정신 약리학 (Berl). 저자 원고; PMC 2010 Jun 5에서 사용 가능합니다.
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정신 약리학 (Berl). 2007 Nov; 194 (4) : 537-544.
2007 7 월 13 온라인 게시. doi : 10.1007 / s00213-007-0868-y
PMCID : PMC2881196
NIHMSID : NIHMS205439
추상
이론적 해석
단서 유발 성 갈망은 약물 재발에 앞서서 섭식 장애에 기여합니다. Opiate 길항제는 마약과 음식에 대한 갈망을 줄이는데 효과가 있음이 입증되었습니다. 이전에는 보상과 관련된 자극에 대한 응답으로 정의 된 갈망은 재발의 동물 모델에서 강제 금욕보다 증가하거나 부화합니다.
목표
이 논문은 아편 양이온 길항제 인 naloxone의 항콜리 작용에 대한 항콜리 효과를 측정하고자한다.
행동 양식
106 수컷 롱 - 에반스 래트 레버가 10 % 수크로오스 용액 2 h / 일 동안 10 일 동안 눌려졌다. 쥐들은 1 또는 30에서 6 h에 대한 멸종 반응을 보였고, 식염수 또는 날 록산 (0.001, 0.01, 0.1, 1 또는 10 mg / kg)을 주사 하였다. 그 후, 래트는 1 h에 대해 자기 관리 훈련 동안 이전에 모든 자당 전달과 함께 제시된 색조 + 가벼운 신호를 나타냈다.
결과
쥐들은 30 대 1 (갈망의 부화) 일에 더 많은 멸종과 식염수에 반응했다. 10 일에 1 mg / kg을 투여 한 후 반응이 감소하는 추세를 제외하면, 날록손은 주로 30 일에 효과적이었다. 30 일에, naloxone은 0.1 mg / kg을 제외한 모든 투여 량에서 반응을 유의하게 감소시켰다.
결론
아편 양성 길항제에 대한 시간 - 의존성 증가는 수크로오스로부터의 강제적 금주법에 따른 아편 제 시스템의 시간 - 의존적 변화와 일치한다. 이러한 변화는 부분적으로 자당 갈망의 배양을 뒷받침 할 수 있습니다. 또한, 이러한 발견은 오래 지속 된 금욕에서 항 정신병 약물로 나 록손의 사용을 뒷받침하는 데 사용될 수있다.
개요
마약 중독과 음식에 붙어있는 중독성 행동이 만연합니다 (오브라이언 2003; Sobik et al. 2005; CDC 2007). 비만은 많은 경우 과식의 결과로 미국의 비율이 지난 20 년 (CDC)에 두 배가되어 특히 현저한 공중 보건 위기입니다. 그러한 중독과 관련된 문제를 완화하기 위해서는 과도한 약물과 음식 섭취에 기여하는 과정을 이해하는 것이 중요합니다.
식품 및 약물 보상은 유사한 신경 회로 (Volkow와 현명한 2005). 약물 남용의 장기적인 결과는 미세 구조의 뇌 변화와 관련하여 부적응 식품 습관과 다를 수 있습니다 (Crombag et al. 2005), 다른 클래스 (예 : 음식 대 약물)의 보상에 대해 배우는 것을 중재하는 신경 적응은 아마도 유사합니다 (Volkow와 현명한 2005). 그러한 적응과 그것이 대응하는 행동 변화 (학습)는 종종 중독 행동의 동물 모델을 사용하여 연구된다 (Shalev et al. 2002).
보상 추구에 대한 큐 유도 재발은 마약 탐색의 신경 생물학에 대한 통찰력을 제공 한 하나의 모델이다 (Shalev et al. 2002) 및 가장 최근에는 식량 구색에 대한 통찰력 (Grimm et al. 2005, 2006; Bossert et al. 2005). 이 동물 모델에서, 쥐는 이전에 보상의 자기 관리와 관련된 자극 (색조 + 빛)의 표현에 반응합니다. 응답의 정도는 보상을 구하는 조치로 취해지고 "갈망"의 척도가됩니다. 이 모델을 사용하여, 우리와 다른 사람들은 자기 관리로부터 금욕하는 동안 마약과 음식 단서에 대한 반응에서 시간에 따른 증가를 확인하고 특성화했다 (Lu et al. 2004; Bossert et al. 2005 리뷰). 자당에 대한 갈망의 "배양"이 그것을 줄이기 위해 고안된 조작에 내성이 있다는 것을 발견 한 것 이외에 (예 : 자당으로 포화; Grimm et al. 2005), 우리는 쥐가 1 대 1 강요 된 금욕 대 XNUMX 일에 코카인의 반응 강화 효과에 덜 민감하다는 것을 발견했다 (Grimm et al. 2006). 이 발견은 뇌 보상 시스템의 감도에서 시간에 따른 변화를 암시하며, 그러한 송신기 시스템이 자당 갈망의 부화에 어떻게 영향을 미치는지 또는 기여할 수 있는지를 고려하도록 유도했다.
아편 제는 하나의 후보 시스템입니다. 오피 테이트 길항제 (보통 날 록손 또는 나트 렉손)는 음식 마구간 및 / 또는 비만 한 개인에 의한 음식 갈망 및 음식 섭취를 감소시키는 것으로 밝혀졌다Drewnowski et al. 1995; Marrazzi et al. 1995). 그들은 또한 담배와 술에 대한 갈망을 줄입니다.엡스타인과 왕 2004; O'Malley et al. 2002). 쥐를 대상으로 한 연구에서, 나 트렉손 (naltrexone)은 코카인 큐 (cocaine cues)Burattini et al. 2007), 알콜 큐 노출 후 알콜 (Pickering 및 Liljequist 2003), 알코올과 짝을 지닌 판별 자극 (Ciccocioppo et al. 2002). 또한, 코카인 - 훈련 된 쥐에서, 루와 뎀시 (2004) 헤로인은 코카인 추구 행동을 회복시키는 초기에 금욕에 더 큰 영향을 미친다는 점을 발견했다. 교차 감도는 DA 또는 아편 제제 시스템 (또는 둘 모두)이 갈망의 배양보다 변화되었다는 것을 암시한다. (apoptosis)에 대한 아편 제 작용제 / 길항제의 미세 주입에 의해 측벽 핵 (NAcc)에서 DA 방출이 증가 / 감소된다. Spanagel et al. 1992; Devine et al. 1993) 및 내인성 아편 제는 쥐의 음식 섭취를 매개한다 (리드 1985) 음식 소비 동기 부여 (글래스 (Glass) 등 1999). 그러므로, 우리가 자당 - 쌍을 이룬 신호에 대한 반응과 관련하여 DA 감수성에 강제 금욕의 효과를 관찰 했으므로 (Grimm et al. 2006), 우리는 수크로오스 - 쌍을 이룬 신호에 반응 할 때 아편 제 시스템에 영향을주는 조작의 시간 - 의존 효과를 또한 볼 수 있다고 가정했다.
본 연구에서, 우리는 자당 갈망의 배양에 대한 아편 길항제 날 록산의 효과를 평가했다. 조건부 보상에 대한 아편 제적 반응의 효과로서, 보상 욕구의 배양은 물론, 아직 광범위하게 특성화되지는 않았지만, 우리는 연구를위한 광범위한 용량 범위를 선택했다. 이전 연구원 (글래스 (Glass) 등 1999; Ciccocioppo et al. 2002; Colantuoni et al. 2002; Powell et al. 2002; Pickering 및 Liljequist 2003; D' Anci와 Kanarek 2004; 레리와 번즈 2005; Olmstead와 번즈 2005)은 초저온 (1 pg / kg까지), 매우 낮게 (30 ng / kg), 중등도 (1-5 mg / kg)에서 상대적으로 높은 복용량 범위 (n-1)까지 naloxone과 비슷한 naltrexone의 행동 관련 효과를 기술했다 ~ 20 mg / kg). 우리는 매우 낮은 / 매우 낮은 범위의 투여 량이 비 전형적 (비 수용체 차단) 기전에 길항 할 수 있기 때문에 높은 수준으로 하위 수준의 투여 량을 선택했다 (Olmstead와 번즈 2005).
재료 및 방법
동물
106 수컷 Long-Evans 쥐 (350-450 g)가 Western Washington 대학 심리학과 동물 사육장에서 자랐습니다. 랫트는 실험 기간 동안 매주 월요일, 수요일, 금요일에 무게를 측정했다. 랫드는 Mazuri 설치류 펠렛 (mazuri rodent pellet)에서 유지되었고, 물은 일반 절차에서 언급 된 것을 제외하고는 자유롭게 제공되었다. 펠릿과 물은 일반적인 절차에 명시된 것을 제외하고는 자체 관리 챔버에서 임의로 사용할 수있었습니다. 모든 쥐는 일상 관리실이나 자체 검사실로 데려 간 테스트 세션을 제외하고는 동물 사육장에 단독으로 보관되었습니다. 쥐를 12 AM에서 전등을 끈 12 : 7 h 명암 사이클을 유지했다. 쥐에게 수행 된 모든 절차는 동물 관리를위한 NIH 지침을 따르고 Western Washington University 동물 관리 및 사용위원회의 승인을 받았습니다.
장치류
Med Associates (Georgia, VT) 시스템에 의해 제어되는 자체 관리 챔버에는 두 개의 레버가 있었지만 한 개의 레버 (활성, 수축 식 레버) 만 주입 펌프를 작동 시켰습니다. 다른 레버 (비활성, 고정 레버)의 프레스도 기록되었습니다. 10 % 자당 용액은 구강 섭취를위한 액적 용기 (Med Associates)로 전달되었다. 챔버에는 4 개의 적외선 이미 터와 검출기 (Med Associates)가 틱택 (tic-tac-toe) 패턴 (전면 빔이 벽에서 10.5 cm, 측면 빔이 벽에서 6 cm)이 자기 관리 챔버를 가로 질러 각각 위의 4.5 cm 스테인레스 스틸 바 바닥. 이미 터 / 검출기는 문 또는 후벽의 플렉시 유리 또는 측벽의 플렉시 유리 삽입물에 부착되어 있습니다. 광선은 완전한 휴식 횟수를 세도록 설정되었습니다. 운동 활성 시스템은 Med Associates 데이터 수집 시스템에 통합되었습니다.
일반 절차
쥐는 첫 번째 훈련 세션 17 시간 전에 집 케이지에서 물을 빼앗 겼습니다. 처음에는자가 투여 챔버에서 물을 사용할 수 없었지만, 쥐가 자당에 대해 안정적으로 반응하는 법을 배웠을 때 (> 20 자당 분만 / 일) 또는 쥐에 대한자가 투여 훈련 3 일 후에자가 투여 챔버로 반환되었습니다. 자당을 압박하는 법을 배우는 것이 느 렸습니다. 물이 부족한 지 48 시간이 지난 후 집으로 돌아갔다. 실험에는 훈련, 금욕 및 테스트의 세 단계가 포함되었습니다. 서론에서 설명했듯이 테스트 단계 (복원 조건)에서 응답하는 것은 갈망의 지표로 간주됩니다. 테스트 중 레버 프레스는 자당으로 강화되지 않았습니다. 오전 8시 30 분에 교육 및 테스트 시작
훈련 단계
래트는 액체 방울 용기로 전달 된 자당 (0.2 ml)을자가 투여하도록 훈련되었다. 교육은 10의 매일 2-h 세션에서 지속적인 보강 일정 (각 레버 누름이 강화됨)에서 수행되었으며 40-s 타임 아웃은 보상을 얻은 후 종료되었습니다. 타임 아웃 중에 레버 프레스가 계산되었지만 아무런 결과가 없었습니다. 각 세션은 활성 레버를 삽입하고 전체 세션 동안 계속 남아있는 빨간색 조명을 켜서 시작되었습니다. 5-s 톤 (배경 위에 2,900 Hz, 20 dB) + 빛 (활성 레버 위의 7.5 W 백색광) 각 보상 배달과 함께 개별 화합물 큐. 각 세션이 끝나면 집안의 조명이 꺼지고 활성 레버가 수납됩니다. 획득 한 보상의 수에는 제한이 없었습니다.
강제 퇴화 단계
훈련 단계가 끝나면 쥐 (n= 8-11 쥐 / 그룹)는 강제 절제 기간 (1 또는 30 일) 중 하나에 임의로 배정되었다. 트레이닝 행동 (자당 섭취, 활성 및 비활성 레버 반응)을 그룹간에 비교하여 그룹이 훈련 중 서로 크게 다르지 않았 음을 확인했습니다. 쥐는 강제 절제 기간 동안 식량 창구에 살았다. 생리 식염수는 동물을 주사에 적응시키기 위해 시험하기 전에 2 일 오후에 투여되었습니다.
테스트 단계 : 멸종 반응
시험 당일에, 모든 쥐에게 6, 1-h 흡광도가 주어졌고, 이전의 활성 레버에서 5 반응 / 15 h 미만의 흡광 기준에 도달 할 때까지 1 분으로 분리되었다. 이 세션 중에는 톤 + 가벼운 개별 큐가 없습니다. 각 1-h 세션은 활성 레버의 도입과 하우스 라이트의 조명으로 시작되었습니다. 각 세션이 끝나면 집안의 조명이 꺼지고 활성 레버가 수납됩니다. 두 쥐에게 1-responses / 15 h 기준에 도달하기 위해 추가 1-h 멸종 세션을 받았다.
테스트 단계 : 큐에 대한 응답
이 세션은 마지막 5-h 멸종 세션 후에 1 min을 시작했습니다. 이 세션 직전에 생리 식염수 나 나 옥손 (0.001, 0.01, 0.1, 1 또는 10 mg / kg) 복강 내 주사가 발생했습니다. 큐 - 유도 된 자당 갈망에 대한 테스트는 1-h 세션으로 구성되어 있었고, 이전의 활성 레버의 반응은 40-s 타임 아웃으로 지속적인 보강 일정에서 톤 + 라이트 큐를 나타냈다.
시험 단계 : 운동 활동
Locomotor 활동은 테스트 단계에서 수집되었습니다.
데이터 분석
훈련 단계
시간 (일의 1-10 일)과 일의 추가 그룹 간 요인 (1 또는 30)을 사용하여 별도의 반복 된 측정 ANOVA (RM ANOVA)로 매일 자당 프리젠 테이션 (주입), 활성 레버 반응 및 비활성 레버 반응을 분석 하였다. (생리 식염수, 0.001, 0.01, 0.1, 1, 또는 10 mg / kg naloxone)을 사용하여 다른 시점에서 테스트 한 쥐와 다른 용량의 날 록산이 동일한 교육을 받았는지 확인합니다.
테스트 단계
멸종 세션 (멸종 반응) 및 큐 유발 자당 탐색 (큐 반응)에 대한 데이터는 이전의 활성 레버에서의 비 보강 반응 및 비활성 레버에서의 반응에 대해 개별적으로 분석되었습니다. 이 데이터는 Day (1 또는 30)와 Dose (식염수, 0.001, 0.01, 0.1, 1 또는 10 mg / kg naloxone)의 그룹 간 요인을 사용하여 ANOVA를 사용하여 분석되었습니다. 후속 적 RM ANOVA는 반응에 반응하는 활성 반응에 대해 반응하여 약물 조작 전에 식염수 또는 나 록손으로 시험 할 그룹이 다르지 않았 음을 확인했다. 이 ANOVA에서 Time은 6, 1 h 소멸 세션이었습니다. 멸종 반응과 큐 세션에 대한 반응으로 얻은 총 이동 운동량을 Day and Dose의 요인을 사용하여 별도의 ANOVA로 분석했습니다. 쌍 샘플 t 시험은 멸종 6 시간 후 반응하는 능동적 인 레버와 식염수 - 치료 그룹에 대한 큐 세션에 대한 응답 사이에서 수행되어 복직 절차가 강제 퇴행 시점 모두에서 강력한 큐 유발 반응을 일으키는지를 검증했다. 독립 샘플 t 시험은 식염수 처리 된 하루 1 그룹과 식염수 처리 된 하루 30 그룹 사이의 큐 세션에 대한 응답에서 활성 레버로 수행되어 자당 갈망의 배양을 확인 하였다.
모든 통계 비교는 SPSS 버전 12.0을 사용하여 이루어졌습니다. ANOVA 후 post hoc 비교는 LSD 테스트를 사용하여 수행되었습니다. 그룹 데이터는 텍스트 및 그림에서 평균 ± SEM으로 표시됩니다.
결과
훈련 단계
일관된자가 투여 행태 (훈련에 대한 평균 주입량이 평균 미만의 2 표준 편차보다 큼)를 연구에서 제외시킨 5 마리의 쥐를 연구에서 제외시켰다. 자기 관리를 얻은 사람들 중 (N= 106), 10 가지 일일 훈련 세션 동안 자당 전달의 수가 증가했다 [Time of time, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. 또한 훈련 과정에서 활성 레버에 대한 응답이 증가했습니다 [시간의 효과, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] 비활성 레버에서 응답하는 동안 [시간의 영향, F (9, 846) = 56.8, p<0.001]은 레버 간의 강한 차별을 나타냅니다. 쥐는 훈련 마지막 날에 활성 레버에서 평균 167 ± 11.4 번, 비활성 레버에서 3.4 ± 0.5 번 눌렀습니다. 모든 그룹이 테스트를 위해 Day 및 Dose를 실제 조작하기 전에 동등하다는 것을 나타내는 모든 측정에 대해 Day 또는 Dose의 중요한 주 효과 또는 상호 작용이 없었습니다.
테스트 단계 : 멸종 반응
강제 절제 30 일에 멸종 여부를 테스트 한 쥐들은 1 일에 시험 한 쥐보다 활성 레버에 더 많이 반응했다 [Day of effect, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], 자당 갈망의 배양을 보여줍니다. 1 일째에 활성 레버 응답은 63.3 일에 5.2 시간 동안 6 ± 135 응답에 비해 8.9 시간 동안 평균 6 ± 30 응답이었습니다. 재료 및 방법에 표시된 바와 같이, 6 시간 동안 반응하는 레버의 후속 RM ANOVA ( 6, 1 시간 세션) Day의 주요 효과로 전체 응답 시간에 따른 증가를 확인했습니다. F (1, 94) = 47.1, p<0.001 및 중요한 Day by Time 상호 작용, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. 이 상호 작용은 시간의 중요한 주요 효과와 함께 F (5, 470) = 157.6, p<0.001은 멸종 반응의 6 시간 동안 반응의 현저한 감소를 확인했습니다. Dose의 유의 한 효과는 없었으며, Day by Time 상호 작용 이외의 다른 유의 한 상호 작용은 없었으며, 이는 후속 적으로 식염수 또는 날록손을 주사 한 1 일 또는 30 일의 그룹이 약물 조작 전에 통계적으로 유사했음을 나타냅니다. 두 날 모두 6 시간 멸종 반응의 시간 경과는 1 시간 (36.6 ± 3.5 대 64.6 ± 4.9 반응, 1 일 대 30 일)에 반응하는 비율이 급격히 감소했습니다. 6 ± 3.0 대 0.4 ± 7.8 응답, 1.1 일 대 1 일).
비활성 레버 반응은 또한 30 일 7.4 ± 1.8 대 20.2 ± 1.7 반응 6 h, 일 1 및 30 각각에 약간 반응하여, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. 또한 30 일 대 1 일에 Extinction 응답 테스트 중에 더 많은 광빔 파손이 있었으며, 각각 3,154.4 시간, 113.1 일 및 3,932.8 일에 걸쳐 평균 111.4 ± 6 대 1 ± 30 광빔 파손이있었습니다. F (1, 94) = 24.1, p<0.001. DOSE의 유의 한 영향은 없었으며 비활성 지레 반응 또는 운동 행동에 대한 유의 한 상호 작용도 없었습니다 (p 0.2에서 0.8까지의 수치) 치료 그룹이 식염수 나 나 옥손 주사 전에 차이가 없다는 것을 더 입증했다.
테스트 단계 : 큐에 대한 응답
생리 식염수 치료를받은 그룹의 경우 능동적 인 레버 반응은 강제적 절제의 1와 30에서 큐 세션에 대한 반응과 멸종의 여섯 번째 시간에서 더 컸다. 그만큼 t 값은 t (10) = - 2.6, p0.05 일차 <1 및 t (6) = -5.8, p0.001 일 동안 <30 (데이터는 표시되지 않음). 따라서 식염수 상태의 쥐는 자당 쌍 큐에 대해 안정적으로 반응했습니다. 큐 세션에 대한 응답 중 응답하는 활성 레버의 ANOVA는 Day의 중요한 효과를 나타 냈습니다. F (1, 94) = 86.1, p<0.001, 복용량, F (5, 94) = 4.6, p<0.01 및 XNUMX 일 by Dose 상호 작용, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. 이것은 식염수 1 일 대 식염수 30 일 반응 사이의 유의 한 차이를 확인하는 것과 함께, t (16) = - 6.1, p<0.001, 데이터 검사 (Fig. 1)는 자당 - 쌍을 이루는 큐에 대한 갈망의 부화를 나타냈다. 자료 및 방법에 표시된 것처럼이 단일 t 생리 식염수 처리 쥐에서 갈망의 배양이 관찰되었음을 확인하는 조작 검사로서 시험을 수행 하였다. 그런 다음 각 시점에서 나일 록산의 효과를 조사하기 위해 부화 효과를 제거 할 필요가있었습니다. 우리는 두 가지 방법으로이 작업을 수행했습니다. 먼저 1 및 30 일에 대한 데이터를 개별적으로 검사했습니다. 1 일에 반응하는 활성 레버의 ANOVA는 naloxone의 주요 효과를 나타내지 않았으며, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. 그러나, 식염수 군과 10 mg / kg 군을 비교하면 나 알록 녹이 감쇠하는 경향이 나타났다 (p= 0.06). 30 일에 반응하는 능동적 인 레버의 ANOVA는 naloxone의 중요한 주요 효과를 나타내었고, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. 중요한 사후 차이는 다음에 표시됩니다. Fig. 1. 둘째, 1 일 30 일에 naloxone의 효과를 명시 적으로 비교하기 위해, 우리는 평균 식염수 반응의 %로 데이터를 변환하여 부화 효과를 제거했습니다 (1 일 응답 1 식염수 및 30 반응 일로 응답). 일일 30 식염수의 퍼센트). ANOVA는 Day (1 또는 30)와 Dose (0.001, 0.01, 0.1, 1 또는 10 mg / kg naloxone)의 그룹 간 요인을 사용하여 이들 변형 된 데이터로 수행되었다. ANOVA는 Day, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, 복용량, F (4, 78) = 2.6, p<0.05, 그리고 거의 중요한 Day by Dose 상호 작용, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. 이것은 피험자 간 디자인이기 때문에,이 접근법은 피험자의 약물 영향을받는 행동을 자체 기준 (피험자 내 설계)과 비교하는 것만 큼 많은 통계력을 제공하지 못합니다. 그러나 다른 변수의 영향으로 이미 다른 그룹의 약물 효과를 비교하는 통계적 방법을 제공합니다. 에 표시된대로 Fig. 2naloxone은 30 vs day 1에서 가장 낮은 투여 량 (2 및 0.001 mg / kg)에서 더 효과적이었다. 그림 2 100에서 식염수 데이터의 백분율을 감산하여 나일 록스의 효과를 전달합니다. 큐 액티브 레버 반응에 반응합니다 (100 %는 반응을 완전히 없애는 것입니다).
비활성 레버는 30 일 1 일에 더 높았으며, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, 그러나 Dose의 영향은 없었고 유의 한 상호 작용도 없었다. 비활성 레버 응답의 "인큐베이션"은 실제로 매우 작았으며 0.8 일에 평균 0.4 ± 1 응답, 2.4 일에 0.4 ± 30 응답이있었습니다.
활동적인 레버 반응과 마찬가지로 큐에 반응하는 동안의 운동 운동은 30 일 1 일에 더 높았으며, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. 마찬가지로 DOSE의 영향도없고 유의 한 상호 작용도 없었습니다. 운동 활동은 516 일차에 평균 53.3 ± 1 회 광빔 차단이 발생하고 672 일에 52.5 ± 30 회 광빔 차단이 발생했습니다.
토론
본 연구에서는 아 시아 길항제 인 나 록소 론 (naloxone)이 강박제의 조기 및 후반 시점에서 자당 쌍 큐 반응에 대한 감쇠에 미치는 영향을 조사했다. Naloxone은 1 월과 1의 강제 절제 율에서 거의 독점적으로 반응을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다 (Fig. 1). 또한 30 투여 일에 naloxone이 상당히 낮은 용량 (0.001 및 0.01 mg / kg)과 높은 용량 (1 및 10 mg / kg)에서 반응을 감쇠 시켰으나 중간 용량에서는 반응하지 않았다 (0.1 mg /킬로그램; Fig. 1). 이러한 결과는 음식물 결합 된 신호에 대한 반응을 줄이는데 naloxone이 효과적이라는 가설을 뒷받침합니다. 이것은 우리가 자당 갈망의 잠복과 평행을 이루는 자당 자체 투여로부터 수 주간의 강제 퇴위에 걸쳐 아편 제 시스템의 어떤면에서 시간에 따른 변화가 있음을 고려하도록 만든다. 전반적으로, 쥐가 30 날에 저용량의 날 록산에 더 민감하기 때문에 (Fig. 2), 우리는 아편 제제 시스템의 어떤면이 자당자가 투여로 인한 강제적 절제의 1 월에 점점 더 민감해진다 고 결론 내리고있다.
이 랫트의 재발 평행 모델에서 나일로 손에 의한 갈망의 감소는 사람의 담배, 알코올 및 음식 단서에 대한 노출시에 날 록산의 항 경련 효과를 설명했다 (Drewnowski et al. 1995; Marrazzi et al. 1995; O'Malley et al. 2002; 엡스타인과 왕 2004). 사실상, 동물 모델의 유효성이 확인됩니다. 그러나 이전에 자당의 유용성을 나타내는 차별적 인 자극이있을 때 반응에 대한 단일 투여 량의 나이트 레크 롞의 효과에 대한 최근의 연구는 컨디셔닝 된 반응에 대해 나트 렉손의 효과를 발견하지 못했다 (Burattini et al. 2007). 이러한 불일치는 여러 가지 방법 론적 문제로 인한 것일 수 있습니다. 첫째, 이전에는 자당과 쌍을 이룬 분리 된 신호의 우발적 인 제시로 인해 재발을 연구하는 반면, Burattini et al. (2007) 차별적 인 자극의 효과를 평가했다. 이러한 서로 다른 유형의 신호 처리는 다른 신경 기질을 필요로합니다 (Phillips와 LeDoux 1992; 네덜란드와 Bouton 1999). 둘째, 우리는 강제적 금욕 30 일 때 나일 록산의 가장 신뢰할만한 효과를 관찰하면서 Burattini et al. (2007) 15 일의 소멸 이후에 반응을 테스트했습니다. naloxone과 naltrexone 사이의 불일치를 설명하는 효능의 차이에 대한 고려도있다. 그러나 이것은 naltrexone 투여 량 (2.5 mg / kg)이 우리의 고용량 투여 량과 유사하기 때문에 일어날 것 같지 않다. 나트 렉손의보다 긴 반감기 이외에, 나 로크 손 및 나이트 렉손의 투여 량은 서로 유사하다 (줄리앙 2001).
우리는 현재 연구에서 naloxone의 효과가 신체적 인 금단 증상을 일으킴으로써 행동 억압에 의한 것이라고 생각하지 않는다. 우리의 쥐는 naloxone 투여 전후에 아편 제 의존의 명백한 신체 증상을 보이지 않았다. 체계적으로 평가하지는 않았지만 우리는 강제 절제 또는 검사 일 동안 고전적인 아편 철수 (철저한 설사, 설사, 치아 떨림 또는 기타 떨림 / 떨림)를 관찰하지 않았습니다. 또한, 강제 절제보다 체중이 증가하였고, 운동 활성은 날록손에 의해 영향을받지 않았다 (데이터는 표시되지 않음). 포도당 섭취의 처방에 따라 나 ox소 론 - 침전 된 철수의 그러한 신체적 증상이 기술되었다 (Colantuoni et al. 2002). 그러나 설탕 섭취량과 음식 부족 상태 모두에서 (12 h 25 % 포도당은 12 일 동안 8 h 금식을 매일 강제로 금식했습니다) 설탕과 음식 결핍 상태의 양 측면에서 현저한 차이가있었습니다 박탈 된). 게다가, Colantuoni et al. (2001) 우리의 최고 복용량으로 nalloxone을 20 mg / kg의 두 배로 사용했습니다.
naloxone의 시간 의존 효과를 해석하기위한 본 연구의 한 가지 한계는 1 일에 자당 - 쌍을 이루는 큐에 대한 상대적으로 낮은 반응이었다. 이것이 30 일과 비교했을 때 갈망 효과의 부화를 강조하는 동안 1 반응 일에 naloxone에 대한 효과의 일반적인 부족은 반응 속도 및 / 또는 바닥에 대한 naloxone 효능의 의존성 때문일 가능성이 남아 있습니다 이 두 가지 대안 가설은 현재의 연구에서 나일로 손의 효과에 대한 우리의 해석에주의를 기울 이도록한다. 그러나 속도 의존성에 대한 연구는 반응 속도가 더 빠르면 실제로 붕괴되기 쉽다는 일반화를지지한다.곤잘레스와 골드버그 1977; Phillips et al. 1991). 또한, 통계적으로 유의하지는 않았지만, 높은 복용량의 나일 록 (naloxone)이 감소하는 추세가 있었다. 1 일에 대한 큐 반응p= 0.06, 10 mg / kg vs 생리 식염수, 전체 ANOVA ns; 만나다 Fig. 1). 이는 바닥 효과가 없음을 나타냅니다.
30 날의 큐에 반응하는 날 록손의 복용량 - 효과 곡선은 특이했습니다. 약물이 아주 낮은 복용량과 높은 복용량에서 효과적 이었지만 중간 복용량에서 효과가 없다는 사실은 자당 - 쌍을 이룬 신호에 대한 반응을 약화시키는 여러 메커니즘을 나타낼 수 있습니다.
2 상 효과에 대한 메커니즘은 우리가 테스트 한 용량에 비해 길항제의 지역적 효과 일 수 있습니다. 예를 들어, NAcc 대 VTA에 더 많은 아편 수용체가 있습니다 (Mansour et al. 1987; McBride et al. 1998) 및 아편 제 작동 제를 지시하는 미세 주입 연구 (장과 켈리 1997; Macdonald et al. 2003)를 NAcc 및 VTA로 전환시켜 부위 특이 적 아편 수용체 아형 및 일반적인 용량 - 효과 차이를 관찰 하였다. 그것은 더 낮은 복용량 naloxone이 더 높은 복용량에 두 지역 모두 영향을받는 동안,이 지역 중 하나에서 더 효과적 일 수 있습니다. 중간 용량은 이러한 뇌 영역을 연결하는 DA 시스템의 전반적인 억제에서 "불균형"을 일으킬 수 있습니다. 결과적으로 이는 동기 유발 반응의 다양성을 증가시킬 수 있습니다. 이것은 0.1 mg / kg 용량으로 관찰 한 결과입니다. 그룹 내 10 마리의 쥐에게서 0.1 mg / kg 그룹의 3 마리의 쥐가 70 이상의 반응 (70, 70, 72)을 보였으 나, 3 마리의 쥐는 25 반응 (15, 18, 24) . 그 그룹에 남아있는 랫트는 29-41 번 (29, 32, 38, 41)의 반응을 보였으 나 염분의 평균은 46.4이었다. 전반적으로, 개별 래트의 데이터를 조사한 추세로 인해 0.1 mg / kg 투여 후 생리 식염수에 대한 반응이 감소하는 경향이 있었지만 일부 쥐는 실제로 반응의 강화 효과를 입증했습니다.
마지막으로, naloxone은 30 일에 큐 유도 반응을 상당히 선택적으로 약화 시켰지만, 30 일에 반응하는 1 일을 감소시키지 않았다 (Fig. 1). 그러므로 우리는 자당 갈망의 배양의 기초가되는 전반적인 신경 적응증의 부분적 감쇠만을 관찰했을 것입니다. 갈망의 항온 배양을 조절하는 다른 전달 시스템은 앞으로의 연구를위한 후보이다. 글루타메이트는 우에 지마 (Uejima) (2007) 아주 최근에 글루타메이트 자동 수용체 작용제 인 LY379268로 글루타메이트 방출이 억제되면 전신적으로 투여되거나 편도체의 중심 핵으로 향하게 될 때 자당 갈망의 배양을 약화시키는 것으로 나타났다우에 지마 (Uejima) 2007). GABA는 VTA GABA 뉴런이 mesolimbic DA 뉴런을 억제하기 때문에 또 다른 가능한 목표입니다 (Spanagel et al. 1992; Devine et al. 1993); 그러므로, GABA 수용체는 동기 부여 된 행동에 영향을 미치는 표적이 될 것이다. 마지막으로, DA 자체가 좋은 후보자가 될 것이다. 특히, 코카인의 영향에 대한 시간 의존적 인 감소의 관찰에서, 수크로오스 - 쌍을 이룬 신호에 대한 강력한 반응 (Grimm et al. 2006).
결론
나일론은 강제 퇴행시에 가장 효과적 이었으므로 음식 갈망을 줄이기위한 바람직한 치료 옵션이 될 수 있습니다. 예를 들어 다이어트하는 사람의 90 %가 체중 감량 목표에 미치지 못합니다 (Grodstein et al. 1996). 현재의 결과는 또한 음식 갈망 및 과식증, 알코올 섭취 및 흡연으로의 재발을 줄이기 위해 나 로크 손 (naloxone)과 나트 렉손 (naltrexone)을 사용한 임상 연구를 보완합니다Drewnowski et al. 1995; Marrazzi et al. 1995; O'Malley et al. 2002; 엡스타인과 왕 2004). 이러한 결과는 여러 보상 클래스와 관련된 갈망 행동을 포함하여 재발시 아편 제 시스템의 일반적인 역할을 지원합니다.
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