식품 중독 가설 (2014)에 대한 광 생성 및 화학 유전학 통찰

Front Behav Neurosci. 2014 2 월 28, 8 : 57. doi : 10.3389 / fnbeh.2014.00057. eCollection 2014.

크래스 츠 MJ, 크라비츠 AV.

추상

비만은 사람의 체중과 신장 (체질량 지수)에 기초한 간단한 공식으로 임상 적으로 진단되지만 신경 학적 기원이 될 수있는 다른 행동 증상과 관련이 있습니다. 최근 몇 년 동안 많은 과학자들은 마약 중독과 비만에서 유사한 행동 및인지 변화가 발생 하는지를 물어 왔으며, 많은 사람들이 "식중독"의 잠재력을 논의하기 위해 많은 사람들을 빌려주고 있습니다. 먹이기 행동과 마약 중독의 근원이되는 회로를 이해하는 데있어 진전은 신경 회로의 관점에서 행동 적 관점을 보완하기 위해이 질문을 고려하게합니다. 여기서 우리는 이러한 회로에 대한 이해를 발전시키고 약물 중독에 대한 그림 비교가 특정 형태의 비만을 이해하는 데 도움이되는지 여부를 고려하기 위해이 회로를 사용합니다.

키워드 : 비만, 중독, optogenetics, 음식, 수유, 아치형, 줄무늬

약물 중독은 갈망과 감정적 보상과 같은 감정 및 행동 증상뿐만 아니라 관용 및 금단 증상과 같은 신체적 징후가 특징 인 만성적 인 재발 장애입니다. 포용력은 효과를 얻기 위해 더 많은 양의 약물을 필요로하는 현상을 말하며, 금단 증상은 중독자가 마약 복용을 중단 할 때 생기는 다양한 생리적, 정서적 결과를 나타냅니다. 약물 중독과 관련된 행동 변화는 세 가지 주요 범주로 크게 분류 할 수있다 (Koob and Volkow, 2010). 첫째, 마약 및 관련 단서는 보강 과정에 강력한 영향을 미치고 약물에 의한 행동을 강박 적으로 유도합니다. 둘째로, 마약 중독은 일반적으로 행동에 대한 제동 작용을하는 장애 억제 제어 과정을 동반합니다. 마약 중독은 불안과 우울증과 같은 부정적인 감정 상태에 의해 보완되고 마약 사용을 증가시키는 원인이 될 수 있습니다. 실제로 약물을 금하는 사람과 동물은 정서적 스트레스 나 고난의시기에 가장 재발하기 쉽다 (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; 에브, 2010; Sinha 등, 2011). 이 세 종류의 증상은 중독 환자의 약물 사용을 촉진하기 위해 함께 작동하는 별개의 회로의 변경을 반영 할 수 있습니다. 우리는이 회로가 무엇인지에 대한 가설적인지도를 제공 한 최근의 세포 유전학 및 화학 유전학 연구를 기술 할 것이다.

"음식 중독"이라는 용어는 1950s (Randolph, 1956), 이후 60 년 동안이 주제에 관한 연구는 거의 발표되지 않았다. 대신, 많은 연구자들이이 시간 동안 마약 중독에 대해 언급했다 (그림 (그림 1) .1). 최근 몇 년 동안 변화가 있었으며 그 동안 연구원 중 작지만 증가해온 사람들이 식품 중독을 조사하기 시작했습니다. 현대 연구원은 미국과 다른 많은 국가들이 해결해야 할 비만 전염병에 깊이 빠져들게됨에 따라이 링크를 조사하기에 이상적인 위치에있다 (Centers for Disease Control, 2013), 그리고 "음식 중독"에 대한 사회의 수용은 과식에 대한 많은지지 그룹에 의해 입증 된 바와 같이 평범한 것이며, 많은 것은 약물 및 알코올 의존성을 해결하기 위해 개발 된 12 단계 프레임 워크에 기반을두고 있습니다 (Weiner, 1998; Russell-Mayhew 등, 2010). 실제로 미국에서의 물질 사용 (특히 담배 흡연)에 대한 몇 가지 측정법은 최근 수십 년간 감소 해 왔으며 비만의 유행은 꾸준히 증가했다 (Centers for Disease Control, 2013).

그림 1 

제목이나 초록에 "약물 중독"또는 "식품 중독"이라는 용어가 포함되어있는 1912-2012에서 연간 발행 된 논문 수. 신경 과학 정보의 도구를 사용하여 11 / 08 / 13에서 Pubmed 검색 결과 ...

약물 중독과 마찬가지로, 비만은 여러 가지 원인과 증상을 가진 복잡한 질환입니다. 예를 들어, 소수의 비만인은 극단적 인 체중 증가를 유발하는 (leptin과 melanocortin 수용체와 같은) 단일 생성 수용체 돌연변이를 가지고있다 (Farooqi and O'Rahilly, 2008). 그러나 과거 30 년 동안 발생해온 비만의 대부분은 단일 발생 돌연변이의 결과로 간주되지 않고 오히려이 시간 동안 우리의 식량 공급과 생활 방식의 변화로 나타납니다 (Farooqi and O'Rahilly, 2008). 이 비만과 관련된 행동 징후와 증상은 약물 중독과 같은 범주로 느슨하게 매핑 될 수 있습니다 : 강박적인 과량 소비, 음식 섭취 조절 어려움, 불안과 우울과 같은 부정적인 감정 상태의 출현케니, 2011a; 샤 르마와 풀턴, 2013; Sinha와 Jastreboff, 2013; 볼코 (Volkow) 등, 2013). 따라서 비만에서 이러한 과정의 근간을 이루는 회로의 변화는 약물 중독시 발생하는 회로와 유사 할 수 있습니다. 그러나 마약 중독과 마찬가지로 특정 비만인은 종종 이러한 기능 장애의 부분 집합을 보임으로써 개인이 다른 특정 증상을 보이고 회로의 변경을 일으킬 수 있다는 점에 유의할 필요가 있습니다. 또한, 급식은 약물 중독과는 확연히 다른 생존에 결정적인 항상성 급식 회로에 달려 있습니다.

개념적으로, 수유는 종종 음식 섭취, 기아 및 쾌락의 즐거움을 통합하고 통제하는 두 개의 독립적 인 네트워크의 산물로 간주되어왔다 (Kenny, 2011b). 마약 중독과 비만에 기여할 수있는 보상 회로 외에도, 항상성 시스템은 글루코스, 유리 지방산, 렙틴, 그렐린 및 인슐린과 같은 혈액 매개 인자를 순환시킴으로써 칼로리 요구량에 따라 음식물 섭취량을 조절합니다 (Myers and Olson, 2012; 아단, 2013; Hellström, 2013). 이들은 시상 하부 및 뇌간 회로를 연결하여 수유 반응을 촉진하거나 둔감시켜 정상적인 에너지 균형에 기여합니다. 이것은 비만이 보상 회로의 변화뿐만 아니라 항상성 급식 회로의 변화를 반영하기 때문에 비만이 약물 중독과 다른 한 가지 방법입니다. 중요하게도, 신경 과학자가 전례없는 정밀도와 제어로 회로를 조작 할 수있게 해주는 새로운 도구가 개발되었습니다 (Fenno 외, 2011; Rogan과 Roth, 2011; Tye 및 Deisseroth, 2012). 이번 리뷰에서 우리는 급식 및 약물 중독의 근간을 이루는 회로에 대한 최근의 연구에 대해 설명하고이 회로의 분석이 비만과 약물 중독의 유사점과 차이점에 대한 새로운 시각을 제시 할 수있는 정도에 대해 논의합니다.

회로가 항상성 급식 매개 작용

굶주림과 포만감 사이의 전환을 조정하는 매개 변수의 느린 일시적인 동역학으로 인해 항상성 음식 섭취의 메커니즘을 연구하는 것은 어려운 일입니다. 호르몬은 말초 조직에서 방출되고, 뇌를 여행하고, 음식 섭취 및 소비 행동을 지시하기 위해 영양소 감지 뉴런을 신호 할 필요가 있습니다. 이러한 에너지 부족의 장기간 변화는 박탈감에 민감한 감각 기관과 그들이 참여하는 하류 뇌 회로 사이의 공헌 관계에 대한 시험을 상당히 방해한다. 이러한 어려움을 단계적으로 해결하기 위해, 분자 적 외설적 인 양분 감지 뉴런의 조작을 통해 먹이의 중앙 통제를 증명할 수 있습니다. 일단 확인되면, 기아와 포만감 모두를 조절하는 구 심성 및 원심성 경로가 더 자세히 분석 될 수있다 (Sternson, 2013).

시상 하부의 arcuate nucleus (ARC)는 ARC가 제 3 뇌실에 인접한 뇌의 기저부에 위치하며 중위도 (median eminence)에 놓이기 때문에 말초 조직으로부터 방출되는 혈액 매개 신호를 통합하기에 이상적으로 위치하는 다양한 다양한 세포 유형을 구성한다 . 특히, orexigenic agouti 관련 단백질 (AGRP)과 anorexigenic proopiomelanocortin (POMC) 뉴런의 두 가지 별개 ARC subpopulations는 음식 섭취의 변화에 ​​실질적으로 연결되어있다. 두 종류의 이종 아형은 역으로 지방 유래 호르몬 렙틴에 의해 자극되고 억제된다 (Myers and Olson, 2012) 및 에너지 신호 포도당 (Claret et al., 2007; Fioramonti et al., 2007) 및 인슐린 (Konner et al., 2007; Hill 등, 2010). 더욱이, AGRP 뉴런은 기아 촉진 성 장내 유래 호르몬 그렐린에 의해 직접 활성화된다 (Cowley et al., 2003; 반 덴 탑 (van den Top) 등, 2004). AGRP 뉴런, 펩티드 AGRP 및 신경 펩타이드 Y (NPY)에 의해 방출 된 신경 조절제의 뇌 내로의 섭취, 약리학 적 주사에 대한 그들의 각각의 기여를 더욱 강화시키는 것은 급식을 증가시킨다 (Semjonous et al. 2009), POMC 뉴런에서 방출 된 알파 - 멜라닌 세포 자극 호르몬 (α-MSH)과 부 신피질 영양 호르몬 (ACTH)은 음식 섭취를 감소시킨다 (Poggioli 등, 1986).

Optogenetic 또는 chemogenetic (Aponte et al., 2011; Krashes 등, 2011, 2013; Atasoy 등, 2012) AGRP 뉴런의 활성화는 칼로리가 가득 찬 동물 에서조차도 식욕을 돋우는 음식 섭취를 빠르게 유도하고 이러한 뉴런의 활성화를 굶주림과 후속 섭식에 연결 시키는데 충분합니다. 중요하게, 소비 정도는 흥분성 뉴런의 수와 자극 빈도에 달려있다 (Aponte et al., 2011). 이러한 뉴런의 만성적 인 활성화와 이로 인한 과다증 및 감소 된 에너지 소비는 현저한 체중 증가를 가져오고 지방 축적을 증가시킨다 (Krashes et al. 2011). 또한, AGRP 뉴런에 의해 방출 된 뉴로 메디에이터는 급성 음식 섭취를 촉진시키는 GABA 및 / 또는 NPY를 갖는 2 상 먹이 에피소드를 유도하고, 펩티드 AGRP는 지연되고 만성적 인 규모 이상의 음식 소비를 조율한다 (Atasoy 등, 2012; Krashes 등, 2013). 흥미롭게도 음식이 없을 때 정상적인 휴식 기간에 급격하게 자극 된 AGRP 뉴런을 가진 동물은 식품 존재시 완전히 역전 된 강렬한 열악한 운동 활성을 나타내며 이러한 뉴런에 대한 수렵 역할을 강력히 제안합니다 (Krashes et al. 2011). 또한, 원격 AGRP 유도는 전형적인 nosepoke 분석에서 음식에 대한 동물의 의지를 상당히 증가시킨다 (Krashes et al., 2011).

먹이에 AGRP 뉴런의 다운 스트림 기능 기여를 조사하기 위해, 장거리 축삭 돌기는 photostigulated되었고 결과 식품 섭취가 평가되었다. 방실 (PVN) 시상 하부에서의 선택적 말단 - 필드 활성화는 체세포의 AGRP 활성화를 유도하는 것과 비슷한 양의 급식을 유발하여,이 뇌 부위의 뉴런이 식욕 신호를 지시하는 데 중요한 역할을 함을 의미한다 (Atasoy et al. 2012). 이것을 명확하게 증명하기 위해 두 가지 형태의 화학 생성 억제법을 사용하여 대다수의 PVN 뉴런을 침묵시켜 에스컬레이션시켰다 광고 lib 음식 섭취와 음식에 대한 동기 부여. 또한, 마우스 옥시토신 (OXT) 프로모터 단편으로 표시된 PVN 및 하류 PVN 뉴런에 대한 AGRP 구 심성 반응이 channelrhodopsin-2 (ChR2)와 공동 형질 전환되고 동시에 광 자극하여 AgRP → PVN 유발 성 증가를 완전히 역전시켰다. 음식물 섭취. 마지막으로, 약리학 적 조합을 통한 광학 및 화학 유전 공학 조작을 적용함으로써 AGRP 뉴런의 대안적인 하류 회로가 급식 행위를 유도하는 데 관여했다. 최근 PVN 외에 stria terminalis (BNST), lateral hypothalamus (LH) 또는 paraventricular thalamus (PVT)의 bed nucleus에 대한 AGRP 축삭 돌기가 사료 공급에 충분하다는 사실이 밝혀졌다 (Betley et al. 2013; 이 ref PMID를 추가해야 함 : 24315102). 중요한 것은 다른 해부학 적 뇌 영역을 표적으로하는 독특한 AGRP 축삭 돌기는 특정 아군에서 유래하여 AGRP 뉴런에 대한 "1 대 1"축삭의 부수적 인 구성이 다운 스트림 연결을 제어한다는 것입니다 (Betley et al. 2013).

AGRP 충분도를 시험하는 실험과는 반대로, AGRP 뉴런을 급격하게 억제하는 도구는 먹이에 대한 필요성을 보여 주었다 (Krashes et al. 2011),이 세포의 조건 적 절제에 따른 동물의 hypophagic 반응과 유사하다 (Gropp et al., 2005; Luquet et al., 2005). 이 신경 절제 접근법은 parabrachial nucleus에서 식욕 부진 회로를 확인하게했다 (Wu et al., 2009), 이는 AGRP 뉴런으로부터 억제 입력을 받는다 (Atasoy et al., 2012) 및 고관절의 핵으로부터의 중요한 흥분성 입력 (NTS)을 포함하는데, 이는 차례 차례로 해골과 관목으로부터 세로토닌 계통의 돌출을 통해 활성화된다 (Wu 등, 2012). 주목할 만하게, PBN에서 glutamatergic 신호를 급히 폐지하면 먹이 섭취가 증가하고, 먹이 행동을 유도하는 데있어서 해부학 적 영역의 흥분성 톤의 중요성을 암시한다 (Wu et al. 2012). PBN이 식욕의 핵심 조절자인 것을 입증하기 위해 편도선의 중심 핵으로 돌출하는 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 - 발현 뉴런으로 표시된 새로운 회로가 급식 반응을 중재하는 것으로 나타났다 (Carter et al. 2013).

직접적인 POMC 조작은 만성 광 발생 및 화학 유전 학적 (appponite)과 같은 식욕에 반대 효과를 갖는다 (Aponte et al., 2011; Zhan et al., 2013) ARC 인구의 활성화는 음식 섭취를 감소시킵니다. 이 효과는 구성 상 억제 된 멜라노 코르 틴 -4 수용체를 갖는 쥐가이 hypophagic 반응을 나타내지 못했기 때문에 손상되지 않은 멜라노 코르 틴 신호 전달을 필요로한다 (Aponte et al. 2011). 또한, NTS의 POMC 뉴런의 급성 자극은 느리게 작동하는 ARC- 표현 POMC 뉴런 (일)에 비해 빠른 작용 동역학 (시간)으로 음식물 섭취를 감쇠시킨다 (Zhan 등, 2013). 그러나 ARC를 발현하는 POMC 뉴런의 급성 절제로 인해 과다증과 비만이 야기되므로 포만감을 중재하기 위해서는 후자 만이 필요하다 (Zhan et al. 2013). 이러한 AGRP 및 POMC 뉴런을 조절하는 하류 표적과 상류 회로 모두를 연구하는 추가 연구는 식욕 조절을 조절하는 기능적 배선 다이어그램을 풀기 위해 필요합니다.

이 우아한 연구는 자연 조건에서 항상성 급식을 조절하는 중요한 회로의 많은 부분을 밝혀 냈지만이 회로의 가소성이 비만과 관련된 행동 변화에 기여하는지 또는이 회로를 대상으로하는 것이 장기간의 체중 감소에 효과적인지 여부는 분명하지 않다. 할 포드 (Halford)와 할롤드 (Harrold) 2012; Alvarez-Castro et al., 2013; Hellström, 2013). 뚱뚱한 사람들이 더 많이 먹지만 뚱뚱한 사람들이 더 큰 몸 크기를 유지하기 위해 더 많이 먹어야한다는 생리적 요구를 초월하여 굶주림에 대한 더 강한 인식이나 포만감의 감소를 경험하는지는 분명하지 않다 (French et al. 2014). 미래의 연구는 이러한 신경 세포 집단의 본질적인 발사는 물론 이러한 신경 세포 사이의 소성 메커니즘을 조사하여이를 해결할 수 있습니다. 흥미롭게도, 최근 연구에 따르면이 뉴런의 발달 또는 출생 후의 절제로 인한 AgRP 신경 활동의 유전 섭동이 탐험 행동을 향상시키고 코카인에 대한 반응을 강화시킴으로써 이들 뉴런의 변화가 다른 뇌 영역과 관련된 행동 소성에 기여할 수 있음을 나타냅니다 (Dietrich et al. , 2012). 이러한 회로의 만성 조작은 비만에서 이러한 회로가 변경되는 정도와 장기간의 체중 감소에 대한 치료 가능성을 다룰 수 있습니다.

항상성 급식 이상

동물의 비 - 항상성 급식에 관여 할 수있는 가능성에 대한 증거는 외측 시상 하부의 전형적인 전기적 자극 및 병변 실험에서 입증되었다 (Delgado and Anand, 1953; Margules 및 Olds, 1962; 슬기로운, 1974; Markou와 Frank, 1987), 이로 인해 설치류가 항상성 필요 이상으로 먹을 수 있습니다. 최근의 연구에 따르면, 이것은 Vesicluar GABA transporter (VGAT)에 의해 LH로 표시된 BNST의 억제 계획에 의존 할 가능성이 높다는 것이 밝혀졌다 (Jennings et al. 2013). 이러한 GABA의 돌연변이에 대한 광 생성 자극은 특정 생식 쥐에서의 강력한 사료 공급과 시간의 소비를 촉발하는 반면, 이러한 예측의 억제는 배고픈 쥐에서의 사료 공급을 감소시켰다. 흥미롭게도 이러한 양방향의 광학 발생 학적 교란은이 GABABNST→ 글루탐산 염LH 회로는 동기 부여 원자가에 중요한 영향을 미쳤다. orexigenic 방향의 조작은 혐오 반응을 이끌어 냈지만 orexigenic 방향의 조작은 실시간 장소 선호도 및 자기 자극 분석을 사용하여 평가 된 유쾌하고 보람있는 반응을 유발했다 (Jennings et al. 2013). 주목할 만하게, 동일한 학문은 LH에있는 뉴런의 glutamatergic 하위 인구 집단에 대한 필요성과 충분 함을 보여 주었다. Vglut2 (글루타메이트 운반체 2, Jennings et al., 2013). LH의 조작은 동기 부여 된 행동에 대한 다양한 효과를 일으킬 수 있지만 (완전 수유 중단 포함) (Hoebel, 1971; 슬기로운, 1974), 이들 VGAT의 광학 발생 자극BNST→ VGLUTLH VGLUT의 예측 또는 직접적인 광 생성 억제LH 뉴런은 특히 hypothalamic 구 심성 투상 또는 LH 뉴런의 인구가 먹이 행동의 다른 측면을 지원할 가능성이 있음을 제안하면서, 거센 먹이 행동을 구체적으로 일으켰습니다. 이 점은 수십 년 동안 주목 받아왔다 (Wise, 1974) 그러나 새로운 도구와 기법의 출현으로 연구자는 어떤 신경 모집단과 투사가 다른 먹이 양상을 지원하는지 더 구체적으로 이해할 수있게되었다.

음식 보상의 갈망과 강박적인 소비

갈망은 약물 중독의 핵심 특징이며, 남용 의약품의 강박적인 소비의 근간을 이루는 것으로 믿어지고 있습니다 (Koob and Volkow, 2010). 뚱뚱한 사람들은 종종 음식에 대한 갈망을 경험하며, 비만에 대한 갈망과 관련이있는 회로는 마약 중독과 비슷한 것으로 보인다 (Avena et al., 2008; Jastreboff et al., 2013). 이것은 도파민 성 회로를 포함하며, 이러한 구조에서의 적응은 약물 중독과 비만 모두에 대한 갈망의 증가를 초래할 수있다 (Volkow et al., 2002; Wang 등, 2002). 도파민 성 신경 세포의 가장 큰 집단은 중뇌, 흑색질 간질 세포 (SNc) 및 복부 tegmental 영역 (VTA)에있다. 생쥐에서 중뇌 도파민 성 뉴론의 광 유발적인 활성화는 operant 과제에서 음식을 찾는 행동 동안 긍정적 인 강화를 촉진시켰다 (Adamantidis et al., 2011)보다 일반화 된 장소 선호도 테스트 (Tsai et al., 2009). 뇌내 자기 자극에 의해 평가 된 것과 유사한 양성 보강 성질이 래트에서 관찰되었다 (Witten et al., 2011). VTA의 GABA 신경계 뉴런은 도파민 성 VTA 세포를 직접적으로 억제하고 전자의 광학 발생 활성은 조건적인 행동뿐만 아니라 조절 된 혐오감을 유발하기에 충분하다 (Tan 등, 2012; van Zessen et al., 2012). 흥미롭게도, Adamantidis 연구에서 사용 된 조건에서, 도파민 성 말단 만의 자극만으로는 보완되지 않았지만,식이 유지 행동의 긍정적 인 보강을 촉진시켰다 (Adamantidis et al. 2011). 이것은 동물이 다른 정보보다 음식 관련 정보에 대해 배울 수있는 낮은 문지방을 갖도록 먹이 상황에서 강화 사이에 특별한 관계가 존재할 수 있음을 암시합니다.

도파민의 보강 작용은 중뇌 도파민 성 구조로부터 입력을받는 선조체 뉴런 상 또는 도파민 의존성 가소성에 의존 할 가능성이있다. 이들은 주로 직접 경로 (dMSNs) 또는 간접 경로 중견 바이러스 뉴런 (iMSNs)으로 알려진 도파민 D1 또는 D2 수용체를 각각 발현하는 중간 가시 뉴런이다 (Gerfen et al., 1990). 이 선조체 개체군이 행동을 조절하는 방법에 대한 모델은 후기 1980에서 도입되었으며 때로 기저핵 회로의 "고전적 모델"이라고도 불린다 (Albin et al. 1989). 주로 해부학 적 연구에 근거한이 연구자들은 dMSNs의 활성화가 모터 출력을 촉진하는 반면 iMSNs의 활성화는 모터 출력을 억제한다고 가정했다. 이 모형에 대한 명백한 시험은 직접 경로가 운동을 촉진하는 반면 간접 경로는 운동을 억제한다는 것을 입증하여 그것을지지했다 (Sano et al. 2003; Durieux et al., 2009; Kravitz 등, 2010).

그러나 도파민이 보강과 이동을 촉진 할 수있는 것처럼, dMSNs과 iMSNs도 보강에 대한 반대의 영향을 나타내며, 이것은 운동과 보강 사이의 생리 학적 연결을 제안 할 수있다 (Kravitz and Kreitzer, 2012). 도파민 D1 수용체는 흥분성 Gs 결합 수용체이며, 따라서 도파민은이 수용체를 통해 dMSNs를 여기시킬 수있다 (Planert et al., 2013), 이는 도파민의 강화 특성에 필수적 일 수있다. 실제로 dMSNs의 광 유발 자극은 마우스에서 operant reinforcement를 유도하기에 충분하다 (Kravitz et al. 2012), dMSNs 활성의 조절은 코카인과 암페타민의 보강 특성을 조절할 수있다 (Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011)과 자연의 보상 (Hikida et al., 2010)를 직접 dMSN 자극의 효과와 일치하는 방식으로 평가 하였다. 도파민 D2 수용체는 억제 성 Gi 결합 수용체이며, 따라서 도파민은이 수용체를 통해 iMSNs를 억제한다 (Planert et al., 2013). iMSN을 발현하는 D2 수용체의 발현 적 활성화는 혐오감을 촉진시킨다 (Kravitz et al. 2012), 또한 선호도를 감소시킨다 (Lobo et al., 2010), 코카인 자체 투여 (Bock 등, 2013). 이것과 일관되게, 이들 뉴런의 화학적 억제는 암페타민 및 코카인의 보람있는 성질을 향상시킨다 (Ferguson et al., 2011; Bock 등, 2013). 유사하게, 음식을 먹지 않은 쥐에게 맛있는 음식 (초콜릿 비스킷)과 보통 음식을 선택할 때, D1 작용제 SKF 38393은 맛있는 음식에 대한 선호를 증가 시켰고 D2 작용제 quinpirole은 감소시켰다 (Cooper and Al-Naser, 2006). 이러한 방식으로 도파민 방출은 두 개의 독립적 인 기저핵 회로를 통해 강화를 촉진 할 수 있습니다. 도파민은 직접 경로를 통한 dMSN 및 활성의 활성화뿐만 아니라 간접 경로를 통한 iMSN 및 활성의 억제를 통해 보강을 촉진 할 수있다 (Kravitz and Kreitzer, 2012).

동물들이 보강 관계를 학습함에 따라 도파민 방출이 정상적으로 감소하는 반면, 자당 윙윙은 반복적으로 높은 도파민 방출을 유발할 수 있으며 반복적으로 이러한 음식에 대한 행동에 따라 강화 신호를 제공 할 수 있습니다 (Rada et al. 2005; 호벨 (Hoebel) 등, 2009). 반복되는 도파민 방출이 고지방 또는 다른 맛있은 식단으로 발생하는지 여부는 알려지지 않았습니다. 자당 윙윙 동안 반복되는 도파민 방출은 동물이 행동과 약물 전달 사이의 연관성을 얼마나 잘 배웠는지에 관계없이 약리 작용을 통해 도파민 작용을 자극하는 중독성 약물의 경우와 유사 할 수있다 (Di Chiara and Imperato, 1988). 따라서 동물들이 이러한식이를 섭취하면 도파민 매개 보강 과정이 반복적 인 생리 학적 수준에서 발생할 수 있습니다. 실제로, 비만은 시각적 인 음식 자극에 대한 반응으로 현저한 효과를 나타내는 뇌 부위의 활동 증가와 관련이있다 (Rothemund et al. 2007; Stoeckel 등, 2008; Jastreboff et al., 2013), 다른 연구에서도이 점에 반대되는 결과가보고되었지만 (Stice et al. 2010). 중요한 것은 특히 약물 중독과 자당 중독의 유사점과 차이점을 고려할 때 동물이 코카인과 음식 또는 물을 스스로 투여 할 때 서로 다른 선조체 뉴런의 하위 집합이 활성화되어 기저핵을 통해 서로 다른 "기능 단위"가 약물 대 식품 보강제 (Carelli et al., 2000). 이 기능적인 조직에도 불구하고, 도파민 매개 강화 과정에서 유사한 병리학 적 변화가 식품 및 약물 중독을 모두 보전하는 선조체 단위의 하위 집합에서의 강박적인 소비에 기여할 수 있습니다. 위 연구는 학대 약물의 보강 특성을 조절할 수있는 경로를 밝히며, 약물 중독에서 이러한 경로가 변경 될 수 있음을 제시합니다. 그러나 이것은 중독의 한 요소 일 뿐이며 많은 뇌 회로와 관련된 복잡한 질병입니다. 위에서 설명한 기저 신경절 회로를 통한 약물 매개 보강 외에도 다른 회로는 억제 조절 장애 및 부정적인 감정 상태의 출현을 매개한다. 위의 내용이 보강 매개에서 도파민 계통의 역할을 더 잘 설명하고 있지만, 모든 보강이 중독이 아니라는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 예를 들어, 마약 중독을 경험 한 대다수의 사람들은 마약을 강화하고 있음에도 불구하고 중독되지 않습니다. 그러므로 행동에 대한 억제 통제의 적자 및 부정적인 감정 상태의 출현과 같은 약물 중독에 다른 회로 변화가있을 수 있습니다.

억제 조절 장애

약물 중독은 내측 전전두엽 및 안와 전두엽 피질의 기능 장애를 수반하며, 행동에 대한 집행 통제의 결과 적자를 일으킨다 (Koob and Volkow, 2010; 볼코 (Volkow) 등, 2013). 동물 실험에서 코카인의 장기 투여가 전두엽 피질 뉴런의 세포 흥분성을 감소시켜 코카인 반복 사용이 정면 회로를 손상시키는 메커니즘을 잠재적으로 지적했다 (Chen et al., 2013). 강박적인 코카인 추구에서 PFC 뉴런의 역할을 직접 테스트하기 위해, 이들 저자는 광전자 적으로 자극하여 이들 뉴런을 억제하였으며, 이는 코카인 추적을 약하게하거나 증가시켰다 (Chen et al. 2013). 다른 행동 패러다임에서 다른 결과는 코카인 추구의 큐 - 유도 된 복직으로보고되었는데,이 구조의 억제가 코카인 추구의 큐 - 유도 된 복직을 손상시키는 경우 (Stefanik et al. 2013). 이 차이는 인간 연구의 전두엽 장애가 전두엽 활동의 단순한 감소를 반영하는 것이 아니라 재발 가능성을 향상시키는 방식으로 전 전두엽 회로의보다 구체적인 변화를 반영 할 수 있음을 나타냅니다. 사실, optogenetic 자극 연구는 크게 serotonergic 등쪽 raphe에 예상 특정 PFC 뉴런은 모든 수영 PFC 뉴런의 활성화는하지 않지만 강제 수영 테스트에서 적극적인 수영을 촉진 보여줍니다 (Warden 외. 2012). 다른 전두엽 피질 회로가 약물 관련 행동의 정의 된 측면을 용이하게 할 수 있으며, 따라서 다른 행동 패러다임에 의해 밝혀 질 수 있습니다.

비슷한 피질 결손이 또한 비만과 관련 될 수 있습니다. 식이 요법 산업은 외부 개입없이 인간이 먹는 것을 통제 할 수 없기 때문에 지속됩니다. 비만이인지 기능의 손상과 관련되어 있다는 증거가 늘어나고 있습니다. 예를 들어 집행 기능, 작업 기억력, 주의력 결핍 등이 있습니다 (Gunstad et al. 2007; Bruehl 등, 2009; 미로 스키, 2011). 이 기능들은 피질 회로에 의해 제공되며, 위에서 언급 한 피질 두뇌 회로에 대해 "하향식"제어를 수행합니다. 뇌 이미징 연구는 비만과 관련된 구조적 이상, 예를 들어 비만인의 전두엽 영역에서의 회백질 양 및 대사 활동의 감소가식이 억제 능력의 손상에 기여할 수 있음을 보여 주었다 (Le et al. 2006; Pannacciulli 등, 2006; 볼코 (Volkow) 등, 2009; Smucny et al., 2012; Van den Eynde et al., 2012).

인간이 종종 억제 조절을 시도하는 한 가지 상황은식이 요법 중입니다. 식이 요법을하는 인간은 열역학적으로 결핍 된 상태를 유지하려고 시도하고 있으며, 위에서 설명한 강화 메커니즘과 감정적 인 스트레스 요인 (아래에서 설명 함)을 모두 견뎌야합니다. 이 동물 모델은 스트레스에 의한 식량 추구의 복 원입니다. 이 패러다임에서, 동물은 음식에 대해 레버를 누르는 훈련을 받고, 그 후에는 진화되지만 yohimbine (및 α2- 아드레날린 성 길항제)을 모방하는 약리학 적 스트레스를 비롯한 스트레스 요인으로 복원 할 수 있습니다. yohimbine 치료 동안 medial PFC의 Optogenetic 억제는 유사한 과정이 두 결과의 기초가 될 수 있음을 암시하면서, cue에 의한 cue reinstatement의보고와 유사한이 회복을 손상시켰다 (Calu et al. 2013; Stefanik et al., 2013). 또한 이것은 비만과 관련된 피질 장애가 전체 활동의 단순한 변화가 아니라 특정 전두엽 투영의 구체적인 활동 일 가능성이 있음을 나타냅니다. 실제로 식품 및 스트레스 복직 패러다임에서의 Fos 활성화 연구는 활성화 된 전두엽 뉴런이 비 활성화 뉴런에 비해 독특한 시냅스 변화를 나타냄을 보여 주었다 (Cifani et al. 2012). 미래 연구를위한 초점은 VTA 및 내측 수핵과 같은 보상 센터로 축색 돌기를 보내는 것으로 밝혀진 이러한 전두엽 피질 뉴런의 말단 투영을 조사 할 것입니다. 이러한 연구는 비만과 약물 중독간에 전두엽 기능 장애가 유사하거나 다른 정도를 다루도록 해 줄 것입니다.

부정적인 감정 상태

불안이나 우울증과 같은 부정적인 감정 상태는 마약 중독자에게 약물 사용을 유발하는 강력한 유발 요인이 될 수 있습니다. 중독자는 스트레스 나 정서적 고통의시기에 가장 재발하기 쉽고 마약 사용은 스트레스가 많고 감정적으로 고통스러운 상황을 유발할 수 있습니다 (Koob, 2008). 유사한 패턴이 비만과 관련된 과다 섭취로 발생할 수 있으며 연구자들은 유사한 회로가 스트레스를 유발하는 약물 및 식품 중독의 근원을 이루는 지에 대해 의문을 제기하게된다 (Parylak et al. 2011; Sinha와 Jastreboff, 2013). 예를 들어, 스트레스의 기간은 종종 "맛있는 음식"과 "정서적 인 식습관"이라는 용어를 일으키는 매우 맛있는 음식의 소비와 관련됩니다. 또한, 비만 동물은 더 높은 수준의 불안과 우울증을 나타내어 이러한 음식 자체가 이러한 부정적인 감정 상태가 더 많은식이에 기여하는 순환에 기여한다는 것을 암시합니다 (Yamada et al. 2011; 샤 르마와 풀턴, 2013).

다중 뇌 시스템은 도파민 시스템을 포함하여 부정적인 감정 상태를 조절합니다. 뚱뚱한 사람과 설치류 모두 희박한 사람이나 동물에 비해 선조체 도파민 D2 수용체 (D2R)의 이용 가능성이 낮기 때문에 도파민 신호 변경이 비만에 많이 관여되어있다 (Wang et al. 2001; 존슨과 케니, 2010). 또한, D2 수용체 유전자의 다형성 (Drd2)은 비만과 여러 형태의 약물 중독과 관련이있다 (Blum et al., 1990; Noble 등, 1993; Stice 등, 2008; Chen 등, 2012). 흥미롭게도 D2R 유용성 결핍은 코카인, 알코올, 아편 제 및 니코틴 중독과 관련이 있지만 이러한 중독은 체중 증가와 관련이 없습니다. 이것은 D2 수용체 손상의 효과가 체중 증가와 관련이 없음을 시사합니다 그것 자체로비만과 마약 중독 모두를 수반하는 중복 된 행동 변화에 관한 것이다. D2R 기능의 감소가 비만과 약물 중독과 관련된 행동 변화에 기여할 수 있다는 한 가설은 동물이 수용체 수치가 감소한 결과로 둔화 된 도파민 성 반응을 보충하기 위해 더 많이 섭취한다는 것이다 (Wang et al. 2002; Stice 등, 2008). 다른 말로, 동물은 도파민 수용체의 완전한 보체를 갖는 동물과 동일한 효과를 얻기 위해 더 높은 수준의 도파민 자극을 필요로합니다. 약물 남용의 모든 약물이 선조체에서 도파민 방출을 일으키기 때문에 약리학 적 수단을 통해이를 수행 할 수 있습니다 (Di Chiara and Imperato, 1988). 또는 설탕과 지방이 많은 음식물과 같은 맛있는 음식물을 섭취함으로써 성취 될 수 있습니다.

D2R 기능이 Gi 결합 수용체이기 때문에 감소 된 D2R 기능은 iMSNs의 활성을 증가시키는 것으로 예측 될 수 있습니다. 따라서 비만인이 도파민 방출을 과도하게 자극하여 과민 한 iMSN을 억제하고 전반적인 부정적인 감정 상태를 피할 수있는 식품을 섭취 할 가능성이 있습니다. 이 가설과 일치하여, iMSN에서 ChR2를 발현하는 동물은 이러한 세포의 자극에 대한 혐오감을 나타낸다 (Kravitz et al. 2012). 코카인 보상의 맥락에서 검사 할 때, 광 생성 자극 (optogenetic stimulation) 또한 손상된다 (Lobo et al., 2010; Bock 등, 2013), 이들 뉴런의 화학적 인 억제는 코카인 유도 행동을 향상시켰다 (Ferguson et al., 2011; Bock 등, 2013). 이러한 발견과 일치하여, 이들 뉴런이 제거되었을 때 암페타민의 보람있는 특성의 증가가 검출되었다 (Durieux et al. 2009). 함께, 이러한 결과는 D2 표현의 감소가 보편적 인 부정적인 감정 상태를 만들 수 있으며, 동물은이 상태에서 벗어나기 위해 생리적 도파민 방출을 추구 할 것이라고 제안합니다.

도파민 수용체 이외에도, VTA에서 도파민 생성 뉴런의 변화는 음성 감정적 상태의 출현에 기여할 수있다. VTA에 대한 입력을 통해, laterodorsal tegmentum 및 lateral habenula에서 나오는 efferents는 각각 마우스에서 양성 및 음성 상태를 유도합니다 (Lammel et al., 2012; Stamatakis and Stuber, 2012). VTA DA 뉴런의 선택적 저해는 자당 선호 분석을 통해 정량화 된 무감각 외에도 꼬리 현탁 및 강제 수영 시험을 통해 평가 된 우울증과 같은 표현형을 유도했다 (Tye 등, 2013). 이 뉴런에 대한 양방향 제어와 이들 행동 매개 변수의 충분 성을 입증하기 위해 저자들은 일시적으로 VTA DA 뉴런의 phasic 광 활성화가 스트레스 유발 우울증과 같은 표현형을 구제한다는 것을 보여 주었다 (Tye et al. 2013). 사회적 스트레스에 의해 유발 된 행동 불규칙성에 대한 감수성과 탄력성을 조사하기 위해, 사회 치명적 패혈증 패러다임을 겪고있는 생쥐의 VTA DA 뉴런에서 발화가 아닌 강하게 발증하는 광적 유도가 사회적 회피를 촉진하고 수크로오스 선호를 감소시키는 것으로보고되었다. 두 개의 독립적 인 우울증 판독 결과 (Chaudhury et al., 2013). VTA에서 도파민 뉴런은 오랫동안 완충 보상 및 보상 예측 신호를 부호화하는 것으로 알려져왔다 (Bayer and Glimcher, 2005; Pan 등, 2005; Roesch 등, 2007; 슐츠, 2007). 전기 생리학 연구는 또한 VTA DA 뉴런과 스트레스 및 음성 상태를 연결한다 (Anstrom et al., 2009; 왕 (Wang)과 첸 (Tsien) 2011; 코헨 (Cohen) 등, 2012) 도파민 성 신호 전달의 복잡성을 강조했다.

마지막으로, 인간에서 편도체는 불안 장애 (Etkin et al., 2009)과 갈망 (Childress et al., 1999; Wrase 등, 2008), 다른 감정적 인 과정의 주인 이외에. 여러 optogenetic 연구 불안과 관련된에서 행동의 다양한 배열과 관련하여 amygdala 회로를 해부했습니다 (Tye 외., 2011; Felix-Ortiz 등, 2013; Kim 등, 2013) 또는 두려움 (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Johansen et al., 2010)뿐만 아니라 보상 추구와 관련된 것 (Stuber et al., 2010; 브리트 (Britt) 등, 2012). 전기 생리 학적 연구가 편도체 신경 세포가 긍정적이고 부정적인 동기 부여 원자가를 인코딩한다는 것을 보여 주지만 (Paton et al. 2006; 샤벨 (Shabel)과 자낙 (Janak) 2009), 그렇게하는 뉴런의 부분적으로 겹치지 않는 집단의 신경 부호화 역학을 유 전적으로 연구하는 연구는 아직 없다. 비만과 관련된 부정적인 감정 상태의 신경 상관 관계가 완전히 이해되지는 않지만, 이러한 회로에서의 시냅스 및 세포 변형에 대한 검사는 유망한 장소 일 수 있습니다.

결론

최근 몇 년 동안, 약물 중독 패러다임은 비만과 관련된 행동을 중재하는 신경 회로에 적용되었습니다. 이 관점은 비만이 마약 중독과 중요한 차이가 있음을 인식하면서 중요한 통찰력을 불러 일으켰습니다. 우선, 생존을 위해 음식이 필요합니다. 잠재적 인 치료법을 생각할 때 적응과 부적당 한 영양 공급 성분을 파싱하게 만듭니다. 뚱뚱한 사람들은 마약 중독자가 마약 남용으로 먹는 것을 피할 수있는 전략을 개발할 수 없기 때문입니다. 생존과 과도한 해로움에 필수적인 행동을 유도하는 능력을 고려할 때, 식품 중독과 관련된 신경 회로를 이해하려면 광 발생 학적 및 화학적 접근법에 의해 촉진되는 조작과 같은 극도의 도구가 필요합니다.

이해 충돌 선언

저자는이 연구가 잠재적 인 이해 상충으로 해석 될 수있는 상업적 또는 재정적 관계가없는 상태에서 수행되었다고 선언합니다.

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