유혹받는 뇌가 먹는다 : 비만과 섭식 장애 (2010)의 즐거움과 열망

켄트 C. 베리지, 차오이 호, 조슬린 M. 리처드및 알렉산드라 G. 디펠리센토니오

우리가 먹는 것, 언제, 얼마나 먹는지는 모두 음식에 대한 '좋아함'과 '원함'을 생성하는 뇌 보상 메커니즘의 영향을 받습니다. 결과적으로 보상 회로의 기능 장애는 최근 비만과 섭식 장애의 증가에 기여할 수 있습니다. 여기서 우리는 음식에 대한 '좋아함'과 '원함'을 생성하는 것으로 알려진 뇌 메커니즘을 평가하고 임상 문제와 관련된 배고픔과 포만감의 규제 메커니즘과의 상호 작용을 평가합니다. '좋아요' 메커니즘에는 중격측좌핵 및 복부 담창구(오피오이드/엔도카나비노이드/오렉신 신호가 감각적 즐거움을 증폭시킬 수 있는 곳)와 같은 전뇌 변연계 구조의 입방밀리미터 핫스팟을 함께 연결하는 쾌락 회로가 포함됩니다. '원하는' 메커니즘에는 측좌핵, 선조체, 쾌락 핫스팟을 넘어 확장되는 편도체의 더 큰 오피오이드 네트워크, 중변연계 도파민 시스템 및 이러한 시스템과 상호작용하는 피질 변연계 글루타메이트 신호가 포함됩니다. 우리는 이러한 뇌 보상 회로가 비만이나 섭식 장애에 참여할 수 있는 방식에 초점을 맞춥니다.

보상 기능 장애를 원인으로

첫째, 뇌 보상 기능의 일부 측면이 잘못되어 과식이나 특정 섭식 장애를 유발할 수 있습니다. 음식은 보상 기능 장애를 통해 너무 많이 또는 너무 적게 쾌락적으로 '좋아'될 수 있습니다. 예를 들어, 아래에 설명된 측좌핵과 복부 담창구의 오피오이드 또는 엔도카나비노이드 쾌락 핫스팟의 병리학적 과잉 활성화는 일부 개인의 미각 쾌감에 대한 강화된 '좋아요' 반응을 유발할 수 있습니다. '좋아하는' 기질의 과도한 활성화는 음식의 쾌락적 영향을 확대하여 개인이 다른 사람들보다 음식을 더 '좋아'하고 '원하게' 하여 폭식과 비만에 기여합니다.Berridge, 2009; Davis et al., 2009). 반대로 핫스팟 기능 장애의 억압적 형태는 거식증 유형의 섭식 장애에서 '좋아함'을 감소시킬 수 있습니다.Kaye 등, 2009).

쾌락 장애가 없더라도 왜곡된 보상의 또 다른 가능성은 인센티브 현저성이 쾌락적 '좋아요'에서 분리되면 먹고 싶은 '원함'만 증가할 수 있다는 것입니다.Finlayson 외, 2007; 멜라, 2006). 아래에 설명된 바와 같이 뇌가 분리 가능한 메커니즘을 통해 '원함'과 '좋아함'을 생성하는 것처럼 보이기 때문에 특정 장애에서 '원함'과 '좋아함'의 분리를 생각할 수 있습니다. 맛있는 음식에 대한 단서는 더 이상 직접적으로 쾌락적으로 구동되지 않더라도 인센티브 돌출의 중피질 변연계 도파민-글루타메이트 메커니즘(또는 이러한 메커니즘을 강화하는 관련 CRF 또는 오피오이드 회로)의 과민 반응을 통해 여전히 과도한 '원함'과 소비를 유발할 수 있습니다. 그러한 경우, 음식의 광경, 냄새 또는 생생한 상상은 결국에는 실제 경험이 보통 이상으로 즐겁지 않더라도 먹고 싶은 강박적인 충동을 유발할 수 있습니다. 이러한 모든 가능성은 언젠가는 제안되었습니다. 각기 다른 장애나 비만 유형에 따라 다른 답이 적용될 수 있기 때문에 이들 각각은 고려할 가치가 있습니다.

결과적으로 수동적으로 왜곡된 보상 기능

가능성의 두 번째 범주는 뇌 보상 시스템이 섭식 장애의 초기 원인이 아닐 수 있지만 여전히 과도한 음식 경험, 비정상적인 섭취 또는 추가 체중에 대한 수동적이고 이차적인 반응으로 비정상적으로 기능하게 된다는 것입니다. 그러한 경우 '좋아함'과 '원함'의 뇌 시스템은 정상적으로 기능하려고 시도할 수 있지만 신경 영상 연구에서는 비정상적인 것으로 나타나 연구자에게 잠재적인 적청어가 됩니다. 그럼에도 불구하고 수동적으로 왜곡된 보상 기능조차도 보상 기능을 정상 범위 내로 다시 조절함으로써 부분적으로 섭식 행동을 교정하는 것을 목표로 하는 치료를 위한 기회의 창을 제공할 수 있습니다.

뇌 보상의 정상적인 탄력성

셋째, 많은 경우 뇌 보상 시스템이 비만이나 섭식 장애 상태에서 계속 정상적으로 기능하고 이차적으로도 변경되지 않을 가능성이 있습니다. 그러한 경우 섭식 장애의 원인은 뇌의 보상 기능을 완전히 벗어나게 됩니다. 실제로 뇌의 보상 기능은 결국 치료 없이도 일부 식습관 패턴을 자발적으로 정상화하는 데 도움이 될 수 있습니다.

'좋아함' 없이 '원함'을 생산하는 것

별개의 실체로서의 인센티브 돌출의 가장 극적인 실증은 동일한 보상에 대한 쾌락적 '좋아요'를 올리지 않고 '원함'이 신경적으로만 강화된 경우에서 나옵니다. '좋아하지 않는' 강화된 '욕구'에 대한 우리의 첫 번째 발견은 XNUMX년 전 Elliot Valenstein과 공동으로 수행한 쥐의 측면 시상 하부의 전기 자극에 의해 유발된 식사에 대한 연구에서 나왔습니다.베리지와 발렌스타인, 1991). 측면 시상 하부의 전극 활성화는 자극을 받은 쥐가 왕성하게 먹도록 합니다.Valenstein 등, 1970), 이러한 전극은 일반적으로 중변연계 도파민 방출을 포함하는 뇌 회로를 활성화합니다(Hernandez 등, 2008). 동일한 전극 자극은 일반적으로 보상으로 동물에 의해 추구되며 전극 활성화는 음식의 쾌락 영향을 증가시켜 식사를 유도하는 것으로 가정되었습니다. 자극을 받은 쥐가 음식을 더 '좋아'했기 때문에 진정으로 더 많이 '원'했을까요? 놀랍게도 처음에는 대답이 '아니오'로 판명되었습니다. 시상하부 전극의 활성화는 자당에 대한 '좋아하는' 반응(아래에서 자세히 설명하는 입술 핥기 등)을 강화하는 데 완전히 실패했습니다.베리지와 발렌스타인, 1991)(피규어 2 & 3.) '좋아함'을 증가시키는 대신 전극은 자당 맛에 대한 '싫어하는' 반응(예: 벌어진 틈)만 강화했습니다. 이것과 '좋아요'에서 '원함'의 후속 해리는 각각에 대해 별도의 신경 기판을 식별할 필요성을 가리킵니다. 다음으로 음식 '원함'과 '좋아함'의 뇌 시스템을 설명하고 이러한 시스템이 다른 규제 시스템과 어떻게 관련되는지 고려할 것입니다.

 

그림 2

시상 하부 자극 또는 도파민 상승으로 인한 '원하는' 향상

 

그림 3

단맛에 대한 '좋아함'은 시상 하부 전극이나 도파민 상승에 의해 강화되지 않습니다.

도파민의 역설적인 식욕부진 효과(및 도파민 차단의 과식 효과)?

그럼에도 불구하고 도파민이 음식 '원함'을 매개한다는 우리의 가설에 불편한 사실이 남아 있으며 이러한 사실도 인정해야 합니다. 한 가지 불편한 사실은 D2 수용체를 차단하는 비정형 항정신병약이 칼로리 섭취를 증가시키고 체중 증가를 유발할 수 있다는 것입니다.Cope 등, 2005; 스테파니디스 등, 2009). 그러나 이에 대한 설명은 주로 세로토닌 1A 및 2C 수용체와 히스타민 H1 수용체의 동일한 항정신병제에 의한 차단에서 나올 수 있으며, 이는 D2 점유보다 체중 증가와 더 관련이 있을 수 있습니다.Matsui-Sakata 외, 2005).

아마도 가장 중요한 불편한 사실은 도파민이 억제 잘 알려진 다이어트 약물의 작용에서와 같이 식욕. 적어도 도파민과 노르에피네프린을 촉진하는 전신 암페타민과 화학적으로 관련된 자극제는 확실히 식욕과 섭취를 억제합니다. 그러나 적어도 암페타민의 일부 식욕 부진 효과는 실제로 노르에피네프린 방출에 기인할 수 있습니다. 노르에피네프린은 내측 시상하부에서 아마도 알파-1-아드레날린 수용체를 자극함으로써 식욕을 억제하는 역할을 합니다(알파-2 수용체의 과식 효과와 반대).아단 등, 2008; Wellman 등, 1993). 또한 도파민 자체는 뇌 구조에 따라 섭취에 다른 영향을 미칠 수 있으며 단일 구조에서도 강도가 다를 수 있다는 점에 유의해야 합니다.캐논 (Cannon) 등, 2004; 2003년 쿠오). 예를 들어, 도파민은 신경펩티드 Y를 감소시킴으로써 시상하부 아치형 핵에서 식욕부진 효과를 나타냅니다.2003년 쿠오), 그리고 높은 수준의 도파민은 또한 측좌핵과 선조체에서 식욕부진 효과를 나타낼 수 있습니다.캐논 (Cannon) 등, 2004; 에반스와 바카리노, 1986; 이노우에 외, 1997; 팔과 톰브레, 1993; 와이즈 (Wise) 등, 1989). 마지막으로, 도파민의 인센티브 돌출 강화는 종종 보상에 대한 조건부 자극으로 향한다는 점에 주목하는 것도 중요합니다. 즉, 신호가 식사량과 음식 소비를 직접적으로 확장하는 것이 아니라 추구로 이어지는 보상에 대한 '원함'을 촉발할 수 있습니다.Pecina 등, 2006; 스미스 (Smith) 등, 2007; Wolterink 등, 1993; Wyvell과 Berridge, 2000; Wyvell과 Berridge, 2001). 도파민 신호로 유발된 '원함'은 개인이 먹고 싶은 유혹에 굴복하게 만들 수 있으며 일단 식사가 시작되면 다른(예: 오피오이드) 뇌 메커니즘이 식사 크기를 확장할 수 있습니다. 일반적으로 섭취에서 도파민의 역할은 배타적으로 증가하거나 감소하는 것이 아니라 뇌 시스템과 심리적 조건에 따라 다를 수 있습니다.

측좌핵 핫스팟

발견된 첫 번째 핫스팟은 측좌핵 내부에서 발견되었으며, 여기에서 오피오이드 및 엔도카나비노이드 신호를 사용하여 맛 '좋아함'을 증폭합니다(그림 4 & 5). 핫스팟은 측좌핵의 내측 껍질 세분에 있습니다. 구체적으로 내측 껍질의 rostrodorsal quadrant에 있는 조직의 세제곱 밀리미터 부피에 있습니다. 쾌락 핫스팟에서 단맛에 대한 '좋아함'은 내인성 오피오이드 또는 체내칸나비노이드 신경화학 신호를 모방하는 약물의 미세 주입에 의해 증폭됩니다. 이것은 오피오이드 또는 카나비노이드 수용체 활성화가 음식의 기호성에 대한 '좋아요'를 강화함으로써 부분적으로 식욕을 자극한다는 가설을 세웠던 많은 조사자들의 제안과 일치합니다.발도와 켈리, 2007; Barbano와 Cador, 2007; 보드나 외, 2005; 쿠퍼, 2004; 달먼, 2003; Higgs 등, 2003; Jarrett 등, 2005; 켈리 (Kelley) 등, 2002; 커캄과 윌리엄스, 2001; 커캄, 2005; 르 마그넨 등, 1980; Levine과 Billington, 2004; Panksepp, 1986; 샤키와 피트먼, 2005; 장과 켈리, 2000). 우리의 결과는 이러한 쾌락적 가설을 뒷받침했으며 특정 뇌 기질 측면에서 특정 핫스팟에 대한 쾌락 향상을 담당하는 뇌 부위를 정확히 찾아내는 데 도움이 되었습니다. 우리 연구실의 Susana Peciña가 이끄는 연구는 오피오이드 작용제 약물(DAMGO; [D-Ala², N-메페⁴, 글리-올]-엔케팔린). DAMGO는 뮤 유형의 오피오이드 수용체를 선택적으로 활성화하고 핫스팟에서 이것은 뇌가 달콤한 감각에 칠한 쾌락 광택을 향상시키기에 충분해 보입니다.페치나, 2008; Peciña와 Berridge, 2005; Peciña 등, 2006; 스미스 (Smith) 등, 2010). 핫스팟에 DAMGO 미세 주입을 한 쥐의 자당 맛에 대해 평소보다 두 배 이상의 긍정적인 '좋아요' 반응이 방출되었습니다. 퀴닌에 대한 '싫어하는' 반응은 결코 강화되지 않았고 오히려 핫스팟 안팎에서 뮤 오피오이드 활성화에 의해 억제되었습니다. 따라서 쾌락 핫스팟의 신경 화학적 자극에 의해 단맛 즐거움이 향상되고 쓴맛 불쾌감이 동시에 감소합니다.

마리화나의 향정신성 테트라히드로칸나비놀 성분과 유사한 뇌 화학물질인 엔도칸나비노이드는 측좌핵 껍질에 해부학적으로 오피오이드 핫스팟과 겹치는 자체 쾌락 핫스팟을 가지고 있습니다. 우리 연구실의 Stephen Mahler와 Kyle Smith의 연구에 따르면 CB1 유형의 칸나비노이드 수용체를 자극하여 뇌에서 작용할 가능성이 있는 엔도카나비노이드인 아난다마이드가 자당 맛의 쾌락 영향을 확대하기 위해 오피오이드 약물과 유사하게 측좌핵 핫스팟에서 작용할 수 있습니다.Mahler et al., 2007; 스미스 (Smith) 등, 2010). 핫스팟의 아난다마이드 미세 주사는 오피오이드 자극과 마찬가지로 쥐에게서 유도된 자당 맛에 대한 긍정적인 '좋아요' 얼굴 반응의 수를 강력하게 두 배로 늘린 반면 쓴맛에 대한 혐오 반응은 강화되지 않았습니다. 쉘 핫스팟에 의한 이러한 '좋아요' 향상을 추가로 연결할 수 있는 한 가지 흥미로운 가능성은 오피오이드 및 체내칸나비노이드 신호가 상호 작용하거나 협력할 수 있다는 것입니다. Anandamide는 부분적으로 역방향 신경전달물질로 작용하는 것으로 제안되었으며, 이는 껍질에 있는 본질적인 가시 뉴런에 의해 방출되어 근처의 시냅스 전 축삭 말단으로 되돌아가 CB1 수용체를 자극하고 아마도 시냅스 전 오피오이드 방출을 조절할 수 있습니다.코타 (Cota) 등, 2006; 커캄, 2008; 피오멜리, 2003). 마찬가지로 껍질에 있는 시냅스 후 가시 뉴런을 공격하는 오피오이드 신호는 엔도카나비노이드 방출을 모집할 수 있습니다. 향후 연구에서는 엔도카나비노이드 및 오피오이드 신호가 그러한 협력적인 양성 피드백 메커니즘에 의해 상호 작용하는지 여부를 탐색할 수 있습니다.

측좌핵에서 '원하는' 더 큰 오피오이드 바다

'좋아요'를 증폭하는 것 외에도 동일한 측좌 핫스팟에 DAMGO 또는 아난다마이드를 미세 주입하면 음식 섭취가 크게 증가하는 '원하는' 음식을 동시에 직접 자극할 수 있습니다. 그러나 측좌핵의 다른 근처 부분은 '좋아요'를 강화하지 않고 오피오이드에 의해 활성화될 때 '원함'만 생성합니다.그림 5). 즉, 입방밀리미터 핫스팟의 오피오이드 신경전달은 '좋아함'을 확대하는 특별한 쾌락 능력을 가지고 있는 반면(예를 들어 도파민 신경전달과 비교하여) 핫스팟 외부의 오피오이드 자극은 쾌락적이지 않으며 '좋아함' 없이 '원함'만 유도합니다(때로는 '좋아함'을 감소시키기도 함). 예를 들어, 오피오이드 쾌락 핫스팟은 전체 측좌핵의 10%에 불과하고 내측 껍질의 30%에 불과합니다. 그러나 전체 100% 내피에 대한 DAMGO 미세 주사는 음식 섭취량을 두 배 이상으로 강력하게 증가시켰습니다. DAMGO는 동일한 미세 주입이 정상 이하의 '좋아요'를 억제한 보다 후방의 '콜드스팟'에서도 '원함'을 효과적으로 향상시킵니다.Peciña와 Berridge, 2005). 쾌락 전문화는 신경해부학적으로 핫스팟으로 제한되고 신경화학적으로 오피오이드 및 체내칸나비노이드 신호로 제한됩니다.Peciña와 Berridge, 2005). '원함'에 대한 널리 퍼진 메커니즘은 오피오이드가 측좌핵 전체와 심지어 편도체와 선조체를 포함하는 외부 구조에서 음식 '원함'을 자극한다는 이전 연구 결과와 일치합니다.쿠퍼와 힉스, 1994년; 켈리, 2004; 켈리 (Kelley) 등, 2005a; Levine과 Billington, 2004; Yeomans and Gray, 2002). 이러한 오피오이드 사이트 중 다수는 쾌락적이지 않을 수 있습니다.

신조체는 '원하는' 또는 '좋아하는' 세대에 참여합니까?

복부 선조체(측좌핵)는 동기부여로 유명하지만, 최근에는 등쪽 선조체(neostriatum)가 음식 동기 부여 및 보상과도 관련되어 있습니다(이동에서 잘 알려진 등쪽 선조체 역할 외에도).Balleine et al., 2007; 팔미 터, 2007; 슐츠와 디킨슨, 2000; Volkow et al., 2002; 와이즈, 2009). 예를 들어, 원숭이의 신조체에 투영되는 도파민 뉴런은 측좌핵에 투영되는 도파민 뉴런과 유사하게 신호를 보상하고 예측 오류(예측되지 않은 주스 보상)를 보상합니다.슐츠와 디킨슨, 2000). 등쪽 선조체에서 인간 도파민 방출은 음식이나 약물 신호를 보고 유발된 갈망을 수반합니다(일부 연구에서는 복부 선조체보다 더 강한 상관관계가 있음).Volkow et al., 2002; Volkow et al., 2008; 왕 (Wang) 등, 2004a). Neostriatum의 도파민을 대체하여 aphagic dopamine-deficient knockout mice에서 음식 섭취가 회복되기 때문에 정상적인 식습관을 생성하려면 Neostriatal 도파민이 필요합니다.팔미 터, 2007; Szczypka 등, 2001).

유사하게, 신선조체의 mu opioid 자극은 적어도 복외측 부분에서 음식 섭취를 자극할 수 있습니다.장과 켈리, 2000). 이 결과를 확장하여 우리는 최근에 신선조체의 다른 영역이 신선조체의 가장 등쪽 부분을 포함하여 오피오이드 자극 음식 섭취를 중재할 수 있음을 발견했습니다. 특히, 우리의 관찰은 선조체의 등쪽 중앙 사분면의 뮤 오피오이드 자극이 맛있는 음식의 섭취를 향상시킨다는 것을 시사합니다(DiFeliceantonio 및 Berridge, 개인 관찰). 최근 파일럿 연구에서 우리는 제어 비히클 미세 주사 후보다 등쪽 선조체에서 DAMGO 미세 주사를 받은 후 쥐가 초콜릿 치료(M&M 사탕)를 두 배 이상 많이 먹는 것을 관찰했습니다. 따라서 우리의 결과는 신조체의 가장 등쪽 부분조차도 음식 보상을 소비하는 인센티브 동기를 생성하는 데 참여할 수 있다는 생각을 뒷받침합니다.Balleine et al., 2007; 팔미 터, 2007; 슐츠와 디킨슨, 2000; Volkow et al., 2002; 와이즈, 2009).

복측 담창질에 있는 오렉신 쾌락 핫스팟?

복측 담낭 핫스팟에 '좋아요' 반응을 증폭시킬 수 있는 다른 쾌락 신경 전달 물질이 있습니까? 유망한 후보 중 하나는 오렉신(orexin)으로, 측면 시상하부 영역에서 배고픔과 보상과 관련이 있는 것으로 생각됩니다.애스턴 - 존스 외., 2009; 해리스 (Harris) 등, 2005). 오렉신 뉴런은 시상하부에서 복측 담창구, 특히 오피오이드 쾌락 핫스팟을 포함하는 후방 영역으로 투사됩니다.발도 (Baldo) 등, 2003). 따라서 복측 담창구 뉴런은 오렉신 입력을 직접 받고 그에 따라 오렉신 수용체를 발현합니다.닉슨과 스메일, 2007).

우리 연구실의 최근 연구 결과에 따르면 배쪽 담낭에 있는 오렉신은 달콤한 보상에 대한 '좋아요'를 강화할 수 있습니다.호와 베리지, 2009). Chao-Yi Ho는 복부 팔리듐의 오피오이드 쾌락 핫스팟과 동일한 후방 부위에 오렉신-A를 미세 주입하면 자당 맛에 대한 '좋아하는' 반응의 수가 증폭된다는 사실을 발견했습니다. 복부 pallidum의 오렉신 미세 주사는 퀴닌에 대한 부정적인 '비호감' 반응을 증가시키지 못했으며, 이는 감각적 즐거움의 긍정적인 측면만 향상되었고 모든 미각 유발 반응은 아님을 나타냅니다.호와 베리지, 2009). 더 많은 연구가 필요하지만 이러한 초기 결과는 배고픔 상태가 아마도 오렉신 시상하부-복부-팔리듐 연결을 통해 맛있는 음식을 더 맛있게 만들 수 있는 메커니즘을 시사합니다.

복부 pallidum이 '좋아하는' 감각의 쾌락적 영향을 매개한다는 최종 증거는 후방 쾌락 핫스팟 코드에서 뉴런의 발화 수준이 단맛, 짠맛 및 기타 음식 보상에 대한 '좋아요'라는 것입니다.알드리지 등, 1993; 알드리지와 베리지, 2010; 비버 (Beaver) 등, 2006; Calder et al., 2007; Tindell 등, 2004; Tindell 등, 2005; Tindell 등, 2006). 복측 담창구의 핫스팟에 있는 뉴런은 쥐가 설탕 알갱이를 먹거나 영구적으로 이식된 기록 전극으로 측정했을 때 보상에 대한 신호를 만났을 때 더 빨리 발화합니다.Tindell 등, 2004; Tindell 등, 2005). 자당에 의해 유발된 뉴런의 발화는 맛에 대한 쾌락적 '좋아요'를 구체적으로 코딩하는 것으로 보입니다.알드리지와 베리지, 2010). 예를 들어, 자당 용액이 입에 주입될 때 복측 창백 뉴런이 발화하지만 동일한 뉴런은 바닷물보다 XNUMX배 더 염도가 높고 마시기 매우 불쾌한 NaCl 용액에 발화하지 않습니다. 그러나 쥐의 염분 식욕의 생리적 상태가 유발되면 복측 담창 핫스팟 뉴런이 삼중 바닷물의 맛에 갑자기 발화하기 시작한다.Tindell 등, 2006; Tindell 등, 2009) 안지오텐신과 알도스테론의 호르몬 나트륨 고갈 신호를 모방하는 약물로 푸로세마이드와 데옥시코르티코스테론을 투여함으로써(크라우스와 사카이, 2007), 강렬한 짠맛에 대한 인지된 '좋아요'를 증가시키기 위해(베리지와 슐킨, 1989; Tindell 등, 2006). 따라서 복측 창백암의 뉴런은 순간의 생리적 필요에 민감한 방식으로 쾌락의 맛을 코드화합니다. 그러한 쾌락 뉴런이 오피오이드 활성화가 단맛에 대한 '좋아요' 반응을 증가시키는 동일한 쾌락 핫스팟에 있다는 관찰은 그들의 발사 속도가 실제로 미각에 즐거움 광택을 칠하는 인과 메커니즘의 일부일 수 있음을 시사합니다.알드리지와 베리지, 2010).

복부 pallidum이 '좋아함' 없이 '원하는 것'을 향상시킬 수 있는 한 가지 사례는 복부 pallidum에서 GABA 뉴런의 탈억제 후에 볼 수 있습니다.Smith와 Berridge, 2005). Kyle Smith는 GABA 길항제인 bicuculline을 미세 주입하여 강장성 GABAergic 억제에서 뉴런을 방출하여 자극 전극과 다소 유사하게 전기적으로 탈분극되도록 돕습니다. 복측 담관 탈분극의 심리적 결과는 측면 시상 하부 전극 자극의 결과와 거의 동일했습니다. 음식 섭취는 두 배가 되었지만 자당 맛에 대한 '좋아요' 반응은 전혀 증가하지 않았습니다('원함'과 '좋아함'을 함께 증가시킨 DAMGO 미세 주사에 의한 아편유사제 자극과 대조적으로)(Smith와 Berridge, 2005).

중격 측좌핵과 복측 팔리듐 핫스팟의 협력적 특성

중격측좌핵과 복측 담창구 모두 오피오이드 자극이 '호감'을 강화하는 쾌락 핫스팟을 포함할 뿐만 아니라 두 핫스팟이 함께 작동하여 '호감' 향상을 위한 조정된 네트워크를 생성합니다.Smith와 Berridge, 2007). 우리 연구실에서 수행한 작업에서 Kyle Smith는 핫스팟 중 하나에 오피오이드 작용제를 미세 주입하면 다른 핫스팟에서 원거리 Fos 발현이 활성화된다는 사실을 발견했습니다. 또한 핫스팟 중 하나에서 날록손에 의한 오피오이드 차단은 DAMGO 미세 주입에 의해 생성된 증가된 '좋아요'를 다른 핫스팟으로 폐지할 수 있어 만장일치 참여가 필요함을 나타냅니다. 이러한 관찰은 두 개의 핫스팟이 단일 '좋아요' 회로에서 상호 작용하며 전체 회로가 쾌락적 영향을 확대하는 데 필요함을 시사합니다. 그러나, 측좌관 활성화 자체는 배쪽 담벽 참여와 상관없이(그리고 '좋아함'이 동시에 강화되는지 여부에 관계없이) '욕구'와 음식 섭취를 증가시킬 수 있습니다.Smith와 Berridge, 2007).

배고플 때 더 강력한 동기부여가 되는 음식

한 가지 가능성은 배고픈 동안 직접 음식에 대한 '원함'을 높이고 아마도 비만인 개인의 매력을 확대하는 것입니다. 사람들의 경우 음식 신호에 대한 더 높은 인센티브 돌출은 일부 연구에서 더 빠르게 또는 더 오래 지속되거나 더 자주 음식을 보는 안구 운동 또는 관련 시각적 주의 측정에 의해 측정되었습니다. 예를 들어, 비만인 사람들은 특히 배고플 때 비만하지 않은 사람들보다 자동적으로 음식이 보이는 쪽으로 시각적 주의를 더 많이 돌리는 것으로 보고되었습니다.Nijs 등, 2009). 또 다른 보고서는 기아가 정상 체중과 비만인 모두에서 음식 신호 인센티브 현저성을 증가시킨다고 제안합니다(시선 지속 시간 증가로 반영됨).Castellanoset al., 2009). 음식 이미지의 더 높은 인센티브 부각은 또한 비만이 더 큰 외부성 또는 인센티브 자극에 대한 과잉 반응을 포함한다는 사회 심리학의 고전적 개념과 관련이 있을 수 있습니다.니스벳과 카누즈, 1969년; 1968년 샤흐터).

배고픈 동안 오피오이드 동맹?

마찬가지로, 음식에 대한 쾌락적 '좋아함'은 배고플 때 강화됩니다. 쾌락 핫스팟에서 내인성 오피오이드 활성화는 배고픈 동안 음식 맛을 더 좋게 만드는 주요 후보입니다. 배고플 때 음식의 맛이 더 높은 내인성 오피오이드 방출을 유발하여 뮤 오피오이드 수용체를 자극한다면 음식은 포만되었을 때보다 더 맛있을 것입니다. 이 쾌락 메커니즘의 과장된 형태를 가진 사람이라면 누구나 음식이 특히 맛있다고 느낄 것입니다. 측좌핵 핫스팟의 경우 천연 뮤 오피오이드 신호가 천연 엔케팔린 방출에서 나올 가능성이 가장 높다고 생각합니다. 내인성 B-엔돌핀은 엔케팔린보다 뮤 오피오이드 수용체에 대해 더 효과적인 리간드이며, B-엔돌핀 뉴런은 시상하부에서 다른 변연계 구조로 투사하는 것으로 제안되었습니다.블룸 등, 1978; 잔겐과 샬레브, 2003), 그러나 엔도르핀은 이 작업을 수행하기에 충분히 중간 껍질에 존재하지 않을 수 있습니다(SJ Watson, 개인 서신, 2009). 따라서 B-엔돌핀보다는 엔케팔린이 아마도 측좌핵 껍질에서 가장 이용 가능한 뮤-오피오이드 신호일 것입니다. 엔케팔린은 껍데기(D2 수용체 및 GABA mRNA와 함께 엔케팔린 mRNA를 발현하는 집단) 내 고유 뉴런의 많은 집단에서 발생하며, 복측 담창구 및 GABA 및 엔케팔린 신호를 전달하는 관련 구조에서 도착하는 투사 뉴런에서도 발생합니다.

Ann Kelley와 그녀의 동료들은 칼로리가 부족한 상태에서 측좌핵 껍질의 엔케팔린 신호를 증폭시키는 흥미로운 시상하부-시상측측뇌 회로를 제안했습니다.켈리 (Kelley) 등, 2005a). Kelleyet al. 측면 시상 하부의 오렉신 뉴런이 시상 방실 핵의 글루타메이트 뉴런을 활성화하도록 제안했습니다. 차례로, 시상 뇌실주위 뉴런은 측좌핵 껍질로 돌출하여 글루타메이트 신호를 사용하여 큰 아세틸콜린 함유 중간뉴런을 자극합니다. Kelley와 동료들은 마지막으로 중간 껍질에 있는 아세틸콜린 뉴런이 근처의 엔케팔린 뉴런을 특이적으로 활성화한다고 제안했습니다. 엔케팔린을 방출하는 뉴런은 내측 껍질의 세제곱 밀리미터 쾌락 핫스팟(흥미롭게도, 큰 아세틸콜린 뉴런의 필드는 직경이 약 1mm에 이릅니다) 내에 있는 뉴런을 그럴듯하게 포함해야 합니다. 따라서 배고픔은 측좌핵 핫스팟의 내인성 오피오이드 신호를 강화하여 맛있는 음식에 대한 '좋아함'과 '원함'을 증폭시킬 수 있습니다.

동맹 감각의 ECS(Endocannabinoid) 메커니즘?

배고픈 동안 음식 맛을 더 좋게 만드는 또 다른 잠재적인 메커니즘은 내측 껍질의 동일한 쾌락 핫스팟 내에서 체내칸나비노이드 모집입니다. 증거에 따르면 체내칸나비노이드는 배고픔에 의해 유사하게 모집될 수 있습니다. 예를 들어, Kirkham과 동료들은 쥐를 24시간 단식하면 측좌핵을 포함한 전뇌 변연계 구조에서 체내칸나비노이드, 아난다마이드, 2-아라키도노일, 글리세롤의 수치가 상승한다고 보고했습니다.Kirkham 등, 2002). 따라서 배고픈 동안 체내칸나비노이드가 증가하면 음식에 대한 쾌락적 '좋아함'이 향상될 수 있습니다.커캄, 2008; 커캄, 2005). 이는 특히 강화된 체내칸나비노이드 신호가 측좌핵의 내측 껍질에 있는 동일한 핫스팟에 도달하는 경우 '좋아함'을 강화할 수 있으며, 여기서 아난다마이드 미세 주사는 단맛에 대한 '좋아함'을 향상시키는 것으로 알려져 있습니다.Mahler et al., 2007). 또한 체내칸나비노이드는 복측 피개 영역 및 기타 부위를 통해 중변연계 도파민을 촉진하여 쾌락적 '좋아함'과는 독립적으로 맛있는 음식을 '원하고' 인센티브를 제공할 수 있다는 사실도 주목할 만합니다.코타 (Cota) 등, 2006; 커캄, 2005).

동맹 감각의 오렉신 메커니즘?

또 다른 가능성은 오렉신과 관련이 있지만 핫스팟 뉴런을 활성화하기 위해 중간 시상 루프를 통하는 것보다 더 직접적인 방식으로 작용합니다.켈리 (Kelley) 등, 2005a). 가장 관련된 오렉신 생성 뉴런은 측면 시상하부에서 발견되며 음식, 약물, 섹스 등에 대한 보상을 중재하는 것으로 제안되었습니다.애스턴 - 존스 외., 2009; 해리스 (Harris) 등, 2005; 해리스와 애스턴 - 존스, 2006; Muschamp 등, 2007) [추가적인 오렉신 또는 하이포크레틴 뉴런은 다른 시상하부 핵에서도 발견되며, 대신에 각성과 주의를 중재할 수 있습니다.Berridge et al., 2009; Espana 외, 2001)].

외측 시상 하부의 보상 관련 오렉신 뉴런은 배고픈 동안 아치형 신경펩티드-Y(NPY) 신호에 의해 활성화됩니다.Berthoud and Morrison, 2008; 가오와 호바스, 2007). 일부 오렉신 뉴런은 복측 담창구와 측좌핵으로 투사됩니다.발도 (Baldo) 등, 2003; Borgland 등 2009; Korotkova et al., 2003; Peyron 등, 1998; Zheng 등, 2007). 위에서 기술한 바와 같이, 우리는 최근 복부 팔리듐 핫스팟에서 오렉신 미세 주사가 단맛에 대한 '좋아하는' 반응을 직접적으로 강화할 수 있다는 것을 발견했습니다.호와 베리지, 2009). 추측에 따르면 배고픈 동안 오렉신 활성화는 후복부 담창구와 같은 쾌락 핫스팟의 뉴런을 자극하여 쾌락 영향을 직접적으로 향상시킬 수 있습니다. 따라서 오렉신은 뮤 오피오이드 신호가 복측 담창구(및 측좌핵)에서 하는 것과 동일한 쾌락 핫스팟을 효과적으로 활성화할 수 있습니다. 또한, 오렉신은 이러한 전뇌 핫스팟과 배쪽 피개에 있는 중변연계 도파민 뉴런으로의 투사를 통해 '원함'을 자극할 수 있습니다.

동맹 감각의 렙틴 메커니즘?

반대로 포만 상태는 음식 보상을 완전히 끄는 것이 어렵더라도 음식에 대한 '좋아함'과 '원함'을 억제합니다(Berridge, 1991; Cabanac, 1979; 카바낙과 라프랑스, 1990; Kringelbach 등, 2003; O'Doherty 외, 2001; 스몰 외., 2001). 포만감 동안 부정적인 동맹 감각을 생성하는 후보 메커니즘 중 하나는 신체의 지방 세포에서 분비되는 렙틴입니다. Leptin은 궁상핵, 기타 시상하부 핵 및 뇌간(복측 피개를 포함하여 중변연계 도파민 회로 및 음식 '원함'을 조절할 수 있는 뇌간)의 뉴런에 작용합니다.Choi 등, 2010; Figlewicz와 Benoit, 2009; 프리드먼과 할라스, 1998; 풀톤 (Fulton) 등, 2006; 그릴, 2010; Hommel 등, 2006; Leinninger et al., 2009; 로버트슨 (Robertson) 등, 2008). 렙틴은 또한 뇌실주위 뉴런에서 MCR4 수용체를 활성화하기 위해 시상하부의 아치형 POMC/CART 뉴런을 자극하거나 측면 시상하부에서 오렉신 뉴런을 억제하기 위해 아치형 NPY-AGrP 뉴런을 억제함으로써 동질감각 유발 '좋아요' 억제에 기여할 수 있으며, 따라서 최종적으로 복부 담창구 또는 측좌핵에서 쾌락 핫스팟의 오피오이드 또는 오렉신 자극을 감소시킵니다.

인간의 경우, Farooqi와 O Rahilly와 동료들은 특정 형태의 유전적 비만에서 '원함' 또는 '좋아함'을 억제하는 렙틴의 기능 장애를 암시하는 매혹적인 결과를 보고했습니다.Farooqi 등, 2007; 파루키와 오라힐리, 2009). 렙틴이 없는 경우 이러한 개인은 fMRI로 측정한 음식 자극에 의한 측좌핵 활성화와 직접적으로 관련이 있는 음식에 대한 선호도를 과장했습니다. 대부분의 사람들과 달리, 그들의 측좌관 활성화는 최근에 배불리 먹었다고 해서 억제되지 않으며, 이는 포만감이 있는 동안에도 변연계의 '좋아함'과 '원함' 활성화가 비정상적으로 지속됨을 시사합니다. Farooqi와 동료들은 또한 이들 개인에게 외인성 렙틴 약물을 투여하면 칼로리 포만감이 음식에 의한 변연계 활성화를 억제할 수 있는 능력을 회복할 수 있으므로 호감 등급은 배고플 때만 측좌핵 활성화와 관련이 있고 식사 후에 상대적으로 포만감이 있을 때는 더 이상 관련되지 않는다고 보고했습니다. 이러한 발견은 leptin(다른 배고픔/포만감 신호와 상호 작용)이 음식에 대한 '좋아함'과 '원함'을 억제하는 식사 포만감 신호의 능력을 제어한다는 개념과 일치하는 것으로 보입니다.Farooqi 등, 2007).

쥐의 복부 피개 부위에 leptin을 투여하면 중변연계 도파민 뉴런의 발화율이 억제되어 '원함'의 감소와 행동적으로 맛있는 음식의 섭취를 억제할 수 있습니다.Hommel 등, 2006). Leptin과 인슐린은 모두 DAMGO 미세 주입에 의해 생성된 동일한 구조의 뮤 오피오이드 자극으로 인해 발생하는 섭식 행동 및 음식 섭취의 자극을 방지하기 위해 복측 피개 부위에 있는 것으로 나타났습니다.Figlewicz et al., 2007; Figlewicz와 Benoit, 2009). 복측 피개 영역에서 인슐린의 포만감과 같은 작용은 도파민 뉴런에서 도파민 수송체(DAT)의 상향 조절과 결과적으로 측좌핵에서 시냅스 세포외 도파민 수준의 감소를 수반하는 것으로 보입니다.Choi 등, 2010; Figlewicz et al., 2007; Figlewicz와 Benoit, 2009). 그러나 렙틴이 음식의 '원함'과 '좋아함'을 억제한다는 생각에는 여전히 몇 가지 느슨한 결론이 존재한다는 점에 유의해야 합니다. 역설적이게도, 예를 들어 leptin이 결핍된 마우스(ob/ob)에서 거의 반대 효과가 보고되었는데, leptin이 선천적으로 낮은 수준의 accumbens dopamine을 자극하는 것으로 나타났습니다.풀톤 (Fulton) 등, 2006; Myers et al., 2009). 이 퍼즐 조각은 아직 설명되지 않았습니다.

이 논문은 Ann E. Kelley(음식 보상의 신경과학 분야의 리더)와 Steven J. Cooper(음식 보상의 정신약리학 분야의 리더)를 추모하는 데 바칩니다. 그 뛰어난 과학자들의 경력은 여기에 관련된 많은 문제의 무대를 마련했으며, 최근 그들의 죽음은 이 분야에 슬픈 손실이었습니다. 다시 그려준 Ryan Selleck에게 감사드립니다. 피규어 1, , 2,2및 and3.3. 여기에 설명된 결과는 NIH의 DA015188 및 MH63649 보조금에 의해 지원되는 작업에서 나온 것입니다.

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