저체 계 래트는 도라민 방출을 증가시키고 (2008) 수두를 가라 앉히고 중추 측부에서 아세틸 콜린 반응을 둔화시킨다.

NM AVENA,^a P. RADA,^a,b 및 BG HOEBEL^a,*

이번 연구는 정상 체중보다 저체중 인 경우 설탕 폭식시 쥐가 더 많은 도트 반 도파민 (DA)을 방출하는지 여부를 테스트했다. ACh 방출은식이 진행과 포만이 일어날 때 평상시에 증가하는 아세틸 콜린 (ACh)이 있으므로 동물이 체중을 줄 였을 때 ACh 방출이 변화하는지 테스트했다. 첫 번째 8 h에서 10 % sucrose 용액을 사용하여 쥐에게 매일 2-h 접근을 유지시켰다. 정상 체중에서 21 일에 실시 된 미세 투석은 자당을 마시는 것에 대한 반응으로 기준선의 122 %까지 세포 외 DA의 증가를 나타냈다. 세포 외 ACh는 식사가 끝날 때 뾰족 해졌다. 다음으로, 쥐들은 28 일까지 85 % 체중이되도록 음식과 자당을 제한했습니다. 재시험 할 때,이 동물들은 자당 (179 %)을 마실 때 DA를 현저히 많이 분비했지만 ACh 방출은 증가하지 않았다. 대조군은 동일한 방식으로 시험되었지만 1, 21 및 28 일에만 설탕을 투여했다. 정상 체중에서 대조 동물은 21 일 자당을 마실 때 DA에서 유의하지 않은 증가를 보였다. 28 % 체중에서 85 일에 대조군은 DA 방출에서 약간의 증가 (124 %)를 보였다; 그러나, 이는 매일 당 접근이 가능한 저 체중 쥐에서 관찰 된 179 %보다 유의하게 낮았다. 이러한 결과는 동물이 설탕에 빙글 빙글 타고 체중을 줄이면 폭식은 동물이 정상 체중에있을 때보 다 현저히 많은 DA와 ACh를 방출 함을 시사합니다.

과목 및 수술

수컷 Sprague-Dawley 쥐 (300-325 g)를 Taconic Farms (Germantown, NY, USA)에서 얻었고 12-h 역 / 암주기에서 개별적으로 보관했다. 모든 절차는 Princeton University 기관 동물 관리 및 사용위원회의 승인을 받아 동물의 윤리적 사용에 관한 National Institutes of Health 지침에 부합합니다. 동물의 사용과 고통을 최소화하기위한 노력이 이루어졌습니다. 미세 투석 검사를 제외하고 물을 지속적으로 사용할 수있었습니다.

모든 쥐는 미세 투석을위한 가이드 캐 뉼러를 삽입하기 위해 수술을 받았다. 20 mg / kg xylazine과 100 mg / kg ketamine (ip)으로 마취시키고 필요에 따라 케타민을 보충 하였다. 양측 21 게이지 스테인레스 스틸 가이드 샤프트는 후방 내측 방광 쉘 (전방 : + 1.2 mm, 외측 : 0.8 mm 및 복부 : 4.0 mm, bregma, midsagittal sinus 및 수평 두개골의 표면을 기준으로 함)을 대상으로했습니다. Microdialysis probes는 나중에 삽입되었고 (아래 참조) 5 mm을 ventrally 확장했습니다.

행동 절차

약 1 주 수술 회복 후, 실험군 (n= 7)를 16-h 일일 음식 제한 (어둠 속으로 빛의 12 h 및 어둠 속으로 4 h)으로 유지시킨 다음 2-h 자당 용액에 10-h 접근 한 다음 (어두운 색의 4th-6thh부터) ) 그리고 8-h는 설치류 채소에 접근한다 (암흑 발병의 4th 시간부터). 이 제한된 접근 절차는 우리가 과거에 의존의 징조를 이끌 기 위해 사용했던 것과는 약간 다르지만 여러면에서 유사합니다 (Avena 등, 2008). 대조군 (n= 7)는 1 일과 21 일에이 일정에서 유지되었고 chow를 사용할 수있었습니다 광고 무제한 그 사이에. 21 일에,하기와 같이 미세 투석을 수행 하였다.

22 일부터 모든 쥐의 체중이 다음 주 동안 시작 체중의 85 %로 점차 감소했다. 실험군은 1 일당 5 g 및 2 h에 대한 sucrose 용액에 대한 접근으로 제한되었지만 주어진 수 크로스의 양은 각 동물이 일 19-21 동안 소비 한 평균 양으로 제한되었다. 이것은 동물들이 체중을 줄이고 과도한 양의 자당을 섭취함으로써 가용 칼로리의 부족을 보완하지 않도록하기위한 것입니다. 대조군은 유사하게 체중 감량되었지만, 미세 투석 (microdialysis) 기간 동안 28 일을 제외하고는이 기간 동안 수 크로스에 접근 할 수 없었다. 몸무게는 체중 감량 기간 동안 매일 기록되었고, 동물이 일정한 비율로 체중을 잃지 않는 경우, 85 일까지 체중의 28 %가되도록 동물들은 다음날 약간 적은 양의 육류 섭취량을 받았다.

미세 투석 절차

생체 내 NAc 쉘에서 세포 외 DA 및 ACh ​​방출을 측정하기 위해 미세 투석을 사용 하였다. 미세 투석 프로브는 실리카 유리관 (37 μ에폭시 (Spectrum Medical Co., 로스 앤젤레스, CA, USA, 26 분자 (미국 캘리포니아 주 소재))로 밀봉 된 셀룰로오스 튜빙의 미세 투석 팁이있는 6000 게이지 스테인레스 스틸 튜브 내에 폴리 메로 테크놀로지 사 (Polymicro Technologies Inc., Phoenix, AZ, 미국) 무게, 0.2 mm 외경 × 2.0 mm 길이) (Hernandez 등, 1986). 20 일에, 미세 투석 (microdialysis) 탐침을 삽입하고, 신경 전달 물질 회복을 안정화시킬 수 있도록 수집 전 최소 18 시간 동안 제자리에 시멘트로 고정시켰다. 프로브는 완충 된 링거 용액 (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl₂, 1.0 mM MgCl₂, 1.35 mM Na₂HPO₄, 0.3 mM NaH₂PO₄, pH 7.35)에서 0.5 μ1 / min 및 1.3 μ2 일에 실험이 시작되기 전 21 시간 ℓ / 분. 네오스 티그 민 (0.3 μM)을 관류 유체에 첨가하여 효소 분해를 방해함으로써 ACh의 기저 재생을 향상시켰다.

정상 체중에서 21 일에, 3 회 연속 30-min 기준 샘플을 자당 접근 전에 수집 하였다. 모든 쥐에게 주어졌다. 광고 무제한 2 분 동안 수크로오스에만 접근하고, 모든 30 분을 수집한다. sucrose access 후에 post-samples을 채취 하였는데, 그 동안 쥐들은 sucrose 나 chow에 접근 할 수 없었다. 각 샘플은 분리되었다. DA 분석의 경우 절반, ACh의 경우 절반입니다.

21 일 실험 후, 상기 동물을 상기와 같이 체중을 감소시켰다. 27 날에 투석 케이지로 되돌려졌습니다. 새로운 미세 투석 (microdialysis) 프로브를 대조 측 (래트간에 균형을 이룬)의 NAc에 삽입하고 밤새 안정화시키기 위해 관류시켰다. 28 일에, 동물이 체중 감소 상태에있는 것을 제외하고는 동일한 미세 투석 절차가 21 일과 동일하게 수행되었고, 그들이 섭취하도록 허용 된 수 크로스의 양은 각 동물에 대한 평균 섭취량으로 일 19-21.

DA 및 ACh ​​분석법

DA 및 그 대사 산물 인 3,4-dihydroxy-phenylacetic acid (DOPAC)와 homovanillic acid (HVA)는 전기 화학적 검출 (HPLC-EC)을 이용한 역상 고속 액체 크로마토 그래피로 분석 하였다. 샘플을 20-μ10-mm 보어와 3.2가있는 3-cm 열로 이어지는 샘플 루프 μm C18 패킹 (Brownlee Co. Model 6213, San Jose, CA, USA). 이동상은 60 mM NaH₂PO₄, 100 μM EDTA, 1.24 mM CH₃(CH₂)₆SO₃Na · H₂O 및 5 % vol / vol MeOH. DA, DOPAC 및 HVA를 컨디셔닝 포텐셜을 + 5100 mV로 설정하고 작동 셀 전위를 -500 mV로하여 전기량 검출기 (ESA Co., Model 400A, Chelmsford, MA, USA)로 측정 하였다.

ACh는 역상 HPLC-EC에 의해 20-μl 샘플 루프를 10-cm C18 분석 컬럼 (Chrompack Inc., Palo Alto, CA, USA)으로 옮겼다. ACh를 베타 인 및 과산화수소 (H₂O₂고정화 된 효소 반응기 (Sigma, St Louis, MO, USA의 acetylcholinesterase 및 choline oxidase)에 의해 분석 하였다. 이동상은 200 mM K₃PO₄ pH 8.0에서. 전류 측정 검출기가 사용되었습니다 (EG & G Princeton Applied Research, Law-renceville, NJ, USA). H₂O₂ Ag-AgCl 기준 전극 (EG & G Princeton Applied Research)에 대해 500mV로 설정된 백금 전극 (BAS, West Lafayette, IN, USA)에서 산화되었습니다.

조직학

실험의 끝에서 microdialysis 프로브 배치를 확인하기 위해 조직학을 수행했습니다. 랫트는 과량의 sodium pentobarbital을 투여 받았고, 심하게 마취되었을 때 0.9 % 식염수로 10 % 포름 알데히드로 심내 관류 하였다. 두뇌를 제거하고 냉동시키고 40로 자른다. μm 섹션, 프로브 팁의 위치가 위치 될 때까지 등쪽의 앞쪽에서 시작하여 Paxinos와 Watson (2005).

데이터 분석

Sucrose 섭취량을 가장 가까운 ml로 기록하였고, 그룹 간 섭취량을 unpaired t매일 21 섭취량을 매일 당뇨 그룹과 설탕 두 번 그룹간에 비교하는 테스트. 일일 설탕 섭취량과 기초 DA 수준은 편도 반복 측정 분석 분산 분석 (ANOVA)에 의해 분석되었습니다. 체중 조절 단계에서 체중 측정은 양방향 반복 측정 ANOVA에 의해 그룹간에 비교되었다. 미세 투석 데이터는 기준선의 백분율로 표준화하고 일방 또는 양방향 반복 측정 ANOVA로 분석했습니다. 시험 후 Tukey의 정직한 차이 테스트는 정당화 될 때 활용되었습니다.

DA 방출은 당뇨병을 일으키는 쥐의 체중 감소에 의해 향상된다

정상 체중에서 설탕에 2-h를 투여 한 쥐는 매일 21 일 동안 섭취를 증가 시켰습니다 (F(20,230) = 6.02, P<0.001, Fig. 1), 21 일까지 그들은 1와 21 일에서만 접근 할 수있는 통제 그룹보다 훨씬 더 많이 소비했다.t(16) = 4.84, P<0.001; 각각 16.2 ± 1.5 kcal 대 3.9 ± 1 kcal).

 

Fig. 1

정상적인 체중에서 21 일 동안의 일일 설탕 섭취. 섭취량은 매일 설탕을 섭취하는 쥐를 대상으로 시간이 지남에 따라 크게 증가했다. 대조군은 2 및 1 일에 대략 같은 양을 마셨다.

기초 DA 수준은 다음과 같았다 : 정상 체중에서 2-h 일당 그룹 (일 21) = 0.75 ± 0.18 fmol; 체중 감소시 2-h 매일 당 그룹 (일 28) = 0.88 ± 0.35 fmol; 정상 체중에서 2-h 설탕 두 번 대조군 (일 21) = 1.03 ± 0.17 fmol; 체중 감소시 2-h 설탕을 두 번 투여 한 군 (28 일) = 0.78 ± 0.24 fmol. 군간에 유의 한 차이는 없었다.

매일 자당을 섭취 한 실험군의 경우 정상 체중에서 21 일에 수행 된 미세 투석으로 자당을 마시는 것에 대한 반응으로 122 ± 4 %의 세포 외 DA 증가가 나타났다 (21 :F(6,48) = 8.23, P<0.001, 2A). 대조군은 두 번째로 자당을 마시는 21 날에 DA에서 유의 한 증가를 보이지 않았다.

 

Fig. 2

Acumbens DA와 ACh는 쥐가 정상 체중에서 설탕에 굴절하고 다시 85 % 체중으로 방출 될 때 방출됩니다. (A) DA는 정상 체중에서 접종 21 일 때 설탕을 마시는 것에 대한 응답으로 배포되며 (B)이 방출은 (179 % of ...

체중 감량 단계에서 두 그룹의 쥐의 체중은 85 일 (7 ± 86 % 및 1.5 ± 82 %, 실험 그룹 및 대조 그룹 각각) 동안 대략 1.2 %로 꾸준히 떨어졌습니다. 28 % 체중에서 85 % 투여 후, 설탕을 마실 때 NAC에서 DA를 더 많이 방출하였으며 (기준치의 179 ± 14 %) 대조군과 비교하여 (124 ± 6 %; F(6,72) = 3.98, P<0.002, 그림 2B).

시간 경과에 따라 각 그룹을 비교할 때, DA 방출은 2-h 일당 그룹이 정상 체중과 비교하여 체중이 감소했을 때 유의하게 더 컸다 (F(1,7) = 19.93, P<0.005). 이 효과는 2 시간 당 XNUMX 회 대조군에서는 관찰되지 않았으며, 이는 정상 체중과 감소 된 체중에서 유사한 DA 증가를 나타냈다.

DOPAC 및 HVA에 대한 데이터 분석은 표 1. 대사 산물의 농도는 일반적으로 대조군에 비해 매일 폭음 군에서 더 높았고 음식 제한에 의해 크게 변하지 않았다.

 

표 1

DA 대사 산물 수준 (DOPAC 및 HVA) 정상 및 감소 체중 매일 매일 폭음증이 있었고 정상 및 감소 체중에서만 설탕에 대한 접근이 단 몇 번있는 동물에서

ACh 방출은 체중이 낮을 때 당뇨병을 일으키는 쥐에서 약화된다.

21 일, 정상 체중에서, 세포 외 ACh는 설탕 식사 중에 증가하고 폭음 그룹 (xNUMX : 21 ± 127 % 일, F(6,48) = 3.11, P<0.005, 2C); 그러나, 28 일 쥐가 저체중 (기준치의 100 ± 6 %) 일 때 ACh 효과는 사라졌다. 한편, 대조군 동물은 정상 체중 모두에서 식사 종료 시점에서 ACh 방출이 유의하게 증가하는 것으로 나타났다 (177 ± 7 % F(6,36) = 4.59, P<0.005; 2C) 및 체중 감소 (116 ± 6 % F(6,36) = 3.94, P<0.005; 2D).

미세 투석 (microdialysis) 프로브는 주로 NAc의 내측 쉘 영역에 위치하고Fig. 3).

 

Fig. 3

조직학은 미세 투석 샘플이 내측 NAc 껍질에서 주로 추출되었음을 나타냈다. AcbC = 측벽 코어, CPu = 꼬리말, aca = 전치엽.

설탕에 의해 유발 된 DA 방출은 체중이 낮은 쥐를 괴롭히는 경우에 향상됩니다

연구 결과에 따르면 설탕 용액을 먹어서 체중을 줄이는 동물은 정상 체중보다 NA에 더 큰 DA 증가율을 보였으며, 체중이 낮 으면 비 물기가 많은 동물보다 많았다. 이전 연구에서, 저체중 래트에게 보통의 음식을 먹거나 전신 암페타민 또는 모르핀을 투여했을 때, 향상된 DA 방출은 관찰되지 않았다. 그러나, 암페타민이 NAc에 직접 투여되었을 때, 유의하게 더 많은 DA를 방출하여 소포 성 DA가 축적되었음을 시사했다 (Pothos 등, 1995a). 기저 수준의 변화, 방출 된 양 및 수용체 결합은 동물이 낮은 체중에있을 때 약물이 더 강화된다는 사실에 모두 영향을 미친다.캐롤과 메이 쉬, 1979; 캐롤과 스토츠, 1983; 캐롤, 1985; Carr et al., 2000; 카, 2002; 카 도니 (Cadoni) 등, 2003). 현재의 데이터는 식량이 제한 될 때 설탕이 마시 게되는 원인이되는 증가 된 배출량을 제안합니다.

NAc에서 향상된 DA 증가는 ACh 방출의 감쇠와 결합됩니다. 우리는 이전에 NAc의 ACh 수치가 식사 중 식사량이 증가 할 때 증가한다는 것을 보여주었습니다.Mark 외, 1992), 먹이가 멈 추면 최고점에 올 수 있습니다 (라다 (Rada) 등, 2005; 호벨 (Hoebel) 등, 2007). 프랫과 켈리 (2005) 스코 폴라 민 (scopolamine)과 함께 무스 카린 성 수용체의 길항 작용이 먹이를 억제한다는 것을 보여줌으로써 체격의 측만근 (Acumbens ACh)에 대한 역할을 제안했다. 이 약물은 부분적으로 세포 외 ACh 수준을 증가시켜 간접적으로 작용할 수 있습니다 (Chau 등, 2001). 현재 연구에서, 동물이 체중이 낮을 때 ACh 방출은 약화되었다. 이 무딘 ACh 방출은 칼로리 섭취와 무관하게 발생했다. 2-h 일일 쥐와 대조 쥐 모두 정상 체중과 체중 감소시 비슷한 양의 설탕을 섭취했기 때문이다. 따라서, 약독 화 된 ACh 방출은 설탕 포화를 완화시키는 역할을 할 수있다. DA로 얻은 결과와 함께, DA의 증가 된 증가와 ACh 포화 인자의 감소로 인해서 음식물이 제한된 동물에서 폭음 (bingeing)이 더욱 강화 될 수 있습니다.

낮은 체중에서 폭음

현재 실험은 이전에 약물 남용으로 보이는 것과 같은 행동과 신경 화학적 변화를 질적으로 나타 내기 위해 제시 한 설탕 과음 먹는 모델의 수정 된 버전을 사용합니다 (Avena, 2007; Avena 등, 2008). 주요 차이점은 자당 (2 h 대 12 h)에 대한 접근 기간과 85 %까지 체중을 줄이기위한 음식 제한의 제한된 기간입니다. 현재 연구 에서처럼 일주일에 걸친 85 % 이상으로 체중 감량이 다른 사람들에 의해 사용되었습니다 (Pothos 등, 1995a; 카 도니 (Cadoni) 등, 2003). 모델에 대한 이러한 수정은 체중 감량을 용이하게하기 위해 1와 통합되었으며, 폭음 - 먹는 행동 또한 단기간의 접근으로 모델링 될 수 있음을 강조하고, 2)은 설탕 양념이 더 강해질 수 있다는 제안을 테스트합니다. DA 방출, 체중 감소.

이 원고에 설명 된 모델 외에도 다른 폭식증 모델이 설명되어 있습니다 (Hagan and Moss, 1997; Corwin과 Buda-Levin, 2004; Boggiano 등, 2005) 중 일부는 동물이 만성적으로 음식에 제한이있을 때 bingeing 행동이 향상된다는 것을 보여주었습니다 (Hagan and Moss, 1997; Boggiano 등, 2005). 다른 모델은 또한 설탕, 지방 및 / 또는 스위트 지방 혼합물과 같은 맛있는 음식에 짧은 (예 : 1 또는 2 h) 제한 시간을 사용했습니다코윈 (Corwin) 등, 1998; Boggiano 등, 2005; Berner et al., 2008).

이 보고서는 체중이 감소한 상태에서 반복적으로 설탕을 먹는 것에 대한 응답으로 NAc에서 향상된 DA 방출을 보여줌으로써 문헌을 확장합니다. 윌슨 등. (1995) 20-H 식품 제한은 맛좋은 해결책을 마시는 것에 대한 응답으로 측 면사 DA의 방출을 증가 시킨다는 것을 보여 주었다. Bassareo와 Di Chiara (1999) 반응이 노벨 티의 부족으로 인해 습관을 잡은 후에 급식 제한이 NAc에서 DA 방출을 복원 할 수 있다는 것을 발견했다. 우리는 매일 12-h 음식 제한과 설탕 bingeing이 NAC에서 DA를 방출했다는 것을보고했습니다. 심지어이 식단에 3 주가 지나도라다 (Rada) 등, 2005). 현재의 결과는 이러한 모든 결과를 뒷받침하고, 폭식증의 형태로 맛있은 용액에 반복적으로 노출되면 쥐가 체중이 낮을 때 DA 방출을 향상시킬 수 있다고 제안한다. 본 연구에서 사용 된 자당 용액의 기호성이 결과에 부분적으로 원인이 될 것으로 예상된다. 지방 이후 (리앙 (Liang) 등, 2006), 자당 (라다 (Rada) 등, 2005), 자당의 맛 (Avena 등, 2006)은 정상 체중, 급식 동물에서 NA에서 반복적으로 DA를 방출하는 것으로 모두 보여졌으며, 현재 설탕과 같이 저체중 동물에서 DA 방출의 향상을 가져올 것으로 예측된다 연구.

섭식 장애에 대한 관문?

짧은 기간의 접근은 DSM-IV-TR에 의해 과식 섭취량이 대략 2 h로 정의 된 인간의 폭음을 모델링 할 수 있습니다 (미국 정신과 학회, 2000). 접근의 더 짧은 기간은 특히 일부 제한적인 유형의 섭식 장애의 모델로서 낮은 체중에서 폭식증을 논의 할 때 적절합니다. 이러한 폭식 수유 에피소드에는 먹는 것을 멈출 수없는 느낌과 같은 통제력이 부족합니다. 임상 적으로 폭음을 먹는 에피소드는 다음과 같은 세 가지 이상과 관련이 있습니다. 1) 불편할 정도로 가득 찰 때까지 먹기 2) 육체가없는 상태에서 다량의 음식을 먹는 3) 정상보다 훨씬 빠르게 먹는 4) 4)은 폭식증에 대한 고통이나 불안을 표시하고있다. 폭식 섭취 장애에 대한 진단 기준을 충족시키기 위해서는 평균적으로 5 개월 동안 주당 2 일이 지나야합니다. DA의 역할은 과음을하는 환자가 DA 수송 자 유전자에서 다형성을 가지고 있음을 입증하는 연구에 의해 제안되었다시노하라 외 2004). 또한 폭식 섭취 장애가있는 환자는 D1 수용체 농도 감소와 관련된 A2 대립 유전자의 존재를 포함하여 보상 감도 변화를 나타내는 뇌의 변화를 보여줍니다Davis et al., 2008). 함께, 이러한 유전자의 변화는 식사를하는 환자가보고 한 음식에 대한 쾌락 반응의 변화에 ​​기여하는 DA 재 흡수의 조절 장애를 일으킬 수있다.Davis et al., 2008).

유사한 결과는 신경성 다식증 환자에서 발견되었다. 이 섭식 장애로 인해 환자는 과음이나 식욕 부진으로 섭취 한 칼로리를 제거하기 위해 보상 작용을합니다. 이 환자들은 보강에 참여하는 뇌 영역의 변화를 보여줍니다. 특히, 과식증의 회복은 포도당 섭취에 대한 반응으로 예상되는 역할을하는 뇌 영역 인 전두 골 피질의 활성화를 완만하게합니다Frank 외., 2006). 이 발견은 그러한 사람들이 음식의 보충 측면에 대한 반응이 줄어들어 과식에 취약하다는 것을 암시합니다. 현재의 실험에서, 체중이 낮을 때 폭음을하면 교감 신경 다단종이 증가한다. 이것은 자급 자족 한 식량 제한과 함께 폭음으로 인한 보람을주는 효과에 DA의 역할을 더지지한다.

이 연구는 MH-65024 (NY Psychiatric Inst./Columbia Univ.와 BGH 외)의 BT Walsh, BGH의 DA-10608 및 NMA의 Fellowships 인 DA-16458와 DK-79793에 의해 지원되었습니다. 원고 작성에 도움을 주신 Miriam Bocarsly와 Jacqueline Sullivan에게 감사드립니다. 여기에 제시된 데이터는 검토 논문 (Avena, 2007).

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