비만의 중독성 차원 (2013)

노라 디 볼코프, 진 - 잭 왕, 다도 토마시및 루벤 D. 발러

해설보기“동물 모델은 중독에서 성공적으로 사용 된 약물이 과식 치료에 성공적 일 수 있다는 증거를 제공 할뿐만 아니라 식품 중독을 더 잘 이해할 수있는 길을 제시합니다."에 BIOL 정신과, e74 페이지의 11 권.

우리의 두뇌는 반응하고 즉각적인 보상을 얻기 위해 고정 배선되어 있습니다. 따라서 많은 사람들이 과식하는 것은 놀라운 일이 아니며, 일부에서는 비만을 초래할 수있는 반면, 다른 사람들은 중독을 초래할 수있는 마약을 복용하는 경우도 있습니다. 음식물 섭취량과 체중이 항상성을 유지하지만, 매우 맛있는 음식을 먹을 수있을 때, 먹기위한 충동에 저항하는 능력은 자제력에 달려 있습니다. 마약 (알콜 포함)의 섭취를 점검하는 항상성 조절제는 없다. 따라서 약물 소비에 대한 규제는 대부분 자체 통제 또는 원치 않는 영향 (즉, 알코올 진정 작용)에 의해 주도됩니다. 보상에 대한 민감성의 근거가되는 신경 생물학 과정과 억제 조절의 기초가되는 신경 생물학 과정 모두에서의 분열은 일부 개인에서는 강박적인 음식물 섭취로 이어지고 다른 일부에서는 강박적인 약물 섭취로 이어질 수 있습니다. 에너지 항상성의 붕괴가 보상 회로에 영향을 미칠 수 있고 보상 식품의 과량 섭취가 중독으로 보이는 표현형과 유사한 강박적인 음식 섭취로 이어지는 보상 회로의 변화로 이어질 수 있다는 증거가 증가하고 있습니다. 중독 연구는 중독 질환의 근원 인 신경 기질과 적어도 일부 형태의 비만 사이의 중요한 공통점을 암시하는 새로운 증거를 만들어 냈습니다. 이러한 인식은 이러한 복잡하고 차원적인 장애가 겹쳐지는 정도와 항상성과 보상 체계 사이의 누화에 대한 깊은 이해가 비만과 예방의 독특한 기회를 이끌어 낼 것인지에 대한 건강한 토론을 촉발시켰다. 마약 중독.

보상, 컨디셔닝 및 동기 부여

만성적 인 경우, 취약한 개인의 경우 중독을 초래할 수있는 DA 보상 회로를 활성화하여 학대 약을 마 련합니다. 특정 음식, 특히 설탕과 지방이 풍부한 음식은 또한 유익한 보람을줍니다 (40) 실험 동물에서 행동과 같이 중독성을 유발할 수 있습니다 (41)과 인간 (27). 사실, 고 칼로리 식품은 과식 (즉, 활력있는 욕구에서 벗어나 먹는 것)을 촉진하고 자극과 보상 사이의 연관성을 유발할 수 있습니다 (컨디셔닝). 맛좋은 음식의이 속성은 음식이 부족할 때 진화론 적으로 유리했지만, 그러한 음식이 풍부하고 유비쿼터스 한 환경에서는 위험한 책임입니다. 따라서, 남용 의약품과 같은 맛있는 음식은 취약한 개인의 경우 제어되지 않는 행동의 수립을 촉진하거나 악화시킬 수있는 강력한 환경 적 방아쇠를 나타냅니다.

인간의 경우, 맛있는 음식물을 섭취하면 선천적으로 DA가 식사 쾌감 등급에 비례하여 방출됩니다 (42) 보상 회로를 활성화합니다 (43). 전임상 연구와 일치하는 영상 연구에 따르면 식욕 부진 펩타이드 (예 : 인슐린, 렙틴, 펩티드 YY)가 뇌 보상 시스템의 음식 보상에 대한 민감도를 감소시키는 반면 orexigenic (예 : 그렐린)44)]. 놀랍게도, 중독 및 비만 피험자 모두는 약물 또는 맛있는 음식이 주어지면 보상 회로의 활성화가 덜 나타납니다 (45). 이것은 DA의 증가가 약물 및 식품 보상의 보람있는 가치를 매개하는 것으로 믿어지기 때문에 반 직관적입니다. 따라서 소비 중 둔화 된 DA 반응은 행동 소멸을 예측해야한다. 이것은 클리닉에서 보이는 것이 아니기 때문에 (약물이나 음식의) 소비에 의한 무딘 DA 활성화가 보상 회로의 완만 한 반응을 보상하기 위해 과량 소비를 유발할 수 있다고 제안되었다.46). 전임상 연구에 따르면 VTA에서 DA 활성이 감소하면 고지방 식품의 소비가 급격히 증가합니다 (47)이 가설을 부분적으로 뒷받침한다.

보상 소비 중 둔화 된 보상 응답과 달리, 중독 및 비만 대상 모두 약물 또는 식품 보상을 예측하는 조건화 된 신호에 민감하게 반응합니다. 중독 된 피험자에서의 이러한 DA 증가의 크기는 신호 유발 된 갈망의 강도를 예측합니다 (48), 동물에서는 동물이 기꺼이 약을 복용하려는 노력을 예측합니다 (49). 정상 체중 개인과 비교하여, 고 칼로리 음식 (조건화 된 자극)의 그림을 관찰 한 비만 한 개인은 보상 및 동기 부여 회로 (NAc, 등쪽 선조체, 안와 후두 피질 [OFC], 전 대뇌 피질 [ACC], 편도선, 해마 및 insula) (50). 유사하게, 폭식 - 섭식 장애가있는 비만인들에게서, DA가 더 높을 때 - 음식 신호에 노출되었을 때 - 장애의 중증도와 관련되어 있음51).

보상 (NAc), 컨디셔닝 (편도선, 해마, 전두엽 피질) 및 돌출 성 속성 (orbitofrontal cortex)의 처리에 관련된 영역에서 DA 뉴런에 광범위한 glutamatergic afferents 조건부 신호에 대한 응답으로 그들의 활동을 변조 (31). 보다 구체적으로, 편도체, 해마 및 OFC에서 DA 뉴런 및 NAc 로의 투영은 음식에 대한 조건 반응에 관여한다 (52) 및 약물 (53). 사실, 영상 연구에 따르면, 비유 식성 남성 대상자가 음식 단서에 노출되었을 때 음식에 대한 갈망을 금지하도록 요청할 때 편도선, OFC, 해마, 뇌 섬엽 및 선조체의 활동을 감소 시켰습니다. 그리고 OFC 감소는 음식 갈망의 감소와 관련이있다 (54). 코카인 남용자에게 코카인 신호에 노출되는 동안 약물 마취를 억제하도록 요청 받았을 때, OFC 활동 (및 NAc)의 유사한 저해가 관찰되었다 (55). 그러나 음식 단서와 비교하여 마약 단서는 절제 기간 이후 강화제 추구 행동의 더 강력한 유발 요인입니다. 따라서 일단 소멸되면 약물 강화 된 행동은 음식 강화 된 행동보다 스트레스에 의한 복직에 훨씬 더 취약하다 (56). 여전히 스트레스는 맛있는 음식의 섭취 증가와 체중 증가 및 음식 보상에 대한 OFC 활성화의 증가와 관련이 있습니다 (57).

그것은 단서 (마약 관련 문맥을 포함하여)에 의한 줄무늬 체의 DA 활성화가 원하는 보상을 소비하는 행동의 방아쇠로서 욕망 (원함)에 관련되어있는 것처럼 보인다. 실제로 DA는 동기와 지속성을 조절합니다 (58). 마약 복용은 중독에서 주요 동기 유발이되기 때문에 중독 된 대상은 마약을 얻는 과정에 자극을 받고 동기를 부여 받지만 마약과 관련없는 활동에 노출 될 경우 철회되고 무감각 해집니다. 이 변화는 약물 신호의 유무에 따른 뇌 활성화를 비교함으로써 연구되었습니다. 해독 된 코카인 남용자에게서보고 된 전두엽 활동의 감소가 약물이나 약물 자극으로 자극받지 않을 때와 달리 [59)], 복부 및 앞쪽 전두엽 영역 (OFC 및 복부 ACC 포함)은 갈망 유발 자극 (약물 또는 신호)에 노출되면 활성화됩니다 (60,61). 또한 약물 중독에 노출되었을 때 코카인 중독자가 의도적으로 갈망을 금지했을 때 내측 OFC (강화제의 동기 부여 가치를 처리) 및 NAc (보상 예측)에서 신진 대사를 성공적으로 감소시킨 사람들55), OFC, ACC 및 striatum이 중독에서 보이는 약을 조달하려는 동기에 연루된 것과 일치합니다. OFC는 식품에 고유 가치를 부여하는 것과 유사합니다 (62), 그것의 문맥의 기능으로 그것의 예상 된 즐겁고 및 pratability를 사정하는 것을 돕는. 음식물 큐에 노출 된 정상 체중 개체는 음식 갈망과 관련이있는 OFC에서 증가 된 활동을 보였습니다 (63). OFC가 조건부 큐 유도 식 먹이를 지원한다는 증거가있다 (64), 기아 신호에 관계없이 과식에 기여한다는65). 실제로 여러 연구에서 OFC 손상과 장애가있는 식사 사이의 기능적 연결 고리를 지원합니다. 여기에는 비만 한 청소년의 식사를 억제하지 못하는 것과 OFC의 양을 줄이는 것과의 연관성이보고되어 있습니다66). 대조적으로, 대용량 OFC는 신경성 과식증 및 폭식 장애 환자 모두에서 나타났다 (67), 히말라야 원숭이에서의 OFC 손상은 과다증 (hyperphagia)을 초래한다고보고되었다68).

과음을하지 않는 건강한 개인에서도 음식에 대한 보상을위한 큐 조건부 욕망 및 인센티브 동기의 출현 (69), 부작용을 막을 수있는 두뇌의 능력 부족이 커지면서 큰 타격을 입지는 않을 것이다.

자기 통제와 유혹을 물리 칠 수있는 능력

선행 반응을 억제하고 자제력을 발휘할 수있는 능력은 약을 먹거나 포만감을지나 먹는 등의 부적절한 행동을 억제하는 개인의 능력에 기여하여 중독이나 비만에 대한 취약성을 각각 조절합니다 (70,71). 전임상 시험 및 임상 시험에서 선조체 DA 신호 전달 장애가 아래에 설명 된 것처럼 자제력을 약화시킬 수 있다고 제안했다.

이미징 연구에 따르면 선조체 D2R 수용체의 사용 가능성 감소는 다양한 약물 중독과 해독 후 몇 개월 동안 지속될 수있는 일관된 이상이다 [59)]. 유사하게, 전임상 연구에 따르면 반복 된 약물 노출은 선조체 D2R 수준과 신호 전달의 장기간 감소와 관련이있다72,73). 선조체에서 D2 수용체는 대뇌 피질 영역을 조절하는 간접 경로를 통한 신호 전달을 매개하며, 이의 다운 - 레귤레이션은 동물 모델에서 약물 민감성을 향상시킨다 (74), 상향 조절은 마약 소비를 방해한다 (75). 또한, 선조체 D2R의 억제 또는 D1 수용체 - 발현 선조체 뉴런의 활성화 (선조체 직접 경로에서 신호 전달을 중개 함)는 약물 보상에 대한 민감성을 향상시킨다74). 선조체 D2R 신호 전달의 조절 장애 또한 비만과 관련되어있다 (76,77) 및 비만 설치류에서의 강박적인 음식 섭취 (78). 그러나 비만에서 직접적 (감소) 및 간접적 (증가) 경로에 대한 유사한 반대 조절 과정이있는 정도는 분명하지 않다.

중독과 비만에서 선조체 D2R의 감소는 돌출 성 원인 (OFC), 오류 탐지 및 억제 (ACC) 및 의사 결정 (앞뒤 외 전두엽 피질)과 관련된 전두엽 영역에서의 활동 감소와 관련된다 (73,79,80). 따라서 D2R에 의한 중독 및 비만 환자의 전두엽에 대한 DA 시그널링에 의한 부적절한 조절은 약물이나 음식의 인센티브 동기 부여 가치를 높이고 저항하는 데 어려움을 겪을 수 있습니다 (70,71). 또한 OFC 및 ACC의 손상은 강박적인 행동 및 충동과 관련되기 때문에 이들 지역의 도파민 조절 장애는 약물 (중독) 또는 음식 (비만) 섭취의 강박적이고 충동적인 패턴에 영향을 줄 수 있습니다.

마찬가지로 전두엽 영역의 선행 기능 장애는 과도한 약물이나 음식 섭취로 인한 취약성의 근저에 놓일 수 있는데, 이는 선조체 D2R의 감소로 인해 악화 될 수 있습니다 (약물 또는 스트레스에 의해 유발 됨, 비만 유발식이가 선조체 D2R을 감소시키는 지 여부는 불분명 함) ). 우리는 알콜 중독에 대한 유전 적 위험이 높았음에도 불구하고 알코올 중독 환자가 아니라 알콜 중독 환자가 정상적인 전두엽 신진 대사와 관련이있는 정상 선조체 D2R보다 높았다 고 밝혔다.81) 알코올 중독으로부터 그들을 보호했을 수도 있습니다. 흥미롭게도, 형제들에 대한 최근의 연구에 따르면, 중독 된 형제 자매의 OFC가 알지 못하는 형제 자매 나 통제 대상의 OFC보다 현저히 작다는 것을 발견했다.82).

뇌 이미징 데이터는 또한 실행 (억제) 기능과 관련된 뇌 영역의 구조적 및 기능적 변화가 건강한 개인의 경우 높은 BMI와 관련된다는 개념을지지합니다. 예를 들어, 노인 여성의 자기 공명 영상 연구는 OFC에서 손상된 집행 기능과 관련이있는 BMI와 회색 물질의 양 (전두엽을 포함한) 사이에 음의 상관 관계가 있음을 발견했습니다.83). 다른 연구들은 건강한 대조군에서 더 높은 체중과 관련된 전두엽 피질의 혈류량을 현저하게 감소시키는 것으로 나타났습니다 (84,85), 기능적 자기 공명 영상 연구는 비만 여성의 임원 기능 장애를보고했다.86). 비슷하게, 건강한 대조군에서 BMI는 전두엽 영역에서의 대사 활동과 부정적 상관 관계가 있었는데, 그 활동은 실행 기능 테스트에서 점수를 예측했다87). 흥미롭게도, 성공적인 다이어트하는 사람은 억제 제어에 관련된 전두엽 영역 (외측 전두엽 피질 및 OFC)을 먹는 동안 (88). 이 연구들과 다른 연구들은 실행 기능과 중독 및 비만 위험 / 표현형 사이의 상관 관계를 밝혀 내고, 추가 연구는 이러한 표현형 간의 차이점과 세부 사항을 명확히하는 데 도움이 될 것입니다.

분명히 집행 기능의 개인차는 일부 개인의 비만 이후의 위험을 전제로 할 수 있습니다 (89). 흥미롭게도, 아동의 자기 통제 능력, 문제 해결 능력, 목표 지향적 인 건강 행동에 대한 횡단면 조사는 물질의 사용뿐만 아니라 고 칼로리 스낵 식품의 섭취와 부정적 상관 관계가있는 것으로 나타났다. 그리고 앉아있는 행동 (90).

인터셉터블 신호에 대한 인식

중간 insula는 음식, 코카인 및 담배를위한 갈망에있는 긴요 한 역할을한다 (91-93). 중독에서의 중요성은 insula를 손상시킨 뇌졸중을 앓은 흡연자가 쉽게 끊을 수 있었고 갈망이나 재발을 경험하지 않았 음을 발견했을 때 강조되었습니다 (94). insula, 특히 그것의 전방 부위는 여러 변연계와 상호 연결되어 있으며, 자율 신경 및 내장 정보를 감정과 동기로 통합하고 이러한 충동에 대한 인식을 제공한다.95). 이 가설과 일관되게, 많은 영상 연구는 갈망하는 동안 insula의 차동 활성화를 보여준다 (95). 따라서, insula의 반응성은 재발을 예측하는 데 도움이되는 바이오 마커로 제안되었습니다 (96).

insula는 또한 맛과 같은 먹는 행동의 여러 측면에 참여하는 기본 맛보기 영역입니다. 또한, (기본 맛 피질에 연결된) 주먹 insula는 들어오는 음식의 즐거움이나 보상 가치의 multimodal 표현에 영향을 미치는 정보를 OFC에 제공합니다 (97). 인슐린이 신체의 인터셉트 감각, 감정적 인 인지력에 관련되어 있기 때문에 (98), 그리고 동기 부여와 감정 (97), 비만에있는 섬내 손상의 기여는 의외이지 않아야한다. 사실, 위 팽창은 후부 insula의 활성화를 가져오고, 신체 상태의인지에있어서 그 역할의 반영 가능성이 있음 (충만의 경우)99). 또한, 마른 체내에서 그러나 비만인에서, 위 팽창은 편도의 활성화 및 전방 섬모의 비활성화를 초래했다 (100). 비만 한 대상에서 편도체의 반응이 없다는 것은 포만감과 관련된 신체 상태의 둔감 한 인식 (전체 위장)을 반영 할 수 있습니다. 비록 DA에 의한 뇌 활동의 조절이 잘 조사되지 않았지만, DA가 insula를 통해 매개되는 맛있는 음식의 시음에 대한 반응에 관여한다는 것이 인정된다 (101). 실제로 인간의 경우, 맛있는 음식을 먹으면 insula와 midbrain 영역이 활성화되었습니다 (102,103). 또한 DA 신호는 음식의 칼로리 함량을 감지하는데도 필요합니다. 예를 들어, 정상 체중 여성이 칼로리 (자당)가있는 감미료를 먹었을 때, insula와 DA midbrain 영역이 활성화되는 반면, 칼로리가없는 감미료 (sucralose)는 insula 만 활성화되었습니다103). 뚱뚱한 사람들은 설탕과 지방이 함유 된 액상 음식을 시식 할 때 정상 대조군보다 더 큰 섬 모양의 활성화를 보입니다.102). 대조적으로, 신경성 식욕 부진에서 회복 된 피험자는 자당을 시식 할 때 덜 섬 형상으로 활성화되고 대조군 피험자에서 관찰되는 섬모 활성화와 쾌감의 느낌의 연관성을 나타내지 않는다 (104).

중독성 차원의 다크 사이드

중독의 어두운 측면은 처음 Koob과 Le Moal (105) 약물 중독 환자가 반복적으로 사용하여 부정적인 감정 상태를 완화시키기 위해 마약 소비를 초래하는 마약의 초기 쾌적한 사용과 마약 중독 환자가 겪는 전환을 설명합니다. 최근에는 Parylak et al. (106)은 비만 유발 식품에 대한 노출과 함께 식품 중독에서 유사한 전이가 발생할 수 있다고 제안했다. 그들은 약물 중독과 특정 비만이나 섭식 장애의 경우 스트레스와 부정적인 기분 (우울증, 불안)이 인간의 중독성 약물이나 음식물 섭취 (비만과 섭식 장애)를 유발할 수 있다고 지적했다. 그들의 모델은 스트레스 반응성과 항우울제를 조절하는 뇌 회로의 중요성을 강조하고 있으며, 이는 반복 된 약물 노출 후에도 향상되지만 간식 식품에 대한 간헐적 인 접근 후에도 강화됩니다. 그들의 모델의 핵심은 확장 편도선의 민감도와 스트레스에 대한 반응을 중재하는 코티코트로핀 방출 인자 및 코티코트로핀 방출 인자 관련 펩타이드를 통한 증가 된 신호 전달이다.

병렬로, habenula가 예상 보상이 실현되지 않을 때 VTA DA 뉴런 발사의 억제를 중재한다는 인식107) 또한 그러한 전향 회로에 기여하는 데있어서이 영역을 포함한다. 따라서, 만성 약물 노출의 결과로서의 habenula의 향상된 감도는 마약 단서에 대한보다 큰 반응성의 밑바탕이 될 수 있으며, 또한 금단 증상 동안 불쾌감을 유발할 수있다. 실제로, 코카인 또는 헤로인 중독의 동물 모델에서 측부 habenula의 활성화는 재발과 연관되어있다 (108,109). habenula는 또한 음식 보상에 연루되어 있습니다 : 외측 신경절로부터 주요 입력을 받고, VTA DA 뉴런에 투영되고, 음식 박탈 후 활성화되는, 뇌음 신경핵의 뉴런110). 이러한 결과는식이 요법이나 약물 치료 중에 발생하는 것과 같은 혐오적인 자극이나 상태에 대한 반응을 중재하는 측면 habenula의 역할과 일치합니다.

이 연구는 국립 보건원 (알코올 남용에 관한 국립 연구소의 교내 연구 프로그램)에 의해 지원되었습니다.

저자는 생물 의학적 금전적 이익이나 잠재적 이해 상충에 대해보고하지 않습니다.