BIOL 정신. 2015 1 월 15; 77 (2) : 196-202. doi : 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 Mar 27.
카라바지오 F1, 라이신 S1, 게 레트 센 P2, 나카지마 S3, 윌슨 A2, 그라프 게레로 A4.
추상
배경 :
양전자 방출 단층 촬영 연구에 따르면 도파민 D2 / 3 수용체 (D2 / 3R) 가용성은 비만에서는 체질량 지수 (BMI)와 음의 상관 관계가 있지만 건강한 피험자는 아닙니다.. 그러나, 이전의 양전자 방출 단층 촬영 연구는 구체적으로 복부 선조체 (VS)를 보지 않았는데, 이는 동기와 먹이에 중요한 역할을합니다. 또한, 이들 연구는 길항제 방사성 추적자만을 사용 하였다. 고지방식이에 자유롭게 접근 할 수있는 정상 체중 쥐는 D2 / 3R 작용제에 대한 행동 감작을 나타내지 만 길항제에는 작용하지 않습니다. 감작은 증가 된 D2 / 3R 친화 성과 관련이 있는데, 이는 길항제는 아닌 작용제의 결합에 영향을 미친다.
행동 양식:
작용제 라디오 트레이서 [(18.6) C]-(+)-PHNO (n = 27.8)와 길항제를 사용하여 VS의 비만 범위 (2-3)와 D11 / 26R 가용성 내에서 BMI 간의 연관성을 조사했습니다. 건강한 인간에서 [(11) C]-라 클로 프라이드 (n = 35).
결과 :
VS에서, 우리는 BMI와 [(11) C]-(+)-PHNO 바인딩 사이의 양의 상관 관계를 발견했지만 [(11) C] -raclopride 바인딩과의 관계는 없습니다. 이차 분석은 BMI와 등쪽 선조체의 결합과 방사성 추적자 사이의 관계가 없음을 밝혀냈다.
결론 :
우리는 비만인 개인에서, 더 높은 BMI가 VS에서 D2R 친화도 증가와 관련 될 수 있다고 제안한다. 이 증가 된 친화력은 음식 신호의 인센티브 효과를 강화하고 포만 신호의 영향을 상쇄하여 먹이를 증가시킬 수 있습니다.
저작권 © 2015 생물 정신 의학회. Elsevier Inc. 발행 모든 권리 보유.
키워드 :
체질량 지수; 도파민 D (2) 수용체; 음식 중독; 비만; 착한 애; 복부 선조
g.
비만은 미국에서 유행성 수준에 도달하고 성인의 35.7 % 및 청소년의 17 %에 영향을 미치는 예방 가능한 사망의 주요 원인 중 하나입니다 (1). 성장하는 관점은 음식 중독으로 과식을 개념화합니다. 보상, 동기 부여 및 음식 소비에 관여하는 선조체 도파민은 비만에서 변화된다는 증거가 있습니다 (2). 중독과 같은 도파민 성 기능 장애, 구체적으로 줄어든 스트리 아탈 도파민 D2/3 수용체 (D2/3R) 이용 가능성은 비만 쥐 모델에서 관찰되었다 (3,4) 및 비만 인간 생체 내 (5-8).
길항제 방사성 추적자를 이용한 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 연구11C] -raclopride는 낮은 striatal D를 발견했습니다.2/3R 이용률은 비만 환자가 아닌 중증 비만인의 체질량 지수 (BMI)가 높을 것으로 예측 함 (5). 티그의 규칙적인 차우에 자유롭게 접근 할 수있는 비만 성 쥐에서 발견 된 것과는 반대이다.11복부 선조체 (VS)에서 C]-라 클로 프라이드 결합은 더 큰 체중 및 코카인에 대한 선호도를 예측 하였다 (9).
핵 축적을 포함한 VS는 보상 신호를 처리하고 맛있는 음식과 같은 보상을 추구하는 행동을 유발하는 데 필수적인 역할을합니다 (2). 따라서 D의 변화2/3VS의 R 가용성은 체중에 영향을 미치는 보람 특성과 음식 소비를 변경시킬 수 있습니다. 음식 신호에 대한 왼쪽 VS 활성화는 건강한 여성의 체중 증가를 예측합니다 (10) 및 보상 신호에 대한 응답으로 도파민 방출과 상관 관계11). 이 연구는 VS 활성화 및 D2/3R 가용성은 정상적인 BMI와 관련된 변경 사항을 표시 할 수 있습니다.
BMI의 이전 PET 연구는 D를 구체적으로 조사하지 않았습니다.2/3VS의 R 가용성; 대신 전체 선조의 관심 영역 (ROI) 분석 (5), 우두머리와 푸 타멘 (6,7), 또는 복셀 기반 접근법h (7) 사용 된. 또한 이전 PET 연구는 D 만 사용했습니다.2/3R 길항제 라디오-트레이서 [11C]-라 클로 프라이드. 고지방식이에 자유롭게 접근 할 수있는 정상 체중 쥐는 직간접 적 D에 대한 행동 민감성을 나타냅니다.2/3R 작용제이지만 길항제 (12). 이 민감성은 약물 중독의 설치류 모델에서도 관찰됩니다.13)가 증가하고 D 증가2R 아피 니트y (14-16).
이것은 코카인 및 암페타민과 같이 고지방 음식에 노출되면 D에서 도파민에 대한 친화력을 증가시킬 수 있음을 시사합니다.2Rs. 작용제 방사성 추적자는 D의 변화에 더 민감하다는 것이 시험 관내에서 관찰되었다2길항제 무선 추적자보다 R 친화력. D 증가2증가 된 작용제 방사성 추적자 결합에 의해 색인 된 R 친화도는 변화없이, 심지어 총 D의 감소와 함께 발생하는 것으로 밝혀졌다2암페타민 감작이 제공된 R 결합 부위 (14). 결과적으로, 정상 범위 내의 BMI의 차이는 길항제가 아닌 도파민 작용제의 VS 결합의 차이와 관련 될 수있다.
이 연구는 건강한 BMI와 D의 관계를 조사했습니다.2/3작용제 radiotracer를 모두 사용하여 인간에서 VS의 R 가용성11C]-(+)-PHNO 및 길항제 [11C]-라 클로 프라이드. 정상적인 BMI의 도파민 성 상관 관계를 이해하면 비만에서 보이는 결손을 해명하는 데 도움이되고 현재의 식중독 모델뿐만 아니라 새로운 예방 및 치료 전략의 개발에 영향을 줄 수 있습니다.
방법 및 재료
주제
모든 참가자는 오른 손잡이였으며 임상 인터뷰, Mini-International Neuropsychiatric Interview, 기본 실험실 테스트 및 심전도에 의해 결정된 주요 의료 또는 정신 장애가 없었습니다. 비만은 제외 기준이 아니었지만 주요 의학적 상태 (예 : 당뇨병 또는 심장 질환)를 제외하고는 정상 BMI 범위 (<30) 내에있는 사람 만 샘플링했습니다. 참가자는 약물 남용 및 / 또는 임신에 대한 음성 검사를 포함 할 때와 각 PET 스캔 전에 소변 검사를 받아야했습니다. 참가자들은 PET 스캔 3 일 전에 알코올이나 카페인을 삼가도록 요청 받았습니다. 이 연구에서는 금연 참가자로부터 수집 한 데이터 만 분석했습니다. 현재 연구를 위해 분석 된 샘플은 토론토에있는 중독 및 정신 건강 센터의 연구 윤리위원회에서 승인 한 다양한 PET 연구에서 수집되었습니다. 모든 참가자는 서면 동의를 제공했습니다.
PET 이미징
[의 방사성 합성11C]-(+)-PHNO 및 [11C]-라 클로 프라이드 및 PET 이미지의 획득은 다른 곳에서 상세하게 설명되었다 (17-19). 간단히 말하면, 207 mm 두께의 1.2 뇌 슬라이스에서 방사능을 측정하는 고해상도 헤드 전용 PET 카메라 시스템 (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, Germany, Germany)을 사용하여 이미지를 획득했습니다. 면내 해상도는 최대 절반에서 최대 너비가 ~ 2.8mm입니다. 전송 스캔은 137Cs (T1/2 감쇠 보정을 제공하기 위해 = 30.2 년, 에너지 = 662 KeV) 단일 광자 포인트 소스, 그리고 방출 데이터는리스트 모드에서 수집되었습니다. 원시 데이터는 필터링 된 역 투영에 의해 재구성되었습니다. 의 평균 방사능 선량11C]-(+)-PHNO (n = 26)는 8.96 (± 1.68) mCi / μmoL의 특정 활성을 갖는 1009.44 (± 289.35) mCi였다. 의 평균 방사능 선량11C]-라크로 프라이드 (n = 35)는 9.22 (± 2.49) mCi / μmoL의 특정 활성을 갖는 1133.39 (± 433) mCi였다. [11C]-(+)-PHNO 스캐닝 데이터는 주사 후 90 분 동안 획득되었다. 스캔이 완료되면 데이터는 30 프레임 (1-15-1- 분 지속 시간 및 16-30-5- 분 지속 시간)으로 다시 정의되었습니다. [11C]-라 클로 프라이드 데이터는 60 분 동안 수집되어 28 프레임 (1-5-1- 분 지속 시간, 6-25-2- 분 지속 시간 및 26-28-5- 분 지속 시간)으로 다시 정의되었습니다.
이미지 분석
에 대한 ROI 기반 분석11C]-(+)-PHNO 및 [11C] -raclopride는 다른 곳에서 자세히 설명되었습니다 (20). 간략하게, ROI로부터의 시간-활성 곡선 (TAC)은 각각의 대상체의 공동 등록 된 자기 공명 이미지 (MRI)를 참조하여 고유 공간의 동적 PET 이미지로부터 얻어졌다. 표준화 된 상호 정보 알고리즘을 사용하여 각 피험자의 MRI에서 PET 공간으로의 공동화를 수행했습니다 (21) SPM2 (SPM2, Wellcome Department of Cognitive Neurology, London)에서 구현 된대로; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC는 단순화 된 참조 조직 방법 (SRTM)을 사용하여 분석되었다 (22), 소뇌를 기준 영역으로 사용하여 결합의 정량적 추정을 도출하기 위해 : 결합 전위 변위 불가능 (BP)ND). SRTM의 기본 기능 구현 (23)를 동적 PET 이미지에 적용하여 파라 메트릭 복셀 형 BP를 생성 하였다ND PMOD (v2.7; 스위스 취리히의 PMOD Technologies)를 통한지도. 이 이미지는 2 × 2 × 2 mm로 고정 된 복셀 크기로 가장 가까운 이웃 보간법에 의해 Montreal Neurological Institute (MNI) 뇌 공간으로 공간적으로 정규화되었습니다.3 SPM2를 통해. 지역 BPND 그런 다음 MNI 공간에 정의 된 ROI에서 추정치를 도출했습니다. 복부 선조와 등쪽 선조 (등쪽 꼬리, 이하 꼬리, 등쪽 푸 타멘, 이하 푸 타멘)는 Mawlawi에 따라 정의되었다. et al. (24). 관상면을 향한 참가자의 MRI 슬라이스에 대한 정의가 이루어졌습니다. VS (열등), caudate 및 putamen (우수)은 putamen의 바깥 쪽 가장자리와 내부 캡슐의 가장 우수한 측면 지점을 통과하는 수직선과 부분의 중심을 연결하는 선으로 정의되었습니다. 전방 커 미셔 (AC). 이 선은 꼬리의 내부 가장자리까지 확장되었습니다. VS의 다른 경계는 짙은 회색 신호에 의해 시각적으로 결정되었으며 인접한 구조와 쉽게 구별 할 수있었습니다. VS는 선조체의 전방 경계에서 AC 관상면 수준까지 샘플링되었다. 꼬리는 또한 전방 경계에서 AC 관상면까지 샘플링되었다. 따라서, VS의 경우, 샘플링 된 영역은 뇌를 AC-PC 라인에 수평으로 갖는 AC를 기준으로 선조의 복부 및 연단 부분을 포함 하였다. 꼬리말의 경우, 샘플링 된 영역은 꼬리말 머리의 등 부분과 꼬리말 몸의 앞쪽 1/3을 포함합니다. 푸 타멘은 전방에서 후방 경계까지 AC 평면의 후방에서 슬라이스로 샘플링되었다. [11C]-raclopride 스캔, BPND 이 지역의 결합이 소음 수준에 속하기 때문에 실질 nigra에서 ROI를 얻을 수 없었습니다.20).
통계 분석
통계 분석은 SPSS (v.12.0; 일리노이 주 시카고, SPSS) 및 GraphPad (v.5.0; La Jolla California, GraphPad Software)를 사용하여 수행되었습니다. BMI와 BP의 관계를 조사하기 위해 Pearson 곱-모멘트 상관 계수를 계산했습니다.ND ROI에서 변수의 정규성은 D' Agostino-Pearson 테스트에 의해 결정되었습니다. 학생 t 적절한 경우 test와 Fisher의 정확한 테스트를 사용했습니다. 모든 고환의 유의 수준은 p <.05 (양쪽 꼬리).
결과
46 건강한 자원 봉사자의 데이터를 분석했으며 그 중 일부는 이전에보고되었습니다 (20,25,26). 26 명의 피사체를 [11C]-(+)-PHNO 및 35 피사체를 [11C]-라 클로 프라이드. 이 주제의 하위 그룹 (n = 15)는 적어도 3 시간 간격으로 두 개의 방사성 추적기로 균형을 잡은 순서로 스캔되었습니다. BMI는 kg / m으로 계산되었다2 (표 1). 시간에 차이가 없었습니다 [11C]-(+)-PHNO 및 [11C]-라 클로 크라이 드 스캔은 전체 샘플에 대해 수집되지 않았으며 (t59 = .16, p = .87) 또는 두 트레이서 모두로 스캔 된 하위 샘플 (t28 = .97, p = .34). 스캔 한 사람의 전체 샘플 내에서 [11C]-(+)-PHNO, BMI는 연령과 관련이 없습니다 (r = .27, p = .18) 또는 성별에 따라 다름 (t24 = .42, p = .66). 스캔 한 사람의 전체 샘플 내에서 [11C] -raclopride, BMI는 연령과 관련이 없습니다 (r = .21, p = .23) 또는 성별에 따라 다름 (t33 = .21, p = .84).
BPND 의 [11VS에서 C]-(+)-PHNO는 BMI (r = .51, p 전체 샘플에서 = .008)n = 26) (그림 1). 이것은 큰 효과 크기 (27), 공유 분산이 26 % (r2 = .26). 나이도 (r = .14, p = .50) 또는 성별 (r = .02, p = .92)는 BP와 관련이 있습니다.ND VS에서. 반구의 잠재적 차이 (10,11)에서 반구 효과를 테스트했습니다. BMI는 BP와 상관 관계가있는 반면ND 왼쪽에 (r = 40, p = .04)와 오른쪽 (r = .58, p = .002) 반구, 종속 상관 t 테스트 결과 우반구에서 상관 관계가 더 강하다는 것이 밝혀졌습니다.t23 = -2.01, p <.05) (그림 2). 이차 분석 결과 BMI는 BP와 상관 관계가 없음이 밝혀졌습니다.ND 꼬리표 (r = .21, p = .31), 푸 타멘 (r = .30, p = .14), 글로 버스 팔리 두스 (r = −.06, p = .79) 또는 실체 nigra (r = .31, p = .13). VS는 우리의 선험적 ROI이지만 BMI와 BP의 관계는 주목할 만합니다.ND VS에서 여러 비교에 대한 수정을 견뎌냈습니다. 복부 선조, 꼬리뼈, Putamen, globus pallidus 및 substantia nigra의 총 5 가지 ROI가 있습니다. 따라서, 본 페로 니 보정 된 유의성 임계 값 [11C]-(+)-PHNO–BMI 상관 관계는 다음과 같습니다. p = .01 (.05 / 5 = .01). 연령이나 성별에 대한 관리는 [11C]-(+)-PHNO (데이터는 나타내지 않음).
[11C]-(+)-PHNO, 주입 된 질량> 3 μg에서 메스꺼움과 같은 부작용이 관찰되었습니다 (28). 우리의 모든 피험자들은 <3μg (2.26 ± .36)의 주입 된 질량으로 스캔되었지만, 우리의 발견이 추적자 용량으로 인한 가능성을 배제하고 싶었습니다. 주입 된 질량 (μg)과 BP 사이에는 관계가 없습니다.ND VS에서 (r = .14, p = .51; 오른쪽 반구 : r = .12, p = .58; 좌반구 : r = .15, p = .48) 또는 BMI (r = .01, p = .96). 특정 활동 (mCi / μmol)이나 주입량 (mCi) 모두 [11C]-(+)-PHNO는 BP와 관련이 있습니다.ND VS에서 (r = −.11, p = .58 및 r = −.14, p = 각각 .50) 또는 BMI (r = −.06, p = .77 및 r = −.13, p = .53). 따라서 [11C]-(+)-PHNO BPND BMI는 추적자 선량 또는 질량의 혼란스러운 영향으로 인한 것이 아닙니다.
BPND 의 [11VS의 C]-라 클로 크라이 드는 BMI와 상관 관계가 없었다 (r = −.09, p 전체 샘플에서 = .61)n = 35) (그림 3). 어느 반구에도 상관이 없었습니다 (왼쪽 : r = −.22, p = .28; 권리: r = .28, p = .87). 나이도 (r = −.23, p = .19) 또는 성별 (r = −.14, p = .44)는 BP와 관련이 있습니다.ND VS에서. 이차 분석 결과, 우두머리에서 BMI와 상관 관계가없는 것으로 밝혀졌습니다 (r = −.04, p = .82), 푸 타멘 (p = −.06, p = .75) 또는 globus pallidus (r = −.06, p = .75). 연령이나 성별에 대한 관리는 [11C]-라 클로 프라이드 (데이터는 나타내지 않음).
BMI와 BP의 관계가 상이 할 때ND VS에서 두 개의 방사성 추적 프로그램을 사용하여 참가자의 하위 샘플을 분석했습니다 (n = 15) 모두 검사했습니다. 이는 전체 표본간에 존재할 수있는 개별 차이를 명시 적으로 제어하기 위해 수행되었습니다. 다시, 우리는 BMI와 BP 사이의 양의 상관 관계를 관찰했습니다ND VS에서 [11C]-(+)-PHNO (r = .55, p = .03)이지만 [11C]-라크로 프라이드 (r = −.16, p = .56). 의존적 상관 관계 t 테스트 결과 BMI와 [11C]-(+)-PHNO BPND BMI와 [11C]-라 클로 프라이드 BPND (t12 = 2.95, p <.05). 이것은 전체 샘플 (그림 4).
토론
현재 PET 연구에서, 우리는 정상 BMI의 변화가 D와 어떤 관련이 있는지 조사했다2/3작용제 및 길항제 방사성 추적기를 모두 사용하여 인간의 VS에서의 R 가용성, [11C]-(+)-PHNO 및 [11C]-라 클로 프라이드. 이전 결과 지원 (5,6), 정상 범위 내의 BMI는 [11VS에서 C]-라 클로 프라이드 결합. 그러나 정상적인 BMI는 [11VS에서의 C]-(+)-PHNO 결합. 이러한 차이 결과는 참가자 차이의 영향을 배제하여 두 방사성 추적기로 스캔 한 피험자의 하위 샘플에서 확인되었습니다.
생체 내 방사성 리간드 결합의 차이는 일반적으로 이용 가능한 수용체의 수 (Bmax), 내인성 도파민 수준 (결합 경쟁), 또는 리간드에 대한 수용체 친 화성 (Kd) 중 적어도 하나의 변수의 변화에 의해 설명된다. D를 사용하여3R 길항제 GSK598809, ~의 74 %가 [11인간 VS에서의 C]-(+)-PHNO 신호는 D에서의 결합에 기인한다2R, ~ 26 %는 D에 기인합니다3R (29). 마찬가지로, 비인간 영장류에서 ~ 19 %의 [11VS의 C] -raclopride 신호는 D에 의해 점유 될 수 있습니다3R- 우선 길항제 BP897 (30). 결과가 D의 변경으로 인해 발생한 경우2R 표현은 다음과 같지 않을 것입니다.11C]-(+)-PHNO는 변화를 감지하지만 [11C] -raclopride는 특히 [11C]-라 클로 프라이드는 더 많은 수의 D를 라벨링2Rs 체외 (31). 또한 [11C]-(+)-PHNO는 D의 변경된 발현을 나타낸다3R의 기여 때문에 D3두 방사성 추적기의 VS 신호에 대한 Rs는 작지만이 가능성을 완전히 배제 할 수는 없습니다. 또한, BMI와 BP 사이의 관계가 관찰되지 않았습니다ND 대부분의 투자 수익 (ROI)에서11C]-(+)-PHNO 신호는 D에 기인합니다3R 바인딩 : 하위 스탠자 nigra (100 %) 및 globus pallidus (65 %) (29). 비록 D3설치류에서 비만에 대한 감수성에 영향을 미치는 R 기능이 제안되었습니다 (30), 증거가 혼합되었습니다 (32). 우리의 연구 결과에 따르면, 과체중 및 비만 환자의 최근 증거는 D3Rs는 음식 신호에 대한 뇌 반응을 중재하지 않습니다 (33).
또 다른 가능성은 [11C]-(+)-PHNO는 더 높은 BMI를 갖는 내인성 도파민 수준의 감소에 의해 설명 될 수있다. 둘 다 [11C]-(+)-PHNO 및 [11C]-라 클로 프라이드는 내인성 도파민 수준의 변화에 민감하다 (34,35). 건강한 피험자에서 암페타민 챌린지를 사용함으로써, [11C]-(+)-PHNO는 VS와 비교하여 VS에서 내인성 도파민의 변화에 1.65 배 더 민감하다 [11C]-라크로 프라이드 (36). 다음과 같이 발견 한 경우 [감도 차이]를 고려하면 [11C]-(+)-PHNO는 내인성 도파민의 감소에 의해서만 구동되었으며, BMI와 [11C]-라 클로 프라이드 BPND VS에서 .30입니다. 관찰 된 상관 계수는 –.089입니다. 또한 평균의 퍼센트 증가 [11C]-(+)-PHNO BPND 표본에서 가장 가벼운 사람부터 가장 무거운 사람까지 (각각 제 1 사분 위와 제 4 사분 위에있는) 사람은 17.87 %입니다. 이 변화가 단지 내인성 도파민으로 인한 것일 경우, 10.83 % 증가 할 것으로 예상 할 수 있습니다 [11C]-라 클로 프라이드 BPND 1 분위에서 4 분위까지. 대신, -9.38 %의 퍼센트 변화를 관찰했습니다. 따라서 우리는 BMI와 [11C]-(+)-PHNO BPND 내생 적 도파민의 변화에 의해서만 주도되고 있었으며, 적어도 [11C]-라 클로 프라이드. 그 D를 감안할 때3R은 D보다 도파민에 대해> 20 배 더 높은 친화력을가집니다.2Rs 체외 (15,16), 내인성 도파민 수치의 감소는 [11C]-(+)-PHNO BPND D에서2D 전의 Rs3Rs (36). 따라서 [11C]-(+)-PHNO는 D에서 내인성 도파민의 변화를 검출하는 능력의 차이에 의해 야기된다3Rs 대 D2R과 비교 한 [11C]-라 클로 프라이드.
우리는 우리의 발견이 아마도 D의 변화에 의해 설명 될 것이라고 주장한다2에 대한 R 친화력11VS에서 C]-(+)-PHNO. 작용제 및 길항제 방사성 리간드가 D의 상이한 집단을 표지한다는 것이 시험 관내에서 입증되었다2Rs. 구체적으로, D2길항제가 아닌 R 작용제는 수용체의 활성 또는 "친 화성 상태"의 수의 변화에 민감하다 (즉, 세포 내 G- 단백질에 결합 된 것) (14). 비록이 현상이 생체 내에서 시험되어야하지만, [11nonobese 범위 내에서 C]-(+)-PHNO 결합 및 BMI는 D에서 도파민에 대한 친화력 증가로 인한 것일 수있다2BMI가 큰 VS의 Rs. 이것은 D를 증가2R 친화력은 맛있는 음식을 섭취하려는 동기 증가와 관련이있을 수 있습니다 (37,38). 이것은 어두운 단계에서 자당 섭취량이 D와 양의 상관 관계가 있음을 발견 한 설치류에 대한 최근 연구에 의해 뒷받침됩니다2핵 축적의 R 감도2더 많은 자당을 섭취하는 설치류의 R은 도파민에 의한 민감도와 활성화가 더 큽니다.39).
정상 범위 내에서, 식품의 동기 부여 특성의 증가에 의해 더 높은 BMI가 유발 될 수있다. 음식 신호는 설치류의 VS에서 도파민을 방출합니다.40) 만족 된 쥐의 먹이를 유도 할 수 있음 (41)과 인간 (42). 또한 음식 신호에 대한 VS 활성화는 건강한 여성의 체중 증가를 예측합니다 (10) 보상을 기대하는 동안 도파민 방출과 양의 상관 관계11). 나는축소 된 D2VS의 R 친화력은 음식 신호의 동기 효과를 강화하여 식사 수를 증가시킬 수 있습니다. 반대로, 에너지 풍부를 나타내는 호르몬 인 렙틴과 인슐린은 핵 축적에있는 도파민 신호를 감소시키고 먹이를 억제합니다 (43). 티허스, D 증가2R 친화력은 감소 된 도파민 수준에 의해 포만감에 대항하여“정지 시점을 알지 못”하게합니다.
이전 연구와 함께 우리의 발견은 D 사이의 분리 가능한 관계를 제안2비만 대 건강에있는 R 기능 그리고 BMI. 정상 범위 내에서 더 높은 무게는 D의 증가에 의해 유발 될 수 있습니다2R 친화도 (인센티브 민감성)2R 표현 (보상 부족). 비만은 총 D의 감소와 관련이 있습니다2R 식 (3,5), 감소 된 D를 미러링2약물 중독에서 나타나는 R 발현 (44). 이것은 사료 공급 행동이 연속체에 존재할 수 있지만, 약물 중독과 마찬가지로 비만 상태는 범주 적으로 구별 될 수 있음을 시사합니다.. 이것은 적은 [11선조체에서의 C]-라 클로 프라이드 결합은 비만 개체에서 더 큰 BMI와 상관 관계가 있지만 건강한 대조군 대상체에서는 그렇지 않다5). 지속적으로 비만인 사람은 TaqD의 1 A1 대립 유전자2R 유전자 (45), D 감소와 관련됨2R 식과 [11C]-라 클로 프라이드 결합 (46). 이것은 또한 감소 [11비만에서의 C]-라 클로 프라이드 결합은 감소 된 D를 반영한다2"보상 결핍 증후군"으로 이어지는 R 발현, 비만인이 과식을 통해 보상 회로의과 활성화를 보상 함 (5). D의 역할을 조사하기 위해 미래의 연구가 필요하다2비만의 R 친화력.
이것은 후향적인 연구 였기 때문에, 우리는 주제에 대한 보상 민감도를 직접 측정하지 않았습니다. 그러나 우리의 해석은 SR과 BMI 사이의 비선형 관계에 대한 최근의 발견과 일치합니다.31), 어린이에게 복제되었습니다 (33). 이 연구는 nonobese BMI 범위 내에서 자체보고 된 SR과 BMI 사이에 긍정적 인 연관성이 있으며, 따라서 높은 BMI는 증가 된 SR과 관련이 있음을 보여줍니다. 따라서, 정상 범위 내에서, 더 높은 BMI는 음식과 같은 보상에 대한 식욕을 증가시키는 것과 관련 될 수있다. 우리는 D 증가를 제안합니다2R 친화 성은 기여하는 신경 생물학적 메커니즘 일 수있다. 이들 연구는 또한 비만 범위 내에서 BMI와 SR 사이에 음의 관계가 존재하여, 높은 BMI가 SR 감소와 관련이 있음을 관찰 하였다. 이것은 보상 부족과 관련된 보상 부족과 관련된 비만과 일치합니다.2R 발현은 신경 생물학적 요인에 기여한다.
우리 그룹은 다른 사람들과 함께 D와 관련된 정상적인 체중을 찾지 못했습니다.2등쪽 선조에서의 R 기능. 등쪽 선조의 비정상적인 기능은 비만 및 / 또는 음식 중독과 관련 될 수 있습니다. D 감소2R 발현은 비만 인간의 등쪽 선조에서 볼 수 있습니다 (6) 및 비만 동물 모델 (3). 비만에 걸릴 위험이있는 젊은이들은 맛있는 음식과 금전적 보상을받을 때 올바른 우두머리에서 더 큰 활성화를 보입니다 (47). 유사하게, 비만인 사람들은 혈당 고 인슐린 혈증 (유도 된 포만감) 동안 오른쪽 우두머리의 음식 신호에 반응하여 포도당 대사 및 활성화가 증가 함을 보여줍니다 (48). 흥미롭게도 정상 BMI와 [11C]-(+)-PHNO 결합은 오른쪽 VS에서 가장 강했다. 미래의 연구는 BMI에서 등쪽과 배쪽 선조의 역할과 각 반구의 역할을 분명히해야합니다.
현재 연구에는 여러 가지 제한이 있습니다. 첫째,이 연구는 회고 적이었다. 둘째, 참가자의 식습관이나 지방을 직접 측정하지 않았습니다. 셋째, [11VS의 C]-(+)-PHNO 신호는 D에 의해 발생합니다2R 바인딩, 우리는 D의 기여를 파싱하지 못했습니다3Rs; 따라서 D의 변화3R 표현을 완전히 배제 할 수는 없습니다. 마지막으로, 우리는 내생 도파민 수준을 조사하지 않았다; 따라서 그 기여를 완전히 배제 할 수는 없습니다. 이 연구는 D의 역할을 탐구하기위한 토대를 설정합니다2비만의 원인, 치료 및 예방에있어서의 작용제 결합 부위.
감사의
저자는 데이터 수집에 대한 기술 지원에 대해 Alvina Ng 및 Laura Nguyen을 포함한 중독 및 정신 건강 센터의 PET 센터 직원에게 감사합니다. 또한 참가자 모집에 도움을 준 Wanna Mar, Carol Borlido 및 Kathryn Kalahani-Bargis에게도 감사드립니다.
이 연구는 부분적으로 캐나다 건강 연구소 (MOP-114989)와 미국 국립 건강 연구소 (RO1MH084886-01A2)가 자금을 지원했습니다.
각주
나카지마 박사는 지난 3 년 동안 일본 과학 및 이노 카 시라 병원 연구 기금과 글락소 스미스 클라인, 얀센 제약, 화이자 및 요시토 미야 쿠힌으로부터 일본 과학 및 이노 카 시라 병원 연구 기금에 대한 보조금을 수여 받았다고보고했습니다. Graff-Guerrerro 박사는 현재 캐나다 외부 건강 연구소 (Canada Institute of Health Research), 미국 국립 건강 연구소 (National Institute of Health Research) 및 멕시코 연구소 (Instituto de Ciencia y Tecnología para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal) (ICyTDF)로부터 연구 지원을 받고 있습니다. 또한 Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc 및 Lundbeck으로부터 전문적인 서비스 보상을 받았습니다. 얀센의 지원금 지원; Eli Lilly의 스피커 보상. Caravaggio 씨, Raitsin 씨, Gerretsen 박사 및 Wilson 박사는 생 의학적 재정적 이익이나 잠재적 인 이해 충돌이 없다고보고했습니다.
참고자료
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