내측 전두엽 피질에있는 노르 에피네프린 (Norepinephrine)은 식품 제한 마우스 (2018)에서만 새로운 관능적 인 음식에 대한 반응을지지한다.

. 2018; 12 : 7.

온라인 2018 Jan 26 게시. doi :  10.3389 / fnbeh.2018.00007

PMCID : PMC5790961

추상

이 실험실의 이전 연구 결과는 다음과 같습니다. (1) 다양한 종류의 중독성 약물은 조건부 선호를 촉진하고 중격핵 껍질에서 도파민(DA) 톤을 증가시키기 위해 내측 전두엽 피질(mpFC)에서 온전한 노르에피네프린(NE) 전달이 필요하다는 것을 보여줍니다. (NAc 쉘); (2) 밀크 초콜릿과 관련된 맥락에 대한 조건부 선호를 개발하기 위해 음식이 제한된 생쥐만이 mpFC에서 온전한 NE 전송이 필요합니다. (3) 음식이 제한된 생쥐는 처음으로 맛있는 음식을 경험할 때 무료로 먹인 생쥐보다 mpFC NE 유출이 훨씬 더 크게 증가한 것으로 나타났습니다. 현재 연구에서 우리는 음식 제한 생쥐의 자연적 보상에 의해 유도된 높은 수준의 전두엽 피질 NE만이 중중좌 DA 전달을 자극한다는 가설을 테스트했습니다. 이 목표를 위해 우리는 밀크 초콜릿을 사용한 첫 경험의 능력을 조사하여 측근 껍질의 DA 유출과 음식 제한 및 변연계의 선조체 및 변연계의 c-fos 발현을 조사했습니다. 자유롭게 쥐에게 먹이를 주었다. 또한, 우리는 두 공급 그룹 모두에서 두 가지 반응에 대한 전두엽 피질 NE의 선택적 고갈 효과를 테스트했습니다. 음식이 제한된 생쥐에서만 밀크 초콜릿은 측좌 껍질의 기준선을 넘어 DA 유출의 증가를 유도했으며 측좌 핵의 새로운 먹을 수 없는 물체에 의해 촉진된 것보다 더 큰 c-fos 발현을 유도했습니다. 더욱이, 전두엽 피질 NE의 고갈은 DA 유출의 증가와 음식 제한 쥐의 NAc 껍질에서 밀크 초콜릿에 의해 촉진되는 c-fos의 큰 발현을 선택적으로 방지했습니다. 이러한 발견은 음식이 제한된 생쥐에서 새로운 맛의 음식이 중독성 약물과 관련된 동기 회로를 활성화하고 동기 장애의 노르아드레날린성 약리학의 발달을 뒷받침한다는 결론을 뒷받침합니다.

키워드 : 중독, 인센티브 동기, 신기한 반응, 동기 회로, 두드러진 자극, 스트레스

개요

동기적으로 두드러진 자극의 기능 장애 처리는 행동 장애의 진단을 위한 표현형으로 제안되었습니다(Robinson and Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha와 Jastreboff, ; 윈튼-브라운 외, ; Nusslock 및 합금, ). 따라서 기능 장애 동기의 신경생물학적 메커니즘을 밝혀내는 것은 기초 연구의 주요 과제입니다.

NAc 껍질(Nucleus Accumbens Shell)에서의 도파민(DA) 전달은 동기 부여에서 가장 중요한 역할을 하지만(Di Chiara 및 Bassareo, ; Cabib 및 Puglisi-Allegra, ; 베리지(Berridge)와 크링겔바흐(Kringelbach), ), NAc DA 전달의 심각한 손상이 항상 동기 부여된 반응의 발달이나 표현을 방해하는 것은 아닙니다(Nader et al., ). 더욱이, NAc 껍질에 있는 DA 수용체의 약리학적 차단은 글루타메이트 수용체의 국소적 길항작용에 의해 촉진되는 자연 자극에 대한 식욕/회피 반응의 발현을 방해하지만, GABA성 전달의 자극에 의해 촉진되는 반응은 방해하지 않습니다(Faure et al., ; 리처드 외 여러분, ). 마지막으로, DA와 오피오이드는 유기체의 상태에 따라 음식 동기 부여에 독립적으로 관여합니다(Bechara 및 van der Kooy, ; 발도 (Baldo) 등, ; 필즈와 마골리스, ). 이러한 발견은 동기 부여에 다양한 뇌 회로가 관여함을 뒷받침하며, 기능 장애적인 동기가 특정 뇌 회로의 관여와 연관될 수 있다는 가설을 제시합니다.

동기 부여 과정에서 NAc의 참여는 내측 전두엽 피질(mpFC; Richard and Berridge, ; Fioreet al., ; 푸자라(Pujara) 외, ; Quirozet al., ) 및 전두엽 피질 노르에피네프린(NE) 및 DA 전달은 NAc 껍질의 DA 방출을 반대 방식으로 조절합니다. 따라서, mpFC에서 증가된 DA 전달은 스트레스와 새로운 입맛에 맞는 음식에 의해 유발되는 중중좌측 DA 방출을 제한합니다(Deutch et al., ; 도허티와 그라톤, ; Pascucci 등, ; Bimpisidis et al., ), 향상된 NE 전달은 다양한 종류의 중독성 약물과 급성 스트레스 도전에 의해 촉진되는 NAc 껍질의 DA 증가에 책임이 있습니다(Darracq et al., ; Ventura 등, , , ; Nicniocaill 및 Gratton, ; Pascucci 등, ). 중중좌 DA의 mpFC NE 의존적 활성화가 두 가지 알려진 병원체, 즉 스트레스와 중독성 약물에 대한 뇌 반응의 특징을 나타낸다는 관찰은 이 회로의 참여가 기능 장애 동기의 위험을 증가시킬 수 있음을 시사합니다. 이러한 관점에 따르면, 선택적 고갈 mpFC NE는 NAc에서 DA 유출의 증가와 중독성 약물에 의해 유발된 조건화된 장소 선호의 발달을 모두 방지합니다(Ventura et al., , , ).

급성 스트레스 도전에 의해 촉진된 강화된 중중좌 DA 방출(Nicniocaill 및 Gratton, ) 또는 암페타민 투여(Darracq et al., )은 고농도의 전두엽 피질 NE에 의해 활성화되는 저친화도 알파1 아드레날린 수용체의 차단에 의해 선택적으로 예방됩니다(Ramos 및 Arnsten, ). 이러한 발견은 중독성 약물과 스트레스가 mpFC에서 NE의 큰 증가를 촉진하여 mesoaccumbens DA 방출을 활성화한다는 견해를 뒷받침합니다. 최근 증거에 따르면 음식 제한이 있는 쥐는 맛있는 음식(밀크 초콜릿)의 첫 번째 경험에 반응하고 mpFC NE가 훨씬 더 많이 증가하는 것으로 나타났습니다. 광고 무제한 쥐에게 먹이를 주었다. 더욱이, 음식 제한 쥐와 자유 먹이 쥐 모두 밀크 초콜릿과 짝을 이루는 상황에 대한 조건화된 선호를 발달시키지만 전자에서만 이 반응은 온전한 전두엽 피질 NE 전달을 필요로 합니다(Ventura et al., ). 이러한 발견은 음식이 제한된 쥐에서 새로운 맛의 음식에 대한 경험이 중독성 약물에 감염된 동물에서 일반적으로 관찰되는 동기 회로와 관련이 있다는 가설을 제시합니다. 이 가설을 테스트하기 위해 다음 실험이 평가되었습니다. (1) 밀크 초콜릿이 음식 제한 쥐의 NAc 껍질에서 mpFC NE 의존성 DA 방출을 유도하는지 여부; (2) 밀크 초콜릿의 첫 경험이 변연계 및 선조체 뇌 영역에서 c-fos 발현의 다른 패턴을 촉진하는지 여부 광고 무제한 먹이를 먹은 쥐와 음식을 제한한 쥐.

재료 및 방법

동물과 주거

실험 당시 57~6주 된 근친 교배 C8BL/9JIco 계통(이탈리아 코모의 찰스 리버)의 수컷 마우스를 이전에 설명한 대로 사육하고 12시간/12시간 명/암 주기(밝은 시간)로 유지했습니다. 오전 07.00시부터 오후 07.00시 사이). 각 실험 그룹은 5~8마리의 동물로 구성되었습니다. 모든 동물은 헬싱키 선언에 명시된 원칙에 따라 처리되었습니다. 모든 실험은 유럽 공동체 협의회 지침(116/92/EEC 및 26/2014/UE)을 기반으로 연구를 위한 동물 사용에 관한 이탈리아 국내법(DL 86/609 및 DL 2010/63)에 따라 수행되었습니다. 이탈리아 보건부 윤리위원회의 승인을 받았습니다(라이센스/승인 ID 번호: 10/2011-B 및 42/2015-PR).

생쥐를 개별적으로 수용하고 다른 먹이 요법, 즉 음식을 받도록 배정했습니다. 광고 무제한 (FF) 또는 식품 제한 요법(FR)을 적용합니다. FR 마우스는 원래 체중의 07.00% 손실을 유도하도록 조정된 양으로 하루에 한 번(오후 15시) 음식을 받았습니다. FF 조건에서는 일일 섭취량(07.00g; Ventura 및 Puglisi-Allegra, ; Ventura 등, ). 실험 4일 전부터 차등 급식 요법이 시작되었습니다.

약물

Zoletil 100, Virbac, Milano, Italy(tiletamine HCl 50mg/ml + zolazepam HCl 50mg/ml) 및 Rompun 20, Bayer SpA Milano, Italy(자일라진 20mg/ml)는 상업적으로 구입하여 마취제, 6-6- 하이드록시도파민(12909-OHDA) 및 GBR 30(GBR)는 Sigma(Sigma Aldrich, Milan, Italy)에서 구입했습니다. Zoletil(12 mg/kg), Rompun(15 mg/kg) 및 GBR(0.9 mg/Kg)을 식염수(10% NaCl)에 용해시키고 6 ml/kg의 부피로 복강내(ip) 주사했습니다. 0.1-OHDA를 Na-메타중아황산염(XNUMX M)을 함유한 식염수에 용해시켰습니다.

자극

밀크 초콜릿 조각(1g, Milka©:지방 = 29.5%; 탄수화물 58.5%; 단백질 6.6%)이 모든 실험에서 맛있는 음식으로 사용되었습니다(MC). 동일한 크기의 Lego© 조각을 사용하여 fos 실험과 조건화된 장소 선호도(CPP; OBJ)에서 자극 참신성을 제어했습니다. FF 마우스는 MC 0.1 ± 0.05 g, FR 마우스는 0.7 ± 0.1 (p 0.01 미만, t-시험) 실험 조건에 관계없이 40분 노출에서.

mpFC의 NE 고갈

동물을 Zoletil과 Rompun으로 마취시킨 후 마우스 어댑터가 장착된 정위 프레임(David Kopf Instruments, Tujunga, CA, USA)에 장착했습니다. 도파민성 뉴런을 보호하기 위해 15-OHDA 마이크로 주입 30분 전에 마우스에 GBR(6 mg/Kg, ip)을 주입했습니다. 6-OHDA(각 측면에 대해 1.5 μg/0.1 ml/2분)의 양측 주입이 mpFC에 이루어졌습니다(좌표: 브레그마에 대해 +2.52 AP; ±0.6 L; -2.0 V(Franklin and Paxinos, ), 스테인레스 스틸 캐뉼라(외경 0.15mm, UNIMED, 스위스)를 통해 폴리에틸렌 튜브로 1μl 주사기에 연결되고 CMA/100 펌프(NE 고갈 그룹)로 구동됩니다. 주입 종료 후 추가로 2분 동안 캐뉼라를 제자리에 두었습니다. 가짜 동물은 동일한 치료를 받았지만 뇌내 차량을 받았습니다. 이전 실험에서 우리는 기초 또는 약리학적/자연적 자극에 의해 유발된 전두엽 NE 또는 DA 유출이나 CPP 또는 조건부 장소 혐오(CPA) 테스트에서 Sham 처리 동물과 순수 동물 사이에 유의한 차이가 없음을 관찰했습니다(Ventura et al., , ; Pascucci 등, ), 따라서 현재 실험에서 관찰된 효과에 대한 GBR의 작용을 배제합니다.

모든 실험에서 동물은 수술 후 7일 동안 사용되었습니다.

mpFC의 NE 및 DA 조직 수준은 이전에 설명한 대로 평가되었습니다(Ventura et al., , , ), 고갈 정도를 평가합니다. 미세 투석 실험에서 NAc 쉘의 DA 수준이 기준선(첫 번째 샘플링 후 120분)으로 돌아왔을 때 mpFC에서 조직 샘플을 수집하기 위해 목이 잘려 마우스가 사망했습니다. c-fos 실험의 경우, 포르말린에 뇌를 담그기 직전에 전두엽을 절제했습니다("면역염색 및 이미지 분석" 섹션 참조). 마지막으로, mpFC 및 NAc 쉘 모두에서 NE 및 DA 조직 수준을 평가하기 위해 수술 후 10일 동안 처리되지 않은 마우스의 두 그룹(가짜 고갈 및 NE 고갈)을 희생시켰습니다. 신경독의 피질하 유출을 배제하기 위해 후자 그룹의 쥐를 추가했습니다.

미세 투석

마취 및 수술 세트는 NE 고갈에 대해 설명한 것과 동일합니다. NAc 쉘(Ventura et al., , , ). 4.5mm 길이의 가이드 캐뉼라를 에폭시 접착제로 고정했습니다. 안정성을 높이기 위해 치과용 시멘트를 첨가했습니다. 브레그마의 좌표(Franklin과 Paxinos에 따라 측정됨, )는 전후 +1.60 및 측면 0.6이었습니다. 미세투석 실험 1시간 전에 프로브(투석막 길이 0.24mm, od 4mm, MAB 24 큐프로판 미세투석 프로브, Metalant AB)를 도입했습니다. 미세투석 프로브를 가이드 캐뉼라에 수동으로 삽입하기 위해 동물을 가볍게 마취시킨 후 홈 케이지로 돌려보냈습니다. 출구 및 입구 프로브 튜브는 국부적으로 적용된 파라필름으로 보호되었습니다. 멤브레인에 대해 테스트를 거쳤습니다. 체외에서 회복여부를 확인하기 위해 사용 전날 DA의 회복량(상대회복율(%): 10.7±0.82%)을 측정하였습니다.

미세투석 프로브는 PE-100 튜브와 초저 토크 이중 채널 액체 스위블(모델 20/D/375QM, Instech Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA, USA) 자유로운 움직임을 허용합니다. 인공 CSF(22mM NaCl, 147mM MgCl, 1mM CaCl2 및 4mM KCl)을 2μl/분의 일정한 유속으로 투석 프로브를 통해 펌핑했습니다. 프로브 배치 후 22~24시간 후에 실험을 수행했습니다. 각 동물을 미세투석 장비(Instech Laboratories, Inc.)가 구비되고 바닥에 홈 케이지 깔개가 있는 원형 케이지에 넣었습니다. 투석 관류는 1시간 후에 시작되었으며, 이때 마우스는 기준선 샘플을 수집하기 전 약 2시간 동안 그대로 두었습니다. 시험 직전에 채취한 10개 시료의 평균 농도(변동률 XNUMX% 미만)를 기준 농도로 삼았다.

40개의 기본 샘플을 수집한 직후 초콜릿 조각(MC)을 케이지에 도입했습니다. 투석액은 CPP 교육 세션의 시간 제한 내에서 경험을 유지하기 위해 20분 동안 두 번 수집되었습니다. 캐뉼라가 올바르게 배치된 마우스의 데이터만 보고됩니다. 배치는 메틸렌 블루 염색으로 판단되었습니다. 20 마이크로리터의 투석액 샘플을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석했습니다. 나머지 5200μl는 가능한 후속 분석을 위해 보관되었습니다. 프로브 회수를 위해 농도(pg/5021μl)가 보정되지 않았습니다. HPLC 시스템은 Alliance(Waters Corporation, Milford, MA, USA) 시스템과 컨디셔닝 셀(M 5011) 및 분석 셀(M 400)이 제공되는 전기량 검출기(ESA Model 1A Coulochem II)로 구성되었습니다. 컨디셔닝 셀은 200mV, 전극 2은 150mV, 전극 18는 -3.9mV로 설정되었습니다. 150°C로 유지되는 Nova-Pack C30 컬럼(1.1 × XNUMXmm, Waters)을 사용했습니다. 유속은 XNUMXml/분이었다. 이동상은 이전에 설명한 바와 같습니다(Ventura et al., , ). 분석 검출 한계는 0.1 pg이었습니다.

면역 염색 및 이미지 분석

Sham 또는 NE가 고갈된 FF 및 FR 마우스는 홈 케이지와 유사하지만 음식이나 물이 없는 빈 케이지에 개별적으로 노출되었으며, 새로운 환경에 의해 촉진된 c-fos 활성화를 줄이기 위해 1일 연속 매일 5시간씩 노출되었습니다. 40일째에 새로운 자극(MC 또는 OBJ, 자세한 내용은 "자극" 섹션 참조)을 마우스 앞의 테스트 케이지에 배치했습니다. CPP의 훈련 기간과 투석액 수집 기간을 일치시키기 위해 마우스에 20분 동안 자극을 가한 다음, 제거하여 다음 60분 동안 홈 케이지에 두었다가 목을 잘라 죽였습니다. 이 절차는 마우스에서 c-fos 단백질의 유도된 축적을 위해 XNUMX분이 필요하다는 것을 나타내는 이전 및 예비 데이터 때문에 채택되었습니다(Conversi et al., ; Colelliet al., , ).

NE 고갈 평가에 사용하기 위해 전두극을 제거한 후 뇌를 차가운 10% 중성 완충 포르말린에 담그고 밤새 보관한 다음 30°C에서 4시간 동안 48% 수크로스 용액에 냉동 보호했습니다(Conversi et al., ; Paolonet al., ; Colelliet al., , ). 동결된 관상 단면(40 μm 두께)을 슬라이딩 마이크로톰으로 전체 뇌를 통해 절단한 후 이전에 설명한 대로 면역과산화효소 방법으로 면역표지를 했습니다(Conversi et al., ; Colelliet al., , ). 토끼 항-c-fos(1/20,000; Oncogene Sciences)를 1차 항체로 사용하고 1000차 면역검출을 비오티닐화된 항체(1:500 염소 항토끼, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, USA)로 수행했습니다. 퍼옥시다제 표지는 표준 아비딘-비오틴 절차(Vectastain ABC Elite 키트, Vector Laboratories, 희석 XNUMX:XNUMX)에 의해 얻어졌으며 발색 반응은 금속 강화 DAB(Vector Laboratories)와 함께 배양하여 발색 반응을 개발했습니다. FF 및 FR 마우스에서 얻은 조직 샘플의 면역조직화학적 분석을 서로 다른 배치로 수행했습니다.

섹션은 이전에 설명한 Nikon DS-80M CCD 카메라가 장착된 Nikon Eclipse 5i 현미경을 사용하여 분석되었습니다(Conversi et al., ; Colelliet al., , ). 표본은 Linux용 공개 이미지 분석 소프트웨어 IMAGEJ 1.38g을 사용하여 정량적 이미지 분석을 거쳤습니다(Abramoff et al., ). 면역반응성 핵밀도를 측정하여 핵수/0.1mm로 표시하였다.2.

장소 조절

행동 실험은 장소 조절 장치를 사용하여 수행되었습니다(Cabib et al., ; Ventura 등, , ). 장치는 두 개의 회색 플렉시글라스 챔버(15.6 × 15.6 × 20cm)와 중앙 골목(15.6 × 5.6 × 20cm)으로 구성되었습니다. 4.6개의 미닫이문(20×5.6cm)이 골목과 방을 연결했다. 각 챔버에는 검은색 플렉시글라스로 만들어지고 서로 다른 패턴(항상 챔버 표면을 덮음)으로 배열된 두 개의 삼각형 평행육면체(5.6 x 20 x XNUMXcm)가 조건 자극으로 사용되었습니다. 장소 조건화를 위한 훈련 절차는 이전에 설명되었습니다(Cabib et al., ; Ventura 등, , ). 간단히 말하면, 1일차(사전 테스트)에 마우스는 20분 동안 전체 장치를 자유롭게 탐색할 수 있었습니다. 다음 8일(컨디셔닝 단계) 동안 마우스를 두 방 중 하나에 교대로 40분 동안 매일 가두었습니다. 동물의 절반(FR 및 FF 그룹)의 경우 한 패턴은 MC(1g)와 일관되게 짝을 이루었고 다른 패턴은 표준 식품(마우스 표준 식단 1g)과 일치했습니다. 나머지 절반의 경우 한 패턴은 MC(1g)와 일관되게 짝을 이루고 다른 패턴은 OBJ와 일관되게 짝을 이루었습니다.

통계

미세투석 실험에는 XNUMX개의 마우스 그룹이 사용되었습니다: FF sham, n = 7; FF 고갈, n = 5; FR 가짜, n = 6; FR 고갈, n = 6. 데이터(DA 출력: pg/20μl)는 내부 요인(MC 노출 후 분 블록) 및 독립 요인: 치료(6-OHDA 고갈 또는 Sham 고갈)를 사용하여 양방향 ANOVA로 분석되었습니다. 반복 측정의 단순 효과(DA 수준의 시간에 따른 변화)도 각 그룹 내에서 평가되었습니다.

fos 실험에는 XNUMX개 그룹의 쥐가 사용되었습니다.n = 각각 5개). 데이터(c-fos 면역염색 핵의 밀도)는 새로운 자극(MC 또는 OBJ) 및 치료(6-OHDA 고갈 또는 Sham 고갈)의 두 ​​가지 독립 변수를 사용하여 양방향 ANOVA로 분석되었습니다. 사후 특별 요인들 사이의 중요한 상호작용이 드러날 때마다 분석(Tukey's Correction)이 수행되었습니다.

CPP 실험에는 1개 그룹의 마우스가 사용되었습니다: FF 마우스 1그룹과 FR 마우스 XNUMX그룹(n = 각각 8개)는 MC와 쌍을 이루는 구획, 표준 음식 차우와 쌍을 이루는 구획 및 FF의 다른 그룹(n = 8) 및 FR(n = 7) 쥐는 MC와 쌍을 이루는 구획과 먹을 수 없는 물체와 쌍을 이루는 구획을 구별하도록 훈련되었습니다. 행동 데이터(구획에서 보낸 시간)는 내부 요인(구획)과 독립 요인(섭식 상태: FF, FR)을 사용하여 양방향 ANOVA로 분석되었습니다. 구획의 단순한 그룹 내 효과는 요인 간의 중요한 상호 작용이 밝혀졌을 때 각 그룹 내에서 평가되었습니다.

결과

조직 카테콜아민 함량에 대한 mpFC의 6-OHDA 주입 효과

다양한 실험에서 Sham 및 NE가 고갈된 마우스의 DA 및 NE의 조직 수준이 표에 보고되어 있습니다. Table1.1. 모든 경우에 GBR 보호 하의 국소 6-OHDA 주입은 NE를 크게 감소시켰지만 DA 수준 mpFC에는 영향을 미치지 않았습니다. NAc 껍질의 NE 및 DA 수준은 이 뇌 영역에서 신경독의 확산을 테스트하기 위해 별도의 마우스 그룹(처리되지 않은)에서도 평가되었습니다. 결과는 NAc 쉘의 DA 또는 NE에 대한 mpFC NE 고갈의 영향이 없음을 나타냅니다.

표 1  

Sham 및 6OHDA 처리 마우스의 노르에피네프린(NE) 및 도파민(DA)의 조직 수준.

실험 1: 처음으로 MC에 노출된 생쥐의 NAc 껍질에서 DA 유출

NAc 쉘의 DA 유출에 대한 MC 경험의 40분 효과가 그림에 보고되어 있습니다. Figure1.1. FF 마우스에서 수집된 데이터의 통계적 분석에서는 요인 간의 주요 효과나 중요한 상호 작용이 밝혀지지 않았습니다. 실제로 MC 노출이나 mpFC NE 고갈은 NAc 쉘의 DA 유출에 영향을 미치지 않았습니다(그림 (그림 1,1, 왼쪽). 대신, FR 쥐에서 수집된 데이터에서 요인들 사이의 중요한 상호작용이 밝혀졌습니다.F(2,20) = 11.19; p < 0.001), mpFC NE 고갈에 의해 폐지된 가짜 수술 동물의 기준선(0)과 비교하여 DA 유출의 점진적인 증가로 인해(그림 (그림 1,1, 권리).

그림 1  

자유 급식(FF) 및 식품 제한의 중격 측핵 껍질(NAc Shell)에서 도파민(DA) 유출(평균 pg/20μl ± SEM)에 대한 선택적 내측 전두엽 피질(mpFC) 노르에피네프린(NE) 고갈의 효과( FR) 마우스. *크게 ...

실험 2: 처음으로 MC 또는 비식용 물체에 노출된 생쥐의 C-fos 면역염색

c-fos 발현에 대한 MC 또는 OBJ에 대한 40분 노출의 효과는 그림에 나와 있습니다. Figure2.2. 다양한 실험 그룹에서 NAc c-fos 발현의 대표적인 이미지가 그림에 나와 있습니다. Figure3.3. 이 실험에 사용된 조직 샘플의 수가 많기 때문에 FF 및 FR 마우스에서 수집된 샘플은 서로 다른 배치로 처리되었으므로 이 두 그룹에서 얻은 결과를 직접 비교하는 것은 의미가 없다는 점을 지적해야 합니다.

그림 2  

다양한 실험 조건에서 작은 플라스틱 조각(OBJ) 또는 밀크 초콜릿 조각(MC)을 처음 탐색하여 유도된 C-fos 발현(평균 밀도 ± SEM). #새로운 자극의 주요 효과(OBJ 대 MC, 자세한 내용은 텍스트 참조). ...
그림 3  

자유 공급(FF, 상단) 및 식품 제한(FR, 하단) 마우스의 NAc 코어 및 쉘에서 얻은 면역 염색 표본의 대표적인 이미지. (A) MC에 노출된 가짜 고갈 마우스, (비) OBJ에 노출된 가짜 고갈 마우스, (C) MC에 노출된 NE 고갈, (D) NE 고갈 ...

FF 마우스에서 수집된 데이터에 대해 수행된 통계 분석에서는 중앙 편도체(CeA; F(1,28) = 7.35; p <0.05), 치료에 관계없이 MC에 노출된 생쥐에서 더 높은 c-fos 발현으로 인해(그림 (그림 2,2, 왼쪽 아래) 및 등쪽 선조체(DMS; F(1,28) = 14.44; p <0.001) 치료에 관계없이 OBJ에 노출된 마우스에서 더 높은 c-fos 발현으로 인해(그림 (그림 2,2, 왼쪽 상단). FF 마우스에서 수집된 데이터의 통계 분석에서는 NE 고갈의 영향이나 요인 자극과 치료 사이의 중요한 상호 작용이 나타나지 않았으며, 이는 mpFC NE 고갈이 FF 마우스에서 완전히 효과가 없음을 나타냅니다.

FR 마우스에서 수집된 데이터에 대해서는(그림 (그림 2,2, 오른쪽) 통계 분석을 통해 DMS에서 요인 자극(OBJ 대 MC)과 치료(Sham 대 NE 고갈) 사이의 중요한 상호 작용이 밝혀졌습니다(F(1,24) = 11.5; p < 0.005), NAc 코어(F(1,24) = 12.28; p < 0.005) 및 NAc 쉘(F(1,24) = 16.28; p < 0.001). 가짜 수술을 받은 생쥐에서 MC는 NAc 코어와 쉘에서 OBJ보다 c-fos 면역염색 핵의 더 큰 증가를 촉진했습니다(그림 (그림 2,2, 오른쪽). NAc Shell에서 MC에 의해 유발된 c-fos 발현이 감소하고 NAc Core에서 OBJ에 의해 유발된 c-fos 발현이 증가하기 때문에 NE가 고갈된 동물에서는 이 효과가 관찰되지 않았습니다. 가짜 수술을 받은 FR 마우스의 DMS에서 OBJ는 MC에 의해 촉진된 것보다 더 높은 c-fos 발현을 촉진할 수 없었습니다(그림 (그림 2,2, 맨 위 오른쪽). 전두엽 피질 NE 고갈은 DMS에서 OBJ에 의해 촉진된 c-fos 발현을 크게 증가시켜 FF 마우스에서 관찰된 c-fos 활성화 패턴을 회복시켰습니다.

FR 마우스의 CeA에서 통계 분석은 요인 자극(MC 대 OBJ; F(1,24) = 24.93; p <0.0001) 치료에 관계없이 MC에 노출된 마우스에서 더 높은 c-fos 발현으로 인해(그림 (그림 2,2, 오른쪽 하단).

실험 3: MC 쌍 컨텍스트에 대한 조건부 선호

그림에서 Figure44 CPP 실험에서 보고된 데이터입니다. FR 또는 FF 마우스 중 하나는 MC와 짝을 이루는 구획에 대해 다른 쪽이 습관적인 먹이와 짝을 이룰 때 상당한 선호를 보였습니다(섭식 조건에 관계없이 짝짓기의 주요 효과) F(1,13) = 12.36; p <0.005; 그림 Figure4A) .4A). 대신 다른 구획이 OBJ와 페어링되었을 때(그림 (그림 4B), 4B), FR 마우스만이 MC 쌍 마우스에 대해 상당한 선호도를 보였습니다(페어링과 먹이 조건 사이의 중요한 상호 작용: F(1,13) = 5.382; p <0.05).

그림 4  

다양한 실험 조건에서 밀크 초콜릿(MC)과 짝을 이루는 상황에 대해 제한된 수유(FR)가 조건부 선호도(구획 ± SEM에서 보낸 시간)에 미치는 영향. (A) MC 쌍 구획과 구획에 대한 선호도 ...

토론

본 연구의 주요 결과는 다음과 같습니다: (1) 가짜 처리된 FR 마우스만이 MC에 대한 첫 경험 동안 NAc 쉘에서 DA 유출이 증가한 것으로 나타났습니다. (2) 가짜 처리된 FR 마우스만이 새로운 먹을 수 없는 물체에 의해 유도된 것보다 더 큰 NAc 껍질에서 MC 유발 c-fos 발현을 나타냈습니다. (3) FF 생쥐의 DMS와 mpFC NE가 고갈된 FR 생쥐에서 새로운 먹을 수 없는 물체는 맛있는 음식에 의해 촉진되는 것보다 더 큰 c-fos 발현을 촉진했습니다. (4) FF와 FR 마우스는 둘 다 다른 하나가 습관성 음식과 연관될 때 MC 쌍 컨텍스트에 대한 조건부 선호를 개발했지만, 다른 하나가 대상 참신함과 연관될 때 FR 마우스만이 맛있는 음식과 결합된 구획에 대한 선호를 개발했습니다.

음식은 제한되지만 그렇지 않음 광고 무제한 Fed 쥐는 처음으로 밀크 초콜릿을 경험할 때 NAc 껍질에서 향상된 DA 유출을 보여주며 이 반응은 전두엽 피질 NE의 고갈로 방지됩니다.

첫 번째 실험 세트에서는 MC에 대한 초기 경험이 FR의 NAc 껍질에서 DA 유출의 증가를 촉진하지만 FF 마우스에서는 그렇지 않음을 보여주었습니다. 쥐에서 얻은 현재 결과와 이전 결과 사이의 불일치를 지적할 가치가 있습니다(Bassareo 및 Di Chiara, ), 이는 종의 차이뿐만 아니라 사용된 밀크 초콜릿 유형의 차이(이전 연구의 화이트 초콜릿: Ventura et al., 자세한 내용은).

우리의 데이터는 또한 FR 생쥐의 새로운 맛이 좋은 음식에 대한 mesoaccumbens DA 반응이 전두엽 피질 NE의 선택적 고갈에 의해 폐지되었기 때문에 온전한 전두엽 피질 노르아드레날린성 전달이 필요하다는 것을 보여줍니다. 노르아드레날린성 고갈은 FF 마우스의 NAc에서 DA 유출에 영향을 미치지 않았지만, 이 마우스에서 MC에 의해 유발된 mpFC NE 유출의 적당한 증가를 방지하는 것으로 나타났습니다(Ventura et al., ). 이 발견은 NAc Shell의 DA 유출이 mpFC의 큰 NE 농도에 의해서만 제어된다는 견해를 강력하게 뒷받침합니다.

FR 마우스가 FF 마우스보다 훨씬 더 많은 MC를 먹었음에도 불구하고 소비된 초콜릿의 양에 mpFC NE 고갈의 영향은 없었습니다("재료 및 방법" 섹션 참조). 이 데이터는 맛있는 음식에 노출된 마우스에서 얻은 데이터와 일치합니다. 훨씬 더 오랜 시간이 걸렸다(Ventura et al., ) 그리고 섭식 행동에는 강화된 중중좌측 DA 전달이 필요하지 않다는 일반적인 관찰과 함께(Nicola, ; Boekhoudt et al., ).

MC의 첫 번째 경험은 선조체에서 c-fos 발현의 다른 패턴을 촉진합니다. 광고 무제한 Fed 및 음식 제한 마우스 및 전두엽 피질 NE 고갈은 음식 제한 마우스의 인센티브 자극에 의해 유도된 c-fos 발현에만 영향을 미칩니다

두 번째 실험 세트에서는 MC에 대한 첫 번째 경험이 유기체의 먹이 상태에 따라 다른 뇌 회로에 관여하는지 여부를 평가했습니다. 이 목표를 위해 우리는 맛있는 음식에 의해 유발된 뇌 c-fos 활성화 패턴을 평가했습니다. 왜냐하면 설치류에서 이 뇌 매핑 전략의 사용을 뒷받침하는 증거가 증가하고 있기 때문입니다(Knapska et al., ; 전 외., ; Jiménez-Sánchez 등, ). 뇌에서 c-fos 발현을 활성화시키는 것으로 알려진 자극 신규성의 효과를 제어하기 위해(Jenkins et al., ; Struthers et al., ; Knapskaet al., ; Rinaldiet al., ), 우리는 새로운 먹을 수 없는 물체(OBJ)에 대한 노출을 사용했습니다.

얻은 결과는 테스트된 가설을 강력하게 뒷받침합니다. 따라서 FR 마우스에서만 MC에 의해 촉진된 NAc c-fos 발현이 OBJ에 의해 촉진된 것보다 컸습니다. 게다가 이 쥐들에서는 그렇지 않았습니다. 자유롭게 먹이를 준 쥐에서 mpFC NE 고갈은 NAc Shell에서 MC에 의해 유도된 c-fos 발현을 선택적으로 감소시켰는데, 이는 온전한 mpFC NE 전송이 필요함을 나타냅니다. 이러한 발견은 미세투석으로 얻은 결과와 유사하며 선조체 c-fos 발현에서 DA 수용체 자극의 주요 역할에 대한 강력한 증거 때문에 둘 사이의 인과 관계를 뒷받침합니다(Badiani et al., ; Barrot 등, ; Carr 등 ; Bertran-Gonzalez 등, ; Colelliet al., ; 전 외., ). 대조적으로, OBJ- 대 MC 노출 마우스에서 c-fos 발현의 더 큰 증가는 Sham 고갈 마우스의 DMS에서 관찰되었습니다. DMS의 새로운 먹을 수 없는 물체에 의해 유발된 강력한 활성화는 생쥐와 쥐의 이전 연구 결과와 일관됩니다(Struthers et al., ; Rinaldiet al., ) 그리고 새로운 물체의 탐색을 위해 기능하는 DMS의 주요 역할과 함께(Durieux et al., ). 제한된 수유는 DMS에서 OBJ에 의해 유발된 c-fos 발현을 감소시켰고 mpFC NE 고갈은 식품 제한의 효과를 폐지하여 FR 생쥐의 DMS에서 c-fos 발현 유도에 대한 전두엽 피질 NE의 억제 제어를 시사합니다. 더욱이 첫 번째 MC 경험은 FR 생쥐의 NAc Core에서 OBJ보다 더 큰 c-fos 발현을 유도했지만 mpFC-NE 고갈은 c-fos 발현을 줄이는 대신 OBJ 노출 생쥐에서 c-fos 발현을 증가시켜 이러한 차이를 제거했습니다. MC 노출 생쥐에서. 함께, 이러한 발견은 FR 생쥐에서 전두엽 피질 NE 전달의 증가가 NAc 껍질에서 MC 탐색에 의해 촉진된 c-fos 발현을 향상시키고 DMS와 NAc 코어.

반면, FF와 FR 마우스는 모두 OBJ에 노출되었을 때보 다 MC에 노출되었을 때 CeA에서 c-fos 발현이 더 크게 증가한 것으로 나타 났으며 두 그룹 모두 mpFC NE 고갈 후에도 반응이 여전히 분명했습니다. 후자의 발견은 새로운 맛에 의한 CeA에서의 c-fos 발현 유도가 교뇌의 상완핵으로부터의 미각 구심성 정보에 의해 매개된다는 견해와 일치합니다(Koh et al., ; Knapskaet al., ). 새로운 맛에 의한 CeA 활성화가 음식 신생혐오(혐오 반응)를 중재하기 위해 제안되었지만 이러한 해석은 병변 연구 결과에 의해 도전을 받았습니다(Reilly 및 Bornovalova, ) 그리고 CeA μ-오피오이드 수용체의 자극이 맛있는 음식을 포함한 다양한 자극의 인센티브 현저성을 강화한다는 관찰에 의해(Mahler and Berridge, ). 더욱이, 파블로프 식욕 조건화, 특히 장소 조건화에서 CeA의 역할에 대한 일관된 증거가 있습니다(Knapska et al., ; Rezayofet al., ). 따라서 CeA의 활성화는 FF 마우스에서 mpFC NE 독립적 MC 유도 CPP에 기여할 수 있습니다(Ventura et al., ).

FR 마우스만이 다른 음식이 먹을 수 없는 새로운 개체와 연관될 때 새로운 맛이 나는 음식과 짝을 이루는 컨텍스트에 대한 조건부 선호도를 개발합니다.

FF 마우스에서는 MC 또는 OBJ에 의해 유도된 NAc c-fos 발현에 차이가 없었습니다. 이 발견에 대한 가장 보수적인 해석은 두 자극이 그 참신함 때문에 동등하게 두드러졌다는 것입니다. 실제로 새로운 물체는 설치류에게 강력한 인센티브입니다(Reichel 및 Bevins, ). 이 해석은 또한 FR 마우스에서만 이 조건이 mpFC NE 고갈에 의해 방지되지만 다른 하나가 습관적인 실험실 음식과 연관될 때 FF 및 FR 마우스 모두 MC 쌍 컨텍스트에 대한 조건화된 선호를 개발하는 이유를 설명할 수 있습니다(Ventura et al., ). 즉, MC의 동기 부여 현저성은 FF의 참신함에 달려 있지만 FR 마우스에서는 그렇지 않을 수 있습니다. 이 가설을 테스트하기 위해 우리는 새로운 맛이 나는 음식과 관련된 구획과 새로운 물체와 관련된 구획을 대조하는 장치에서 FF 및 FR 마우스를 훈련했습니다. 우리는 참신함이 FF 마우스에서 MC 쌍을 이루는 맥락에 대한 조건부 선호를 동기를 부여한다면 다른 새로운 자극이 다른 구획과 연관될 때 어떤 선호도도 관찰할 수 없어야 한다고 추론했습니다.

얻은 결과는 이 가설을 강력하게 뒷받침했습니다. 실제로, FF 마우스는 이전에 보고된 바와 같이(Ventura et al., ), 그들은 MC 쌍 구획이 잘 알려진 맛과 연관되었을 때 MC 쌍 구획에 대한 조건부 선호를 보여주었습니다. 대조적으로, FR 마우스는 이들 마우스에 대한 MC 및 MC 관련 자극의 인센티브 현저성이 참신함과 관련이 없다는 결론을 뒷받침하는 두 실험 설정 모두에서 MC 관련 구획을 선호했습니다. 이 결론은 FF에서는 MC에 의해 유도되었지만 FR 마우스에서는 그렇지 않은 CPP에서 CeA의 역할을 뒷받침합니다. 따라서 본 실험의 행동 및 c-fos 결과는 서로 다른 뇌 회로가 두 가지 먹이 조건에서 새로운 맛이 나는 음식의 동기 부여 현저성을 처리한다는 것을 나타 내기 위해 수렴됩니다.

마지막으로, OBJ가 FF에서는 장소 조절을 위해 MC와 경쟁하지만 FR 마우스에서는 그렇지 않다는 관찰은 새로운 맛이 나는 음식의 동기 부여 현저성이 후자 그룹에서 더 높다는 것을 나타냅니다. 실제로 이전 연구에서는 새로운 물체가 장소 조건화를 위해 고용량 코카인과 경쟁하지는 않지만 저용량 코카인과 경쟁한다고 보고했습니다(Reichel and Bevins, ). 게다가 MC의 첫 번째 경험은 FF 마우스보다 FR에서 더 큰 전두엽 피질 NE의 증가를 촉진하기 때문입니다(Ventura et al., ) 이러한 발견은 인센티브 자극에 의해 유발된 전두엽 피질 NE 방출의 정도가 동기 부여 현저성의 강도에 달려 있다는 가설을 뒷받침합니다(Puglisi-Allegra 및 Ventura, ).

일반적인 결론 및 시사점

본 연구의 결과는 mpFC의 높은 NE 수준을 통해 NAc 껍질과 관련된 특정 뇌 회로가 중독성 약물, 스트레스 및 음식 제한 생쥐의 맛있는 음식에 관여한다는 일반적인 결론을 뒷받침합니다. 따라서, 논의된 바와 같이, 높지만 중간 정도는 아닌 전두엽 피질 NE 농도에 민감하는 알파1 수용체의 차단만이 가능합니다(Ramos 및 Arnsten, ), 스트레스를 방지합니다. (Nicniocaill 및 Gratton, ) 및 암페타민 유발 중중좌 DA 방출(Darracq et al., ). 겉보기에는 FR 마우스에서만 FF 마우스보다 mpFC NE 반응 MC가 훨씬 더 큰 것이 특징입니다(Ventura et al., ), 맛있는 음식은 NAc 껍질에서 DA 방출과 c-fos 발현을 향상시키며, 이 효과는 선택적 mpFC NE 고갈에 의해 방지됩니다.

FR 쥐에서 새로운 맛있는 음식이 중독성 약물과 스트레스에 관여하는 뇌 회로에 관여한다는 사실은 놀라운 일이 아닙니다. 실제로, 음식을 제한한 생쥐와 쥐는 실험실에서 중독과 유사한 행동 및 신경 표현형을 보여줍니다(Cabib et al., ; 카, ; 캠퍼스 외, ) 및 인간 데이터에 따르면 절제된 식사는 통제력 상실, 폭식 및 비생산적인 체중 증가와 관련이 있는 반면, 심한 다이어트는 폭식 병리 및 약물 남용의 위험 요소입니다(Carr, ). 따라서 본 연구의 결과는 NE의 높은 전두엽 피질 농도가 특정 뇌 회로의 참여를 통한 기능 장애 동기의 원인이 될 수 있다는 가설을 뒷받침합니다.

동기적으로 두드러진 자극의 기능 장애 처리는 매우 다른 장애의 진단을 통과하는 표현형으로 제안되었습니다(Robinson and Berridge, ; Sinha와 Jastreboff, ; 윈튼-브라운 외, ; Nusslock 및 합금, ), 정신분열증을 포함함(Kapur et al., ; Veliganet al., ; 무모한 외., ). 정신병리학에서 NE 전달의 관련은 오랫동안 알려져 왔으며 아드레날린 수용체를 목표로 하는 약리학적 치료법의 개발을 뒷받침해 왔습니다(Ramos 및 Arnsten, ; Borodovitsynaet al., ; 말레틱 외, ). 이러한 개입의 주요 목표는 인지 기능입니다(Arnsten, ), NE 조작이 정신분열증과 관련된 양성 증상에 영향을 미칠 수 있다는 증거도 있습니다(Borodovitsyna et al., ; 말레틱 외, ). 이러한 목표에 대해, 현재 발견은 이 진단 통과 표현형에서 높은 전두엽 피질 NE 전달의 관련을 뒷받침함으로써 기능 장애 동기를 추가합니다(Robinson and Berridge, ; Kapur et al., ; Sinha와 Jastreboff, ; 윈튼-브라운 외, ; Nusslock 및 합금, ).

작성자 기여

SC, ECL 및 SP-A는 실험을 계획하고 데이터를 처리했습니다. SC, ECL, SP-A 및 RV가 원고 작업에 참여했습니다. ECL과 RV는 실험을 수행했습니다. SC가 원고를 썼습니다.

이해 상충의 진술

저자는 잠재적인 이해 상충으로 해석될 수 있는 상업적 또는 재정적 관계 없이 연구가 수행되었음을 선언합니다. 리뷰어 LP와 담당 편집자는 공동 소속을 선언했습니다.

각주

 

자금. 이 연구는 로마 사피엔자 대학교 연구 프로젝트의 자금 지원을 받았습니다. ATENEO AA 2016.

 

참고자료

  • Abramoff MD, Magelhaes PJ, Ram SJ(2004). ImageJ를 사용한 이미지 처리. Biophotonics Int. 11, 36–42.
  • Ago Y., Hasebe S., Nishiyama S., Oka S., Onaka Y., Hashimoto H., et al. . (2015). 암컷 만남 테스트: 쥐의 보상 추구 행동이나 동기를 평가하기 위한 새로운 방법입니다. 국제 J. 신경정신약물. 18:pyv062. 10.1093/ijnp/pyv062 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • 아른스텐 AFT(2015). 스트레스는 전두엽 네트워크를 약화시킵니다. 분자는 더 높은 인지력을 모욕합니다. Nat. 신경 과학. 18, 1376-1385. 10.1038/nn.4087 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Badiani A., Oates MM, Day HE, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (1998). 암페타민 유발 행동, 도파민 방출 및 c-fos mRNA 발현: 환경적 신규성에 의한 조절. J. Neurosci. 18, 10579-10593. [PubMed]
  • Baldo BA, Pratt WE, Will MJ, Hanlon EC, Bakshi VP, Cador M. (2013). 섭식 행동의 기초가 되는 신경약리학적 및 신경해부학적 기질의 다양한 기능에 의해 밝혀진 동기 부여의 원리. 신경 과학. Biobehav. 개정판 37, 1985-1998. 10.1016/j.neubiorev.2013.02.017 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Barrot M., Marinelli M., Abrous DN, Rougé-Pont F., Le Moal M., Piazza PV (2000). 측좌핵 껍질의 도파민성 과민반응은 호르몬에 의존합니다. 유로. J. Neurosci. 12, 973-979. 10.1046/j.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [교차 참조]
  • Bassareo V., 디 키아라 G. (1999). 식욕 자극에 의한 중변연계 도파민 전달의 섭식 유발 활성화 조절 및 동기 부여 상태와의 관계. 유로. J. Neurosci. 11, 4389-4397. 10.1046/j.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [교차 참조]
  • Bechara A., 반 데르 쿠이 D. (1992). 단일 뇌간 기질은 박탈되지 않은 쥐에서 아편제와 음식의 동기 부여 효과를 중재하지만 박탈된 쥐에서는 중재하지 않습니다. 행동. 신경 과학. 106, 351-363. 10.1037/0735-7044.106.2.351 [PubMed] [교차 참조]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). 뇌의 즐거움 시스템. 뉴런 86, 646-664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., 외. . (2008). 코카인과 할로페리돌에 반응하여 도파민 D1 및 D2 수용체를 발현하는 선조체 뉴런의 신호 활성화 패턴이 반대입니다. J. Neurosci. 28, 5671-5685. 10.1523/JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [교차 참조]
  • Bimpisidis Z., De Luca MA, Pisanu A., Di Chiara G. (2013). 내측 전두엽 도파민 말단의 병변은 미각 자극에 대한 측좌 껍질 도파민 반응의 습관화를 폐지합니다. 유로. J. Neurosci. 37, 613-622. 10.1111/ejn.12068 [PubMed] [교차 참조]
  • Boekhoudt L., Roelofs TJM, de Jong JW, de Leeuw AE, Luijendijk MCM, Wolterink-Donselaar IG 등 . (2017). 중뇌 도파민 뉴런의 활성화가 섭식을 촉진하거나 감소시키는가? 국제 J. 오베스. 41, 1131-1140. 10.1038/ijo.2017.74 [PubMed] [교차 참조]
  • Borodovitsyna O., Flamini M., Chandler D. (2017). 건강과 질병에 대한 인지의 노르아드레날린성 조절. 신경플라스트. 2017:6031478. 10.1155/2017/6031478 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). 간단한 경험 후 남용 약물에 대한 행동 반응의 변형 차이를 폐지하고 역전시킵니다. 과학 289, 463-465. 10.1126/science.289.5478.463 [PubMed] [교차 참조]
  • Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2012). 스트레스에 대처하는 중좌측 도파민. 신경 과학. Biobehav. 계시록 36, 79-89. 10.1016/j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [교차 참조]
  • 캠퍼스 P., Canterini S., Orsini C., Fiorenza MT, Puglisi-Allegra S., Cabib S. (2017). 스트레스로 인한 등쪽 선조체 D2 도파민 수용체의 감소는 새로 획득한 적응형 대처 전략의 유지를 방지합니다. 앞쪽. Pharmacol. 8:621. 10.3389/fphar.2017.00621 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • 카르 KD(2011). 부자연스러운 생태계에서 식량 부족, 신경 적응, 다이어트의 병원성 잠재력: 폭식과 약물 남용. 물리. 행동. 104, 162-167. 10.1016/j.physbeh.2011.04.023 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Carr KD, Tsimberg Y., Berman Y., Yamamoto N. (2003). 음식을 제한한 쥐에서 도파민 수용체 신호 전달이 증가했다는 증거. 신경과학 119, 1157-1167. 10.1016/s0306-4522(03)00227-6 [PubMed] [교차 참조]
  • Colelli V., Campus P., Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2014). 등쪽 해마 또는 등쪽 선조체는 유전적 배경에 따라 강제 수영으로 인한 부동성의 강화에 선택적으로 관여합니다. 뉴로바이올. 배우다. 기억. 111, 49–55. 10.1016/j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [교차 참조]
  • Colelli V., Fiorenza MT, Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2010). 마우스 선조체에서 도파민 D2 수용체의 두 가지 이소형의 계통별 비율: 관련 신경 및 행동 표현형. 유전자 뇌 행동. 9, 703-711. 10.1111/j.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [교차 참조]
  • Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Cabib S. (2006). 테스트 케이지에 대한 습관화는 암페타민 유발 운동 및 Fos 발현에 영향을 미치고 마우스에서 FosB/ΔFosB 유사 면역 반응성을 증가시킵니다. 신경과학 141, 597-605. 10.1016/j.neuroscience.2006.04.003 [PubMed] [교차 참조]
  • Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2004). C57BL/6JICo 및 DBA/2JICo 근친 교배 마우스 계통의 선조체 복합체에서 전신 암페타민에 의해 유도된 Fos 발현의 뚜렷한 패턴. 뇌 해상도. 1025, 59–66. 10.1016/j.brainres.2004.07.072 [PubMed] [교차 참조]
  • Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). D-암페타민의 운동 활성화 효과에서 노르아드레날린-도파민 결합의 중요성. J. Neurosci. 18, 2729-2739. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH (1990). 전두엽 피질 도파민 고갈은 스트레스에 대한 중변연계 도파민 뉴런의 반응성을 향상시킵니다. 뇌 해상도. 521, 311-315. 10.1016/0006-8993(90)91557-w [PubMed] [교차 참조]
  • 디 키아라 G., Bassareo V. (2007). 보상 시스템과 중독: 도파민이 하는 것과 하지 않는 것. 현재 의견. Pharmacol. 7, 69–76. 10.1016/j.coph.2006.11.003 [PubMed] [교차 참조]
  • 도허티 MD, Gratton A. (1996). 스트레스에 대한 중좌측 도파민 반응의 내측 전두엽 피질 D1 수용체 조절: 자유롭게 행동하는 쥐의 전기화학적 연구. 뇌 해상도. 715, 86–97. 10.1016/0006-8993(95)01557-4 [PubMed] [교차 참조]
  • Durieux PF, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A. (2012). 뚜렷한 등쪽 선조체 하위 영역에서 D1R 및 D2R 뉴런에 의한 운동 제어 및 도파민성 약물에 대한 반응의 차별적 조절. EMBO J. 31, 640-653. 10.1038/emboj.2011.400 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Faure A., 레이놀즈 SM, Richard JM, Berridge KC (2008). 욕망과 공포의 중변연계 도파민: 측좌핵의 국부적인 글루타메이트 파괴에 의해 동기가 생성되도록 합니다. J. Neurosci. 28, 7184-7192. 10.1523/JNEUROSCI.4961-07.2008 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • 필드 HL, 마골리스 EB(2015). 오피오이드 보상 이해하기 동향 Neurosci. 38, 217-225. 10.1016/j.tins.2015.01.002 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Fiore VG, Mannella F., Mirolli M., Latagliata EC, Valzania A., Cabib S., 외. . (2015). 스트레스 상태의 피질변연계 카테콜아민: 제어 가능성 평가에 대한 계산 모델. 뇌구조. 기능 220, 1339-1353. 10.1007/s00429-014-0727-7 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • 프랭클린 KBJ, Paxinos G. (2001). 정위 좌표계의 마우스 뇌. 캘리포니아주 샌디에고: Academic Press.
  • Jenkins TA, Amin E., Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP(2004). 익숙한 시각적 자극의 새로운 공간 배열은 쥐의 해마 형성에서 활동을 촉진하지만 해마주위 피질에서는 그렇지 않습니다: c-fos 발현 연구. 신경과학 124, 43–52. 10.1016/j.neuroscience.2003.11.024 [PubMed] [교차 참조]
  • Jiménez-Sánchez L., Castañé A., Pérez-Caballero L., Grifoll-Escoda M., Löpez-Gil X., Campa L., 외. . (2016). AMPA 수용체의 활성화는 변연계 전전두엽 피질의 심부 뇌 자극의 항우울제 작용을 중재합니다. 대뇌. 피질 26, 2778-2789. 10.1093/cercor/bhv133 [PubMed] [교차 참조]
  • Kapur S., Mizrahi R., Li M. (2005). 도파민에서 현저성, 정신병까지 - 정신병의 생물학, 약리학 및 현상학을 연결합니다. 정신 분열증. 결의안. 79, 59–68. 10.1016/j.schres.2005.01.003 [PubMed] [교차 참조]
  • Knapska E., Radwanska K., Werka T., Kaczmarek L. (2007). 편도체의 기능적 내부 복잡성: 행동 훈련 및 약물 남용 후 유전자 활동 매핑에 중점을 둡니다. 물리. 개정판 87, 1113-1173. 10.1152/physrev.00037.2006 [PubMed] [교차 참조]
  • 고 MT, 윌킨스 EE, 번스타인 IL (2003). 새로운 맛은 중앙 편도체와 섬 피질의 c-fos 발현을 향상시킵니다. 미각 혐오 학습에 대한 의미입니다. 행동. 신경 과학. 117, 1416-1422. 10.1037/0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [교차 참조]
  • 말러 SV, 베리지 KC(2012). 무엇을 언제 “원”합니까? 설탕과성에 대한 인센티브 돌출의 편도체 기반 초점. 정신약리학 221, 407-426. 10.1007/s00213-011-2588-6 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Maletic V., Eramo A., Gwin K., Offford SJ, Duffy RA (2017). 주요 우울 장애와 정신분열증의 병태생리학 및 치료에서 노르에피네프린과 그 α-아드레날린 수용체의 역할: 체계적인 검토. 앞쪽. 정신과 8:42. 10.3389/fpsyt.2017.00042 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Nader K., Bechara A., van der Kooy D. (1997). 동기 부여 행동 모델에 대한 신경 생물학적 제약. 아누. 사이콜 목사. 48, 85–114. 10.1146/annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [교차 참조]
  • Nicniocaill B., Gratton A. (2007). Long-Evans 쥐의 스트레스에 대한 핵 측위 도파민 반응의 내측 전두엽 피질 α1 아드레날린 수용체 조절. 정신약리학 191, 835-842. 10.1007/s00213-007-0723-1 [PubMed] [교차 참조]
  • 니콜라 SM(2016). 음식 섭취에 대한 중변연계 영향 연구에서 욕구와 선호를 재평가합니다. 오전. J. Physiol. 정규. 적분 비교. 물리. 311, R811–R840. 10.1152/ajpregu.00234.2016 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Nusslock R., 합금 LB(2017). 보상 처리 및 기분 관련 증상: RDoC 및 번역 신경과학 관점. J. 영향. 장애. 216, 3–16. 10.1016/j.jad.2017.02.001 [PubMed] [교차 참조]
  • Paolone G., Conversi D., Caprioli D., Bianco PD, Nencini P., Cabib S., 외. . (2007). 헤로인 유발 정신 운동 활동과 쥐 뇌의 fos 단백질 발현에 대한 환경적 맥락과 약물 이력의 조절 효과. 신경정신약리학 32, 2611-2623. 10.1038/sj.npp.1301388 [PubMed] [교차 참조]
  • Pascucci T., Ventura R., Latagliata EC, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). 내측 전두엽 피질은 노르에피네프린과 도파민의 반대 영향을 통해 스트레스에 대한 측좌 도파민 반응을 결정합니다. 대뇌. 피질 17, 2796-2804. 10.1093/cercor/bhm008 [PubMed] [교차 참조]
  • Puglisi-Allegra S., Ventura R. (2012). 전두엽/좌측 카테콜아민 시스템은 높은 동기 부여 현저성을 처리합니다. 앞쪽. 행동. 신경 과학. 6:31. 10.3389/fnbeh.2012.00031 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Pujara MS, Philippi CL, Motzkin JC, Baskaya MK, Koenigs M. (2016). 복내측 전두엽 피질 손상은 복측 선조체 부피 감소 및 보상에 대한 반응과 관련이 있습니다. J. Neurosci. 36, 5047-5054. 10.1523/JNEUROSCI.4236-15.2016 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Quiroz C., Orrú M., Rea W., Ciudad-Roberts A., Yepes G., Britt JP, 외. . (2016). 변연계 피질로부터의 글루타메이트 작용 투영에 의해 측좌 내측 핵의 세포외 도파민 수준의 국소 제어. J. Neurosci. 36, 851-859. 10.1523/JNEUROSCI.2850-15.2016 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • 라모스 BP, Arnsten AF (2007). 아드레날린 약리학 및 인지: 전두엽 피질에 중점을 둡니다. Pharmacol. 거기. 113, 523-536. 10.1016/j.pharmthera.2006.11.006 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • 무모한 GE, Andreassen OA, 서버 A., Østefjells T., Jensen J. (2015). 정신분열증의 음성 증상은 보상된 지각 의사결정 작업에서 비정상적인 선조-피질 연결성과 관련이 있습니다. Neuroimage Clin. 8, 290-297. 10.1016/j.nicl.2015.04.025 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Reichel CM, Bevins RA(2008). 코카인의 조건부 보상 효과와 참신함 사이의 경쟁. 행동. 신경 과학. 122, 140–150. 10.1037/0735-7044.122.1.140 [PubMed] [교차 참조]
  • Reichel CM, Bevins RA(2010). 참신함과 코카인 조건 보상 간의 경쟁은 약물 복용량과 유지 간격에 민감합니다. 행동. 신경 과학. 124, 141–151. 10.1037/a0018226 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Reilly S., Bornovalova MA(2005). 쥐의 조건화된 미각 혐오감과 편도체 병변: 비판적 검토. 신경 과학. Biobehav. 계시록 29, 1067-1088. 10.1016/j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [교차 참조]
  • Rezayof A., Golhasani-Keshtan F., Haeri-Rohani A., Zarrindast MR (2007). 모르핀 유발 장소 선호: 중앙 편도체 NMDA 수용체의 관련. 뇌 해상도. 1133, 34–41. 10.1016/j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [교차 참조]
  • 리처드 JM, 베리지 KC(2013). 전두엽 피질은 측좌핵 붕괴에 의해 생성된 욕망과 공포를 조절합니다. Biol. 정신과 73, 360-370. 10.1016/j.biopsych.2012.08.009 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Richard JM, Plawecki AM, Berridge KC(2013). Nucleus Accumbens GABAergic 억제는 환경 재조정에 저항하고 국소 도파민이 필요하지 않은 강렬한 식사와 두려움을 생성합니다. 유로. J. Neurosci. 37, 1789-1802. 10.1111/ejn.12194 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Rinaldi A., Romeo S., Agustín-Pavón C., Oliverio A., Mele A. (2010). 생쥐의 다양한 종류의 신규성에 의해 유도된 선조체 및 해마에서의 Fos 면역반응의 독특한 패턴. 뉴로바이올. 배우다. 기억. 94, 373-381. 10.1016/j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [교차 참조]
  • 로빈슨 TE, 베리지 KC(2001). 인센티브 민감화 및 중독. 중독 96, 103–114. 10.1046/j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [교차 참조]
  • Sinha R., Jastreboff AM (2013). 스트레스는 비만과 중독의 일반적인 위험 요소입니다. Biol. 정신과 73, 827-835. 10.1016/j.biopsych.2013.01.032 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Struthers WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). 습관화는 선조체와 대상 피질에서 새로 유발된 FOS 발현을 감소시킵니다. 특급. 뇌 해상도. 167, 136–140. 10.1007/s00221-005-0061-7 [PubMed] [교차 참조]
  • 벨리건 DI, 컨 RS, 골드 JM(2006). 정신분열증에 대한 인지 재활과 동기 및 기대의 추정 역할. 정신 분열증. 황소. 32, 474-485. 10.1093/schbul/sbj071 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Ventura R., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2005). 전두엽 피질 노르에피네프린 방출은 모르핀 유발 보상, 복직 및 측좌핵의 도파민 방출에 중요합니다. 대뇌. 피질 15, 1877-1886. 10.1093/cercor/bhi066 [PubMed] [교차 참조]
  • Ventura R., Cabib S., Alcaro A., Orsini C., Puglisi-Allegra S. (2003). 전두엽 피질의 노르에피네프린은 암페타민으로 인한 보상과 중좌 도파민 방출에 중요합니다. J. Neurosci. 23년부터 1879년까지 1885일. [PubMed]
  • Ventura R., Latagliata EC, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). 전두엽 노르에피네프린은 "높은" 동기 부여의 중요성을 결정합니다. PLoS One 3:e3044. 10.1371/journal.pone.0003044 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). 전두엽/좌측 카테콜아민 시스템은 보상 및 혐오 관련 자극 모두에 대한 동기 부여 현저성 속성을 결정합니다. 진행 Natl. Acad. 과학. 미국 104, 5181-5186. 10.1073/pnas.0610178104 [PMC 무료 기사] [PubMed] [교차 참조]
  • 벤투라 R., Puglisi-Allegra S. (2005). 환경은 암페타민에 의해 유발된 도파민 방출을 측격핵에서 완전히 충동에 의존하게 만듭니다. 시냅스 58, 211-214. 10.1002/syn.20197 [PubMed] [교차 참조]
  • Winton-Brown TT, Fusar-Poli P., Ungless MA, Howes OD(2014). 정신병의 현저한 조절 장애의 도파민 기반. 동향 Neurosci. 37, 85–94. 10.1016/j.tins.2013.11.003 [PubMed] [교차 참조]