뇌 도파민 경로의 영상 : 비만 이해에 대한 시사점 (2009)

추상

먹는 행동의 주변 및 중부 신호

음식 섭취는 말초 및 중추 신호 모두에 의해 조절됩니다. 시상 하부 및 외측 시상 하부의 신경 세포를 생성하는 orexin과 melanin 집중 호르몬뿐만 아니라 신경 회로 펩타이드 Y / agouti 관련 단백질과 arctuate nucleus에서 뉴런을 생산하는 알파 - 멜라닌 세포 자극 호르몬을 포함하는 다양한 회로는 체중 조절 (1A).⁷ 말초 혈액 내 호르몬 신호 (즉, 그렐린, 펩티드 YY_3-36, 렙틴)은 급성 굶주림과 포만감에 대해 지속적으로 두뇌에 알려줍니다.⁸ 굶주림 펩티드 인 그렐린 (ghrelin)은 일반적으로 식사 후 금식 및 낙수 중에 증가합니다.⁹ 그렐린은 시상 하부의 뉴런을 자극하여 음식물 섭취량과 체중을 증가시킵니다. 단식 그렐린 수치는 비만인 경우 낮아 식사 후에는 감소하지 않으며 과식에 기여할 수 있습니다.¹⁰ 비만인은 종종 지방 저장을위한 감소 된 완충 능력을 가진 지방 세포를 확장시킵니다. 지방 조직 (특히 복부 지방)의 기능 장애는 인슐린 저항성의 발달에 중요한 역할을합니다. 지방 세포는식이 지방의 유입을 조절하고 다양한 호르몬 (즉, 렙틴)을 분비합니다. Leptin은 뇌에 음식물 섭취를 억제하고 대사율을 자극하여 체지방을 저장하고 체중 감량을 유도합니다.¹¹ 또한 기아, 에너지 소비 및 번식 (인간의 사춘기 시작)에 대한 신경 내분비 반응에 관여합니다.¹² 인간의 비만은 흔히 렙틴 수치가 높으면 먹이를 줄이고 렙틴 저항성으로 정의되는 체중 감소를 조절하지 못하는 것과 관련이 있습니다.^11,13 시상 하부의 Leptin 내성은 기아 경로를 유발하고 음식물 섭취를 촉진시킵니다. 인슐린은 시상 하부를 통해 에너지 항상성을 조절하는 렙틴과 공통된 중앙 신호 전달 경로를 공유합니다. 인슐린 수치는 에너지 섭취량의 단기 변화를 반영하는 반면 렘틴 수치는 에너지 균형을 반영합니다.¹⁴ 인슐린은 내인성 렙틴 길항제 ​​역할을합니다. 인슐린 억제가 렙틴 저항을 개선시킵니다. 만성적으로 인슐린 상승 (즉, 인슐린 저항성)은 렙틴 신호 전달을 방해하고 비만을 전파합니다.

그림 1

항상성 (A)과 도파민 성 (보상 / 동기 부여) (B) 회로. 빨간색 선은 억제 입력을 나타내고 파란색 선은 흥분 입력을 나타냅니다. 말초 혈액 내 호르몬 신호 (즉, 렙틴, 그렐린, 인슐린, 펩티드 YY)는 뇌에 직접 또는 간접적으로 들어간다 ...

중뇌 도파민 (mesencephalic dopamine, DA) 시스템은식이 섭취와 자극에 대한 즐겁고 동기 부여가되는 반응을 조절하며,^15,16 에너지 항상성의 행동 요소에 영향을 미치고 변화시킨다. mesencephalic DA 시스템은 식욕 포만 인자가있는 경우에도 음식 자극에 반응 할 수 있습니다.¹⁷ 이것이 일어날 때 섭식 행동의 조절은 항상성 상태에서 쾌락 성 쇠약 상태로 전환 될 수 있습니다. 또한, 다른 메커니즘은 고 에너지 밀도 식품의 소비를 증가시키는 스트레스와 같은 섭식 행동을 조절하며,¹⁸ 또한 비만에 기여합니다.¹⁹ 이 글에서는 DA 경로가 비만에서 작용할 수있는 역할에 대해 논의한다.

식이 요법의 신경 생물학

행동 연구는 지나치게 많은 음주와 강박 한 도박과 같은 과식 행동과 다른 과도한 행동 사이의 유사성을 보여줍니다. 이러한 행동은 보상, 동기 부여, 의사 결정, 학습 및 기억을 포함하는 뇌 회로를 활성화합니다. 맛있는 음식 (즉, 설탕, 옥수수 기름)의 일부 성분은 강박적인 섭취의 대상이 될 수 있으며, 이는 우리가 남용이라는 용어를 사용하고 섭취에 대한 통제력 상실의 자연적인 형태로 이어질 수 있습니다. 이는 중독에서 관찰되는 것과 유사합니다.^20,21 사실, 설탕 섭취는 오피오이드와 DA의 뇌 방출을 유발하는데, 이는 전통적으로 학대 약물의 보람을주는 효과와 관련이있는 신경 전달 물질입니다. 특정 조건 (즉, 간헐적 인 과도한 설탕 섭취)에서는 래트가 마약 의존의 동물 모델에서 관찰 된 것과 유사한 행동 및 신경 화학적 변화를 나타낼 수 있습니다.²² 진화론 적 관점에서, 동물은 자연의 보상 (음식, 물, 성별)을 추구하는 동물의 능력을 지원하는 신경 메커니즘 (회로)으로부터 이익을 얻습니다. 그러나 이러한 회로는 여러 종류의 장애로 이어지는 기능 장애가 있습니다.

내인성 오피오이드는 변연계 전반에 걸쳐 표현되며 신호 강화 처리에 기여하며, 맛있는 음식은 내인성 오피오이드 유전자 발현을 증가시킵니다.²³ 또한, 측방 핵에서 뮤 - 오피오이드 작용제의 주입은 맛있는 음식의 섭취를 증가시킨다.²⁴ 반면에, 오피오이드 길항제는 기아에 영향을주지 않으면 서 쾌적함에 대한 식량 등급을 낮춘다.²⁵ 오피오이드 시스템은 고지방 및 설탕 식단에서 섭취하는 것과 같은 매우 맛좋은 음식의 섭취를 증가시킬 수있는 음식에 대한 좋아하는 반응과 즐거운 반응과 관련이 있습니다.²⁶

DA는 보상의 보상 및 예측과 관련된 동기 부여에서 중요한 역할을하는 것으로 알려진 신경 전달 물질입니다. mesocorticolimbic DA 시스템은 편도선, 해마, 시상 하부, striatum, orbitofrontal 피질 (OFC), 그리고 전두엽 피질을 포함한 변연계의 다양한 구성 요소에서 입력과 함께 복부 tegmental 영역에서 중추 (NAc)로 프로젝트. NAc DA는 자연적 보상 (즉, 자당)의 보강 효과를 중재하는 것으로 나타났습니다.²⁷ DA 경로는 음식을 더욱 강화 시키며 학대 약물 (즉, 알코올, 메탐페타민, 코카인,여 주인공)에 대한 보강 반응과도 연관됩니다.²⁸ DA 경로를 조절하는 다른 신경 전달 물질 (예 : 아세틸 콜린, GABA, 글루타민)도 섭식 행동에 관여합니다.²⁹

브레인 DA 시스템 및 식음료 행동

DA는 식욕적 인 동기 유발 과정을 조절하여 중배엽 회로를 통해 음식 섭취를 조절합니다.³⁰ NAc에서 시상 하부까지의 투상이 직접 먹이를 조절합니다.³¹ 다른 forebrain DA 프로젝트도 포함됩니다. DAnergic 경로는 식사를위한 근본적인 추진력에 영향을주기 때문에 생존에 결정적입니다. 뇌 DA 시스템은 동기 부여와 보강의 분명한 구성 요소 인 인센티브를 원한다면 필요합니다.³² 동물이 주어진 행동을 수행하고 추구하도록 동기를 부여하는 자연적 강화 메커니즘 중 하나입니다. mesolimbic DA 시스템은 배고픈 동물의 맛있는 음식과 같은 긍정적 인 보상과 관련된 인센티브 학습 및 보강 메커니즘을 중재합니다.³²

DAergic 신경 전달은 D5-like (D2 및 D1) 및 D1-like (D5, D2 및 D2) 라 불리는 수용체의 3 주류로 분류되는 4 별개의 수용체 아형에 의해 매개됩니다. 이 수용체 아형의 위치와 기능은 표 1. 약물자가 투여의 경우, D2 유사 수용체의 활성화는 동물에서 코카인 강화를 유도하는 인센티브를 중재하는 것으로 나타났습니다. 대조적으로, D1와 같은 수용체는 코카인 강화를 추가로 추구하려는 노력의 감소를 중재합니다.³³ D1 및 D2 유사 수용체는 모두 먹이 행동을 조절할 때 상승 작용합니다. 그럼에도 불구하고, DA 수용체 아형의 정확한 매개 작용은식이 요법의 매개에 여전히 명확하지 않다. DA D1 형 수용체는 보상 관련 학습 및 새로운 보상을 행동으로 옮기는 동기를 부여하는 역할을합니다.^34,35 D1 수용체가식이 요법에 관여 하는지를 아직 평가 한 사람이 없습니다. 동물 연구에 의하면 NAc 껍질에 DA D1 수용체 길항제를 주입하면 연관성있는 미각 (즉, 맛) 학습이 손상되고 맛좋은 음식의 보람있는 효과는 둔 해졌다.³⁶ 선택적 D1 수용체 작용제는 정기적 인 유지 관리식이에 비해 고 촉지 성 식품의 선호도를 높일 수 있습니다.³⁷ D5 수용체와 D1 수용체를 구별 할 수있는 선택적인 리간드가 없기 때문에 DA D5 수용체가 먹는 행동에 미치는 역할은 확립되지 않았다.

표 1

도파민 (DA) 수용체 아형의 위치와 기능

D2 수용체는 동물과 인간의 연구에서 먹이와 중독성 행동과 관련이 있습니다. D2 수용체는 보상 추구, 예측, 기대 및 동기 부여에서 역할을합니다.³⁰ 음식 추구는 굶주림에 의해 시작됩니다. 그러나 그것은 동물을 활성화시키고 동기 부여하는 음식 예측 단서입니다. 많은 동물 실험은 D2 / D3 수용체 길항제 또는 작동 제를 사용하여 평가되었습니다.³⁸ D2 수용체 길항제는 단서와 그들이 예측하는 보상과 그들이 좋아하는 맛있는 식품 사이의 역사 연관성 (강화)에 의존하는 식품 추구 행동을 차단합니다.³⁹ 음식물이 더 이상 동물에게 프라이밍이나 보람이 없으면, D2 작용제를 사용하여 소멸 된 보상을 보는 행동을 복원 할 수 있습니다.⁴⁰ 인간의 먹는 행동에 관한 연구는 주로 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 연구를 [¹¹C] raclopride, 가역성 DA D2 / D3 수용체 방사능 리간드로 D2 및 D3 수용체와 유사한 친화력으로 결합합니다. 인간의 PET 연구 [¹¹C] raclopride는 좋아하는 음식을 섭취 한 후 striatum에서 DA 방출을 측정 한 결과 DA 방출량이 식사 즐거움의 등급과 상관 관계가 있음을 보여 주었다.⁴¹ 식량 부족은 식량의 보람을 증대시킵니다.⁴² 금식 중에 DA의 역할은 음식에 대해 선택적인 것이 아니라 다양한 잠재적 인 생물학적 보상과 보상을 예측하는 단서에 대한 신호입니다.⁴³ 만성 음식 박탈은 또한 대부분의 중독성 약물의 보람있는 효과를 강화시킵니다.⁴⁴ DA 예측치를받는 뇌 영역 인 줄무늬, OFC 및 편도체는 음식 기대 기간 동안 활성화됩니다.⁴⁵ 사실, PET와 [¹¹C] raclopride를 사용하여식이 박탈 환자에서 음식 큐 (식이 가능한 음식 제시)에 대한 줄무늬 체의 세포 외 DA 변화를 평가하기 위해 배측 선조체에서 세포 외 DA가 유의하게 증가하였으나 (NAc 위치).⁴⁶ DA 증가는 음식에 대한 굶주림과 욕구에 대한 자기보고의 증가와 유의미한 상관 관계가 있었다. 이러한 결과는 등쪽 선조에서 조건화 된 큐 반응의 증거를 제공했다. 지느러미의 선조체에 DA가 관여하는 것은 생존에 필요한 음식을 섭취하는 데 필요한 동기를 부여하는 데 중요 할 것으로 보인다.^47,48 그것은 NAc에서의 활성화와는 다르며, 이는 음식의 기호성과 관련된 동기 부여와 더 관련 될 수 있습니다.^30,49

D3 수용체가 약물 의존 및 중독에 관여 할 수 있다고 가정되었다.⁵⁰ 최근에는 여러 선택적 D3 수용체 길항제가 개발되었다. 이러한 길항제는 다른 DA 수용체와 비교하여 D3 수용체에 대한 높은 선택성을 갖는다.⁵⁰ 선택적 D3 수용체 길항제의 투여는 니코틴에 의해 유발 된 재발을 니코틴 - 추구 행동으로 예방 하였다.⁵¹ 그것은 또한 설치류에서 자당 - 관련 큐 재 도입에 의해 유도 된 수크로오스 - 추구 행동을 약화시켰다.⁵² 우리는 또한 D3 수용체 길항제가 쥐의 음식 섭취를 감소 시킨다는 것을 보여 주었다.⁵³ 몇몇 선택적 D3 수용체 PET 방사성 리간드가 개발되었다^54-56 그러나 우리가 아는 사람 중 누구도 인간의 행동과 비만을 조사하는 데 사용되지 않았습니다. D4 수용체는 피라미드 및 GABA 신경 세포 모두에서 피질 부위에 우세하게 위치하며,⁵⁷ 선조체 뉴런과 시상 하부에서⁵⁸ 그것은 전두엽 피질과 선조의 뉴런을 제어하는 ​​억제 적 postsynaptic 수용체 역할을하는 것으로 믿어집니다.⁵⁹ 이러한 수용체는 포만에 영향을 줄 수 있습니다.⁶⁰

도파민과 음식의 감각 경험

음식 및 음식 관련 단서의 감각적 처리는 음식에 대한 동기 부여에 중요한 역할을하며, 다양한식이 요법의 선택에서 특히 중요합니다. 맛, 시각, 후각, 온도 및 질감의 감각 입력은 1 차 감각 피질 (즉, insula, 일차 시각 피질, pyriform, 일차 체성 감각 피질)로 전송 된 다음 OFC 및 편도체로 전송됩니다.⁶¹ 식품의 쾌락 보상 값은 음식의 감각 지각과 밀접하게 관련되어 있습니다. 음식의 감각 지각 동안의 뇌 영역에서의 DA의 관계가 논의 될 것입니다.

섬피 피질은 신체의 가로 채기 감정과 정서적 인식에 관여합니다.⁶² 정상적인 음식 섭취 중에 일어나는 위 팽창을 모방하기 위해 풍선 확장을 사용한 우리의 이미징 연구는 몸의 상태에 대한 인식에 그 역할을 함축하는 후부 insula의 활성화를 보여주었습니다.⁶³ 사실, 흡연자의 경우, insula에 대한 손상은 그들의 생리 학적 충동에 영향을줍니다.⁶⁴ insula는 맛과 같은 먹는 행동의 여러 측면에 참여하는 기본 맛보기 영역입니다. DA는 insula를 통해 중재되는 맛있는 음식의 맛보기에서 중요한 역할을합니다.⁶⁵ 동물 연구에 따르면 시식당은 NAc에서 DA 방출을 증가시키는 것으로 나타났습니다.⁶⁶ 복부 tegmental 지역의 병변은 선호 자당 솔루션의 소비를 감소.⁶⁷ 인간 이미징 연구에 따르면 맛있는 음식으로 인슐린과 중뇌를 활성화 시켰습니다.^68,69 그러나 인간의 뇌는 감미료 용액의 칼로리 함량을 무의식적으로 구별 할 수 있습니다. 예를 들어, 정상 체중 여성이 칼로리 (수크로오스)가있는 감미료를 먹었을 때 insula와 DAnergic midbrain 영역 모두 활성화되었고 칼로리가없는 감미료 (수크랄로스)를 먹었을 때 insula 만 활성화되었습니다.⁶⁹ 비만 과목은 설탕과 지방으로 구성된 액상 음식을 시식 할 때 보통의 대조군보다 insula에서 더 큰 활성화를 보입니다.⁶⁸ 대조적으로, 신경성 식욕 부진에서 회복 된 피험자는 자당을 시식 할 때 뇌졸중에서 더 적은 활성화를 나타내며 정상 대조군에서 관찰되는 섬모 활성화와 쾌감의 느낌의 연관성은 보이지 않는다.⁷⁰ 맛에 반응하여 insula의 조절 장애가 식욕 조절의 교란에 관여 할 가능성이있다.

음식 섭취와 비만에서 일차 체성 감각 피질의 역할을 다루는 제한된 문헌이있다. somatosensory 피질의 활성화는 저칼로리 음식의 이미지를 보는 동안 정상 체중 여성에 대한 영상 연구에서보고되었습니다.⁷¹ PET와 [¹⁸F] fluoro-deoxyglucose (FDG)를 사용하여 지방성 뇌 포도당 대사 (뇌 기능의 지표)를 측정 한 결과 병적으로 뚱뚱한 사람이 신체 감각 피질에서 정상적인 기준 대사보다 높았다는 것을 보여주었습니다Fig. 2).⁷² somatosensory cortex가 뇌의 DA 활동에 영향을 준다는 증거가 있습니다.^73,74 암페타민에 의한 선조체 DA 방출 조절이 포함된다.⁷⁵ 또한 DA는 인간 두뇌의 체성 감각 피질을 조절합니다.⁷⁶ 또한, 최근 우리는 비만 환자의 체세포 감각 피질에서 선조체 D2 수용체 가용성과 포도당 대사 사이의 연관성을 보여 주었다.⁷⁷ DA 자극은 돌출부를 신호하고 조절을 용이하게하기 때문에,⁷⁸ DA가 음식 자극에 체세포 감각 피질을 조절하면 음식과 음식 관련 환경 신호 사이의 조건화 된 연합을 형성하는 데 중요한 역할을 할 것입니다.

그림 2

관상 동맥 평면에 표시된 색상 코딩 된 통계 매개 변수지도 (SPM) 결과는 체질 감각 homunculus와 이에 상응하는 3 차원 (3D) 렌더링 SPM 이미지의 겹쳐진 다이어그램으로 비만에서 더 높은 신진 대사를 보이는 영역을 보여줍니다 ...

DA 활동에 의해 부분적으로 규제되는 OFC는 행동의 통제와 음식의 가치를 포함한 돌출 성 속성의 핵심적인 뇌 영역입니다.^79,80 따라서, 그것은 맥락의 함수로서 음식의 즐거움과 기호성을 결정한다. 정상 체중 개인에서 PET와 FDG를 사용하여 OFC에서 신진 대사를 증가시키고식이 단서 (식이 신호 (cues)가 우리가 단서를 발사 한 패러다임과 동일한 패러다임은 DA를 증가시키는 것과 동일한 패러다임)가 허기에 대한 인식과 관련이 있음을 보여 주었다 그리고 음식에 대한 열망.⁸¹ 식품 자극에 의한 OFC 활성화의 강화는 다운 아스옥산 효과를 반영 할 가능성이 있으며 식량 소비에 대한 DA의 참여에 참여할 가능성이있다. OFC는 경기 부양 증진 협회 및 컨디셔닝 학습에 참여합니다.^82,83 그것은 또한 조건화 된 단서에 참여하고 있습니다.⁸⁴ 따라서 음식에 의한 DA 자극에 이차적으로 활성화되면 음식을 섭취하기위한 강한 동기가 생길 수 있습니다. OFC의 기능 장애는 과식을 포함한 강박 행동과 관련이 있습니다.⁸⁵ 이는 음식에 의한 조건화 된 반응이 기아 ​​신호와 상관없이 과식에 기여할 가능성이 있기 때문에 적합합니다.⁸⁶

편도체는 먹는 행동과 관련된 또 다른 뇌 영역입니다. 보다 구체적으로, 식품 조달 과정에서 사물의 생물학적 중요성에 대한 인식과 인식에 관여한다는 증거가있다.⁸⁷ 편도의 세포 외 DA 수치는 단시간에 금식 한 후에 음식 섭취에 대한 전임상 연구에서 증가했다.⁸⁸ PET 및 기능성 자기 공명 영상 (fMRI)을 이용한 기능적 신경 영상 의학 연구는 음식 관련 자극, 맛 및 냄새가있는 편도선의 활성화를 보여줍니다.^89-91 편도선은 또한 음식물 섭취의 정서적 요소와 관련이 있습니다. 스트레스에 의해 유발 된 편도선의 활성화는 에너지가 많이 소모되는 음식 섭취에 의해 약화 될 수 있습니다.¹⁸ 편도체는 내장 기관으로부터의 인터셉트 신호를 수신합니다. 위 확장에 대한 뇌 활성화 반응을 fMRI로 평가 한 연구에서 우리는 편도의 활성화와 주관적 충만감 사이의 연관성을 보여주었습니다.⁶³ 우리는 또한 높은 체질량 지수 (BMI)를 가진 피험자들이 위 팽창 동안 편도에서 덜 활성화 된 것을 발견했다. 편도체가 매개하는 지각은 주어진 식사에서 섭취하는 음식의 양과 양에 영향을 줄 수 있습니다.

주변 신진 대사 신호와 뇌 손상 시스템 간의 상호 작용

많은 주변 대사 신호가 직접 또는 간접적으로 DA 경로와 상호 작용합니다. 고도로 맛있는 식품은 뇌 DA 경로에 대한 작용을 통해 내부의 항상성 메커니즘을 무시할 수 있으며 과식과 비만으로 이어질 수 있습니다.¹⁷ 설탕과 같은 단순 탄수화물은 주요 영양 공급원이며 총 에너지 섭취량의 약 1/4에 기여합니다. 동물 연구에 따르면 포도당은 복부 tegmental 영역과 sub-stantia nigra에서 직접적으로 DA 연결을 조절하는 것으로 나타났습니다. 중뇌 DA 뉴런은 또한 인슐린, 렙틴 및 그렐린과 상호 작용합니다.^11,92,93 그렐린은 DA 뉴런을 활성화시킵니다. 반면 렙틴과 인슐린은 그들을 억제합니다 (그림 1B). 음식 제한은 위장에서 분비되는 순환하는 그렐린을 증가시키고 NAc에서 중배엽 계를 증가시켜 DA 방출을 증가시킨다.⁹³ fMRI 연구에 따르면 건강한 대상자에게 그렐린을 주입하면 쾌락 및 인센티브 응답과 관련된 뇌 영역에서 음식 신호에 대한 활성화가 강화되었습니다.⁹⁴ 인슐린은 포도당 대사를 직접 자극하고 신경 전달 물질로 작용하거나 간접적으로 신경 포도당 흡수를 자극합니다. 뇌 인슐린이 수유 행동, 감각 처리 및인지 기능에 중요한 역할을한다는 증거가 있습니다.^95-97 두뇌 인슐린 수용체가 파괴 된 실험용 동물은 급식을 강화시킨다.⁹⁸ PET-FDG를 이용한 최근의 인체 연구에서는 말초 인슐린 저항성을 가진 피험자, 특히 선조체와 뇌졸중 (식욕과 보상과 관련된 영역)에서 뇌 인슐린 저항성이 공존한다는 것을 보여주었습니다.⁹⁹ 인슐린 저항성이있는 피험자의 뇌 영역에서의 인슐린 저항성은 보상과 식사의 감각적 인 감각을 경험하기 위해 훨씬 높은 수준의 인슐린을 요구할 수 있습니다. Leptin은 또한 부분적으로 DA 경로 (cannabinoid 시스템)의 조절을 통해 섭식 행동을 조절하는 역할을합니다. fMRI 연구에 따르면 leptin은 leptin이 부족한 사람의 선조체에서 신경 활동의 조절을 통해 음식 보상을 줄이고 음식 섭취 중에 생성되는 포만 신호에 대한 반응을 향상시킬 수 있음이 입증되었습니다.¹⁰⁰ 따라서 인슐린과 렙틴은 DA 경로를 변형시키고 식습관을 바꾸기 위해 보완 적으로 작용할 수 있습니다. Leptin과 인슐린 저항성은 음식물 섭취를보다 유익한 보상으로 만들고 음식 섭취를 촉진시킵니다.¹⁰¹

뇌와 비만

DA의 과식과 비만에 관여하는 것은 또한 비만의 설치류 모델에서보고되었다.^102-105 비만 설치류에서 DA 작용제로 치료하면 아마도 DX D2- 및 DA D1- 수용체 활성화를 통해 체중 감소를 유발할 수있다.¹⁰⁶ 항 정신병 약물 (D2R 길항제)으로 만성적으로 치료 된 인간은 D2R의 차단으로 부분적으로 중재되는 체중 증가 및 비만의 위험이 더 높습니다.³⁰ 비만 마우스에서 DA 작용제의 투여는 과식 증을 정상화시킨다.¹⁰⁵ 우리의 PET 연구는 [¹¹C] raclopride는 비만 환자에서 선천성 D2 / D3 수용체 가용성의 감소를 입증했다.¹⁰⁷ 비만 환자의 체질량 지수는 42와 60 (체중 : 274-416 lb) 사이 였고 체중은 연구 전에 안정적이었다. 검사는 피험자가 17-19 시간 동안 휴식을 취한 후 (자극이없고 눈을 뜨고 소음이 적음) 완료되었습니다. 비만 대상자에서 대조군에서는 관찰되지 않았지만 D2 / D3 수용체 이용 가능성은 BMI와 반비례 (Fig. 3). 비만에서 낮은 D2 / D3 수용체가 비만 이전의 취약성과 대비되는 식품 과다 섭취의 결과를 반영하는지 평가하기 위해 우리는 Zucker 쥐의 D2 / D3 수용체에 대한 음식 섭취의 효과를 평가했다 (유 전적으로 leptin 결핍 된 설치류 모델 비만).¹⁰⁸ 동물은 3 개월 동안 음식에 대해 자유롭게 평가하였고 D2 / D3 수용체 수준은 4 개월 전부터 평가되었습니다. 결과는 Zucker 비만 (fa / fa) 쥐가 마른 체중 (Fa / Fa 또는 Fa / fa) 쥐보다 D2 / D3 수용체 수치가 낮았으며, 식량 제한으로 마른 체중과 뚱뚱한 쥐에서 D2 / D3 수용체가 증가했다 낮은 D2 / D3은 부분적으로 식품 과다 섭취의 결과를 반영합니다. 인간 연구와 마찬가지로, 우리는 또한 D2 / D3 수용체 수준과 체중의 역 상관 관계를 이들 비만 쥐에서 발견했습니다. BMI와 뇌 DA 전달자 (DAT) 수준 간의 관계도 조사되었습니다. 설치류 연구는 비만 마우스의 선조체에서 DAT 밀도의 유의 한 감소를 보였다.^104,109 사람의 경우, 단일 광자 방출 단층 촬영 (single photon emission tomography)과 [^99mTc] TRODAT-1은 쉬는 상태에서 50 아시아 인 (BMI : 18.7-30.6)을 연구하여 BMI가 선조체 DAT 가용성과 반비례 함을 보여주었습니다.¹¹⁰ 이 연구들은 과도한 체중 증가에서 억제되지 않은 DA 시스템의 참여를 제안합니다. DA 경로가 보상 (예측 보상)과 동기 부여에 연루되어 있기 때문에,이 연구들은 DA 경로의 결핍이 과소 평가 된 보상 시스템을 보상하기위한 수단으로서 병리학 적 섭취로 이어질 수 있다고 제안한다.

그림 3

그룹 평균 이미지 [¹¹C] raclopride PET는 비만 및 대조군 대상자를 대상으로 기본 신경절 수준에서 검사합니다. 이미지는 제어 대상에서 얻은 최대 값 (분포 볼륨)에 대해 비율이 조정되고 ...

억제 및 비만

쾌락 보상 응답에 추가하여, DA는 또한 억제 제어에 중요한 역할을합니다. 억제 조절의 중단은 중독과 같은 행동 장애에 기여할 수 있습니다. 약물 보상 및 억제 조절에 중요한 역할을하는 DA 전달과 관련된 몇 가지 유전자가 있습니다.¹¹¹ 예를 들어, 건강한 피험자에서의 D2 수용체 유전자의 다형성은 억제 조절의 행동 측정과 관련되어있다. 더 낮은 D2 수용체 발현과 연관된 유전자 변이체를 가진 개체는 D2 수용체 발현이 더 높은 유전자 변이체를 가진 개체보다 낮은 억제 조절을 보였다.¹¹² 이러한 행동 반응은 cingulate gyrus와 dorsolateral prefrontal cortex의 활성화 억제와 관련이 있으며, 이는 억제 조절의 다양한 구성 요소에 관련되어있는 뇌 영역입니다.¹¹³ 전두엽 영역은 또한 부적절한 행동 반응에 대한 경향의 억제에 참여합니다.¹¹⁴ 전두엽 영역에서의 D2R 유용성과 대사 사이의 중요한 연관성은 약물 중독 환자 (코카인, 메탐페타민 및 알코올)에 대한 우리의 연구에서 관찰됩니다.^115-117 우리는 이들 피험자에서 D2R 유용성의 감소가 전두엽 피질 부위의 신진 대사 감소와 관련이 있으며,¹¹⁸ 임펄스 제어, 자기 모니터링, 목표 지향적 행동 조절에 관여합니다.^119,120 알코올 중독의 가족력이 높은 개인에서도 비슷한 결과가 나타났다.¹²¹ 이러한 행동은 개인이 자신의 섭식 행동을 스스로 조절할 수있는 능력에 영향을 줄 수 있습니다. PET를 사용한 이전 연구는 [¹¹C] raclopride, [¹¹C] d-threo-methylphenidate (DAT 가용성 측정) 및 FDG는 병적 비만 환자 (BMI> 40kg / mXNUMX)에서 DA 활성과 뇌 대사 사이의 연관성을 평가합니다²)⁷⁷ D2 / D3 수용체는 DAT가 아니라 Dorsolateral prefrontal, orbitofrontal 및 cingulate cortices에서 포도당 대사와 관련이 있음을 발견했다. 연구 결과에 따르면 D2 / D3 수용체를 매개로하는 비만 환자의 억제 조절과 관련된 영역의 조절 장애는 의식적 시도에도 불구하고식이 섭취를 조절할 수 없다는 단점을 가지고있다. 이는 우리가 비만 한 대상에서 과식 위험이 낮은 D2 / D3 수용체 조절이 또한 전두엽 피질의 조절에 의해 유도 될 수있는 가능성을 고려하도록 유도했다.

기억과 비만

체중 증가의 감수성은 부분적으로는 음식의 칼로리 함유량과 같은 환경 적 요인에 대한 개별 반응의 다양성 때문입니다. 특정 음식이나 음식 갈망을 먹는 강렬한 욕망은 식욕 조절에 영향을 미치는 중요한 요소입니다. 음식 갈망은 배고픈 특정 음식을 먹는 보강 효과를 통해 에너지에 대한 학습 된 욕구입니다.⁷⁹ 그것은 모든 연령대에 걸쳐 자주보고되는 공통된 사건입니다. 그럼에도 불구하고, 음식 갈망은 음식 섭취와 감각 자극에 의해 유발 될 수 있는데, 이는 컨디셔닝이 음식에 대한 대사 필요성과 독립적이라는 포만감의 상태에 관계없이 유도 될 수 있습니다.¹²² 기능적 뇌 영상 연구는 특정 음식을 먹고 싶은 욕구가 해마의 활성화와 관련되어 있다는 것을 보여주었습니다. 해마의 활성화는 원하는 음식에 대한 기억을 저장하고 검색하는 것을 반영합니다.^123,124 해마는 포만과 시상 하부 및 뇌졸중을 포함하여 기아 신호와 관련된 뇌 영역과 연결됩니다. 위 자극과 위 팽창을 사용한 우리의 연구에서 우리는 아마도 미주 신경의 하류 자극과 독방 핵으로부터 해마의 활성화를 보였다.^63,125 이 연구에서 우리는 해마의 활성화가 충만감과 관련이 있음을 보여주었습니다. 이러한 결과는 음식물 섭취를 조절할 때 위와 같은 해마와 말초 기관 간의 기능적 연결을 제안합니다. 해마는 또한 NAc에서 DA 방출의 조절을 통해 자극의 돌출부를 조절한다¹²⁶ 인센티브 동기 부여에 관여합니다.¹²⁷ 또한 억제 제어와 관련된 전두엽 영역에서의 활동을 조절합니다.¹²⁸ 이미징 연구에 따르면 액체 식사를 시식하면 뚱뚱한 사람과 이전에는 비만 한 사람이 아닌 허약 한 사람의 후 해마에서 활동이 감소하는 것으로 나타났습니다. 이전의 비만에서 해마의 비정상적인 신경 반응의 지속성은 재발에 대한 감수성과 관련이 있었다. 이러한 결과는 해마가 비만의 신경 생물학에 연관되어 있음을 의미합니다.¹²⁹ 비만 한 사람들은 에너지를 많이 소비하는 음식을 간절히 원해서 체중을 늘릴 수 있다고합니다.¹³⁰

치료에 대한 암시

비만의 발전은 여러 뇌 회로 (즉, 보상, 동기 부여, 학습, 기억, 억제 제어)를 필요로하기 때문에¹⁵ 비만의 예방과 치료는 포괄적이어야하며 복합적인 접근법을 사용해야합니다. 유아기에는 라이프 스타일 수정 (영양, 유산소 운동, 효과적인 스트레스 감소에 관한 교육)이 시작되어야하며 임신 중 예방 적 개입이 이상적으로 시작되어야합니다. 만성 감소 식품 섭취는 두뇌 검사 시스템을 조절하는 것을 포함하여 건강상의 이점이 있다고보고되었습니다. 3 개월 동안 만성적으로 음식 제한된 Zucker 쥐에 대한 우리의 최근 연구는 무제한 식품 접근성을 가진 쥐들보다 D2 / D3 수용체 수준이 더 높았다. 만성적 인 음식 제한은 또한 D2 / D3 수용체의 연령 - 유도 손실을 약화시킬 수 있습니다.¹⁰⁸ 이러한 연구 결과는 만성 식품 제한이 행동, 운동, 보상에 영향을 미치고 노화 과정을 지연 시킨다는 전임상 연구와 일치합니다.^43,131,132 에너지 섭취를 줄이는식이 요법은 체중 감량 전략의 핵심입니다. 인기있는 다이어트 프로그램의 효과를 시장에 비교 한 연구는 효과적인 식단 전략으로 저 탄수화물, 저 포화 지방, 중등도 불포화 지방 및 고단백을 사용하는 추세를 발견했습니다.^133,134 그러나, 많은 사람들이 처음에는 체중을 줄이지 만 체중 감량 기간이 지나면 체중이 증가하기 시작합니다.¹³⁵ 식품 업계는 사람들이 오랫동안 다이어트 프로그램을 고수 할 수 있도록 더 매력적이고 맛있고 저렴한 저칼로리 음식을 개발할 인센티브를 제공해야합니다.¹³⁶ 사회 지원 및 가족 기반 상담을 강조하는 다이어트 전략도 성공적인 체중 유지 프로그램을 유지하는 데 중요합니다.¹³⁷

충격 운동을 최소화하면서 신체 활동을 증가 시키면 건강에 대한 측정 가능한 개선이 나타납니다. 운동은 많은 양의 신진 대사, 호르몬 및 신경 신호를 생성하여 뇌에 도달합니다. 높은 체력 수준은 정상 체중과 비만인 모두 사망률의 감소와 관련이 있습니다. 러닝 머신에서의 운동은 쥐의 선조체에서 DA 방출을 유의하게 증가시킵니다.¹³⁸ 실험실 동물은 지구력 운동 훈련 (러닝 머신 달리기, 하루 1 시간, 5 주 동안 12 일)을 실시하여 선조체에서 DA 대사 및 DA D2 수용체 수준을 증가시킵니다.¹³⁹ 10 일 동안 바퀴 달린 바퀴를 사용하여 새장에서 자발적으로 운동 한 동물은 해마에서 신경 신생을 강화시킨 것으로 나타났습니다.¹⁴⁰ 인간의 두뇌 기능에 대한 신체 운동의 효과는 60 개월의 에어로빅 운동 훈련 이후 건강한하지만 앉아있는 고령자 집단 (79-6 세)의 뇌량을 비교 한 뇌 MRI 연구에서보고되었습니다.¹⁴¹ 개입으로 심폐 기능이 향상되었습니다. 또한 회색 및 흰색 물질 영역에서 뇌의 양이 증가했습니다. 일일 에어로빅 운동량이 많은 참가자는 전두엽 피질에서 더 큰 부피를 보 였는데, 이는 전형적으로 상당한 연령 관련 악화를 나타냅니다. 이러한 변화는 비 혐기성 운동 (즉, 스트레칭, 토닝)에 참여한 대조군에서 관찰되지 않았다. 에어로빅 운동 활동은 DA 기능과 인식에 도움이 될 수 있습니다. 사실, 노인에 대한 연구는 신체 활동이인지 기능을 향상 시킨다는 것을 문서화했다.^142-145 피트니스 훈련은 일반적으로 연령이 감소하는 실행 제어 프로세스 (예 : 계획, 작업 기억, 억제 제어)에서 가장 큰인지 기능에 선택적 효과가 있습니다.¹⁴⁶ 장기간 체중 감소를 성공적으로 유지하는 많은 비만인들은 신체 활동에 적극적으로 참여합니다.¹⁴⁷ 그들의 성공률은 부분적으로 만성적 인 체중 감소를 동반하는 대사율의 감소를 운동이 예방한다는 사실 때문에 발생합니다.¹⁴⁸ 잘 설계된 에어로빅 운동 프로그램은 동기 부여를 조절하고, 심리적 스트레스를 줄이며,인지 기능을 향상시켜 개인이 체중 조절을 유지하는 데 도움을 줄 수 있습니다.¹⁴⁹

라이프 스타일 변화 이외에 약물 요법은 라이프 스타일 관리와 결합하여 체중 감량을 돕고 체중 감소 관리를 개선하고 비만 관련 의학적 결과를 줄이기 위해 개발되고 있습니다. 약물 요법에 대한 여러 가지 목표가 있습니다. 시상 하부를 표적으로 삼는 많은 작은 분자와 펩타이드는 포만감을 증가시키고식이 섭취를 줄이며 설치류 모델에서 에너지 항상성을 균형있게 유지한다고보고되었습니다.^150,151 그러나이 분자 중 일부는 임상 시험에서 의미있는 체중 감소를 보이지 못했습니다.¹⁵² 펩타이드 YY_3-36 (PYY)에서 생리 학적으로 유도 된 포만 신호는 포만을 증가시키고 사람의 음식 섭취를 줄이는 데 유망한 결과를 나타냈다.¹⁵³ 영상 연구에 따르면 PYY를 주입하면 대뇌 피질,인지 및 항상성 뇌 영역에서 신경 활동이 조절됩니다.¹⁷ 이 연구에서, fMRI 스캔의 90 분 동안 금식 참가자에게 PYY 또는 생리 식염수를 주입했습니다. 시상 하부에서 fMRI 신호가 변하고, 시계열 데이터로부터 추출 된 OFC는 PYY 및 염분 일에 각 피험자에 대한 후속 칼로리 섭취량과 비교되었다. 생리 식염일에, 피험자는 금식하고 PYY의 혈장 농도가 낮았으며, 시상 하부의 변화는 칼로리 섭취와 관련이 있었다. 대조적으로, PYY의 높은 혈장 농도가 PYY를 흉내 낸 먹이를 흉내 낸 PYY 날에, OFC의 변화는 식사 관련 감각 경험과는 독립적으로 칼로리 섭취를 예측했다. 시상 하부의 신호 변화는 그렇지 않았다. 따라서 식습관의 조절은 항상성 상태에서 쾌락 성 쇠약 상태로 쉽게 전환 될 수있다. 따라서 비만 치료 전략에는 음식 섭취의 쾌락 상태를 조절하는 매개체가 포함되어야합니다. 사실, DA reuptake inhibitor (즉, Bupropion), opioid antagonist (즉, Naltrexone) 또는 DA 활성을 조절하는 다른 약제의 조합 (즉, Zonisamide, Topiramate)의 여러 약제가 비만에서 체중 감소를 촉진시키는 것으로보고되었습니다 과목.^154-156 장기간 체중 유지에 이러한 약제의 효능은 추가 평가가 필요합니다.

결론

비만은 에너지 항상성과 쾌락 식품 섭취 행동의 상호 작용에 의해 매개되는 에너지 섭취량과 지출 사이의 불균형을 반영합니다. DA는 비정상적인 식사 행동을 규제하는 회로 (예 : 동기 부여, 보상, 학습, 억제 제어)에서 중요한 역할을합니다. 뇌 이미징 연구에 따르면 비만인의 경우 D2 / D3 수용체 수치가 현저하게 낮아 보상 자극에 덜 민감하게 반응합니다. 따라서 적자를 일시적으로 보상 할 수있는 수단으로 음식물 섭취에 취약 해집니다. 감소 된 D2 / D3 수용체 수준은 또한 억제 조절 및 식품 기호성 처리와 관련된 뇌 영역에서의 신진 대사 감소와 관련된다. 이것은 비만인의 음식 섭취를 통제 할 수없는 반면에 매우 맛있는 음식에 노출되는 것과 같은 인센티브가 중요시 될 수 있습니다. 이 연구의 결과는 비만 치료에 영향을 미친다. 뇌 기능 향상에 목표를 둔 전략이 비만 치료와 예방에 도움이 될 수 있다고 제안하기 때문이다.

감사의

참고자료