌에서 보상과 현출에 관한 정보의 처리와 연관된 phasic DA 발화로 인한 빠르고 큰 DA 증가를 모방 할 수 있다고 가정하는 것은 타당합니다 (슐츠 2010). NAc에서 이러한 약물 유발 성 DA 증가는 중독에 필요할 수 있지만, 중독이 아닌 개인에서도 발생한다는 사실은 중독에 대한 충동적이고 강박적인 약물 사용을 설명하기에는 충분하지 않다는 것을 나타냅니다.
비교 가능한 도파민 성 반응이 음식 보상과 연관되어 있으며 이러한 기전이 과도한 음식 섭취와 비만에 중요한 역할을한다는 증거가있다. 특정 음식, 특히 설탕과 지방이 풍부한 음식은 유익하게 보람을 느낀다 (Lenoir et al. 2007). 고 칼로리 식품은 과식 (영양 섭취가 필요없는 영양 섭취)을 촉진하고 자극과 보상 (조절) 사이의 연관성을 유발할 수 있습니다. 진화론 적 용어로,이 맛있는 음식의이 특성은 식량 원천이 부족하거나 신뢰할 수없는 환경에서 유리한 것으로 나타났습니다. 식량을 가용 먹었을 때 식량을 확보하여 나중에 사용할 수 있도록 에너지를 체내에 저장하는 것이 가능했기 때문입니다 . 불행하게도 식량이 풍부하고 끊임없이 이용 가능한 우리와 같은 사회에서 이러한 적응은 책임이되었습니다.
인슐린, 오렉신 (orexin), 렙틴 (leptin), 그렐린 (grerelin)과 같은식이 섭취의 항상성 조절에 관여하는 호르몬과 신경 펩타이드뿐만 아니라 DA, 카나비노이드, 오피오이드 및 세로토닌을 포함한 여러 신경 전달 물질은 식품의 보람있는 영향 2008; Cason et al. 2010; Cota et al. 2006). 이 중 DA는 가장 철저하게 조사되었으며 가장 잘 특성화되었습니다. 설치류 실험은 음식 보상에 처음 노출되었을 때 VTA에서 DA 뉴런의 발사가 증가하여 NAc에서 DA 방출이 증가한다는 것을 보여주었습니다 (Norgren et al. 2006). 유사하게, 건강한 정상 체중의 사람에서, 맛있은 음식의 섭취는 식사 쾌감의 등급에 비례하여 등쪽의 선조에서 DA를 방출하는 것으로 나타났다 (Small et al. 2003) (Fig. 3). 그러나 약물 남용자를 대상으로 한 연구에서 보듯이 음식물에 의한 선조체 DA의 증가만으로도 정상적인 음식 섭취와 과도한 강박적인 음식 섭취의 차이를 설명 할 수 없으며 과도하게 섭취하지 않는 건강한 개인에서도 발생하기 때문입니다. 따라서 중독의 경우와 마찬가지로 하류 적응은 식품 섭취에 대한 통제의 상실과 관련이있다.
Fig. 3 먹이로 인한 도파민 방출. 통계적으로 유의 한 감소의 T- 맵으로부터의 관상 구역 [11C] raclopride의 결합 잠재력 (BP). 색상 막대는 t 통계 값을 나타냅니다. (Small et al. 2003)
3 약물에 대한 반응의 이미징 DA와 중독에서의 조건부 단서
DA의 보강에있어서의 역할은 보상 그 자체 (쾌락)만을위한 것보다 복잡합니다. 예를 들어, 신속하고 큰 DA 증가를 유도하는 자극은 또한 조절 된 반응을 유발하고 그것들을 조달하기위한 인센티브 동기를 이끌어 낸다 (Owesson-White et al. 2009). 이것은 컨디셔닝 과정을 통해 보강제 (천연물 또는 약물 보강제와 상관없이)에 연결된 중립적 인 자극이 보상을 예상하여 줄무늬 체 (DA를 포함하여)에서 DA를 증가시키는 능력을 스스로 획득하므로 중요합니다. 약을 찾는 강력한 동기 부여 (Owesson-White et al. 2009). 그러나 약물 중독 과정에서 보상과 조절 메커니즘을 분리하는 것은 남용 약물이 약리학 적 효과를 통해 DA 뉴런 (즉, 니코틴)을 직접 활성화 시키거나 DA 방출 (즉, 암페타민)을 증가시키기 때문에 음식 소비보다 어렵습니다.
코카인 중독 환자 대 대조군에서 자극제 인 메틸 페니 데이트 (MP) 또는 암페타민 (AMPH)에 의해 유도 된 DA 증가를 비교 한 뇌 이미징 연구는 선조체에서 MP 또는 AMPH에 의한 DA 증가의 현저한 감소를 보였다 (무독성 학대자에서 50 % 및 활동 중 학대자의 80 %)와 약물 남용 제어에 비해 약물 보람 효과에 대한 자체보고가 낮습니다 (Martinez et al. 2007; Volkow et al. 1997) (Fig. 4). 이것은 MP와 AMPH가 각각 코카인과 메탐페타민과 약리학 적으로 유사하기 때문에 놀랍습니다. 약물 남용자는 정맥 주사 투여시 이들을 구별 할 수 없습니다. 코카인 남용자가 해독 됐는지 여부에 관계없이 약물에 의한 DA 증가의 현저한 감소가 관찰 되었기 때문에 이것은 금단 상태가 교란 요인이 아니라는 것을 나타낸다 (Volkow et al. 2011b). 이들 및 관련 결과 (Volkow et al. 2009a)은 쾌락 적 반응이 마약 중독자가 부족한 것으로 가정하고, NAc에서 약물의 급성 약리학 적 DA 강화 효과가 자신을 소비하는 동기 부여 증가를 설명 할 수 없다는 개념을 더욱 강화시킨다.
Fig. 4 대조군과 활동성 코카인 중독자에서 iv MP에 의해 유도 된 DA 변화. (BPND) 이미지의 [11C] raclopride를 활성 코카인 중독자 (n = 19)와 대조군 (n = 24)에서 위약과 iv MP 후에 테스트 하였다. b 대조군과 코카인 중독 환자에서 위약 (파란색)과 MP (적색) 후 caudate, putamen 및 ventral striatum의 D2R 가용성 (BPND). MP는 대조군에서 D2R을 감소 시켰지만 코카인 중독자에서는 감소시키지 않았다. 코카인 남용자는 기준선으로부터 D2R 유용성의 감소로 측정 된 iv MP가 주어 졌을 때 기저 선 색조 D2R 유용성 (위약 측정) 및 DA 방출 감소 모두를 보여줍니다. 코카인 중독 환자에서의 낮은 선조체 D2R 유용성이 MP에서 더 감소하는 것을 검출하는 능력을 제한 할 수는 있지만, 코카인 중독자가 코카인 큐에 노출되었을 때 D2R 유용성이 감소한다는 사실은 약화 된 효과 에 MP의 [11C] raclopride 결합은 감소 된 DA 방출을 반영한다. 허락을 받아 증쇄 됨 (Volkow et al. 1997; Wang et al. 2010)
보람있는 자극에 대한 VTA DA 뉴런의 반응은 반복적 인 노출로 바뀝니다.
DA 세포가 새로운 보상에 처음 노출 될 때 발동하는 동안 DA에 반복적으로 노출되면 보상을 예측할 수있는 자극에 노출되었을 때 보상 소비 및 화재시 뉴런이 발사되는 것을 멈 춥니 다. (Schultz et al. 1997). 이것은 학습 및 조정에서 DA의 역할을 뒷받침 할 수 있습니다. 실제로 약물에 의해 유발 된 phasic DA 신호는 습관 형성 및 행동 조절과 관련된 보조 회로에서 결국 신경 적응증을 유발할 수 있습니다. 티hese의 변화는 주로 glutamate 조절 NMDA 및 AMPA 수용체에서 D1R 신호 및 시냅스 변화에 의해 유도된다 (루셔와 말 렌카 2011; Zweifel et al. 2009). 이 회로의 모집은 병의 진행에서 중요합니다. 왜냐하면 계속되는 조절 된 반응은 중독 된 피험자가 약물 관련 단서에 노출되었을 때 발생하는 강박 적 사용과 마약에 대한 강렬한 욕구를 설명하는 데 도움이되기 때문입니다. 이 가설은 독립적 인 관측과 일치한다 (Volkow et al. 2006b; 웡 (Wong) 등 2006)는 코카인 관련 cue 노출이 Dorsal striatum에서 DA 수준을 높이고 해독 된 코카인 남용자에 대한 갈망의 주관적인 경험을 증가시키는 것을 보여줍니다 (그림. 5). 등쪽의 선조가 습관 학습에서 역할을하기 때문에 (Belin et al. 2009; Yin et al. 2004), 협회는 중독의 만성이 진행됨에 따라 습관의 강화를 반영 할 것입니다. 이것은 중독에서의 기본적인 붕괴가 강박 관념과 강박적인 마약 소비로 이어지는 습관을 초래하는 DA 유발 된 조건화 된 반응과 관련이 있음을 시사한다. 흥미롭게도, 코카인 중독자를 적극적으로 사용하는 경우, 컨디셔닝 된 큐에 의해 유발 된 DA 증가는 2 개의 개별 그룹에서 평가 한 바와 같이 자극제 약물 자체에 의해 생성 된 것보다 훨씬 더 커 보인다 (Volkow et al. 2011b, 2006b), 조건화 된 반응은 약리학 적 효과가 감소 된 것처럼 보일지라도 약물 복용 동기를 유지하는 DA 신호를 유도 할 수 있음을 시사한다. 따라서, 마약은 처음에 복부 선조에서의 DA 방출을 반복적으로 사용하여 즉각적인 보상의 느낌을 유발할 수 있고 습관이 발달함에 따라 약물에서 조건 자극으로의 전환이있는 것으로 보입니다. 실험 동물의 연구에 따르면 전두엽 피질과 편도에서 VTA / SN 및 NAc 로의 글루탐산 작용에 의한 돌연변이가 이러한 조절 반응을 매개한다 (Kalivas 2009). 이런 방식으로, 보상의 단순한 예측은 마약 (또는 음식) 소비에 필요한 행동을 동기 부여하는 보상이 될 수 있습니다.
Fig. 5 활동적인 코카인 중독자에서 조절 된 단서에 의해 유도 된 DA 변화. 중성 비디오 (자연 장면)를 보면서 코카인 중독자 (코카인 관리 대상자)에서 보았을 때 코카인 중독자 (11)에서 [17C] raclopride의 비 침착성 바인딩 전위 (BPND) 이미지를 분석했습니다. 중립 비디오 (파란색)와 코카인 큐 비디오 (빨간색)에 대한 caudate, putamen 및 ventral striatum의 D2R 가용성 (BPND). 코카인 큐는 caudate와 putamen에서 D2R을 감소시켰다. c) D2R의 변화 (DA 증가를 반영)와 코카인 큐 비디오에 의해 유도 된 코카인 갈망의 자기보고 사이의 상관 관계. 심판에서 수정 됨. (Volkow et al. 2006b)
I흥미롭게도이 유형의 기능적 "스위치"는 자연적으로 존재하는 새로운 자극에서 전이 중 striatum의 복부에서 더 많은 등 부위에서부터 DA 증가에서 동등하고 점진적인 변화를 유도 할 수있는 자연 보강제에 대해서도보고 된 바있다 그것을 예측하는 관련 신호에 보람을줍니다. 이 전환은 "보상 예측 오류"(Schultz)를 코드화하는 것처럼 보이는 DA 신호를 통해 전달됩니다 2010). 감각 (인슐라 또는 일차 성 미각 피질), 항상성 (시상 하부), 보상 (NAc), 정서적 (편도 및 해마) 및 다중 모달 (돌출 궤도 특성에 대한 orbitofrontal 피질) 정보 처리에 관여하는 지역의 DA 신경 세포에 대한 광범위한 글루탐산 동성 구 심성 보상과 조건부 신호에 대한 반응으로 활동을 조절한다 (Geisler and Wise 2008). 보다 구체적으로, 편도선 및 안와 상피 피질 (OFC)에서 DA 뉴런 및 NAc 로의 투영은 음식에 대한 조건 반응에 관여한다 (Petrovich 2010). 사실 영상 연구에 따르면, 비만인 남성 대상자가 음식 큐에 노출되는 동안 음식에 대한 갈망을 금지하도록 요청할 때 편도선과 OFC (해마뿐만 아니라), insula 및 striatum에서 대사 활동이 감소하고, OFC의 감소는 음식 갈망의 감소와 관련이 있었다 (Wang et al. 2009). 코카인 중독자가 코카인 - 큐에 노출시 약물 갈망을 억제하도록 요청 받았을 때, OFC (및 NAc)에서 대사 활동의 유사한 억제가 관찰되었다 (Volkow et al. 2009b).
그럼에도 불구하고 과식하지 않는 건강한 사람들에게도 음식과 관련하여 강력하게 큐 - 컨디셔닝 된 갈망의 출현은 뇌의 부적응 행동을 억제하는 능력의 증가하는 적자와 결부되어 있지 않은 것처럼 파괴되지는 않을 것입니다.
4 억제 조절에있는 역기능의 영향
선행 반응을 억제 할 수있는 능력은 마약 복용 또는 포만감을 지나치게 먹는 것과 같은 부적절한 행동을 피함으로써 중독 (또는 비만)에 대한 취약성을 증가시키는 개인의 능력에 기여할 수밖에 없다 (Volkow and Fowler 2000; Volkow et al. 2008a).
PET 연구는 중독 된 피험자의 선조체에서 D2R 유용성의 상당한 감소를 보여 주었는데, 장기간의 해독 후에 수개월 지속된다 [Volkow et al. 2009a)]. 유사하게, 설치류 및 비인간 영장류에 대한 전임상 연구에 따르면 반복 된 약물 노출은 선조체 D2R 수준의 감소와 관련이 있음을 보여 주었다 (Nader et al. 2006; Thanos et al. 2007; Volkow et al. 2001). 선조체에서 D2R은 전두엽 영역을 조절하는 선조체 간접 경로에서 신호 전달을 중재한다. 그것의 하향 조절은 동물 모델에서 약물의 영향에 대한 민감성을 높이는 것으로 나타났다 (Ferguson et al. 2011). 약물에 중독 된 인간에서 선조체 D2R의 감소는 OFC, 전두엽 이랑 (ACC) 및 앞쪽 외측 전두엽 피질 (DLPFC)의 기준 포도당 대사 (뇌 기능의 지표) 감소로 입증되는 전전두엽의 활동 감소와 관련이 있습니다 ) (Volkow et al. 2001, 1993, 2007) (Fig. 6). OFC, ACC 및 DLPFC가 각각 돌출 특권, 억제 제어 / 감정 조절 및 의사 결정과 관련되어 있으므로, 중독 된 피험자에서의 D2R 매개 DA 시그널링에 의한 부적절한 규제가 약물 행동에있어 약물의 동기 부여 가치와 약물 섭취에 대한 통제력 상실의 밑바탕이 될 수 있다고 가정되어왔다 (Volkow and Fowler 2000). OFC와 ACC의 손상은 강박적인 행동과 충동과 관련되기 때문에 (Fineberg et al. 2009), DA의 이러한 영역의 조절 장애는 중독에서 볼 때 강박 및 충동 성 약물 섭취에 기여할 가능성이있다 (Goldstein and Volkow 2002). 실제로, 메스암페타민 남용자에서, 낮은 선조체 D2R은 충동과 관련이 있었다 (Lee et al. 2009), 또한 설치류에서 코카인 투여를 강하게 예측했다 (Everitt et al. 2008). 마약 사용에 대한 초기 취약성이 전두엽 영역에 예비 적으로 존재하고 반복적 약물 사용이 선조체 D2R의 추가 감소를 유발하는 역 시나리오도 가능합니다. 실제로 알코올 중독 위험이 높았음에도 불구하고 알코올 중독 환자는 아니었지만 OFC, ACC 및 DLPFC의 정상적인 신진 대사와 관련된 정상적인 선조체 D2R 이용 가능성이 밝혀진 (Volkow et al. 2006a). 이것은 알콜 중독의 위험이있는 이들 피험자에서 정상적인 전두엽 기능이 선조증 D2R 신호 전달과 관련이 있으며, 이로 인해 알코올 남용으로부터 보호 될 수 있음을 알 수 있습니다.
Fig. 6 전두엽 뇌 영역에서 선조체 D2R 이용 가능성과 대사 간의 상관 관계. 베이스 라인 이미지를위한 통제 및 코카인 중독자 대상의 축 대뇌 이미지 striatum에서의 D2R 유용성 ([11C]raclopride) 및 OFC에서 뇌 포도당 대사([18FDG). b 코카인 중독 환자 및 메탐페타민 중독 환자에서 선천성 D2R과 OFC 대사의 상관 관계. Volkow et al. (2009a) 저작권 (2009), Elsevier의 허락하에
통제 회로에서의 조절 장애의 증거가 비만인들 에게서도 발견되었다. 전임상 시험과 임상 시험 모두에서 선조체 D2R 신호 전달의 증거가 제시되었는데, 위에서 언급했듯이 보상 (NAc)과 관련이 있지만 습진과 루틴 (등쪽 선종)의 형성은 obesity (Geiger et al. 2009; Wang et al. 2001). 중요하게도, 선천성 D2R 유용성의 감소는 비만 설치류에서의 강박적인 음식 섭취와 관련이있다 (Johnson and Kenny 2010) 및 비만 한 사람에서의 OFC 및 ACC에서의 대사 활성 감소와 관련이있다 (Volkow et al. 2008b) (Fig. 7a-c). OFC와 ACC의 기능 부전이 강박 성을 초래한다는 것을 감안할 때 [review (Fineberg et al. 2009)], 이것은 낮은 선조체 D2R 신호 전달이 과다증을 촉진시키는 기작의 일부일 수있다 (Davis et al. 2009). 또한, D2R 관련 신호 전달이 감소하면 다른 자연적 보상에 대한 민감도가 감소 할 수 있기 때문에 비만인의 이러한 적자도 보상적인 과식에 기여할 수 있습니다 (Geiger et al. 2008).
Fig. 7 과식증은 식욕 감퇴 피로를 통해 부분적으로 처리 된 음식의 쾌락성에 대한 민감성과 결합 된 약화 된 보상 회로 (도파민 조절 된 피질 선조체 회로를 통해 처리 됨)를 보상하기위한 드라이브에서 비롯 될 수 있습니다.. a 대조군 (n = 2) 및 병적 비만 대상 (n = 2)에서 DA D10 수용체 (D10R) 가용성에 대한 평균 이미지. b D2R이 포도당 대사와 관련된 뇌의 영역을 식별하는 (통계적 매개 변수 매핑) SPM의 결과, 여기에는 내측 OFC, ACC 및 배측 PFC (영역은 표시되지 않음)가 포함됩니다. c 비만 피험자에서 선조체 D2R과 ACC의 대사 활동 사이의 회귀 기울기. d 마른 피험자보다 비만에서 더 높은 신진 대사를 보이는 영역을 보여주는 0.003 차원 렌더링 SPM 이미지 (P <XNUMX, 보정되지 않음). e 색으로 구분 된 SPM 결과는 체성 감각 호문쿨루스의 중첩 된 다이어그램과 함께 관상면에 표시됩니다. 결과 (z 값)는 빨간색> 노란색> 녹색 인 무지개 눈금을 사용하여 표시됩니다. 마른 피험자와 비교할 때, 비만 피험자는 입, 입술 및 혀가 표현되고 음식 맛을 처리하는 데 관여하는 체성 감각 영역에서 더 높은 기본 대사를 보였습니다. Volkow et al.에서 허가를 받아 수정되었습니다. (2008a) (a-c) 및 Wang et al. (2002) (d, e)
이 가설은 VTA에서 감소 된 DA 활성이 고지방 식품의 소비를 극적으로 증가 시킨다는 것을 보여주는 전임상의 증거와 일치한다 (Stoeckel et al. 2008). 유사하게, 정상 체중 개인과 비교하여, 고 칼로리 음식 (컨디셔닝 된 자극)의 그림이 제시된 비만 한 개인은 보상 및 동기 회로 (NAc, 등측 선조체, OFC , ACC, 편도체, 해마 및 충열) (Killgore and Yurgelun-Todd 2005). 대조적으로, 정상 체중 조절에서, 고 칼로리 음식의 제시 중에 ACC 및 OFC (NAc에 돌출하는 돌출도 귀속에 관여하는 부위)의 활성화는 체질량 지수 (BMI)와 음의 상관 관계가있는 것으로 나타났습니다 Stice et al. 2008b). 이것은 정상 체중 개체에서 먹는 음식의 양 (BMI에 부분적으로 반영됨)과 높은 칼로리 음식 (OFC 및 ACC의 활성화에 반영됨)에 대한 보상 영역의 반응성 사이의 역동적 인 상호 작용을 제안합니다. 비만.
놀랍게도 비만인들은 소비를 예상 할 때 기호성을 처리하는 신체 감각 대뇌 피질 영역의 더 큰 활성화를 보여 주었지만 실제 음식 섭취로 인한 보상 회로의 활성화 (적정 식품 보상이라고 함)는 희박한 개인보다 적게 나타났다 (Stice et al. 2008b). 후자의 관찰은 이전의 연구가 기준선 (비 자극)에서 시험 된 비만 피험자에서 강화 된 활성을 나타 냈던 영역과 일치했다 (Wang et al. 2002) (Fig. 7d, e). 식욕을 처리하는 지역의 활동이 증가하면 비만인이 다른 자연 보강제보다 식량을 선호하게되는 반면, 실제 음식 섭취에 의한 도파민 성 목표의 활성화가 감소하면 약한 D2R 매개 신호를 보충하는 수단으로 과소 섭취 될 수있다 (Stice et al. 2008a). 비만 환자의 음식 섭취에 대한 보상 회로의 감소 된 반응은 중독되지 않은 환자와 비교했을 때 중독 환자의 약물 소비에 의해 유발 된 DA 감소를 연상시킨다.
전두엽 피질 (prefrontal cortex, PFC)은 억제 작용을 포함하여 집행 기능에 중요한 역할을한다 (Miller and Cohen 2001). 이러한 과정은 D1R과 D2R (아마도 D4R)에 의해 조절되므로 중독과 비만에서 PFC의 활성이 감소되어 통제력이 떨어지고 강박성이 높아질 수 있습니다. PFC 및 ACC에서 감소 된 활성과 관련되어있는 비만 한 개체의 줄무늬 체에서 D2R의 정상적인 이용 가능성이 낮았다 (Volkow et al. 2008b) 따라서 음식 섭취에 대한 통제력 부족에 기여할 가능성이있다. 실제로 비만에서보고 된 BMI와 선조체 D2R 사이의 음성 상관 관계 (Wang et al. 2001) 과체중 (Haltia et al. 2007a) 개인이이를 지원합니다. 비만 (또는 중독)에서 손상된 PFC 기능을 일으키는 기전에 대한 더 나은 이해는 결정적인인지 영역에서의 특정 장애를 완화 시키거나 심지어는 역전시킬 수있는 전략의 개발을 촉진시킬 수있다. 예를 들어, 지연 할인은 보상의 일시적인 지연의 함수로서 보상을 평가 절하하는 경향인데, 충동과 강박과 관련된 장애와 관련하여 가장 광범위하게 연구 된인지 수술 중 하나입니다. 지연 할인은 크지 만 지연된 보상에 대해 작지만 즉각적인 선호를 과장하는 약물 남용자에서 가장 철저하게 조사되었다 (Bickel et al. 2007). 그러나 비만 한 사람들을 대상으로 실시 된 몇몇 연구에서는 미래의 더 큰 손실을 입을 가능성이 증가 했음에도 불구하고 높은 즉각적인 보상에 대한 선호의 증거를 발견했다 (Brogan et al. 2010; Weller et al. 2008). 그리고 최근에 또 다른 연구는 BMI와 쌍곡선 할인 사이에 양의 상관 관계가 있음을 발견했으며, 미래의 음의 보수는 미래의 긍정적 인 보수보다 낮게 책정됩니다 (Ikeda et al. 2010). 흥미롭게도, 지연 할인은 복부 striatum의 기능에 의존하는 것으로 보인다 (Gregorios-Pippas et al. 2009), PFC의 측면 OFC (Bjork et al. 2009), DA 조작에 민감하다 (Pine et al. 2010). 특히, D 시그널링 (L DOPA 치료법으로)을 강화 시키면 충동과 일시적인 할인이 증가했다.
5 동기 회로의 개입
도파민 성 신호 전달은 또한 동기를 조절합니다. 활기, 지속성 및 목표 달성을 향한 지속적인 노력과 같은 행동 특성은 모두 여러 대상 지역을 통해 활동하는 DA에 의해 조절 될 수 있으며, NAc, ACC, OFC, DLPFC, 편도선, 등쪽 선조체 및 복부 pallidum (Salamone et al. 2007). Dysregulated DA 신호는 약물 중독의 특징 인 약물 조달에 대한 동기 부여가 강화 된 것과 관련이 있습니다. 약물 중독 환자는 알려진 심한 부작용이있는 경우에도 마약을 복용하기 위해 종종 극단적 인 행동을합니다 (Volkow and Li 2005). 마약 복용은 약물 중독의 주된 동기 부여가되기 때문에 (Volkow et al. 2003), 중독 된 피험자는 약물을 얻는 과정에 자극을 받고 동기를 부여 받지만 약물과 관련이없는 활동에 노출 될 경우 철회되고 냉담 해지는 경향이 있습니다. 이러한 변화는 조건부 신호에 대한 노출로 발생하는 뇌 활성화 패턴과 그러한 신호가없는 상태에서 발생하는 뇌 활성화 패턴을 비교함으로써 연구되었습니다. 해독 된 코카인 남용자에게서보고 된 전두엽 활동의 감소가 약물이나 약물 자극으로 자극받지 않을 때 대조적으로 [리뷰 (Volkow et al. 2009a)], 이러한 전두엽 영역은 코카인 남용자가 갈망 유발 자극 (약물 또는 신호)에 노출 될 때 활성화된다 (Grant et al. 1996; Volkow et al. 1999a; Wang et al. 1999). 이 결과는 코카인 빙고가 발생한 직후에 연구 된 코카인 남용자가 갈망과 관련이있는 OFC와 ACC (또한 등쪽의 선조체)에서 대사 활동의 증가를 나타냈다는 관측을 연상시킨다 (Volkow et al. 1991).
또한 iv MP에 대한 반응을 코카인 중독자와 중독자간에 비교했을 때, 전자는 복부 ACC 및 내측 OFC (갈망과 관련된 효과)에서 신진 대사가 증가하는 것으로 나타 났으 나 후자는 반대 반응을 보였다 이 지역에서의 신진 대사 (Volkow et al. 2005). 이것은 약물 노출에 의한 이러한 전두엽 영역의 활성화가 중독에 특정적이고 약물에 대한 강화 된 욕구와 관련 될 수 있음을 시사한다. 또한 마약 중독에 노출되었을 때 코카인 중독자가 의도적으로 갈망을 억제하도록하는 연구는 갈망을 억제하는 데 성공한 사람들이 내측 OFC (보강제의 동기 부여 가치를 처리 함) 및 NAc에서 신진 대사를 감소 시킨다는 것을 보여주었습니다 보상) (Volkow et al. 2009b). 이러한 결과는 중독에서 보인 약을 조달하려는 동기에 대한 OFC, ACC 및 striatum의 참여를 뒷받침합니다.
예상 할 수 있듯이, OFC는 또한 생선 가치를 음식에 귀속시키는 것과 관련되어있다 (Grabenhorst et al. 2008; 롤스와 맥케이브 2007), 그것의 문맥의 기능으로 그것의 예상 된 즐겁고 및 pratability를 사정하는 것을 돕는. 정상 체중의 뇌 포도당 대사를 측정하기 위해 FDG를 사용한 PET 연구에서 식품 큐에 노출되면 OFC의 대사 활동이 증가한다는 사실이보고되었는데, 이는 기아에 대한 인식과 음식에 대한 욕구와 관련이있다 (Wang et al. 2004). 음식 자극에 의한 강화 된 OFC 활성화는 하류의 도파민 작용을 반영하고 식량 섭취에 대한 DA의 참여에 참여할 가능성이있다. OFC는 자극 - 강화 연관성 및 조절을 학습하는 데 중요한 역할을합니다 (Cox et al. 2005; 갤러거 (Gallagher) 등 1999), 컨디셔닝 큐 추출 유도 (Weingarten 1983), 기아 신호와 관계없이 과식에 기여할 가능성이있다 (Ogden and Wardle 1990). 사실, OFC의 기능 장애는 과식과 관련되어 있습니다 (Machado and Bachevalier 2007).
뇌 영상 데이터는 연구 중 일부 모순에도 불구하고 실행 기능 (억제 조절 포함)에 관련된 뇌 영역의 구조적 및 기능적 변화가 건강한 사람의 높은 BMI와 관련 될 수 있다는 개념을지지합니다. 예를 들어, voxel 기반의 형태소 분석법을 사용하는 노인 여성에서 수행 된 MRI 연구는 OFC에서 손상된 실행 기능과 관련이있는 BMI와 회색 물질 양 (앞쪽 영역 포함)과 음의 상관 관계를 발견했습니다 (Walther et al. 2010). 건강한 대조군에서 PET를 사용하여 뇌 포도당 대사를 측정 한 결과, DLPFC, OFC 및 ACC에서 BMI와 대사 활동간에 부정적인 상관 관계가 있음이보고되었습니다. 본 연구에서는 전두엽 영역에서의 대사 활동이 수행 기능 테스트에서 피험자의 수행 능력을 예측했다 (Volkow et al. 2009c). 유사하게, 건강한 중년 및 노인 대조군에서 핵 자기 공명 (NMR) 분광학 연구는 BMI가 전두엽 피질 및 ACC에서 N- 아세틸 - 아스 파르 테이트 (뉴런 완전성의 마커)의 수준과 부정적으로 관련이 있음을 보여 주었다 (Gazdzinski et al. 2008; Volkow et al. 2009c).
뚱뚱한 사람과 마른 사람을 비교하는 뇌 이미징 연구에서도 정면 영역의 낮은 회색질 밀도 (전두엽과 중간 전두엽) 및 중추 후과 및 피라 마 (Pannacciulli et al. 2006). 또 다른 연구에서는 비만인과 마른 사람 사이의 회색질 양의 차이는 발견되지 않았지만, 기초 뇌 구조와 허리 둘레 비율의 백분율간에 긍정적 인 상관 관계를 기록했는데, 이는 다이어트로 부분적으로 뒤집힌 추세입니다 (Haltia et al. 2007b). 흥미롭게도 억제 조절과 관련된 DPFC 및 OFC와 같은 피질 영역은 식사 소비에 반응하여 성공적인 다이어트하는 사람에서 활성화되는 것으로 밝혀졌습니다 (DelParigi et al. 2007), 비만 치료에서 (또한 중독에서) 행동 재교육을위한 잠재적 표적을 제안한다.
6 인터셉트 회로의 개입
Neuroimaging 연구는 중간 insula가 음식, 코카인, 담배에 대한 갈망에서 중요한 역할을한다는 것을 밝혀냈다. (Bonson et al. 2002; Pelchat et al. 2004; Wang et al. 2007). insula의 중요성은이 지역에 손상을 입은 흡연자들 (extra-insular lesions을 겪은 통제 흡연자는 아님)이 쉽게 흡연을 중단 할 수 있었고 갈망이나 재발을 경험하지 않았다는보고에 의해 강조되었다 (Naqvi et al . 2007). insula, 특히 그것의 더 앞부분은 여러 변연계 지역 (예 : ventromedial prefrontal cortex, 편도선 및 복부 striatum)에 상호 연결되어 있고, 감정과 동기 부여와 자율 및 내장 정보를 통합하여 interoceptive 기능을 가지고있는 것처럼 보입니다, 따라서 제공 이러한 충동에 대한 의식적인 인식 (Naqvi and Bechara 2009). 실제로, 뇌 병변 연구는 흉측 단층 촬영 (ventromedial) PFC와 insula가 정서적 의사 결정을 지원하는 분산 회로의 필수 구성 요소임을 시사한다 (Clark et al. 2008). 이 가설과 일관되게, 이미징 연구는 갈망하는 동안 insula의 차동 활성화를 일관되게 보여준다 (Brody et al. 2009; Goudriaan et al. 2010; 나크 비와 베차 라 2009; Wang et al. 1999). 따라서이 뇌 영역의 반응성은 재발을 예측하는 데 도움이되는 바이오 마커 역할을하는 것으로 제안되었습니다 (Janes et al. 2010).
insula는 또한 맛과 같은 먹는 행동의 여러 측면에 참여하는 기본 맛보기 영역입니다. 또한, (기본 맛 피질에 연결된) 주먹 insula는 들어오는 음식의 즐거움이나 보상 가치의 multimodal 표현에 영향을 미치는 정보를 OFC에 제공합니다 (Rolls 2008). 감정적 인 인식에서 몸의 감각적 인 감각에 insula의 관련 때문에 (Craig 2003)과 동기 부여와 감정 (롤스 2008), 비만에서의 뇌 손상의 기여가 기대 될 수있다. 실제로, 위 팽창은 후부 insula의 활성화를 가져 오는데, 이것은 신체 상태에 대한 인식 (충만의 경우)에서의 역할을 반영 할 것 같다 (Wang et al. 2008). 또한, 엎드려서 있지만 비만인에서는 그렇지 않았기 때문에 위 팽창으로 편도가 활성화되고 전방 섬락이 불 활성화되었다 (Tomasi et al. 2009). 뚱뚱한 피험자에서 편도선 반응이 없다는 것은 포만감 (위장)과 관련된 신체 상태의 둔감한 인식을 반영 할 수 있습니다. DA에 의한 뇌 활동의 조절이 잘 조사되지 않았지만 DA가 insula를 통해 매개되는 맛있는 음식의 시음에 대한 반응에 관여한다는 것이 인정된다 (Hajnal and Norgren 2005). 인간 이미징 연구에 따르면 식욕을 돋우는 맛있는 음식은 충치 및 중뇌 영역을 활성화 시켰습니다 (DelParigi et al. 2005; Frank et al. 2008). 그러나 DA 신호는 음식의 칼로리 함량을 감지하는 데 필요할 수도 있습니다. 예를 들어, 정상 체중 여성이 칼로리 (수크로오스)가있는 감미료를 먹었을 때, insula와 dopaminergic midbrain 영역 모두 활성화되었고, 칼로리가없는 감미료 (sucralose)는 insula 만 활성화되었습니다 (Frank et al. 2008). 비만인은 설탕과 지방으로 구성된 액상 음식을 시식 할 때 정상 대조군보다 더 큰 섬 모양의 활성화를 보입니다 (DelParigi et al. 2005). 대조적으로, 신경성 식욕 부진에서 회복 된 피험자는 자당을 시식 할 때 뇌졸중에서 더 적은 활성화를 나타내며 정상 대조군에서 관찰되는 바와 같이 쾌적함의 느낌과 섬모 활성화의 연관성은 보이지 않는다 (Wagner et al. 2008). 이 결과를 종합하면, 맛 자극에 대한 반응으로 인슐린의 조절 장애가 다양한 식욕 행동의 장애를 억제하는 것과 관련이있을 수 있습니다.
7 혐오의 회로
앞서 언급했듯이, 보상을 예측하는 단서를 훈련 (컨디셔닝)하면 보상 자체가 아닌 보상 예측에 대한 반응으로 도파민 성 세포가 발사됩니다. 반면에,이 논리와 일관되게, 예상되는 보상이 실현되지 않으면 도파민 성 세포가 정상보다 덜 발화한다는 것이 관찰되었다 (Schultz et al. 1997). 누적 증거 (Christoph et al. 1986; Lisoprawski et al. 1980; 마쓰모토와 히코 사카 2007; Nishikawa et al. 1986)는 VTA에서 도파민 성 세포 발사 감소를 조절하는 영역 중 하나 인 habenula를 가리키며 예상되는 보상을받지 못하는 경우가 있습니다 (Kimura et al. 2007). 따라서, 만성 약물 노출의 결과로서의 habenula의 향상된 감도는 마약 단서에 더 큰 반응성의 밑바탕이 될 수 있습니다. 사실, 코카인 중독 된 대상에서 habenula의 활성화는 cue 노출에 대한 약물 복용에 대한 행동 재발과 관련이있다 (Brown et al. 2011; Zhang et al. 2005). 니코틴의 경우에, habenula의 α5 니코틴 성 수용체는 많은 양의 니코틴에 대한 억세 반응을 조절하는 것으로 보인다 (Fowler et al. 2011); habenula의 α5 및 α2 수용체는 니코틴 제거에 관련되어있다 (Salas et al. 2009). 역행하는 자극에 대한 노출에 대한 보상 (비활성화)과 그것의 활성화에 대한 DA 신경 세포의 반응에 대한 habenula의 반대 반응 때문에, 우리는 여기에서 habenula 신호를 "antireward"입력.
habenula는 음식 보상과 관련하여 비슷한 역할을하는 것으로 보입니다. 고도로 맛있을 수있는 음식물 섭취는 쥐에게 비만을 유발할 수 있으며, 체중 증가는 기저 외측 및 기저부 편도 정에서 μ- 아편 양 제 펩타이드 결합의 증가와 상관 관계가있다. 흥미롭게도, 내측 habenula는 체중이 증가한 쥐 (더 많은 음식을 섭취 한 쥐)에서 맛있은 음식에 노출 된 후에 유의하게 더 높은 μ-opioid 펩타이드 결합을 나타 냈지만 (40 % 정도) (Smith et al. 2002). 이것은 habenula가 맛있은 음식의 가용성 조건 하에서 과식과 관련 될 수 있음을 암시합니다. 또한, 측면 habenula에서 주요 입력을받는 rostromedial tegmental 핵의 뉴런은 VTA DA 뉴런에 투영하고 식량 부족 이후에 활성화됩니다 (Jhou 외. 2009). 이러한 결과는식이 요법이나 약물 치료 중에 발생하는 것과 같은 혐오스러운 자극이나 상태에 대한 반응을 중재하는 데있어서 하벤 뉼라의 역할과 일치합니다.
감정적 인 네트워크 내에서 전복 적 허브로서 habenula가 관여한다는 것은 중독에서의 약물 섭취를 유도하는 민감한 항 - 보상 반응 (편도의 민감성 증대와 코르티코 트로 핀 방출 인자를 통한 증가 된 신호 전달을 매개로 함)을 가정 한 이전의 이론적 중독 모델과 일치한다 (Koob and Le Moal 2008). 비슷한 반대 반응은 또한 비만에서 과도한 음식 섭취에 기여할 수 있습니다.
8 병리학 적 약물 및 식량 보상 : 업데이트 된 작업 모델
T약물을 사용하거나 포만감을 피할 수있는 충동에 저항하는 능력은 음식 / 약물 섭취로 보상을 예측하는 조건화 된 반응에 반대하는 하향식 통제에 관련된 신경 순환 회로의 적절한 기능을 필요로하며 섭취 욕구를 요구합니다. 음식 / 마약. 여기서 우리는 보상 / 현출 성, 조절 / 습관, 억제 제어 / 집행 기능, 동기 / 운전, 인터소 싱, 혐오 회피 / 스트레스 반응성 등 6 가지 회로를 강조했다. 8). 여기에 제시된 영상 데이터에 근거하여, 우리는 약물 / 음식 효과에 대한 기대 (조절 된 반응)와 약물의 섭취를 유지하는 둔한 신경 생리 학적 효과 사이의 불일치 또는 약물의 과소 섭취가 기대되는 보상. 또한, 금욕 /식이 요법의 초기 또는 장기간 동안 시험 되었건간에, 중독 / 비만인 피실험자는 선천성 뇌 지표 (orbitofrontal cortex)에 관여하는 전두 뇌 부위의 기준선 활동의 감소와 관련이있는 선조체 (striatum)에서의 D2R이 낮고 억제 성 제어 (ACC 및 DLPFC)는 방해로 인해 강박 및 충동을 초래합니다. 에프내부적으로, 마약이나 음식을 강압적으로 소비하는 체계적 불균형에 대한 감수성과 혐오 성 회로의 역할에 대한 증거가 나타나고있다.
Fig. 8 마약 중독과 만성적 인 과식의 기본이되는 복잡한 고정 관념의 행동에 기여하는 상호 작용 회로의 네트워크, 중단을 제안하는 모델 : (편도 핵, VTA 및 복부 pallidum), 조절 / 기억 (편도, 현미경, 해마 및 습관에 대한 지느러미 줄기의 속성에 대한 내측 OFC), 집행 통제 (DLPFC, ACC, 열등한 전두엽 피질 및 측방 OFC) 동기 / 주행 (현성, 복부 ACC, VTA, SN, 등측 선조체 및 운동 피질의 원인에 대한 내측 OFC). Nac, 교실 핵, interoception (Insula와 ACC), 혐오 / 회피 (Habenula). 이러한 회로가 균형을 이루면 적절한 억제 제어 및 의사 결정이 수행됩니다. b 중독 중, 보상, 동기 부여 및 기억 회로에서 약물의 기대 기대치가 제어 회로를 극복하고 약물의 소비에 의해 시작되고 동기 부여 / 구동의 강화 된 활성화에 의해 지속되는 긍정적 피드백 고리를 선호 할 때 및 메모리 회로를 포함한다. 이 회로는 스트레스 반응성 (편도체, 시상 하부, habenula를 포함)과 interoception (insula와 ACC를 포함하고 갈망에 대한 인식에 공헌 함)을 포함한 기분 조절과 관련된 회로와도 상호 작용합니다. 글루타메이트, GABA, 노르 에피네프린 (norepinephrine), 코티코트로핀 - 방출 인자 (corticotropin-releasing factor) 및 오피오이드 수용체 (opioid receptors)를 비롯한 여러 신경 전달 물질이 이러한 신경 적응증에 연루되어있다. CRF, 코르티코 트로 핀 방출 인자; NE, 노르 에피네프린. Volkow et al.의 허락을 받아 수정 됨. (2011b)
이러한 회로가 순차적으로 붕괴 된 결과, 개인은 다른 강화제를 희생하여 약물 / 음식 (조절 및 습관을 통해 학습 된 연관성에 따라 2 차적으로)의 동기 부여 가치가 향상되었다 (1) ), 2) 강박 약 / 음식 섭취로 이어지는 약물 / 음식 (장애가있는 집행 기능에 이차적 인)을 취하려는 강한 욕망에 의해 유발 된 고의적 (목표 지향적) 행동을 억제하는 장애인 능력 3)은 스트레스 반응성 혐오 회피로 인해 혐오 상태에서 벗어날 충동 적 약물 복용.
이 모델은 약물 / 식품의 보강 특성을 감소시키고 자연 보강제의 보람있는 성질을 강화 시키며 조건부 학습 연합을 억제하고 비 약물 / 식품 관련 활동에 대한 동기 부여를 높이고 스트레스 반응성을 감소 시키도록 고안된 중독에 대한 다각적 인 치료 접근법을 제안한다 , 분위기를 개선하고 범용 억제 제어를 강화합니다.
감사의
저자는 국립 보건원 (National Institutes of Health)의 NIAAA 교내 프로그램에 대한 지원에 감사드립니다.
참고자료
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