프론트 너트 러. 2016; 3 : 6.
온라인 2016 Feb 15 게시. doi : 10.3389/fnut.2016.00006
PMCID : PMC4753312
하이케 뮌츠베르크,1 에밀리 퀄스-크릭모어,1 유상호,1 크리스토퍼 D. 모리슨,1 및 Hans-Rudolf Berthoud1,*
개요
전 세계적으로 비만 위기가 계속되면서 솔루션에 대한 수요가 증가했습니다. 자연 대 양육, 생물학 대 심리학에 대한 논의는 일부 의료 기관에서 비만을 질병으로 선언하는 데까지 이르렀습니다. 다른 질병과 마찬가지로 개인적인 책임보다는 환경적 요인과 유전적 소인이 책임이 있습니다. 이 견해는 체중을 조절하는 생물학적 과정이 본질적으로 무의식 영역에서 작동하고 있음을 의미합니다. 이것이 소위 에너지 균형의 항상성 조절에 대해서는 오랫동안 받아들여져 왔지만, 쾌락 조절에 대해서는 덜 명확합니다. 여기서 우리는 설치류 모델이 체중 조절에 대한 쾌락 신경 과정의 기여를 이해하는 데 어떻게 도움이 될 수 있는지 중요한 질문을 비판적으로 평가합니다. 식사와 운동의 맥락에서 보상, 강화, 동기 부여, 쾌락 중독 및 그 신경 메커니즘의 개념을 살펴보면 항상성 및 쾌락 조절이 밀접하게 상호 연관되어 있으며 무의식 수준에서 조화롭게 작용하는 경우가 많다는 새로운 견해가 나타납니다. 생물학적 적응 반응을 달성합니다. 최근 몇 년간 체중 설정점에 대한 논의가 무시되어 왔지만, 이 주제는 효과적인 비만 치료를 위한 중요한 측면으로 더욱 시급해지고 있습니다.
쾌락 메커니즘이 항상성 조절을 압도합니다
동물과 인간의 체중이 부족하거나 과다한 먹이를 섭취하는 기간으로 인해 교란되면 에너지 섭취와 에너지 소비 모두의 조절을 포함하는 항상성 조절이라는 과정을 통해 교란 이전 수준으로 즉시 돌아갑니다.1, 2). 이 조절의 기초가 되는 기본적인 시상하부 회로는 오랫동안 알려져 왔습니다.3) 특히 렙틴이 발견된 후 지난 20년 동안 훨씬 개선되었습니다. 간단히 말해서, 중기저부 시상하부에 있는 두 개의 별개의 신경 집단은 일차 에너지 센서 역할을 하며 생물학적 적응 방식으로 에너지 입력과 에너지 출력을 모두 제어하는 복잡한 효과기 회로 네트워크와 관련이 있습니다. (4-7)].
그러나 대부분의 사람들은 기본적인 항상성 조절에 동의하지만, 방어되는 체중의 정확한 수준과 관련된 메커니즘에 대해서는 많은 논의가 있었습니다.8-13). 분명히 포유류 종이 체중을 조절하는 고정된 설정 지점은 없습니다. 오히려 유전적 및 후생적 소인, 식품 가용성, 식품 기호성 및 기타 환경 요인을 포함한 내부 및 외부 조건에 따라 유연합니다.10). 이는 계절에 따라 변하고 항상성으로 방어되는 동면기의 체중 설정점으로 가장 잘 설명됩니다(14).
개인의 체중 설정점에 영향을 미치는 데 매우 중요하다고 널리 알려진 한 가지 요인은 음식 쾌락주의, 특히 맛이 좋고 칼로리가 높은 음식을 통해 더 높은 체중으로 이동하는 것입니다. (그림 (그림 1A) .1ㅏ). 이러한 방어 체중 변화의 가장 명확한 예는 카페테리아 식단으로 인해 유발된 비만 쥐와 생쥐입니다.15). 맛이 좋고 에너지 밀도가 높은 식품의 가용성 증가가 현재의 비만 확산의 주요 원인인 것으로 의심되지만 장기간에 걸쳐 인간의 에너지 균형과 환경 조건을 엄격하게 제어하기가 어렵기 때문에 이를 증명하는 것이 훨씬 어렵습니다. 동물 모델에서 가능한 한 시간. 널리 받아들여지는 견해는 유전적 및/또는 후생유전학적으로 취약한 개인의 경우 비만 유발 식품 환경이 정상 체중의 개인과 마찬가지로 강제 단식 및 과식에 대해 유사하게 방어되는 새롭고 더 높은 체중 설정점을 설정할 수 있다는 것입니다.11). 따라서 체중 조절을 이해하는 데 있어 주요 문제 중 하나는 방어 체중의 변화에 대한 신경학적 설명입니다. 기본 항상성 방어 시스템을 압도하기 위해 에너지 밀도가 높은 식품의 가용성과 기호성을 허용하는 신경 메커니즘은 무엇입니까? 이러한 메커니즘을 이해하면 비만 퇴치를 위한 보다 구체적인 약물이나 행동 개입의 개발로 이어질 수 있습니다.
쾌락적 처리는 항상성 조절 시스템의 필수적인 부분입니다
쾌락 신경 회로와 항상성 신경 회로가 별개의 개체가 아니라 동일한 조절 시스템의 일부라는 견해가 빠르게 주목을 받고 있습니다. 이는 내부수용성 신호에 의한 피질연계 뇌 영역과 외수용성 신호에 의한 시상하부의 인지 및 정서적 상관관계에 대한 양방향 변조에 대한 증거를 기반으로 합니다(그림 (그림 11B).
영양소 가용성에 대한 내부수용성 신호에 의한 인지 및 동기 부여의 피질연계 회로의 상향식 변조
내부 신호에 의한 쾌락 및 인지 과정의 상향식 제어는 새로운 통찰이 아닙니다. 생존을 위한 영양소의 결정적인 중요성을 고려할 때 이는 배고픔 표현의 기본 속성이며 신경계 진화의 시작으로 거슬러 올라갑니다. 특히, 배고픈 상태는 증가된 인센티브 현저성 귀속(음식과 같은 목표 대상이 매우 원하고 원하게 되는 메커니즘 – 행동 자석)을 특징으로 하며, 이는 중변연계 도파민 시스템의 강화된 활동에 의해 신경학적으로 나타납니다.16-18). 새로운 점은 일부 메신저와 신경 메커니즘이 관련되어 있다는 것입니다. 예를 들어, 체중의 가장 뛰어난 항상성 조절제 중 하나인 렙틴(leptin)은 시상하부뿐만 아니라 중변연계 도파민 시스템의 구성 요소에도 작용하여 식욕을 조절한다는 것이 이제 분명해졌습니다.19-22) 및 후각 및 미각 감각 처리(23-25). 마찬가지로, 그렐린, 장내 GLP-1 및 PYY, 인슐린, 포도당 및 지방과 같은 영양소 가용성에 대한 다른 많은 내부 신호도 부분적으로 음식 섭취 조절의 인지 및 보상 측면과 관련된 피질연계 구조에 작용합니다.26-36). 이러한 호르몬이 인지 기능에 미치는 영향은 비만 환자의 인지 기능과 대사 기능 모두의 손상을 보여주는 인간 연구의 맥락에서 흥미롭습니다.37-39). 공통적인 연관성은 아직 알려져 있지 않지만, 주요 가설은 최적이 아닌 영양, 장내 미생물군, 선천성 면역 체계 사이의 상호 작용으로 인해 장내 세균총 불균형이 발생하고 장-뇌 신호 전달 및 혈액-뇌 장벽 무결성의 후속 변화가 발생한다고 제안합니다. 중요하다 (40-43).
감각, 인지 및 동기 신호에 의한 고전적 시상하부 조절기의 하향식 변조
이러한 통합된 관점의 또 다른 동인은 피질연계 시스템의 인지 및 감정 처리에 의한 고전적 항상성 회로의 하향식 조절에 대한 새로운 통찰력입니다.44). 신호에 의해 유도된 조절된 음식 섭취는 비만 유발 환경에서 인간이 과식하는 중요한 메커니즘으로 생각됩니다.45, 46) 꽤 오랫동안 설치류를 대상으로 연구되어 왔습니다(47). 이러한 인지 의존적 음식 섭취와 관련된 일부 관련 경로는 편도체 및 전두엽 피질에서 측면 시상하부까지의 예측에 대한 의존성을 입증함으로써 쥐에서 확인되었습니다.48, 49). 가장 최근에는 고전적 항상성 조절의 진원지인 중기저부 시상하부에서 AGRP 뉴런의 하향식 조절에 대한 증거가 제시되었습니다. 이러한 강력한 뉴런은 공복 상태와 식사 상태에 비례하여 상대적으로 느린 증가 및 감소 방식으로 순환하는 호르몬과 대사산물에 의해 주로 제어되는 것으로 생각되어 왔습니다. 현대의 유전 기반 뉴런 특이적 기술을 사용하여 AGRP 뉴런의 활동은 임박한 음식 섭취에 대한 조건화된 기대에 의해 초 단위로 제어된다는 것이 입증되었습니다.50, 51). AGRP 뉴런 발화 속도에 대한 이러한 급성 외부 감각 및 인지 제어는 뉴런 특이적 역행 바이러스 추적에 의해 입증된 바와 같이 다수의 피질 및 피질하 영역으로부터의 직간접적인 입력에 의해 달성될 가능성이 높습니다.52).
음식 섭취량 조절과 에너지 균형 조절은 주로 잠재의식에 달려 있습니다.
혈당이나 혈압과 같은 다른 신체 기능의 항상성 조절과 유사하게 에너지 균형과 체중의 항상성 조절을 담당하는 고전적인 시상하부 신경 회로는 주로 의식을 넘어 무의식적인 수준에서 작동하고 있다는 것이 분명합니다. 또한 위에서 논의한 바와 같이, 낮은 렙틴과 같은 에너지 고갈의 내부수용성 신호가 중변연계 도파민 시스템을 통해 "원함"을 유도하는 인센티브 감작 메커니즘(16, 18, 53)은 또한 인간의 신경 영상 연구에서 입증된 바와 같이 주로 인식 외부에서 작동합니다(54-56). 대사적 배고픔과 관련된 내부수용감작 신호가 없더라도 신호에 대한 의식적 인식은 필요하지 않은 것 같습니다. 이는 신호에 의해 조절된 음식을 섭취한 쥐에게서 나타났습니다.47, 48). 더욱이, 인간의 두뇌는 금전적 보상의 가치를 학습하고 상황적 단서를 의식적으로 처리하지 않고도 이를 의사결정에 사용할 수 있습니다(57). 최적의 의사 결정을 위해서는 자기 통제가 필요하지만, 배외측 전전두엽 피질(58, 59), 보상 중심 행동 행동의 변형은 이 뇌 영역의 의무적인 통제 하에 있지 않으며 종종 행동의 자유 의지를 제약합니다(60). 마지막으로, 특정 뇌 영역의 신경 활동은 인간이 자신의 결정을 인식하기 전까지 꽤 오랜 시간 동안 진행될 수 있습니다.61, 62), 이는 결정으로 이어지는 과정의 대부분이 무의식 수준에서 일어나고 있음을 시사합니다.
인간과 설치류의 섭취 행동은 매우 습관적일 때 인지 조절에 특히 저항력이 있는 것으로 보입니다.63, 64). 정상적인 조건에서 가능한 결과에 대한 정보는 단서로 유발된 목표 지향적 행동에 중요하므로 그러한 행동은 평가 절하에 민감합니다. 그러나 습관적인 행동은 더 이상 학습된 보상 기대에 의존하지 않으므로 보상 평가절하 메커니즘에 크게 둔감해집니다.64, 65). 비습관적 행동을 지배하는 신경 회로는 습관적 또는 자동적 행동의 신경 회로와 다르게 구성됩니다. 비습관적 행동은 복부 선조체(측좌핵)와 복내측 전두엽 피질에 크게 의존하는 반면, 습관적 행동은 배외측 선조체에 더 많이 의존합니다.65, 66). 기억 저장 및 회상 메커니즘도 습관적 행동과 비습관적 행동 및 행동에 따라 다릅니다. 의식이 필요한 서술적 기억과 달리, 절차적 기억은 대체로 의식적 인식 수준 아래에서 작동하며 저장이 더 분산되어 있습니다.67-69). 결과적으로, 절차적 기억과 그것이 안내하는 습관적인 섭취 행동은 억제적 인지 조절과 집행 기능에 상대적으로 저항력이 있습니다.
결론
동물 모델은 비만의 원인이 되는 복잡한 메커니즘을 분석하는 데 매우 중요했습니다. 인간 비만과 관련된 유전적 위치의 압도적인 대다수가 신경 기능과 연관되어 있다는 점을 고려하면(70), 음식 섭취에 대한 신경 조절과 에너지 균형 조절이 이러한 메커니즘의 주요 구성 요소라는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 인간의 기능적 신경영상도 중요한 기여를 하기 시작했지만 설치류에 대한 보다 침습적인 접근법만이 기계적인 설명을 제공할 수 있었습니다. 결과적으로, 식욕 조절과 체중 조절을 담당하는 항상성 시스템과 비항상성/쾌락 시스템 사이의 전통적인 이분법은 발견적으로 여전히 유용하지만 두 시스템 간의 광범위한 해부학적 및 기능적 상호 작용을 더 이상 적절하게 설명하지 못합니다. 게다가 이 더 큰 대화형 시스템의 출력 중 대부분은 인식을 우회하고 있습니다. 이러한 새로운 통찰력의 의미는 향후 연구뿐만 아니라 비만과 섭식 장애에 대한 약리학적 및 행동 치료법의 설계에도 지침이 될 것이므로 광범위합니다.
작성자 기여
HM과 CM은 의견 구상, 문헌 검토, 원고 일부 작성 및 원고의 최종 버전 편집을 도왔습니다. EQ-C와 SY는 원래 아이디어에 대한 토론에 참여하고, 문헌의 일부를 검토하고, 원고의 일부를 작성하고, 최종 최종 원고를 편집했습니다. H-RB는 의견에 대한 독창적인 아이디어를 구상하고, 모든 공동저자와 원고의 여러 초안 버전을 논의하고, 문헌을 조사하고, 최종 원고를 작성했습니다.
참고자료
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