감소 된 인슐린 감수성은 건강한 비인간 인간의 복부 뇌실 내 D2 / 3 수용체에서 덜 내인성 인 도파민과 관련이있다 (2015)

INT는 J Neuropsychopharmacol. 2015 2 월 25. pii : pyv014. doi : 10.1093 / ijnp / pyv014.

카라바지오 F1, 볼리도 C1, 한엠1, 펑 Z1, 페르 바하 G1, 게 레트 센 P1, 나카지마 S1, 플리트 만 E1, 정 JK1, 이와타 Y1, 윌슨 A1, 레밍턴 G1, 그라프 게레로 A2.

추상

배경 :

식중독은 신경 과학에서 논란이되는 주제입니다. 증거는 당뇨병이 약물 중독 환자와 유사하게 핵 축적에있어서 기저 도파민 수치의 감소와 관련이 있음을 시사합니다. 인슐린 감수성이 인간의 복부 선조에서 내인성 도파민 수준과 관련이 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 우리는 작용제 도파민 D를 사용하여 이것을 조사했습니다2/3 수용체 방사선 추적자 [11C]-(+)-PHNO 및 급성 도파민 고갈 시도. 건강한 사람의 개별 샘플에서, 우리는 도파민 고갈이 인슐린 감수성을 변화시킬 수 있는지 여부를 조사했습니다.

행동 양식:

인슐린 민감도는 항상성 모델 평가 II를 사용하여 공복 혈장 글루코스 및 인슐린으로부터 각각의 대상체에 대해 추정되었다. 11 명의 건강한 비만 및 비 당뇨병 환자 (3 여성)는 기준선을 제공했습니다.11C]-(+)-PHNO 스캔, 9는 도파민 고갈에서 스캔을 제공하여 도파민 D에서 내인성 도파민을 추정 할 수 있음2/3 수용체. 도파민 고갈은 알파-메틸-파라-티로신 (64mg / kg, PO)을 통해 달성되었다. 25 건강한 사람 (9 여성)에서는 공복 혈장 및 포도당이 도파민 고갈 전후에 획득되었습니다.

결과 :

복부 선조체 도파민 D에서 내인성 도파민2/3 수용체는 인슐린 감수성과 양의 상관 관계를 보였다 (r(7) =. 84, P = .005) 및 인슐린 수준과 음의 상관 관계가 있습니다 (r (7) =-. 85, P = .004). 포도당 수준은 복부 선조체 도파민 D에서 내인성 도파민과 상관 관계가 없었다2/3 리시버 (r (7) =-. 49, P = .18). 건강한 사람의 급성 도파민 고갈은 인슐린 감수성을 크게 감소 시켰습니다. (t (24) = 2.82, P = .01), 증가 된 인슐린 수치 (t (24) =-2.62, P = .01), 포도당 수치를 바꾸지 않았습니다 (t (24) =-0.93, P = .36).

결론:

건강한 개인에서 감소 된 인슐린 감수성은 도파민 D에서 내인성 도파민과 관련이 없습니다.2/3 복부 선조체의 수용체. 또한, 급성 도파민 고갈은 인슐린 감수성을 감소시킨다. 이러한 결과는 대사 이상이있는 신경 정신병 환자에게 중요한 의미를 가질 수 있습니다.

© 저자 2015. CINP를 대신하여 Oxford University Press에서 발행합니다.

키워드 :

D2; 당뇨병; 도파민; 포도당; 인슐린

개요

고지방 / 고당 식품의 과소비와 관련이 있다고 생각되는 북미 지역에서 비만과 당뇨병의 유병률이 지속적으로 증가함에 따라 공중 보건 부담이 심각해졌습니다 (Mokdad 등, 2001; 시퀴 스트, 2014). 음식에 대한 중독의 개념. 맛이 좋은 음식은 남용 약물처럼 보람있는 것으로 간주됩니다 (Lenoir et al., 2007), 뜨거운 논쟁 주제로 남아 있습니다 (Ziauddeen 외, 2012; Volkow 등, 2013a). 인간의 생체 내 뇌 영상 연구는이 개념을지지하여 비만자와 약물 중독자 사이에서 유사한 뇌 변화를 보여줍니다 (Volkow 등, 2013a, 2013b). 보다 구체적으로, 비만 환자 및 약물 중독 환자는 도파민 D가 적은 양전자 방출 단층 촬영 (PET)을 사용하여 입증되었다2/3 수용체 (D2/3R) 선조에서의 가용성 (왕 (Wang) 등, 2001), 식욕을 돋우는 음식을 과소 섭취하는 설치류에서 관찰되는 중독성 신경 마커존슨과 케니, 2010).

특히 복부 선조체 (VS)에서 줄무늬가있는 도파민은 음식과 약물 보상 및 소비의 중요한 조절제입니다.팔미 터, 2007). 여러 줄의 증거에 따르면 당뇨병 및 감소 된 인슐린 감수성 (IS)은 VS에서 내인성 도파민의 감소와 관련이있을 수 있습니다. 감소 된 도파민 합성 속도에 의해 나타난 바와 같이, 당뇨병 설치류 및 사후 인간 뇌에서 감소 된 뇌 도파민 활성이 관찰되었다 (크 랜달과 페른 스트롬, 1983; 1983, Trulson and Himmel; 살러, 1984; Bitar 등, 1986; Bradberry 등, 1989; 코노와 다카다, 1994) 및 대사 (살러, 1984; Kwok et al., 1985; Bitar 등, 1986; 1986 곽과 Juorio; Lackovic et al., 1990; 첸과 양, 1991; Lim 외, 1994). 스트렙토 조토 신을 통해 저인슐린 성으로 만든 설치류는 핵 축적에서 도파민의 기저 수준이 감소 함을 보여줍니다.Murzi 등, 1996; 오델 (O'Dell) 등, 2014) 및 암페타민에 대한 반응으로 둔화 된 도파민 방출 (Murzi 등, 1996; 오델 (O'Dell) 등, 2014). 특히, 인슐린은 세포 표면 발현을 조절합니다 (Garcia 등, 2005; Daws et al., 2011) 및 기능 (Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams 등, 2007; Schoffelmeer et al., 2011도파민 수송 체 (DAT)의 또한, 인슐린 수용체는 핵 축적 및 중뇌 도파민 신경 세포에서 발현됩니다 (Werther et al., 1987; Figlewicz et al., 2003), 음식, 코카인 및 암페타민과 같은 보상 자극에 대한 뉴런 발사, 에너지 항상성 및 행동 반응을 조절할 수있는 곳 (Galici et al., 2003; Konner et al., 2011; Schoffelmeer et al., 2011; Mebel et al., 2012; Labouebe 등, 2013). 종합적으로, 이들 데이터는 감소 된 IS가 VS에서 더 낮은 수준의 내인성 도파민과 관련 될 수 있음을 시사한다.

지금까지 2 PET 연구는 선조체 도파민 D의 관계를 조사했습니다2/3R 이용 가능성과 공복 신경 내분비 호르몬의 수준 (던 (Dunn) 등, 2012; Guo 등, 2014). 길항제 라디오 트레이서 사용 [18F]-폴립 라이드, 던과 동료 (2012) 도파민 D는2/3VS에서의 R 이용 가능성은 비만 및 비만 여성의 샘플에서 IS와 음의 상관 관계가 있었다. 방사성 추적자 결합은 기준선에서 내인성 도파민에 민감하기 때문에 (Laruelle 등, 1997; Verhoeff et al., 2001),이 발견에 대한 한 가지 가능한 설명은 IS가 감소 된 사람이 내인성 도파민이 D를 차지하지 않는다는 것입니다2/3VS에서의 R 및 따라서 기준선에서 방사선 추적자의 더 많은 결합. 또한 코카인 중독 환자는 D에서 내인성 도파민이 적다는 것이 PET를 통해 입증되었습니다2/3VS의 R (Martinez et al., 2009). 인슐린 저항성이 높은 개인은 D에서 내인성 도파민이 적다는 증거2/3VS의 R은 도파민 성 뇌 보상 회로에서 인슐린 신호 전달의 조절 역할을 지원할 것이다 (Daws et al., 2011) 및 음식을 찾는 행동 (Pal et al., 2002). 그러나 생체 내 연구는 D에서 내인성 도파민 수준의 직접적인 추정치를 조사하지 않았다.2/3VS의 R은 인간의 IS 추정치와 관련이 있습니다.

D에 특정 방사성 리간드와 함께 PET 사용2/3R, D를 점유하는 내인성 도파민의 직접적인 추정을 달성하는 것이 가능하다2/3생체 내 인간의 R. 이는 결합 전위 (BP)의 변화 백분율을 비교함으로써 달성 될 수있다ND)베이스 라인 PET 스캔과 급성 도파민 고갈 상태에서의 스캔 사이 (Laruelle 등, 1997; Verhoeff et al., 2001). 점유 모델을 기반으로, D에 대한 무선 추적 프로그램 바인딩2/3R은 기준선에서의 도파민 수준, BP의 변화에 ​​민감하다ND 도파민 고갈 후 기준선에서 얼마나 많은 도파민이 수용체를 점유하고 있는지 반영합니다 (Laruelle 등, 1997; Verhoeff et al., 2001). 티로신 하이드 록 실라 제 억제제 알파-메틸-파라-티로신 (AMPT)을 통한 도파민 합성을 억제함으로써 인간에서 급성 도파민 고갈이 달성 될 수있다. 이 패러다임은 D를 차지하는 내인성 도파민 수준의 차이를 밝히는 데 사용되었습니다2/3신경 정신병을 앓고있는 개인의 선조체의 RMartinez et al., 2009).

우리 그룹은 [11C]-(+)-PHNO, D의 첫 번째 작용제 PET 방사성 추적자2/3R (윌슨 (Wilson) 등, 2005; Graff-Guerrero 등, 2008; Caravaggio et al., 2014). 내인성 리간드의 결합을보다 유사하게 모사하는 작용제 방사성 추적자의 사용은 인간에서 내인성 도파민의보다 민감하고 기능적으로 중요한 추정치를 제공 할 수있다. 또한 최근에 [11D]에서 내인성 도파민 수준을 추정하기위한 C]-(+)-PHNO2/3AMPT 챌린지를 사용하는 R (Caravaggio et al., 2014). 종합적으로, 생체 내 인간 데이터는이 추적자가 길항제 방사성 추적자보다 내인성 도파민 수준의 차이에 더 민감하다는 것을 시사한다.11C]-라크로 프라이드 (Shotbolt et al., 2012; Caravaggio et al., 2014) 따라서 D에서 내인성 도파민 수준의 차이를 해명하는데 더 나을 수있다2/3인간의 R. [11비만 범위 내의 C]-(+)-PHNO 체질량 지수 (BMI)는 BP와 양의 상관 관계가있는 것으로 밝혀졌다ND VS에서 등 지각은 아닙니다.Caravaggio et al., 2015). 이 발견에 대한 하나의 잠재적 인 설명은 BMI가 큰 사람이 D를 점유하는 내인성 도파민이 적다는 것입니다2/3VS의 R. 이 이전의 발견은 IS와 내인성 도파민의 관계를 VS에서 구체적으로 VS에서11C]-(+)-PHNO.

[11C]-(+)-PHNO 및 급성 도파민 고갈 패러다임, 우리는 D에서 내인성 도파민의 추정치를 처음으로 조사하려고했다2/3건강한 비만인 인간의 VS에서 R은 IS와 관련이 있습니다. 우리는 감소 된 IS를 가진 사람들이 D를 점유하는 내인성 도파민이 적을 것이라고 가정했다2/3기준선에서 VS의 R. 건강한 참가자들은 1) 질병 상태에서 발생할 수있는 혼란스런 변화없이 IS와 뇌 도파민의 관계에 대한 개념 증명; 및 2)는 임상 모집단에서의 향후 비교를위한 벤치 마크입니다. 우리는 또한 AMPT로 내인성 도파민을 줄이는 것이 건강한 개인의 IS 변화를 유발할 수 있는지 여부를 결정하고자했습니다. 생체 내에서 인간의 뇌에서 IS와 도파민 수준 사이의 관계를 명확하게하는 것은 건강과 질병의 신진 대사 건강, 에너지 항상성 및 뇌 보상 회로 간의 상호 작용을 이해하는 데 중요한 첫 번째 단계를 나타냅니다 (Volkow 등, 2013a, 2013b).

방법 및 재료

참가자

PET로 내생 도파민을 평가하는 연구의 일부에 기여한 참가자의 9에 대한 데이터는 이전에보고되었습니다 (Caravaggio et al., 2014). 모든 참가자는 오른 손잡이였으며 임상 인터뷰, 미니 국제 신경 정신과 인터뷰, 기본 실험실 테스트 및 심전도에 의해 결정된 주요 의학적 또는 정신과 적 장애가 없습니다. 참가자는 비 흡연자였으며 포함 및 각 PET 스캔 전에 약물 남용 및 / 또는 임신 약물에 대해 음성 소변 검사를 받아야했습니다. 이 연구는 토론토 중독 및 정신 건강 센터의 연구 윤리위원회의 승인을 받았으며 모든 참가자는 서면 동의서를 제공했습니다.

메트로 신 / AMPT 투여

AMPT- 유도 도파민 고갈에 대한 절차는 다른 곳에 공표되었다 (Verhoeff et al., 2001; Caravaggio et al., 2014). 간단히 말해서, 도파민 고갈은 64 시간 동안 체중 25kg 당 4500mg의 메 티로신을 경구 투여함으로써 유도되었다. 체중과 관계없이 참가자는> 6mg을 투여하지 않았습니다. 메 티로신은 다음 시간에 9 개의 동일한 용량으로 투여되었습니다 : 00 일차 오전 12:30, 오후 3.5:5 (00 시간 이후), 오후 8:9 (00 시간 이후) 및 오후 12:1 (6 시간 이후) , 및 00 일째 오전 21시 (10 시간 후) 및 오전 00시 (25 시간 후) AMPT 후 PET 스캔은 초기 메 티로신 투여 2 시간 후 오후 12시에 예약되었습니다. 피험자들은 AMPT 투여 동안 직접적인 관찰을 받고 AMPT 투여 일정을 촉진하고 잠재적 인 부작용을 모니터링하기 위해 병원이 지정한 연구 침대에서 밤새 잠을 잤습니다. 또한, 피험자들은 소변에서 AMPT 결정이 형성되는 것을 방지하기 위해 28 일 입원 동안 최소 4L의 액체를 마시도록 지시 받았으며, 준수를 보장하기 위해 액체 섭취를 모니터링했습니다. 또한 AMPT 용해도를 높이는 소변을 알칼리화하기 위해 중탄산 나트륨 (2g)을 1.25 일 전 저녁 10시, 00 일 오전 1시에 경구 투여 하였다.

공복 혈장 데이터

혈액을 채취하기 전 10 : 12 시간 동안 9 : 00 시간 동안 물을 제외한 음료수를 섭취하지 말라고 참가자에게 요청했습니다. PET 스캔 (n = 11)을 제공 한 참가자의 경우, 기준선 PET 스캔 당일에 공복 혈액 작업을 수집했습니다. 25 명의 건강한 참가자 (9 여성, 평균 연령 = 31 ± 11, BMI : 22–28)는 기준 시점에서 9 용량의 AMPT를받은 후 공복 혈액 작업 (00 : 5 am)을 제공했습니다. 이 피험자들의 13의 경우 24 시간 간격으로 혈액 검사를 수집 할 수있었습니다. 나머지 피험자들에게 4는 6에서 7 일 간격으로 혈액 검사를, 4는 10에서 14 일 간격으로, 2는 36에서 43 일 간격으로 혈액 작업을 제공했습니다. 글루코오스 측정을위한 혈액을 방부제로서 소듐 플루오 라이드 및 항응고제로서 칼륨 옥살 레이트를 함유하는 4-mL 회색 스토퍼 튜브에 수집 하였다. 혈색소는 헥소 키나제-글루코스 -200- 포스페이트 탈수소 효소 방법의 적응을 사용하여 EXL 6 분석기 (지멘스)상에서 포도당에 대해 분석되었다. 인슐린 측정을위한 혈액을 첨가제없이 6-mL 적색 마개 튜브에 수집 하였다. 혈청은 인간 혈청에서 인슐린 수준의 정량적 결정을 위해 상자성 입자 화학 발광 면역 검정을 사용하여 Access 2 분석기 (Beckman Coulter)에서 분석되었다. 포도당 처리에 대한 IS 지수는 옥스포드 대학 HOMA2 계산기 (v2; http://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/()Wallace 등, 2004). HOMA2를 사용하여 얻은 IS의 추정치는 hyperinsulinemic-euglycemic clamp 방법 (Matthews 외, 1985; 레비 (Levy) 등, 1998).

PET 이미징

참가자가 2을 (를) 받았습니다.11C]-(+)-PHNO PET 스캔, 하나는 기준 조건 하에서 그리고 다른 하나는 AMPT- 유도 도파민 고갈 후 25 시간에. [의 방사성 합성11C]-(+)-PHNO 및 PET 이미지 획득에 대해서는 다른 곳에서 자세히 설명했습니다 (윌슨 (Wilson) 등, 2000, 2005; Graff-Guerrero 등, 2010). 간단히 말하면, 207mm 두께의 1.2 뇌 슬라이스에서 방사능을 측정하는 고해상도 헤드 전용 PET 카메라 시스템 (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging)을 사용하여 이미지를 획득했습니다. 면내 해상도는 최대 절반에서 최대 너비가 ~ 2.8mm입니다. 전송 스캔은 137Cs (T1/2 = 30.2 yr, E = 662 KeV) 단일 광자 포인트 소스로 감쇠 보정을 제공하고, 방출 데이터는리스트 모드에서 수집되었습니다. 원시 데이터는 필터링 된 역 투영에 의해 재구성되었습니다. 기준선 [11C]-(+)-PHNO 스캔 (n = 11), 평균 방사능 선량은 9 (± 1.5) mCi이며, 1087 (± 341) mCi / µmol의 비 활동 및 2.2 (± 0.4)의 주입 질량 µg. 도파민이 고갈 된 스캔 (n = 9)의 경우, 평균 방사능 선량은 9 (± 1.6) mCi이며, 1044 (± 310) mCi / µmol의 비 활동 및 2.1 (± 0.4) µg의 주입 질량을가집니다. 평균 방사능 선량에는 차이가 없었습니다 (t(8) = 0.98, P= .36), 특정 활동 (t(8) = 1.09, P= .31) 또는 대량 주입 (t(8) =-0.61, P기준선 및 도파민 고갈 스캔 사이의 = .56) (n = 9). [11C]-(+)-PHNO 스캐닝 데이터는 주사 후 90 분 동안 획득되었다. 스캔이 완료되면 데이터는 30 프레임 (1-15-1- 분 지속 시간 및 16-30-5- 분 지속 시간)으로 재정의됩니다.

이미지 분석

다음에 대한 관심 영역 (ROI) 기반 분석11C]-(+)-PHNO는 다른 곳에서 자세히 설명되었습니다 (Graff-Guerrero 등, 2008; Tziortzi et al., 2011). 간략하게, ROI로부터의 시간 활동 곡선 (TAC)은 각각의 대상체의 공동 등록 된 MRI 이미지를 참조하여 고유 공간의 동적 PET 이미지로부터 획득되었다. 표준화 된 상호 정보 알고리즘을 사용하여 각 피험자의 MRI를 PET 공간에 공동 등록했습니다.Studholme 등, 1997), SPM2 (SPM2, 런던의 Wellcome Department of Cognitive Neurology, London); http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC는 단순화 된 기준 조직 방법 (Lammertsma 및 흄, 1996) 소뇌를 참조 영역으로 사용하여 결합의 정량적 추정을 도출하기 위해 : 변위 불가능 구획 (BP)에 대한 결합 전위ND), 가역적으로 결합하는 방사성 리간드의 생체 내 영상화에 대한 합의 명명법에 의해 정의 된 바와 같이 (Innis 등, 2007). 단순화 된 참조 조직 방법의 기본 기능 구현건 (Gunn) 등, 1997)를 동적 PET 이미지에 적용하여 파라 메트릭 복셀 형 BP를 생성 하였다ND PMOD (v2.7, PMOD Technologies, 취리히, 스위스)를 사용한지도. 기본 함수가 생성 된 범위 (K2XNUMX 분 – K2a)는 0.006에서 0.6까지입니다. 이 이미지들은 2 × 2 × 2mm로 고정 된 복셀 크기로 가장 가까운 이웃 보간법에 의해 MNI 뇌 공간으로 공간적으로 표준화되었습니다.3 SPM2를 사용합니다. 지역 BPND 그런 다음 MNI 공간에 정의 된 ROI에서 추정치를 도출했습니다. VS와 등쪽 선조 (후측 꼬리, 이하 꼬리와 등쪽 푸 타멘, 이하 푸 타멘)는 다음과 같이 정의되었다. Mawlawi et al. (2001).

내인성 도파민 수치 추정

D에서 내인성 도파민 수치의 추정2/3R은 다음과 같은 방사성 추적자의 결합이있는 점유 모델을 기반으로합니다.11C]-(+)-PHNO for D2/3R은 도파민 수준에 민감합니다 (Laruelle 등, 1997; Verhoeff et al., 2001; 커밍 (Cumming) 등, 2002). 이 모델에서는 1) 기준선 D로 가정합니다.2/3R BPND 내인성 도파민에 의해 혼동된다. 즉, 도파민의 농도가 높을수록 D의 값은 낮아진다2/3R BPND; 2) D2/3R BPND 고갈 상태에서 D의 실제 수 상태를보다 정확하게 반영합니다.2/3아르 자형; 및 3) D의 소수 증가2/3R BPND 도파민 고갈 후 (즉, 100 * (고갈 BP)ND –베이스 라인 BPND) /베이스 라인 BPND = % ΔBPND]는 D에서 기준선 도파민 농도에 선형 비례한다2/3R, 도파민 고갈 과정이 D의 수와 친화력을 변화시키지 않는 한2/3R. 따라서 % ΔBPND적절한 가정하에 D에서 내인성 도파민 수준의 반 정량 지수로 간주2/3R (Verhoeff et al., 2001). 우리의 이전 분석에 따르면, 우리는 흑질에서 내인성 도파민을 추정 할 수 없었으며, 모든 피험자에 대한 시상 하부와 복부 고지의 내인성 도파민을 안정적으로 추정 할 수 없었습니다.Caravaggio et al., 2014). 따라서 이러한 ROI는 현재 분석에서 조사되지 않았습니다.

통계 분석

우리의 선험적 가설은 VS에서 IS와 내인성 도파민의 관계를 조사하는 것이었다. 우리는 나머지 선조체에서 IS와 내인성 도파민 사이의 탐색 적 분석을 수행했습니다 : 꼬리, 푸 타멘 및 globus pallidus.

베이스 라인 BP 간의 관계ND 그리고 내인성 도파민 수준 (있는 경우)을 갖는 모든 발견을 명확히하기 위해서만 ROI에서 IS를 탐색 하였다. SPSS (v.12.0; SPSS, IL, Chicago) 및 GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla, CA)를 사용하여 통계 분석을 수행 하였다. 변수의 정규성은 D' Agostino-Pearson 테스트를 사용하여 결정되었습니다. 모든 고환의 유의 수준은 P<.05 (양쪽 꼬리).

결과

11 명의 건강, 비만 및 비 당뇨병 개인 (3 여성)이 연구의 PET 부분에 참여했습니다. 이러한 데이터의 일부는 이전에보고 된 바 있습니다 (표 1()Caravaggio et al., 2014). 전체 대상체 샘플 (n = 11) 내에서, 참가자 대사 변수 사이의 상관 관계를 조사한 결과 나이는 허리 둘레와 양의 상관 관계가 있음을 보여 주었다 (r(9) =. 76, P= .007), 허리 둘레는 공복 수준의 인슐린과 양의 상관 관계를 보였다 (r(9) =. 80, P= .003) (표 2).

테이블 1. 

참가자 인구 통계

 베이스 라인 PET 참가자 

(n = 11)

AMPT- 애완 동물 

참가자

(n = 9)

연령 (세)29 (8)29 (9)
범위 :20-4320-43
공복 포도당 (mmol / L)5 (0.3)5 (0.3)
범위 :4.3-5.34.3-5.3
공복 인슐린 (pmol / L)31 (25)34 (26)
범위 :15-10115-101
인슐린 감도 (% S)211 (70)197 (70)
범위 :53-27653-276
체질량 지수 (kg / m2)25 (2.4)25 (2.4)
범위 :22-2822-28
허리 둘레 (cm)35 (6)36 (7)
범위 :27-5227-52

  • 값은 괄호 안에 표준 편차가있는 평균을 나타냅니다.

    약어 : AMPT, 알파-메틸-파라-티로신; PET, 양전자 방출 단층 촬영.

테이블 2. 

대사 변수 간의 피어슨 상관 관계

 연령BMI허리 둘레금식 포도당공복 인슐린
인슐린 감도-0.179 (P= .599)-0.571 (P = .067)-0.602† (P = .050)-0.517 (P = .103)-0.926*** (P = .0001)
공복 인슐린0.422 (P = .196)0.529 (P = .095)0.795** (P = .003)0.598† (P = .052) 
공복 포도당0.420 (P = .199)0.063 (P = .855)0.516 (P = .104)  
허리 둘레0.756** (P = .007)0.466 (P = .149)   
체질량 지수0.050 (P = .883)    

  • †상관 관계는 0.05 (2- 꼬리)와 같은 중요한 의미 수준입니다.

  • **상관 관계는 0.01 수준 (2- 꼬리)에서 중요합니다.

  • ***상관 관계는 0.001 수준 (2- 꼬리)에서 중요합니다.

11 대상체 중 9 명은베이스 라인 PET 스캔뿐만 아니라 급성 AMPT- 유도 도파민 고갈하에 스캔을 제공했다; 이것은 D를 점유하는 내인성 도파민의 추정치를 제공했다2/3기준선에서 VS의 R (예 : [11C]-(+)-PHNO BPND 도파민 고갈 전후). D의 추정 기준선 도파민 점유2/3VS의 R은 IS와 양의 상관 관계가있었습니다.r(7) =. 84, P= .005) (그림 1), a 연령에 대해 독립적으로 통계적으로 통제 한 후 남은 상관 관계r(6) =. 86, P= .007), BMI (r(6) =. 72, P= .04), 허리 둘레 (r (6) =. 75, P= .03) 및 AMPT의 혈장 수준 (r(6) =. 84, P= .009). 동시에, D의 기준선 도파민 점유 추정2/3VS의 R은 공복 인슐린 수준과 음의 상관 관계가있었습니다 (r(7) =-. 85, P= .004)이지만 공복시 포도당 수준과 상관 관계가 없었습니다 (r(7) =-. 49, P= .18). VS에서의 도파민 점유는 BMI와 상관 관계가 없었다 (r(7) =. 09, P= .80) 또는 허리 둘레 (r(7) =-. 30, P= .41).

그림 1. 

D에서 추정 된 인슐린 감수성 (IS)과 내인성 도파민의 관계2/3 수용체 (D2/3R) 9 건강한 사람의 복부 선조체 (VS).

특히, 상기 기준선 도파민 점유율 D와의 상관 관계2/3R은 주로 오른쪽 VS에서의 도파민 점유에 의해 구동되지만 왼쪽 VS에서는 그렇지 않았다. 구체적으로, 좌측 VS에서의 도파민 점유는 IS와 상관되지 않았다 (r(7) =. 41, P= .28), 공복 수준의 인슐린 (r(7) =-. 46, P= .22) 또는 포도당 (r(7) =-. 33, P오른쪽 VS에서 도파민 점유는 IS와 양의 상관 관계를 보인 반면 = .39)r(7) =. 75, P공복 수준의 인슐린과 음의 상관 관계가있는 = .01)r(7) =-. 73, P= .02)이며 포도당 수준과 상관 관계가 없습니다 (r(7) =-39., P= .31).

전체 피험자 샘플 (n = 11) 내에서 기준선 [11C]-(+)-PHNO BPND 오른쪽에서 VS는 추정 된 IS와 음의 상관 관계가있었습니다.r(9) =-. 65, P= .02) (그림 2). 따라서, 가장 낮은 수준의 내인성 도파민을 가진 참가자는 D를 차지한다2/3R이 가장 높은 BPND 기준선에서, 감소 된 IS를 갖는 내인성 도파민에 의한 추적자 결합에 대한 경쟁 감소와 일치한다. 동시에, 공복 수준의 인슐린은 [11C]-(+)-PHNO BPND 오른쪽 VS (r(9) =. 77, P공복 혈당 수준과 상관 관계는 없었지만 = .006)r(9) =. 27, P= .43). 특히 [11C]-(+)-PHNO BPND 왼쪽 VS에서 IS와 상관 관계가 없었습니다.r(9) =-. 35, P= .29) 또는 공복 수준의 인슐린 (r(9) =. 53, P= .09) 및 포도당 (r(9) =. 08, P= .81).

그림 2. 

기준선 도파민 D의 관계2/3 수용체 (D2/3R) 가용성 – [11C]-(+)-PHNO BPND – 11 건강한 사람의 인슐린 민감도 (IS) 추정.

탐색 분석에 따르면 추정 된 IS는 D에서 내인성 도파민의 추정치와 상관 관계가없는 것으로 밝혀졌습니다.2/3꼬리말의 R (r(7) =. 47, P= .20), 푸 타멘 (r(7) =. 52, P= .15) 또는 globus pallidus (r(7) =. 33, P= .40). 이 지역에서 도파민 점유 도와 공복 수준의 인슐린 또는 포도당, BMI와 허리 둘레 사이에는 상관 관계가 없었습니다. P> .05; 데이터는 표시되지 않음).

내인성 도파민 감소가 IS에 미치는 영향을 조사하기 위해, 25 건강한 대조군 (평균 연령 = 31 ± 11; 9 암컷)은 AMPT 도파민 고갈 전후에 공복 혈장 수준의 인슐린 및 포도당을 제공했습니다. AMPT는 공복 인슐린의 혈장 수준을 유의하게 증가시켰다 (t(24) =-2.62, P공복 혈당의 혈장 수준을 크게 변화시키지 않으면 서 = .01)t(24) =-0.93, P= .36). 참고로 AMPT는 추정 된 IS (t(24) = 2.82, P= .01) (그림 3). 혈액 채취 작업 사이에 2- 주 간격을 초과 한 피험자를 제거해도 상기 결과가 크게 변하지 않았습니다 (데이터는 표시되지 않음).

그림 3. 

25 건강한 사람의 추정 인슐린 민감도 (IS) 및 공복 혈장 수준의 인슐린 및 포도당에 알파-메틸-파라 티로신 (AMPT)을 통한 급성 도파민 고갈의 영향 (오류 막대는 SD를 나타냄). 8 대상의 경우, 고갈 후 IS 값이 일반적인 추세에 반하여 6가 증가하고 2는 동일하게 유지되었습니다.

토론

작용제 라디오 트레이서 사용 [11C]-(+)-PHNO 및 급성 도파민 고갈 패러다임, 우리는 IS가 D에서 내인성 도파민 수준과 양의 상관 관계가 있음을 처음으로 보여줍니다.2/3VS의 R. 비만 또는 명백한 포도당 조절 곤란이없는 경우, VS에서 더 낮은 내인성 도파민 수준은 감소 된 IS와 관련이있다. 이 새로운 발견은 기준선 D를 검사하는 이전의 생체 내 PET 연구와 일치한다2/3비만인의 VS에서의 R 가용성 (던 (Dunn) 등, 2012) 이전의 사후 인간 발견 (Lackovic et al., 1990동물의 전임상 결과뿐만 아니라Murzi 등, 1996; 오델 (O'Dell) 등, 2014). PET 결과에 따르면, 건강한 사람의 샘플에서 실험적으로 내인성 도파민을 감소시키는 것은 감소 된 IS와 관련이있었습니다.

증거에 따르면 뇌 인슐린 저항성은 말초 인슐린 저항과 함께 발생하며, 인슐린 저항성 개인은 말초 인슐린에 반응하여 VS 및 전전두엽 피질에서 포도당 대사가 감소됨을 나타냅니다.앤서니 (Anthony) 등, 2006). 흥미롭게도 중심 D2/3설치류의 방사선 작용은 뇌뿐만 아니라 말초의 포도당 농도를 증가시킬 수 있습니다.Arneric et al., 1984; Saller and Kreamer, 1991). 이러한 맥락에서 비특이적 도파민 수용체 작용제 인 브로 모 크립 틴은 당뇨병 치료에 사용된다는 의견이있다.그룬 베르거, 2013; 쿠마 (Kumar) 등, 2013). 따라서, 인간의 VS에서 중심적으로 변화하는 도파민 / 인슐린 수용체 기능은 대사 장애의 치료에서 임상 적 의미를 가질 수있다. 고 인슐린 혈증에 대한 반응으로 혈당 변화에 의해 어 큐벤의 도파민이 변경되는 반면,이 관계는 타이밍 (급성 대 만성) 및 용량 (생리적 대 초 생리 학적) 효과가 중요해 보이는 것처럼 복잡 할 수 있습니다 (Bello and Hajnal, 2006).

우리의 현재 연구의 한계에는 포도당 조절 곤란이있는 개인을 샘플링하지 않는 것; 따라서, 명백한 심근 대사 병리에 특정한 임상 적 의미는 언급하기 어렵다. 미래의 연구에서 포도당 dysmetabolism의 정도 (예 : 인슐린 저항성, 전 당뇨병, 당뇨병)가 인간의 VS에서 내인성 도파민 수치 및 도파민 방출과 어떻게 관련되는지 조사 할 것을 제안합니다. 또한, 미래의 연구는 이러한 수치가 신진 대사 결손 치료에있어 변하는 지 여부를 조사해야한다. 더욱이, 인간에서 포도당 조절 이상의 스펙트럼을 가로 질러 VS에서 도파민 농도와 기능이 기분, 동기 및 보상 처리와 어떤 관련이 있는지 조사하는 것이 중요하다. 마지막으로, 현재 연구에서 우리의 표본은 작습니다. 다중 비교를 명시 적으로 제어하지는 않았지만, IS에서 IS와 추정 된 내인성 도파민 사이의 관찰 된 관계는 Bonferroni 보정에서 살아남을 것이라는 점에 유의해야합니다 (수정 됨) P 유의성에 대한 가치 임계 값 : P= .01 (0.05 / 4 ROI). 뇌의 내인성 도파민과 IS의 관계를 조사하는 미래의 AMPT 연구는 더 큰 표본 크기를 사용하려고 시도해야합니다. Google은 샘플 크기가 작기 때문에 기준선 간의 관계를 탐색하지 않았습니다.11C]-(+)-PHNO BPND VS 이외의 ROI에 있습니다. 특히, 미래 [11더 큰 표본 크기를 사용한 C]-(+)-PHNO 연구는 IS와 기준 BP 간의 관계를 조사해야합니다.ND 실질 nigra 및 시상 하부에서 : 100 %의 [11C]-(+)-PHNO BPND 신호는 D 때문이다3R 대 D2R (Searle et al., 2010; Tziortzi et al., 2011). 우리가 아는 한, 중심 D 사이에 차이가 있는지 연구는 조사하지 않았습니다.3R 대 D2동물 또는 인간에서 말초 인슐린 저항성을 갖는 R 발현. 이것은 D 이후의 조사를 보증한다3R은 말초에서 인슐린 분비에 역할을 할 수 있습니다.UsNUMe와 피스톤, 2012), D3R 녹아웃 마우스는 비만 경향이있는 표현형을 갖는 것으로 특성화되었다 (McQuade 등, 2004).

인슐린, 도파민 농도의 변화, 음식 보상과의 관계는 무엇입니까? 인슐린의 변화는 mesolimbic dopamine 시스템의 기능을 수정하여 먹이와 음식 보상에 영향을 미치는 것으로 보입니다 (Figlewicz et al., 2006; Labouebe 등, 2013). 인슐린은 복부 Tegmental Area (VTA)에서 도파민 뉴런을 억제하여 도큐 민이 아큐 벤으로 방출되는 것을 감소시킬 수 있다고 제안되었습니다.팔미 터, 2007). 특히, VTA 로의 급성 인슐린 주사는 배고픈 먹이를 변경하지 않고 고착 된 설치류에서 고가의 고지방 음식의 과식을 억제하는 것으로 나타났습니다 (Mebel et al., 2012). 또한, hypoinsulinemic 설치류는 핵 accumbens의 변경된 기능과 관련된 증가 된 먹이를 보여줍니다Pal et al., 2002). 건강한 설치류의 데이터는 말초 인슐린 주사가 핵 축적에 도파민 방출을 증가시킬 수 있음을 시사합니다.포터 등, 1999), 인슐린 자체가 보람이있을 수 있습니다 (주하 누와 르 마그 넨 (1980); Castonguay and Dubuc, 1989). 따라서, 급성 또는 만성 인슐린 수용체 활성화가 중척도 도파민 시스템에 영향을 미치는 정확한 메카니즘 및 도파민 수준이 완전히 명확하지는 않다. 또한, 이들 시스템이 건강한 대사 상태에서 질병에 걸린 상태와 비교하여 어떻게 변할 수 있는지는 확실하지 않습니다.

여러 연구에서 인슐린이 DAT에 미치는 영향과 코카인 및 암페타민과 같은 DAT에 작용하는 약물 남용 약물에 대한 보상 관련 행동에 대해 조사했습니다 (Daws et al., 2011). 예를 들어, 저인슐린 성 설치류는 적은 암페타민을자가 투여합니다 (Galici et al., 2003), 어 큐벤에서 인슐린을 증가 시키면 코카인으로 유발되는 충동도 (Schoffelmeer et al., 2011). 그러나, 인슐린이 DAT 기능 및 발현을 변화시킬 수있는 분자 경로는 알려져 있지만, 선조체에 대해 급성 또는 만성 인슐린 조작을 사용하는 연구에서 혼합 된 결과가 관찰되었다 (Galici et al., 2003; Owens et al., 2005; Sevak et al., 2007; Williams 등, 2007; Schoffelmeer et al., 2011; Owens et al., 2012; 오델 (O'Dell) 등, 2014) 및 VTA (Figlewicz et al., 1996, 2003; Mebel et al., 2012). 이러한 연구들 중 다수는 인슐린이 등쪽 선조 대 VS 또는 어 큐벤 코어 대 쉘에서 DAT에 어떻게 영향을 미치는지에 대해 차별적으로 조사하지 않았다. DAT의 표현, 조절 및 기능이 각 선조 하위 영역에서 다를 수 있기 때문에 이는 불일치의 잠재적 원인 일 수 있습니다 (Nirenberg et al., 1997; Siciliano 등, 2014). 우리가 아는 한, 생체 내 인간 뇌 영상 연구는 인슐린 저항성과 선조 DAT 이용 가능성 사이의 관계를 조사하지 않았습니다. 인간의 BMI와 선조 적 DAT 이용 가능성 사이의 관계에 관한 연구 결과가 혼합되어 있습니다 (Chen 등, 2008; Thomsen et al., 2013; van de Giessen 외., 2013), 이러한 연구는 VS를 조사하지 않았습니다. 흥미롭게도, 암페타민 사용자는 유년기 비만과 정신 병리학의 높은 발병률을보고합니다 (Ricca et al., 2009), 식품과 약물 보상 사이의 중요한 행동 적 및 신경 화학적 중복을 더욱 강조Volkow 등, 2013b).

낮은 IS가 VS에서 도파민의 감소와 관련이 있다는 현재의 발견은 음식과 약물 중독 이론에 영향을 미칠 수있다. BMI 증가와 과식 행동은 건강한 사람의 선조체에서 시냅스 전 도파민 합성 능력 감소와 관련이 있다고 제안되었습니다 (Wilcox 등, 2010; Wallace 등, 2014). 의 데이터 왕과 동료들 (2014) 비만인 사람은 비만인 사람에 비해 칼로리 소비에 반응하여 VS에서 약독 화 된 도파민 방출을 나타낸다고 제안한다. 또한, SPECT를 사용하여, 비만 여성은 암페타민에 반응하여 감소 된 선조체 도파민 방출을 나타내는 것으로 제안되었다 (van de Giessen 외., 2014). 이것은 당뇨병 성 설치류와 정신 자극제에 대한 반응으로 약물 중독자가있는 둔화 된 VS 도파민 방출을 잘 반영 할 수 있습니다 (Volkow et al., 2009). 당뇨병 환자가 음식, 음식 신호 및 / 또는 정신 자극제에 반응하여 선조체 도파민 방출의 둔기를 나타내는 지 여부를 설명하는 것이 중요합니다. 총체적으로, 인간에서의 생체 내 뇌 영상화 연구는 비만 및 아마도 인슐린 저항성이 VS에서의 감소 된 도파민 합성, 방출 및 내인성 톤과 관련됨을 시사한다.

우리는 등쪽 선조에서 IS와 내인성 도파민 수준 사이의 관계를 찾지 못했지만, 여러 동물 연구에서 등쪽 선조 도파민의 변화와 인슐린 저항성과 관련하여 실질 nigra에서 뉴런의 기능이보고되었음을 강조하는 것이 중요합니다.모리스 (Morris) 등, 2011). 특히, 인간에서 등쪽 선조체의 음식에 대한 도파민 방출은 식사 쾌감 등급과 상관 관계가있는 것으로 밝혀졌다 (스몰 외., 2003). 아마도, 감소 된 IS는 VS 도파민 기능에 먼저 영향을 미치며, 등쪽 선조체 도파민 기능의 변화는 더 큰 인슐린 저항성에서만 명백하다. 본 연구는 등쪽 선조에서의 영향을 검출하기에 충분히 넓은 범위의 IS를 샘플링하지 않았거나 및 / 또는 충분히 조사하지 않았을 수있다.

이러한 데이터는 인슐린 저항성이 동시 병적이거나 동시적일 수있는 신경 정신병 적 장애에 중요한 영향을 미칩니다. 예를 들어, 여러 줄의 증거는 인슐린 저항성과 파킨슨 병 (Santiago and Potashkin), 알츠하이머 병 (Willette et al., 2014) 및 우울증 (Pan 등, 2010). 인슐린 저항성이 감소 된 선조체 도파민과 관련 될 수 있다는 가설과 일치하여, 낮은 IS는 정신 분열증 환자의 정신병에 대한 보호 효과를 부여 할 수 있다고 추측하고있다. 예를 들어, 정신 분열증을 앓지 않은 중국 최초의 에피소드, 약물 치료를받지 않은 사람에서 인슐린 저항성이 높을수록 긍정적 인 증상의 심각성이 감소했습니다 (Chen 등, 2013). 정신 분열증 환자뿐만 아니라 영향을받지 않은 친척 (Fernandez-Egea 등, 2008), 대사 이상이있을 가능성이 높다; 이것은 항 정신병 약 사용 전과 라이프 스타일 습관을 통제 한 후에 발견되었습니다 (Kirkpatrick et al., 2012). 또한 포도당 내성의 차이는 증상 중증도의 다른 과정을 특징으로하는 정신 분열증 환자의 하위 그룹을 구별 할 수 있습니다.Kirkpatrick et al., 2009). 이러한 결과와 관련하여 인슐린 유발 혼수 상태가 정신병 증상을 개선 할 수 있다는 역사적 관찰과 결합West 외, 1955), 도파민 뉴런의 중앙 인슐린 신호가 정신 분열증의 병리 및 치료에 역할을 할 수 있다고 추측하는 것이 매력적입니다.Lovestone et al., 2007). 중앙 도파민 수준에 대한 정신 병리학과 인슐린 저항성 사이의 상호 작용을 탐구하는 미래의 PET 연구는 확실히 필요하다고 보인다.

결론적으로, PET와 급성 도파민 고갈 문제를 이용하여 IS의 추정치가 D에서 내인성 도파민의 수준과 관련이 있음을 처음으로 입증했습니다.2/3건강한 인간의 VS에서 R. 또한, 건강한 사람에서 내인성 도파민을 급격히 감소 시키면 추정 된 IS가 변경 될 수있다. 종합하면, 이러한 발견은 대사 상태가 정신 분열증과 같은 주요 정신 질환과 어떻게 연결될 수 있는지를 설명하는 중요한 예비 단계를 나타냅니다.

진술서

나카지마 박사는 지난 3 년 동안 일본 과학 및 이노 카 시라 병원 연구 기금과 글락소 스미스 클라인, 얀센 제약, 화이자 및 요시토 미야 쿠힌으로부터 일본 과학 및 이노 카 시라 병원 연구 기금에 대한 보조금을 수여 받았다고보고했습니다. Graff-Guerrerro 박사는 현재 캐나다 외부 건강 연구소 (Canada Institute of Health Research), 미국 국립 건강 연구소 (National Institute of Health Research) 및 멕시코 연구소 (Instituto de Ciencia y Tecnologıa para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal, ICyTDF)로부터 연구 지원을 받고 있습니다. 또한 Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc 및 Lundbeck으로부터 전문적인 서비스 보상을 받았습니다. 얀센의 지원금 지원; Eli Lilly의 스피커 보상. 레밍턴 박사는 캐나다 당뇨병 협회, 캐나다 보건 연구소, 호프만 라 로슈, Laboratorios Farmacéuticos Rovi, Medicure, Neurocrine Biosciences, Novartis Canada, Research Hospital Fund-Canada Foundation으로부터 연구 지원, 컨설팅 비용 또는 연사 비용을 받았습니다. 혁신과 온타리오 정신 분열증 학회에 다른 저자들은 공개 할 경쟁 이익이 없습니다.

감사의

이 연구는 캐나다 건강 연구소 (MOP-114989)와 미국 국립 건강 연구소 (RO1MH084886-01A2)의 지원을 받았습니다. 저자는 데이터 수집에 대한 기술 지원에 대한 중독 및 정신 건강 센터의 PET 센터 직원에게 감사합니다. 또한 유키코 미해시, 워너 마르, 스소 한티 발라 쿠마르, 다니엘 유이의 도움에 진심으로 감사드립니다.

이것은 크리에이티브 커먼즈 저작자 표시 라이센스 조건에 따라 배포되는 개방형 액세스 아티클입니다 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), 원본 저작물을 적절히 인용 한 경우 모든 매체에서 제한없이 재사용, 배포 및 복제 할 수 있습니다.

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