오피오이드 시스템과 음식 섭취 : 항상성과 헤 도닉 메커니즘 (2012)

추상

오피오이드는 오피오이드의 자기 관리 및 니코틴 및 알코올을 포함한 기타 남용 약물과 같은 중독성 행동으로 이어지는 보상 과정에서 중요합니다. 오피오이드는 또한 식습관을 조절하여 항상성 및 지혈 메커니즘에 영향을 미치는 광범위하게 분포 된 신경망에 관여합니다. 이러한 의미에서, 오피오이드는 특히 맛이 좋은 음식의 조절에 관련되며, 오피오이드 길항제는 중독성 약물 복용 및 맛좋은 음식에 대한 식욕을 약화시킨다. 따라서 맛있는 음식에 대한 갈망은 오피오이드 관련 중독의 한 형태로 간주 될 수 있습니다. 오피오이드 수용체 (µ, ĸ, δ)의 세 가지 주요 계열이 있으며, 그 중 µ- 리셉터는 보상에 가장 큰 영향을 미칩니다. 선택적 β- 작용제를 설치류의 NAcc 내로 투여하는 것은 만족 한 동물에서도 먹이를 유도하는 반면, β- 안타고니스트의 투여는 음식 섭취를 감소시킨다. 약리학 적 연구는 또한 ĸ- 및 δ- 오피오이드 수용체에 대한 역할을 시사한다. 트랜스 제닉 녹아웃 모델로부터의 예비 데이터는 이들 수용체 중 일부가 결여 된 마우스가 고지방식이-유도 비만에 내성이 있음을 시사한다.

개요

오피오이드는 수 세기 동안 진통제로서 사용되어 왔으며, 진정제로서 아편을 사용하는 것은 적어도 5,000 년 이력을 갖는다. 1970에서 동물이 내생 적 오피오이드를 합성한다는 것이 밝혀졌습니다.1]. 내인성 오피오이드 펩티드는 엔도르핀, 엔케팔린, 디노 르핀 및 엔도 모르핀을 포함하고, 3 개의 상이한 수용체, µ-, δ- 및 ĸ- 오피오이드 수용체 (MOR, DOR 및 KOR)를 통해 작용하며, 이는 G 단백질-커플 링 된 수퍼 패밀리의 구성원이다 수용체. β- 엔도르핀은 시상 하부의 아 치핵 핵과 뇌간에서 발현됩니다. 그것은 MOR을 통해 행동하고 성적인 행동뿐만 아니라 식욕에도 영향을 미칩니다. 엔케팔린은 뇌 전체에 널리 분포되어 있으며 MOR 및 DOR을 통해 작용합니다. 디노 르핀은 KOR을 통해 작용하며 시상 하부를 포함하여 척수와 뇌의 많은 부분에서 발견됩니다.1].

먹는 것은 단순하고 틀에 박힌 행동이 아닙니다. 식사 에피소드의 시작, 음식의 조달, 조달 된 음식의 소비 및 식사의 종료를 조정하기 위해 중추 및 말초 신경계에 의해 일련의 작업이 수행되어야한다.2]. 이러한 작업의 대부분은 이유 후 학습 된 행동입니다. 따라서, 독점 센터, 즉 시상 하부가 아닌 전체 CNS가 식습관의 통제에 관여한다는 보편적 인 인식이있다. 많은 생물학적 작용들 중에서, 오피오이드 시스템은 오피오이드 작용제를 직접 투여하는 것과 같은 중독성 행동 및 니코틴 및 알코올과 같은 다른 남용 약물과 같은 중독성 행동으로 이어지는 신경 보상 과정에서 중요한 역할을하는 것으로 인식되어왔다. 중독성 행동과 관련된 많은 신경 구조도 음식 보상에 관여합니다. 오피오이드 수용체 길항제는 중독성 약물 복용과 맛좋은 음식에 대한 식욕을 모두 약화시킵니다. 최근 몇 년 동안 수집 된 데이터에 따르면 날록손 또는 날트렉손과 같은 오피오이드 길항제는 맛좋은 음식의 섭취를 감소시키는 반면 모르핀 또는 합성 엔케팔린 유사체와 같은 오피오이드 수용체 작용제는 음식 소비를 증가시킵니다. 모르핀 및 다른 일반적인 오피오이드 작용제 약물의 급성 투여는 날록손 가역적 인 방식으로 음식 섭취 및 체중 증가를 증가시킨다. 반면, 만성 모르핀 처리는 음식 섭취와 체중을 줄입니다. 특히, 만성 모르핀 투여는 조절되지 않은 공급 패턴을 초래하였고, 이들 작용제 중 일부를 핵 축적에 주입함으로써 저지방식이 또는 탄수화물이 풍부한식이에 비해 고지방식이의 공급이 크게 증가 하였다. MOR과 리간드 preproenkephalin의 발현은 고지방식이를 섭취 한 댐에서 얻은 쥐의 핵 축적, 전전두엽 피질 및 시상 하부에서 증가했다. 종합하면, 이들 데이터는 아편 경로, 체중 항상성 및 영양 섭취, 특히 보람있는 섭취 사이에 강한 상호 관계를 암시합니다.3]. 이 상호 관계는 opioidergic 뇌의 기능 장애가 비만 및 변경된 체중과 관련된 다른 질병 상태의 병리 생리학에 역할을 할 수 있다는 개념으로 이어졌습니다.

이 검토는 에너지 균형에서 오피오이드 수용체의 약리학 적 및 내생 적 역할과 이들의 작용을 매개하는 메커니즘에 초점을 맞출 것이다 (그림. 1). 또한, 비만 환자에게 유망한 결과를 보여준 최근의 임상 시험 연구를 요약 할 것입니다. 오피오이드 수용체의 정확한 역할 및 메카니즘을 이해하면 설치류 및 인간 둘 다에서 특정 hedonic 경로를 향한 새로운 잠재적 표적을 식별 할 수 있습니다.

오피오이드 수용체 및 급식 행동 : 항상성 및 고혈압 작용

오피오이드 수용체는 중추 신경계에 널리 분포되어 있으며, 에너지 항상성 조절과 관련된 몇몇 뇌 영역에 위치한다. 에너지 균형에서 오피오이드 수용체의 역할은 수십 년 전에 입증되었습니다 ([1,4]). 첫 번째 보고서는 오피오이드 수용체의 봉쇄가 일반 오피오이드 수용체 길항제 인 날록손을 사용한 음식 섭취를 감소 시킨다는 것을 보여줍니다.5]. 그 이후로 수많은 연구에 따르면 일반 오피오이드 수용체 길항제의 전신 및 뇌 실내 투여는 유전자 비만 주커와식이 유발 비만 쥐를 포함하여 설치류 모델에서 음식 섭취와 체중을 줄인다는 사실이 밝혀졌습니다.6,7,8,9,10]. 따라서, 오피오이드 수용체의 작용제는 음식 섭취를 증가시킨다 [11]. 또한 MOR 유전자, 특히 엑손 1799971에서 rs1의 유전자형 및 인트론 514980에서 rs7773995 및 rs1의 유전자형은 BMI 및 비만과 긍정적으로 관련이 있었다.12].

오피오이드가 음식 섭취를 감소시키는 정확한 분자 메카니즘은 명확하게 이해되지 않지만, 중앙 오피오이드 및 멜라노 코르 틴 시스템은 확실히 상호 작용하고있다. 멜라노 코르 틴은 식욕을 감소시키는 단백질 계열이며, pro-opiomelanocortin (POMC)이라는 전구체는 음식 섭취를 감소시키는 알파-멜라노 사이트 자극 호르몬과 기분과 음식 섭취에 영향을 미치는 베타 엔돌핀을 인코딩합니다.. 흥미롭게도, POMC 뉴런은 POMC 뉴런을 과분극 화하고 활동 전위 발생을 억제하는 선택적 작용제에 반응하는 시냅스 후 MOR을 발현한다. 또한, GABAergic 터미널에 존재하는 3 개의 오피오이드 수용체 아형의 활성화는 시냅스 전 POMC 뉴런을 억제한다. POMC 뉴런이 내인성 오피오이드를 합성하고 방출한다는 사실과 함께, 오피오이드 작용제의 이러한 시냅스 전 및 시냅스 전 효과는 두 시스템 사이의 중요한 상호 관계를 예시하고이 상호 작용의 본질의 평가로 이어졌다.13]. 멜라노 코르 틴은 음식 섭취를 줄이기 위해 주로 멜라노 코르 틴 수용체 3 및 4 (MC3R 및 MC4R)의 두 수용체를 통해 작용합니다. MC3R 및 MC4R의 내인성 길항제 인 아구 티-관련 펩티드 (AgRP)에 의해 유도 된 음식 섭취의 자극은 날록손 치료에 의해 감소된다 [14,15]. 두 수용체의 봉쇄가 함께 AgRP- 유도 음식 섭취를 억제했기 때문에 이러한 상호 작용을 담당하는 오피오이드 수용체는 MOR과 KOR 인 것으로 보인다 [16]. 그러나, 각 오피오이드 수용체의 봉쇄는 개별적으로 AgRP의 오 렉소 제닉 작용을 변형시키지 않았다 [16]. 오피오이드와 멜라노 코르 틴 시스템 사이의 밀접한 상호 작용은 MC3R 및 MC4R에 대한 작용제에 의해 둔화되는 베타-엔돌핀 (MOR 리간드)의 오 렉소 제닉 효과의 관찰에 의해 더욱 확증되었다 [17]. 따라서, 선택적 MOR 길항제에 의한 처리는 MC3R / MC4R 길항제의 오 렉소 작용을 억제 하였다 [17].

수유 행동 및 에너지 균형의 또 다른 주요 중심 매개체는 뉴로 펩티드 Y (NPY)이다. NPY 및 AgRP는 시상 하부 아 치핵에 함께 위치하며, 두 뉴로 펩티드는 강력한 또는 외인성 인자이다. NPY의 오레오 제닉 효과가 오피오이드 시스템에 의존한다는 것을 보여주는 몇 가지 보고서가 있습니다. 예를 들어, 날록손의 중앙 및 말초 투여는 NPY- 유도 공급 행동을 감소시킨다 [18,19,20,21]. norbin (KOR 길항제) 및 β-FNA (MOR 길항제)가 NPY- 유도 먹이를 둔화시키는 데 효과적이지만, 날 트린 돌 (DOR 길항제)은 NPY의 작용을 매개하는 가장 중요한 오피오이드 수용체가 MOR 및 KOR이다. NPY 효과를 수정하지 않음 [18].

오렉신 A는 시상 하부에 위치한 또 다른 오레오 제닉 신경 펩티드이다. 다른 보고서에 따르면 오렉신에 의한 사료 공급 행동은 오피오이드에 의해 조절됩니다. 오렉신의 시상 하부 주사는 편도 테그먼트 영역, 뇌실 핵 및 편도의 중심핵에서 엔케팔린 유전자 발현을 증가 시켰으며, 이는 그의 오레오 제닉 효과에 관여 함을 시사한다 [22]. 이를 유지하면서 날트렉손은 오렉신 A의 오 렉산 작용을 둔화시켰다.23]. 흥미롭게도, 날트렉손은 오렉신 A가 핵 축적에 직접 투여 될 때 오렉신 A의 영향을 차단하여, 오렉신이 먹이의 행동을 자극하기 위해 음식의 보람있는 특성과 관련된 영역을 통해 작용해야 함을 나타냅니다.23]. 반대로, 오피오이드는 측상 시상 하부에 위치한 또 다른 신경 펩티드 인 멜라닌 농축 호르몬의 orexigenic 영향을 매개하지 않습니다 [24]. 또 다른 중요한 발견은 핵 축적 체에서 MOR 작용제 인 DAMGO의 투여에 의해 유도 된 고지방 섭취의 자극이 복부 Tegmental 영역에서 온전한 오렉신 신호를 필요로한다는 것이다 [25], 오피오이드 시스템과 오렉신 사이의 상호 작용은 항상성 및 지혈 경로 둘 모두를 조절 함을 시사한다.

항상성 신호에 의한 음식 섭취의 조절 외에도, 오피오이드는식이 및 보상 메커니즘의 hedonic 측면에서 중요한 역할을하며, 향이 나는 용액과 음식의 기호성을 조절합니다. [26,27,28]. hedonic 먹이의 획득은 mesolimbic dopamine 통로의 활성화, 복부 Tegmental 영역에서 핵 축적으로의 도파민 성 투영을 포함하며, 이는 음식 보상 회로의 가장 중요한 매개자 일 것입니다. 내인성 오피오이드는 복부 Tegmental 영역과 핵 Accumbens의 양에서 mesolimbic dopamine 경로를 조절합니다.29]. 따라서, 대부분의 연구는 mesolimbic dopamine 경로의이 두 영역에 오피오이드 수용체 작용제 / 길항제를 주입하여 수행되었다. 일부 보고서는 음식의 보람 속성에 대한 오피오이드의 효과가 항상성 신호 조절에 미치는 영향보다 더 강력하다고 제안합니다. 이와 관련하여, 날록손은 물 섭취보다 자당 용액의 섭취를 더 효과적으로 억제합니다.30] 사카린 용액에 대한 선호도 차단 [31]. 날트렉손으로 처리 한 후 수 크로스에 대한 선호도의 유사한 감소가 또한 관찰되었다 [32]. 대조적으로, 핵 축적 체에서 MOR 작용제 인 DAMGO의 투여는 사카린 섭취를 증가시킨다 [33], 복부 부위에 DAMGO를 주입하면 완전히 만족 한 동물의 먹이 반응이 유도됩니다.34]. 오피오이드는 또한 날트렉손으로 설치류의 치료가 자당식이 섭취를 현저히 감소 시킨다는 사실에 의해 입증 된 바와 같이 차우식이와 비교하여 일부 특정식이에 대한 선호도를 조절한다.35]. 그러나 다른 실험실은 오피오이드와 음식 선호도 사이의 상호 작용을 입증하지 못했습니다 [36,37] 또는 자당과 관련된 장소 환경 설정의 획득 [38]. 또한, 오피오이드 수용체 길항제 날트렉손은 중 배변 보상 경로에서 그렐린-유도 사료를 변형시키지 않았다 [39]. 음식 섭취를 증가시키는 위장 유래 펩타이드 호르몬 인 그렐린 (Ghrelin)은 그렐린 수용체를 통해 작용하며 시상 하부뿐만 아니라 중배 위 도파민 시스템의 다른 영역에서도 높게 발현됩니다. 따라서, 그렐린은 복부 테그먼트 영역 또는 핵 축적에 주입 될 때 먹이 행동을 자극합니다.39,40]. 그러나, 복부 부위 또는 핵 축적에서 날트렉손으로의 전처리는 그렐린의 오 렉산 작용을 둔화시키지 않았다 [39]. 티지금까지, 이러한 발견은 더 확실한 결론에 도달하기 전에 뇌의 특정 hedonic '핫스팟'에 대한 영향을 평가하는 미래의 연구가 필요하지만, 오피오이드 시스템이 음식의 보람 속성에 대한 그렐린의 행동에 필수적이지 않다는 것을 제안합니다.

해결해야 할 중요한 문제는 대부분의 오피오이드 길항제가 단기 음식 섭취량을 감소시키는 것으로보고되었지만 장기 섭취량을 감소시키는 것으로 보이는 사람은 거의 없다는 것입니다. 그러나, 일부 합성 오피오이드 길항제 인 3,4- 디메틸 -4- 페닐 피 페리 딘에 중점을 둔 연구는 장기적인 효능을 보여 주었다. 더 구체적으로, 생체 내에서 MOR 및 KOR 길항제로서 작용하는 LY255582는 심 실내 하루에 1 회 주사 될 때 7- 일 기간에 걸쳐 음식 섭취 및 체중을 감소시켰다 [41]. 이 화합물은 또한 30 일 치료 기간 동안 비만 주커 쥐에게 피하로 투여 될 때 음식 섭취와 체중 증가를 감소시켰다.8]. 마찬가지로, 다른 보고서에 따르면 255582 일 동안 LY14로 만성 경구 치료를받은 고지방식이를 섭취 한 쥐는 음식 섭취량을 줄이고 지질 이용을 자극하여 체지방을 줄였습니다.9]. 또한, LY255582는 또한 4 일 치료 후 맛이 좋은 음식 섭취를 억제하고 맛이 좋은 음식으로 유도 된 핵 축적에있는 mesolimbic dopamine neuron의 활성화를 차단했습니다.10]. 따라서 LY255582는 강력하고 오래 지속되는 식욕 부진 제로 보입니다.

오피오이드 및 섭식 장애

최근에 수집 된 데이터는 신경성 정신병 적 상태에서 거식증 (AN) 및 신경성 폭식증 (BN)과 같은 행동 이상과 관련된 신경 정신병 약 경로의 발현에 변화가 있음을 보여주었습니다. 특히, AN 및 BN 환자의 대다수는 음식 섭취를 감소시키고 전-및 / 또는 둘 다를 통해 작용하는 내인성 오피오이드 펩티드의 제어하에있는 멜라노 코르 틴 펩티드 인 알파-멜라노 사이트-자극 호르몬 (α-MSH)에 대한자가 항체를 나타냈다. 시냅스 후 수용체 [42]. 이를 유지하기 위해, 실험 모델에서 얻은 데이터는 오피오이드가 그 자체로 (특히 맛좋은 음식에 대한) 독소 생성이거나 음식의 추정 적 '내재적'지각 적 성질을 조절할 수있을뿐만 아니라 학습 연관성 식욕에 관여한다는 가설을 뒷받침합니다. 식품 수용 및 선택의 기초가되는 프로세스 [43].

AN은 단기 에너지 균형 조정의 중재 또는 음식 박탈과 관련된 부정적인 분위기의 완화를 포함하여 예기치 않은 단기 음식 부족에 대처하기 위해 원시 오피오이드-매개 메커니즘의 병리학 적 결과로서 발생하는 것으로 제안되었다. 이 제안은 스트레스 유발 식에서 오피오이드의 잠재적 인 역할과 관련이있을 수 있지만, 거식증에서 오피오이드 시스템의 약리학 적 파괴에 관한 문헌의 복잡성과 불일치로 인해이 모델을 완전히 평가하기가 어렵습니다. 또한, 인간의 경우, 폭식증이있는 인간 환자의 인 슐라 피질에서 MOR 결합의 감소가보고되었으며, 이는 공복 행동과 반비례 관계가 있었다. 이것이 공복 후 수용체의 상태 관련 하향 조절 때문인지 또는 갈망 상태를 반영하는지 여부는 여전히 불분명합니다. 시험 결과 불일치 한 결과를 보인 폭식증 환자의 치료에서 오피오이드 길항제의 영향도 명확하지 않습니다.

AN에서 오피오이드의 역할에 대한 사례는 불분명하지만, 폭식의 역할에 대한 사례는 단기간에 단맛, 지방 또는 둘 다가 풍부한 맛이 좋고 칼로리가 높은 음식을 섭취하는 것으로 구성된 부적절한 먹이 행동으로 정의됩니다 시간이 더 매력적입니다. 이는 정상 인구의 6.6 %가 폭식 행동에 관여하기 때문에 특히 관련이 있습니다. 또한 폭식은 또한 비만의 핵심 요소입니다. 실제로, 시간이 지남에 따라 진행이 증가하고 폭식이 계속되는 폭식 장애를 가진 환자의 65 %에서 비만이 나타납니다. 폭식 행동과 물질 남용 사이의 유사점은 Waller와 동료들에 의해 강조되었다.44], 폭식의 측면은 약물 남용에 대한 DSMIII 진단 기준을 충족시킬 수 있으며 오피오이드 기능 장애가 중독성 폭식의 기초가 될 수있는 가능성에 대해 논의했다. 동물 모델에서 얻은 데이터는 MOR 및 KOR 길항제 인 날 메펜은 폭식 행동을 약화시킬뿐만 아니라 덜 바람직한식이의 음식 섭취를 증가 시킨다는 것을 보여 주었다. 이러한 효과는 복부 Tegmental 영역에서 MORs를 억제하여 GABAergic interneurons의 억제를 초래하고 이후 핵 축적에서 도파민 방출을 감소시킴으로써 매개됩니다.

오피오이드 수용체 길항제로 치료 한 폭식증 환자에 대한 연구에 따르면 날트렉손 투여 후 빙의 크기와 빈도가 감소하고 대부분의 환자의 폭식 관련 지수가 개선되었습니다. 여기에는 빙과 퍼지 횟수뿐만 아니라 폭식 대 정상적인 식사의 비율도 포함됩니다.45]. 이러한 길항제는 또한 일부 불일치 한 결과가보고되었지만 폭식 환자 및 비만 폭식 환자의 폭식 지속 시간을 줄이는 데 효과적임이 입증되었습니다. 이러한 불일치에 대한 이유는 불분명하지만, 최근의 연구는 폭식증을 가진 비만 환자에서 MOR의 A118G 단일 뉴클레오티드 다형성의 '기능 획득'G- 대립 유전자의 빈도 증가가 기록되어 있음을 주목해야한다. 이 환자들은 또한 hedonic eating의 자기보고 척도에서 더 큰 점수를보고했다.46]. 오피오이드 시스템을 표적으로하는 약물로 치료할 때 도움이 될 환자를 더 잘 정의하고 밝히려면 강력한 표현형 및 유전자형 특성 분석을 통한 향후 연구가 필요

인간의 오피오이드와 음식 섭취

인간에서 먹이 행동을 조절하는 오피오이드의 역할에 대한 약리학 적 연구는 주로 날록손 (정맥 내), 날트렉손 및 날 메펜 (구두)과 같은 일반적인 오피오이드 수용체 길항제로 제한되어있다 [4,47]). 이 모든 연구는 적은 수의 정상 체중 환자에서 수행 되었으나 대부분은 단기 음식 섭취량의 감소를 발견했지만 기아에는 큰 영향이 관찰되지 않았습니다.4]. 음식 섭취량의 감소는 11-29 %의 범위에서 매우 일관되어 인간 먹이 행동에서 오피오이드 수용체에 대한 명확한 역할을 시사합니다. 그러나 일부는 [48,49,]하지만 모두 [50,]는 날트렉손이 구역질을 일으킨다는 것을 보여주었습니다. 위약을 투여 한 19 %와 비교하여, 날트렉손 투여 후 구역의 약 9 %가 구역을보고 하였다 [49,51]. 비록 이들 연구가 음식 섭취 감소와 구역질 사이의 상관 관계를 찾지 못했지만, 이러한 부작용이 음식 섭취의 날트렉손에 의한 억제에 기여할 수 있다면 추가 연구가 분명히 필요할 것이다. 섭식 행동에 대한 날록손과 날트렉손의 작용은 비만 환자에서도 연구되었습니다. 두 오피오이드 수용체 길항제는 음식 섭취를 억제 할 수 있었고, 이들 비만 환자 중 일부는 또한 기아 감소를보고했다. 그러나 메스꺼움은 약물 투여 후 여러 환자에서 관찰되었습니다.4,52].

날트렉손이 단기 음식 섭취에 미치는 영향은 분명하지만, 고용량에서도 (즉, 300 mg / 일) 일관된 체중 감소를 일으키지 않습니다.53,54,55]. 그러나, 날트렉손 및 부프로피온 (도파민 수송 체에 선택적으로 결합하는 항우울제)과의 병용 요법은 매우 효과적이며 현재 III 상 시험 중이다. 결합 된 날트렉손 / 부프로피온은 POMC 뉴런 소성 시너지 증가, 설치류 음식 섭취 시너지 감소, 비만 인간 대상체에서 더 큰 체중 감소를 일으킨다 [56]. 지난 몇 년 동안 여러 독립적 인 임상 연구에서이 조합을 테스트했습니다. 이들 보고서 중 하나에서, 복잡하지 않은 비만을 갖는 419 환자는 위약 또는 400 mg / 일 지속 방출 부프로피온과 조합 된 3 회 용량의 즉시 방출 날트렉손을 최대 48 주 동안 치료 받았다. 비만 피험자에 대한이 2 상 ​​연구에서 병용 요법은 위약, 날트렉손 단독 요법 또는 부프로피온 단일 요법보다 체중 감량이 훨씬 더 컸습니다.56]. 최근의 또 다른 임상 연구는 집중 행동 수정 (BMOD)에 대한 보조제로서 날트렉손과 부프로피온의 효능과 안전성을 조사한 56- 주, 무작위, 위약 대조 시험을 수행했습니다. 793 비만 참가자는 위약 + BMOD, 또는 서방 형 부프로피온 (32 mg / 일) + BMOD와 함께 서방 형 날트렉손 (360 mg / 일)으로 치료 받았다. 56 주 후, 결합 된 날트렉손 / 부프로피온 치료는 체중이 더 많이 감소하고 심근 대사 질환 위험의 지표가 향상되었음을 보여주었습니다.57]. 그러나 이러한 약물 치료는 위약보다 메스꺼움에 대한보고가 더 많았습니다. 현재까지 인구 규모가 가장 큰 임상 보고서는 Contrave Obesity Research I (COR-I) 연구로, 1,742 과체중 및 비만 참가자의 체중에 대한 날트렉손 / 부프로피온 치료의 효과를 평가했습니다.58]. 이 환자들은 미국의 34 사이트에서 수행 된 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 3 상 시험에 배부되었습니다. 서방 형 날트렉손 (1 mg / day)과 서방 형 부프로피온 (1 mg / day), 서방 형 날트렉손 (1 mg / day) + 서방 형을 받도록 참가자를 32 : 360 : 16 비율로 무작위로 할당했습니다. 부프로피온 (360 mg / 일), 또는 56 주 동안 경구로 하루에 두 번 일치하는 위약. 이전 연구와 유사하게, 날트렉손 / 부프로피온의 조합으로 치료받은 환자는 체중 감소가 더 높았다 [58]. 그러나, 여전히 위약-치료 된 개체의 28 %와 비교하여, 치료 대상의 상당 부분 (약 5 %)이 구역을보고 하였다. 두통, 변비, 현기증, 구토 및 구강 건조도 위약 그룹보다 날트렉손 + 부프로피온 그룹에서 더 빈번했습니다 [58]. 종합하면, 이들 데이터는 비 선택적 오피오이드 길항제 사용, 위약 대조군을 포함하지 않음, 비교적 적은 수의 피험자 사용을 포함하여 연구 설계 문제를 극복하기위한 약물 표적으로서 오피오이드 시스템의 추가 개발 및 평가의 필요성을 나타낸다 및 / 또는 폭식 비만 환자와 같은 계층화 된 환자의 비 내포물.

오피오이드 시스템의 대사 연구를위한 유전자 조작 모델

유전자 조작 된 마우스를 사용하여 약리학 적 결과가 강화되었다. 보다 구체적으로, MOR 및 KOR이 결핍 된 마우스에서의 대사 변경은 상이한식이를 사용하여 연구되었다. 2005의 에너지 균형 날짜에 대한 MOR 결핍의 영향을 연구 한 첫 번째 보고서는 MOR이 표준식이를 먹일 때 에너지 균형의 조절에 필수적인 것은 아니라는 것을 발견했다.59]. 그러나, MOR- 결핍 마우스는 골격근에서 CPT-1의 더 높은 발현으로 인해식이-유도 비만에 저항성을 가졌으며, 이는 야생형 마우스와 비교하여 자극 된 지방산 산화를 시사한다 [59]. 체중에 대한이 유익한 효과에 더하여, MOR의 부족은 고지방식이 후 포도당 내성을 향상시켰다.59]. 중요하게도, MOR- 결핍 마우스가 섭식 행동에 변화를 나타내지 않기 때문에 이러한 모든 효과는 음식 섭취와 무관했다. 유사하게, 독립적 인 그룹은 칼로리가 높은 음식을 섭취 할 수있는 MOR 결핍 생쥐가 야생형 생쥐에 비해 체중과 지방이 적다는 것을 보여 주었다.60]. 더욱이, MOR의 결여는 생쥐가이 음식을 먹었을 때 포도당 내성을 향상시켰다. 이전 연구와 일치하여 이러한 모든 행동은 음식 섭취와 무관했습니다. 그러나이 연구는 표준식이 요법에서 MOR가 부족한 생쥐가 더 많은 음식을 섭취하는 동안 더 많은 체중과 지방을 얻었음을 보여 주었다.60]. 마지막으로, 또 다른 보고서는 MOR 결핍이 음식 섭취의 동기 부여 특성과 급식 행동의 초음파 처리에 미치는 영향을 연구했습니다.61]. 이 저자들은 특정 강화 일정에 따라 MOR가 부족한 생쥐가 정상적인식이 요법과 자당 펠렛을 모두 섭취하려는 동기가 감소한 것을 발견했다.61]. 그러나, MOR이없는 마우스는 변경되지 않은인지 능력을 보였으며, 이는 내인성 MOR 경로가 식사 동기를 매개하지만 음식의 hedonic 특성에 필수적인 것은 아님을 나타냅니다.61].

한편, 마우스에서 KOR의 유전자 제거는 고지방식이에 반응하여 에너지, 포도당 및 지질 대사를 변화시키는 것으로 최근에 입증되었다. KOR 결핍 생쥐는 고지방식이에 장기간 노출 된 후에도 체중 증가에 저항력이 있으며, 이는 에너지 소비 및 운동 활동 수준의 유지에 의해 유발되었다 [62]. 또한, KOR이없고 고지방식이를 섭취 한 마우스는 트리글리세리드 형성의 감소 및 간에서의 지방산 β- 산화의 증가로 인해 간 지방 저장이 감소되었다 [62]. 전반적으로, 표준 저지방 음식을 먹었을 때 KOR- 결핍 마우스 및 세 가지 아편 유사 수용체, MOR, DOR 및 KOR가 결여 된 조합 돌연변이 마우스 모두에서 체중의 총 변화가 결여되어 있다고 결론 지을 수있다. 그러나, 고지방식이의 장기간 소비 조건에서, 오피오이드 수용체 길항제는식이 유발 비만에 의해 야기되는 대사 손상을 감소시키는 데 유용 할 수있다.

KOR 결핍의 영향에 더하여, KOR의 내인성 리간드 인 디노 르핀의 부족에 의해 야기되는 대사 변경이 또한 고려되었다. KOR 결핍 생쥐와는 달리, 다이 노르 핀의 유전자 제거를 가진 생쥐는 고지방식이를 먹었을 때 체중의 변화를 보이지 않았다.63]. 그러나, 고지방식이를 섭취 한 다이 노르 핀 결핍 마우스에서 유리 지방산의 혈청 수준이 감소하여 순환으로의 지방산 출력 감소 또는 지방산 산화 증가 [63]. 지방산 산화의 변화가 변경 될 수있는 조직은 연구되지 않았지만, 전체적으로 내인성 디노 르핀 -KOR 경로가 지방산 대사의 조절에 중요한 역할을한다는 가설을 세울 수있다. 디노 르핀이 중단 된 마우스에서 가장 관련성이 높은 결과는 공복 동안 관찰되었다. 사실, 디노 르핀 결핍은 24- 시간 빠른 동안 지방량과 체중을 줄입니다.63]. 이러한 효과는 에너지 소비 또는 운동 활동의 변화에 ​​의한 것이 아니라 교감 신경계의 활동 증가에 의해 야기됩니다. 또한, 디노 르핀이 결핍 된 수컷은 암컷이 아닌 수컷은 호흡 교환 비율이 감소하여 지질 동원이 선호되는 상태를 나타냅니다.63]. KOR 결핍 생쥐의 공복에 대한 반응과 관련하여 문헌에서 이용 가능한 연구는 없지만 KOR 길항제가 쥐에서 공복으로 인한 고식 증을 감소 시킨다는 점을 고려하는 것이 중요하다.64] 및 KOR 돌연변이 체 마우스는 또한 지방산 대사에서 변화를 보이며, KOR이없는 마우스가 디노 르핀 결핍 마우스와 유사하게 반응 할 수 있다는 가설을 세우는 것은 그럴듯 해 보인다.

끝 맺는 말

에너지 균형의 조절에 결정적인 공급 행동 및 다른 파라미터를 조절하는 내인성 오피오이드 시스템의 중요성은 수많은 전임상 및 임상 보고서에 의해 결정적으로 입증되었다 (도 2에 요약 됨). 1). 그러나 여러 오피오이드 관련 문제를 둘러싼 지식에는 여전히 중요한 격차가 있습니다. 예를 들어, MOR과 KOR의 완전한 부족은 특히 생쥐가 지방이 풍부한식이를 섭취 할 때 에너지 균형에 중요한 변화를 일으킨다는 것이 분명해 보입니다. 그러나, DOR 결핍의 잠재적 인 역할은 연구되지 않았으며, 약리학 적 자료에 따르면, DOR의 붕괴 후 몇 가지 중요한 대사 적 변화를 발견 할 수 있습니다. 또한 음식 / 알코올 보상의 주요 주체로서 오피오이드 수용체의 관련과 관련하여 지난 몇 년간 수집 된 많은 양의 데이터에도 불구하고, 아편 제 연구 결과가 어느 정도인지에 대한 강한 우려가 있음을 강조해야한다 길항제는 오피오이드의 직접적인 역할에 대한 증거 또는 이러한 약물의 투여와 관련된 부작용의 결과인지 여부로 해석 될 수 있습니다. 증거의 균형이 오피오이드 길항제의 행동 효과가 부작용과 독립적으로 입증되었음을 시사하지만, 특정 약리학 적 군집 (핵)에서 다른 오피오이드 수용체의 특정 유전자 제거에 대한 추가 연구는 표준 약리학과 비교하여 실험 동물에서 수행해야합니다 생성 된 데이터가 올바르게 해석 될 수 있도록하기 위해 접근합니다. 복부 테그먼트 영역 및 핵 축적과 같은 메 소림 빅 도파민 시스템의 여러 영역에서의 오피오이드 수용체의 위치가 특히 관련성이있다. 음식의 hedonic 특성에 대한 내인성 오피오이드 시스템의 작용을 조절하는 분자 토대를보다 정확하게 이해하기 위해 이러한 특정 뇌 영역에서 MOR, KOR 또는 DOR이없는 마우스를 생성하고 특성화하는 것이 큰 관심이 될 것입니다. 또한 남성의 KOR 작용 제가 여성보다 음식 섭취를 더 많이 억제한다는 것이 알려져 있기 때문에 성별 문제도 고려해야한다. 유사하게, 인간에서 혼합 된 KOR / MOR 리간드는 남성보다 여성에서 더 큰 진통을 생성하는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, 동물에서, 선택적 KOR 작용제는 여성보다 남성에서 더 큰 항 통각 제 효과를 생성하는 것으로 밝혀졌다. 종합적으로, 연구는 오피오이드 수용체 매개 생물학적 효과에서 현저한 성별 및 종-차이가 있음을 나타낸다 [65].

마지막으로, 임상 데이터는 실험실 동물에서 얻은 결과를 강화시켜, 오피오이드 수용체의 봉쇄가 마른 환자와 비만 환자 모두에서 음식 섭취를 줄인다는 것을 나타냅니다. 더 중요한 것은, 최근의 발견은 날트렉손과 부프로피온의 조합이 비만 환자에서 체중 감소를 유도 할 수 있다는 것을 보여 주었다. 이미 III 상 시험에있는이 접근법은 비만 치료에 대한 새로운 희망을 불러 일으켰습니다. 실제로, 예상되는 주된 문제는 메스꺼움을 다른보다 드문 불편 함과 함께보고 한 환자의 비율에서 발견되는 부작용과 관련이 있습니다. 이는 더 낮은 수용체 점유에서 치료 효능을 달성 할 수있는 새로운 화합물, 예를 들어 역 작용제의 개발에 대한 필요성을 강조하며, 이는보다 우수한 안전성 및 내약성 프로파일로 이어져야한다. 치료법 개발 과정에서 이러한 바람직하지 않은 효과의 중요성을 명확히하기 위해 추가 연구가 필요하지만,이 치료법이 특정 비만 환자에게만 권고되어야하지만 특정 임상 병력이있는 다른 환자에게는 권고되지 않는지 분석하는 것이 중요 할 수 있습니다.

감사의 글

이 저작물은 Educacion y Ciencia 장관 (CD : BFU2008; RN : RYC-2008-02219 및 SAF2009-07049; ML : RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD : PGIDIT06PXIB208063PR; RN : 2010)의 지원으로 지원되었습니다. / 14), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML : PI061700) 및 유럽 공동체의 일곱 번째 프레임 워크 프로그램 (FP7 / 2007-2013)과 보조금 계약에 따라 n ° 245009 (CD : 'Neurofast'). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición은 스페인 마드리드의 ISCIII 이니셔티브입니다.

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