초콜렛 추구가 강요 될 때 : 유전자 환경 상호 작용 (2015)

  • 엔리코 패 트로 노,
  • 마테오 디 세니,
  • Loris Patella,
  • 디에고 안돌 리나,
  • 알레산드로 발자 니아,
  • Emanuele Claudio Latagliata,
  • 아르만도 펠 사니,
  • Assunta Pompili,
  • Antonella Gasbarri,
  • 스테파노 퍼 글리시 알레 그라,
  • 로셀라 벤 투르

게시 날짜 : March 17, 2015

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191

추상

배경

섭식 장애는 환경 적 요인과 유전 적 요인 사이의 복잡한 상호 작용에 의해 유발되는 것으로 보이며, 불리한 환경에 대한 반응으로 인한 강박 적 식습은 많은 섭식 장애를 특징으로합니다.

재료 및 방법

우리는 스트레스를받은 C57BL / 6J 및 DBA ​​/ 2J 마우스의 불리한 상황에서 음식물 찾기를 컨디셔닝하는 방식으로 강박적인 식습관을 비교했는데,이 행동에 대한 유전자 - 환경 상호 작용의 영향을 결정하기 위해 두 가지 잘 특성화 된 근친 계통 표현형. 더욱이 우리는 낮은 accumbal D2 수용체 (R) 이용 가능성이 음식 강박과 같은 행동의 유전 적 위험 요인이며 강박적인 식습을 유도하는 환경 조건이 선천성 세포에서 D2R 발현을 변경 시킨다는 가설을 검증했다. 이를 위해 우리는 웨스턴 블롯으로 선천적 인 전전두엽 피질에서 D1R과 D2R 발현을, D1R, D2R과 α1R 발현을 각각 측정했다.

결과

환경 적 조건에 노출되면 유전 적 배경에 따라 강제적 인 식습관이 유도됩니다. 이 행동 패턴은 accumbal D2R의 가용성 감소와 관련이 있습니다. 또한 특정 환경 조건에 노출되면 D2R이 상향 조절되고 강박 동물의 선조체와 전두엽 전두엽의 α1R이 하향 조절됩니다. 이러한 연구 결과는 강박 적식이의 표현에서 유전자 - 환경 상호 작용의 기능을 확인하고, D2R의 낮은 이용 가능성은 강제적 인 식습관 행동의 "구성적인"유전 적 위험 인자라는 가설을 뒷받침한다. 마지막으로, striatum과 medial prefrontal cortex의 D2R upregulation과 α1R downregulation은 동기 유발에서 강박 적 식사로의 전환과 평행 한 잠재적 인 신경 적응 반응이다.

인용 : Patrono E, Di Segni M, Patella L, Andolina D, Valzania A, Latagliata EC, et al. (2015) 초콜릿 추구가 강요 될 때 : 유전자 - 환경 상호 작용. PLoS ONE 10 (3) : e0120191. doi : 10.1371 / journal.pone.0120191

학술 편집기 : 헨크 오스터, 독일 뤼 베크 대학교

수신 : 8 월 7, 2014; 수락 : 2 월 4, 2015; 게시 : 2015 년 3 월 17 일

저작권 : © 2015 Patrono 외. 이것은 오픈 액세스 아티클로서 크리에이티브 커먼즈 저작자 표시 라이선스, 어떤 매체에서든 무제한 사용, 배포 및 복제가 가능하며 원 저작자와 출처를 적립 한 경우

데이터 가용성 : 모든 관련 데이터는 논문 및 지원 정보 파일에 있습니다.

기금 : 이 작업은 Ministryo dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca : Ateneo 2013 (C26A13L3PZ); FIRB 2010 (RBFR10RZ0N_001), 이탈리아.

경쟁 관심: 저자는 경쟁적 이익이 없다고 선언했다.

개요

식이 장애는 환경 적, 유전 적 요인과 그것들의 복잡한 상호 작용에 의해 유발된다 [1, 2]. 그러나 인간의식이 장애에 관한 유전자 - 환경 연구는 거의 없다 [2강제적 인 음식 섭취 및 섭취에서 환경 및 유전 적 요인을 조사한 동물 연구 [3-6].

스트레스가 많은 경험은 유전 적 요인과 상호 작용하며 동기 유발 특이성을 중재하는 코르티코 도파민의 도파민 (DA) 및 노르 에피네프린 (NE) 신호의 변화를 유도하는 중독성 행동의 위험을 증가시킨다 [7-9]. 탑재 증거는 도파민 수용체가 동기 된 행동에 관여 함을 의미한다 [10-14]와 D2Rs는 중독과 같은 강박 - 주도 행동에 대한 경향성에있어서 [15-17].

근친 교배 된 쥐는 유전 적 요인과 환경 적 요인 사이의 상호 작용을 연구하기위한 가치있는 모델을 제공한다 [18]. C57Bl6 / J (C57)와 DBA2 / J (DBA) 생쥐는 행동 반응의 숫자에서 분명한 차이가 특징이기 때문에 정신 생물학과 관련하여 가장 자주 연구 된 근친 장에 속합니다. 강화 및 혐오 자극에 대한 행동 결과뿐만 아니라 뇌 신경 전달 물질 시스템의 기능 및 해부학 적 특성은 이러한 변종에서 광범위하게 조사되어 동일한 환경 자극에 대한 다양한 신경 시스템의 반응이 어떻게 관련되어 있는지에 대한 중요한 정보를 제공합니다 유전 적 배경으로, 다른 (또는 반대의) 행동 결과를 유도한다 [19-23]. 특히, C57 및 DBA ​​마우스는 알코올, 정신 운동 자극제 및 아편 제와 같은 중독성 약물의 인센티브 특성 및 차별적 인 반응에 대한 감도가 다르기 때문에 약물 남용 연구에 일반적으로 사용됩니다 [7, 20, 21, 24-31]. 또한 정신 병리학 적 endophenotypes [32-34], D57R 관련 phenotypes에서 C2과 DBA 생쥐 사이의 불균형은 유전자 - 환경 상호 작용에 의존하는 것으로 보인다 [35-37].

DBA 마우스는 C57 마우스에 비해 보람있는 자극에 잘 반응하지 않으며 만성 스트레스가 많은 경험에 의해 강조되는 상태이며 DBA / 2 마우스의 약물 반응성이 증가합니다 [24]. 따라서 우리는 만성 스트레스 노출 (칼로리 제한)이 DBA 균주에서 맛있은 음식에 대한 유사한 동기 유발을 유도한다고 가정합니다. 우리는 불리한 조건 하에서 입맛에 맞는 음식 찾기의 조건 억압과 관련하여 강박 적 식사를 조사했다 [38], C57 및 DBA ​​마우스. 설치류의 음식 제한은 일반적으로 스트레스가 많은 상태로 간주되어 다른 효과들 중 뇌 보상 시스템의 민감화가 변하고 원인의 동기 특이성 프로세스에 영향을 미친다 [8, 24, 39-42]. 더욱이 보상 체계의 민감도가 높으면 맛있은 음식을 과도하게 섭취 할 수 있다고보고되어왔다 [38, 43, 44], 매우 맛있는 음식을 통해 보상 경로를 반복적으로 자극하면 섭취 행동을 더 강하게하는 신경 생물학적 적응이 생길 수있다 [45]. 일부 섭식 장애에 영향을 미치는 환경 요인 중 매혹적인 음식의 유용성이 가장 분명합니다 [45] 그리고 다른 식품들이 다른 수준의 강박 행동을 확립한다는 것이 입증되었다 [45, 46]. 모든 맛있는 음식 중에서 초콜릿은 동물에 보람있는 성질을 갖는 것으로 나타났습니다 [9, 47-49], 그리고 그것은 인간에서 음식 갈망의보고와 가장 일반적으로 연관된 음식이다. 따라서, 초콜렛 갈망 및 중독은 인간에서 제시되었다 [50].

칼로리 제한은 스트레스가 많은 경험이기 때문에 [24], 동물들은 적당한 식량 제한 스케줄 [38], 그리고 맛있은 음식에 대한 사전 노출이 섭식 장애의 중요한 요소이기 때문에 [51], 그들은 또한 초콜릿에 미리 노출되어 있었다. 과식은 여러 신경 기질과 강박제 마약을 공유한다 [52, 53]. 약물 및 식품 관련 행동에서 DA 수용체의 기능에 기초 함 [17, 51, 54, 55]에서는 mpFC에서 caudate putamen (CP), 핵 측두엽 (NAc), 내측 전두엽 피질 (mpFC) 및 알파 -1 아드레날린 성 수용체 (α2Rs)의 D1R 및 D1R 아형을 측정 하였다 -seeking [38α1Rs는 동기 유발 및 약물 보강 효과를 중재한다 [56-58].

우리는 환경 적 조건에 노출되면 유전 적 배경에 따라 강제적 인 식습관을 유발한다는 것을 발견했습니다. 이 행동 패턴은 협착 D2R의 가용성 감소와 관련이 있습니다. 더욱이 그러한 노출은 D2R을 상향 조절하고 강박 동물의 줄무늬 및 내측 전두엽 피질에서 α1R을 하향 조절한다.

이러한 연구 결과는 강박식이의 표현에서 유전자 - 환경 상호 작용의 기능을 확인하고 D2R의 낮은 이용 가능성은 강박 유사 행동의 "구성 적"유전 적 위험 요소라는 가설을 뒷받침한다. 따라서 우리는 striatum과 medial prefrontal cortex에서 각각 D2R upregulation과 α1R downregulation이 동기 유발에서 강박 적 식사로의 전환과 평행 한 잠재적 인 신경 적응 반응이라고 제안한다.

재료 및 방법

동물

실험 당시 57-6 주였던 수컷 C2BL / 8JIco 및 DBA ​​/ 9J 마우스 (Charles River, Como, Italy)를 그룹 수용하여 a12-h / 12-h의 명암 사이클 7 AM과 7 PM 사이에 있음), [9, 38]. 모든 실험은 이탈리아 법률 (Decreto Legislativo no. 116, 1992)과 11 월 24, 1986 (86 / 609 / EEC)의 유럽 공동체위원회 지침에 따라 수행되었습니다. 이 연구의 모든 실험은 이탈리아 보건부 윤리위원회의 승인을 얻었으며 연구를위한 동물 사용에 관한 이탈리아 규정에 따라 라이센스 번호 / 승인 ID # : 10 / 2011-B에 의거하여 실시되었습니다 (법률 DL 116 / 92 ) 및 동물 보호에 관한 NIH 지침. 동물의 고통과 불편 함을 최소화하기위한 적절한 조치가 취해졌습니다. 대조군은 초콜릿에 대한 "사전 노출"(2 일)만을 받았다. 스트레스를받은 그룹은 조건부 억압 절차가 시작되기 전에 초콜릿에 대한 "사전 노출", "칼로리 제한"및 "간단한 사전 노출"을 실시했습니다 (방법 론적 세부 사항은 위 참조).

모든 실험은 가벼운 단계에서 수행되었습니다.

조건부 억제 절차

컨디셔닝 된 억제 테스트를위한 장치는 이전에 설명되었다 [38]. 각각의 챔버에 Plexiglas cup (직경 3.8 cm)을 넣고 움직이지 않도록 고정시켰다 : 1 컵에 밀크 초콜릿 (Kraft) (Chocolate-Chamber, CC) 1 g이 들어 있었고 다른 컵은 비어있었습니다 (Empty Safe- Chamber , ES-C).

간단히, 절차는 다음과 같습니다 : 1 일부터 4 (훈련 단계)까지 마우스 (대조군, 각 계통에 대한 스트레스 그룹)를 골목에 개별적으로 배치하고 슬라이딩 도어를 열어 자유롭게 양쪽 챔버에 들어갈 수 있도록했습니다 30 분 동안 전체 장치를 탐색하십시오. 5 날에, 동물은 가벼운 발 충격 결합에 노출되었다. 15 벽에 검은 색과 흰색 줄무늬 패턴이있는 15 × 20 × 2 cm Plexiglas 챔버를 포함하는 다른 장치에서 컨디셔닝 된 자극 (CS) (빛) - 쇼크 결합의 획득이 컨디셔닝 된 서프 레션 장치)와 충격이 전달 된 스테인레스 스틸 그리드 플로어. 빛은 할로겐 램프 (10W, Lexman)에 의해 5, 20 초마다 100 초마다 켜졌습니다. 각 기간마다 19 초 동안 빛이 켜진 후 1-sec 0.15-mA의 발 충격이 전달되었습니다. 이 빛 - 충격 연합 세션은 10 분 동안 지속되었으며 10-min 휴식 기간이 뒤따 랐고 그 후에 또 다른 동일한 10-min 가벼운 충격 연합 세션이 실시되었다. 전반적으로, 마우스는 10-min 세션에서 30 light-foot shock pairing을 받았다. Days 6-8에, 쥐는 그들의 새장에서 방해받지 않고 그대로 두었다. 9 일에, 초콜릿 탐색의 조건부 억제는 실험 단계에서 초콜릿이 놓인 1 챔버의 2에서 마우스가 초콜릿에 액세스 할 수있는 테스트 세션 (조건 억제 테스트 일)에서 측정되었습니다. 초콜렛 (CC)을 함유 한 챔버에서 CS (light)는 light-foot shock association의 패러다임 (10-min rest period 제외)에 따라 제시되었다. 빛은 20 초마다 100 초 동안 켜져있는 격자 바닥 아래의 할로겐 램프에 의해 생성되었습니다. 이 세션은 20 분 지속되었습니다. 전반적으로, 마우스는 10-min 세션에서 20 20-sec 기간을 받았습니다.

테스트 세션은 첫 번째 20 초의 불빛으로 시작되었습니다. 각 2 챔버에서 보낸 시간은 세션 전체에서 기록되었습니다. 모든 실험은 표준 램프 (60 W)로 간접 조명 된 실험실에서 수행되었습니다. 모든 행동 테스트에서 데이터는 완전 자동화 된 비디오 추적 시스템 인 "EthoVision"(네덜란드, Noldus)을 사용하여 수집 및 분석되었습니다. 획득 된 디지털 신호는 소프트웨어로 처리되어 챔버에서 "소비 된 시간"(초 단위)을 추출하고 각 피험자에 대한 장치의 각 섹터에서 선호도 / 혐오 점수에 대한 원시 데이터로 사용되었습니다.

컨디셔닝 된 억제 실험에서 각 균주에 대한 두 그룹의 마우스를 사용 하였다 : 대조군 (대조군 = 6) 및 스트레스받은 (스트레스 드 n = 8).

실험적 절차

실험 절차는 Fig. 1.

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무화과 1. 실험 절차의 일정. (만나다 행동 양식 자세한 내용은

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초콜릿에 사전 노출

스트레스를받은 그룹 (Stressed C57 및 Stressed DBA)의 동물은 7 일 동안 초콜릿에 노출되었습니다 (18 일부터 24 일, Fig. 1) 일 전부터 시작되었다. 마우스는 4 시간 동안 매일 무작위로 격리되었습니다. 밀크 초콜릿과 표준 식품이 배달되었습니다. 광고 무제한. 이 일정이 끝나고 2 일 후 (일 -15, Fig. 1), Stressed 그룹의 마우스는 칼로리 제한 (식품 제한, FR)을 받았다.

열량 제한

마우스는 수유식이 요법에 배정되었다 : 그들은 음식을 받았다. 광고 무제한 (대조군) 또는식이 제한 요법 (FR, Stressed groups)을 받았다. 칼로리 제한 조건에서, 음식은 원래 체중의 07.00 %의 손실을 유도하도록 조정 된 양으로 1 일 1 회 (15 pm) 전달되었다. 에서 광고 무제한 조건, 음식은 일일 소비량을 초과하도록 조정 된 양으로 1 일 1 회 (07.00 pm)38].

동물들은 적당한 FR 계획에 놓여졌다 [29] 10 일 동안 (일 -15에서 일 -6까지, Fig. 1), 조건부 억제 절차가 시작되기 전 6 일 (1 일, Fig. 1). 훈련 단계가 시작되기 6 일 전, 동물들은 광고 무제한 조건부 억압 테스트 일에식이 결핍의 영향을 배제하기 위해 먹이는 것.

초콜렛에 대한 간단한 사전 노출

위에서 설명한 "사전 노출"조건 (대조군)을받지 않은 그룹에서 초콜렛에 대한 비 특이성 신규성 반응을 방지하기 위해 대조군과 스트레스 그룹 모두 2 일, 2 일 조건 적 억제 절차가 시작되기 전에 ( "짧은 사전 노출").

초콜렛 섭취와 동물 무게

컨디셔닝 된 억제 절차 (사전 노출, 훈련, 테스트)의 다양한 단계 동안의 초콜릿 섭취량을 측정하고 동물 무게를 기록했습니다. 실험 시작일 (실험 절차 시작 전), 훈련 단계 일 및 조건 억제 시험 일에 마우스의 무게를 재었다.

대조군과 스트레스 드 DBA 마우스에서 도파민 성 및 노르 아드레날린 수용체 발현

1 뇌 영역에서의 α1R, D2R 및 D3R 수용체 발현 [mpFC (α1R, D1R, D2R)]; NAc (D1R, D2R); 및 CP (D1R, D2R)]를 대조군 (대조군 DBA n = 6) 및 조건화 된 억제 실험에서 사용 된 동일한 집단 인 스트레스받은 동물 (스트레스 드 DBA n = 8)의 웨스턴 블롯으로 측정 하였다.

나이브 C57 및 DBA ​​마우스에서 도파민 성 및 노르 아드레날린 수용체 발현

mpFC, NAc 및 CP의 baseline D1R 및 D2R 수용체 발현 및 mpFC의 기저 알파 α1R은 서양에 의한 두 균주 [순수 C57 (n = 6) 및 나이브 DBA (n = 6)]의 순수 동물에서 측정 하였다 얼룩. 이 실험은 낮은 선조체 D2 수용체 이용 가능성이 식품 강제력의 유전 적 위험 요소라는 가설을 검증하기 위해 환경 조건 (초콜릿에 대한 사전 노출)이나 조절 된 억제 절차 (순진 군)에 노출되지 않은 동물에서 수행되었다 같은 행동.

웨스턴 블 랏팅

목을 베기에 의해 희생시키고, 순진한 그룹을 제외하고 조건화 된 억제 테스트 후에 뇌를 1 시간 후에 제거 하였다. 전두엽, 배꼽 및 선조체 조직을 절개하여 액체 질소 중에 보관 하였다. mpFC, NAc 및 CP의 펀치는 냉동 뇌 절편으로부터 얻어졌으며 [59] (S1 Fig.), 분석 당일까지 액체 질소에 보관한다. 각각의 조직 샘플을 프로테아제 억제제 칵테일 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)으로 용해 완충액 (4 mM Tris (pH 20), 7.4 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 % Triton X-1) 중 100 ℃에서 균질화시켰다. , 미국).

조직 추출물을 12,000 g에서 4 ° C에서 30 분 동안 원심 분리 하였다. 상등액을 조직 추출물과 동일한 방식으로 처리 하였다. 마지막으로, 상등액을 제거하고 80 ° C에 보관했다.

단백질 함량은 Bradford 분석법 (BioRad Laboratories, Hercules, CA, USA)에 의해 측정되었다.

샘플 버퍼 (60 M 트리스, 30 % 글리세롤, 30 % SDS, 0.5 M 디티 오 트레이 톨, 30 M)의 첨가 후 각각의 단백질 샘플의 10 ug, 0.6 ug 및 0.012 ug를 사용하여 mpFC, NAc 및 CP를 각각 분석 하였다. % 브로 모 페놀 블루) 및 5 ℃에서 95 ℃에서 비등. 단백질을 10 % 아크릴 아미드 / 비스 아크릴 아미드 겔에서 전기 영동으로 분리하고 Tris- 완충 식염수 (1 NaCl 및 22 Tris-HCl) 중 25 ° C-137 ° C에서 20 h 동안 차단 된 니트로 셀룰로오스 막에 전기 영동으로 전달했다 , pH 7.5), 0.1 % Tween 20 (TBS-T) 및 5 % 저지방 우유가 포함되어 있습니다.

막은 저지방 1 %를 갖는 TBS-T 중 2 : 1 희석 된 토끼 또는 토끼 항 - 도파민 D800 (면역학) 및 토끼 항 - 도파민 D5 수용체 (면역학)로 항온 배양 하였다. 토끼 항 - 알파 1- (Abcam), 희석 한 1 : 400 % 1 % 저지방 우유 (밤 4 ° C). TBS-T에서 광범위하게 세척 한 후, 막을 HRP- 결합 2 차 항체 (항 토끼 IgG 희석 1 : 22 (면역학))로 실온 (25 ℃ -1 ℃)에서 TBS- T와 8000 % 저지방 우유]를 사용하고 ECL-R (Amersham)으로 개발했습니다. 신호는 디지털 방식으로 스캔되고 밀도 계 영상 소프트웨어 (imagej 5)를 사용하여 정량화되었으며, 튜 블린으로 정규화되었습니다.

통계

조건 억압 실험.

컨디셔닝 된 억제 테스트의 경우, 센터 (CT), 초콜릿 (CC)이 들어있는 챔버 및 훈련 단계 (ES-C)에서 전체 (ES-C) 소비 된 시간 평균 4 훈련 일) 및 조건 억압 검사 당일. 2 그룹 내 인자 (스트레인, 2 레벨 : C57, DBA, 치료, 2 레벨 : 대조, 스트레스) 및 1 그룹 내 인자 (챔버, 3 레벨 : CT, CC)로 반복 측정 ANOVA를 사용하여 데이터를 분석했다. , ES-C). CC와 ES-C 챔버에서 보낸 평균 시간은 각 그룹 내에서 반복 측정 ANOVA를 사용하여 비교했다. 적절한 경우 일원 분산 분석 (one-way ANOVA)으로 그룹 간 비교를 분석했습니다.

초콜릿 섭취량과 체중.

훈련 중 초콜렛 섭취 (총 평균 4 일) 및 조건 억제 시험 일에 대한 양분 ANOVA (변형, 2 수준 : C57, DBA, 치료, 2 수준 : 대조, 스트레스)로 분석했습니다. 사전 노출 단계 동안 초콜렛 섭취량을 일원 분산 분석 (스트레인 드 C57, 스트레스 드 DBA)에 의해 분석 하였다. 동물 중량은 또한 실험 첫날 (실험 절차 전), 훈련 단계 동안, 그리고 조건부 억제 시험 일에 기록되었다. 데이터는 양방향 ANOVA (변형, 2 수준 : C57, DBA, 치료, 2 수준 : 제어, 스트레스)에 의해 분석되었습니다.

대조군과 스트레스 드 DBA 마우스에서의 도파민 성 및 노르 아드레날린 수용체 발현

스트레스 드 DBA 대 대조 DBA의 mpFC, NAc 및 CP 및 D1R, D2R 및 α1R 수준의 D2R 및 D1R 발현을 일원 분산 분석 (치료, 2 수준 : 대조군 DBA, 스트레스 드 DBA)으로 분석 하였다.

순진 C57 및 DBA ​​마우스에서 도파민 성 및 노르 아드레날린 성 수용체 발현.

C1 및 DBA ​​동물 (naive C2, naive DBA)의 mpFC, NAc 및 CP 및 D1R, D2R 및 α1R 수준의 D57R 및 D57R 발현을 일원 분산 분석 (strain, 2 수준 : C57, DBA) .

결과

조절 억압 실험 : 스트레스 드 DBA 마우스에서의 음식 추구 행동

강제적 인 섭식 행동의 표현에 대한 유전 적 배경과 환경 조건의 노출 사이의 상호 작용을 평가하기 위해, 스트레스를받는 그룹과 통제 그룹이 보여주는 조건화 된 억제 절차의 여러 단계 (훈련과 테스트)에서 CC와 ES-C에 소비 된 시간 (Control C57, Control DBA, Stressed C57, Stressed DBA)를 평가 하였다.

훈련 단계의 분석에서 우리는 유의 한 변형 x 처리 x 챔버 상호 작용을 관찰했습니다 (F (1,72) = 6.52; p <0.001). 각 그룹에서 CC와 ES-C에서 소요 된 시간을 비교 한 결과, Control C57 및 Stressed DBA 그룹 만이 훈련 단계 동안 ES-C보다 CC를 선호 함을 나타냅니다 (Control C57 : F (1,10) = 6.32; p <0.05; 스트레스 DBA : F (1,14) = 15.60; p <0.05) (Fig. 2), ES-C보다 CC에서 더 많은 시간을 보냅니다.

무화과 2. C57 및 DBA ​​마우스에서 억제 억제 훈련.

Control C57 / DBA 그룹 (각 그룹에 대해 n = 6) (A) 및 스트레스 C57 /에 의한 훈련 단계 동안 초콜릿 (CC)이 들어있는 챔버 및 빈 안전 챔버 (ES-C)에서 보낸 시간 (초 ± SE) DBA 마우스 (각 그룹에 대해 n = 8) (B). * ES-C와 비교하여 p <0.05.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g002

테스트 결과와 관련하여, 우리는 변형, 처리 및 챔버 사이에 유의 한 상호 작용을 관찰했습니다 (F (1,72) = 6.0; p <0.001). 두 균주는 CC와 ES-C에서 서로 다른 패턴의 시간을 보냈습니다. 두 대조군 (C57, DBA)은 조건 자극 (CS)이 존재하는 초콜릿 (CC)이 들어있는 챔버 (C57 : F (1,10) = 6.04; p)가 포함 된 챔버와 비교하여 ES-C에서 더 많은 시간을 보냈습니다. <0.05; DBA : F (1,10) = 12.32; p <0.01), CS를 제시하는 동안 초콜렛 추구의 조건화 된 억제를 나타냅니다. 대조적으로, 스트레스를받은 C57 마우스는 어느 챔버 (F (1,14) = .381; ns)에 대해서도 유의 한 경향이나 혐오감을 나타내지 않았지만, 스트레스를받은 DBA 동물은 ES-C에 비해 CC에서 더 많은 시간을 보냈습니다 (F ( 1,14) = 7.38; p <0.05) (Fig. 3), 따라서 가능한 해로운 결과에도 불구하고 음식 추구 행동을 나타냅니다.

 

무화과 3. C57 및 DBA ​​마우스의 조건부 억제 테스트.

Control C57 / DBA 그룹 (각 그룹에 대해 n = 6) (A) 및 스트레스 C57에 의한 조절 억제 테스트 동안 초콜릿 (CC)이 들어있는 챔버 및 빈 안전 챔버 (ES-C)에서 보낸 시간 (초 ± SE) / DBA 마우스 (각 그룹에 대해 n = 8) (B). * p <0.05; ** CC와 비교하여 p <0.01.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g003

이 결과는 우리의 환경 조건에 노출되면 처벌 신호에 영향을받지 않고 초파리 추구가 적응 식량 추구 행동을 DBA 마우스에서만 강박 추구로 바꾼 것으로 나타났습니다Fig. 3).

초콜릿 섭취량과 체중

Control C57, Control DBA, Stressed C57, Stressed DBA의 Control과 Stressed 그룹이 보여준 초콜렛 섭취량을 평가하기 위해, 초콜릿의 섭취는 컨디셔닝 된 여러 단계 (사전 노출, 훈련, 테스트) 동안 평가되었습니다. 억제 절차.

노출 전 단계의 초콜릿 섭취량과 관련하여 스트레스를받은 C57과 스트레스 드 DBA 마우스 간에는 유의 한 차이가 없었다 (F (1,14) = 0.83; ns) (Fig. 4).

 

무화과 4. C57 / DBA 통제 및 스트레스 그룹의 초콜릿 섭취.

노출 전 (A), 훈련 (B) 및 테스트 (C) 중에 기록 된 C57 / DBA 대조군 (각 그룹에 대해 n = 6) 및 스트레스 (각 그룹에 대해 n = 8) 동물의 초콜릿 섭취. 데이터는 평균 그램 (일의 전체 평균 ± A와 B의 경우 SE)으로 표시됩니다. * p <0.05; *** p <0.001 동일한 균주의 대조군과 비교. 다른 균주의 동일한 그룹과 비교하여 ### p <0.001.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g004

훈련 단계 동안의 초콜릿 섭취와 관련하여 균주와 치료 F (1,24) = 20.10 사이에 상당한 상호 작용이있었습니다. p <0.001). 개별 그룹 간 비교에서 대조 DBA 대 스트레스 DBA ((F (1,12) = 46.17; p <0.001), 대조 C57 대 스트레스 C57 ((F (1,12) = 24.25 ; p <0.001) 및 스트레스를받은 C57 대 스트레스를받은 DBA 마우스 ((F (1,14) = 27.52; p <0.001) (Fig. 4). 스트레스를받은 DBA 동물은 다른 모든 그룹에 비해 유의하게 높은 초콜렛 섭취량을 보였다.

시험 당일 초콜릿 섭취량을 분석 한 결과 유의 한 변형 x 처리 상호 작용이 나타났습니다 (F (1,24) = 21.48; p <0.005). 개별 그룹 간 비교에서 대조군과 스트레스 DBA ((F (1,12) = 38.49; p <0.001), 대조군 및 스트레스 C57 ((F (1,12) = 7.90; p <0.05) 및 스트레스를받은 C57 및 스트레스를받은 DBA 마우스 ((F (1,14) = 33.32; p <0.001) (Fig. 4). 스트레스를받은 DBA 동물들은 컨디셔닝 된 억제 테스트에서 행동을 찾는 것과 일치하여, 다른 모든 그룹과 비교하여 상당히 높은 초콜렛 섭취량을 경험했다.

마지막으로, 체중 결과와 관련하여, 통계적 분석에 의하면, 실험 단계 (F (1,24) = 2.22; ns)에서 실험 단계 (F 1,24) = 2.97; ns) 및 조건 억압 시험 당일 (F (1,24) = 0.58; ns) (Fig. 5).

무화과 5. 동물성 무게.

체중 조절 (n = 그룹 별 6)과 스트레스 (n = 그룹 별 8) C57 / DBA 그룹은 조작 시작 전 (A), 첫 번째 훈련 일 (B) 및 시험 당일 (C)에 측정되었습니다. 데이터는 그램 ± SE로 표시됩니다.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g005

전반적으로, 우리의 데이터는 특정식이 장애에서 이러한 요인의 중요한 기능을보고 한 이전 연구와 일치하는, 강박식이 요법의 표현에서 유전 적 요인과 환경 적 조건 사이의 강한 상호 작용을 보여줍니다 [3-5, 38].

스트레스 드 DBA와 대조 DBA 마우스의 mpFC, NAc 및 CP에서의 도파민 성 및 노르 아드레날린 수용체 발현

강제적 식습관 (스트레스 드 DBA)을 보이는 동물에서 도파민 성 및 노르 아드레날린 성 수용체의 발현을 평가하기 위해 mpFC에서 α1R, D1R 및 D2R의 발현뿐만 아니라 NAc 및 CP에서 D1R 및 D2R의 발현을 스트레스 대 대조 DBA 마우스 (Fig. 6).

 

무화과 6. DBA 균주에서 DA와 NE 수용체의 발현

CP 및 NAc (A)에서 D1R 및 D2R의 발현 및 스트레스 DBA (n = 1) 및 대조군 (n = 2)의 mpFC (B)에서 D1R, D8R 및 α6. * p <0.05; ** 대조군과 비교하여 p <0.01. 데이터는 상대 비율 ± SE로 표시됩니다.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g006

D2R은 대조군 DBA 마우스와 비교하여 스트레스 DBA의 NAc (F (1,12) = 5.58; p <0.05) 및 CP (F (1,12) = 10.74; p <0.01)에서 상향 조절되었습니다 (Fig. 6), 이는 강박과 같은 식습관을 보이는 동물의 선조체 D2 수용체에 대한 선택적 효과를 나타냅니다. D1 수용체에 대한 유의 한 효과는 분명하지 않았습니다. α1Rs 발현은 대조군 DBA 마우스에 비해 스트레스 DBA 그룹의 mpFC에서 더 낮았습니다 (F (1,12) = 7.27; p <0.05) (Fig. 6). 전두엽 D1R 또는 D2R 수용체 발현에 유의 한 효과는 관찰되지 않았다.

naive DBA 대 naive C57 마우스의 mpFC, NAc 및 CP에서 도파민 성 및 노르 아드레날린 성 수용체 발현

α1R, D1R 및 D2R의 기준 수용체 가용성을 평가하기 위해 NAFC 및 CP에서 D1R 및 D1R뿐만 아니라 mpFC에서 α2R, D1R 및 D2R의 발현을 두 균주의 2 종의 상이한 동물 군에서 평가 하였다 순진한 C57 및 순진한 DBA) (Fig. 7).

 

무화과 7. 나이브 C57 및 DBA ​​동물에서 DA 및 NE 수용체의 발현.

순진한 C1 / DBA 그룹 (각 그룹에 대해 n = 2)의 mpFC (B)에서 CP 및 NAc (A) 및 D1R, D2R 및 α1에서 D57R 및 D6R의 발현. ** 다른 균주의 순진한 그룹과 비교하여 p <0.01. 데이터는 상대 비율 ± SE로 표시됩니다.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g007

순진한 C2 마우스 대 순진한 DBA의 NAc에서 상당히 선택적 낮은 D57R 가용성을 관찰했습니다 (F (1,10) = 11.80; p <0.01). 뇌의 다른 영역에서 D1R, D2R 또는 α1R에서 다른 유의 한 차이는 보이지 않았습니다 (Fig. 7). 이전 데이터와 일치하는 이러한 결과 [4, 54, 60, 61]는 낮은 D2R 효용성이 부적응 섭취에 대한 취약성의 근간을 이루는 유전 적 요소 인 "구성 적"위험 요소라는 가설을 뒷받침한다.

토론

우리는 불리한 조건에서 음식물 찾기 / 섭취를 조건부로 억제한다는 측면에서 강박 적 식사를 평가했다 [38] C57 및 DBA ​​마우스. 환경 적 조건에 노출되면 유전 적 배경에 따라 강제적 인 식습관이 유발되었습니다. 또한,이 행동 패턴은 accumbal D2 수용체의 낮은 가용성과 관련이있는 것으로 나타났습니다. 우리는 또한 striatum과 mpFC에서 각각 D2R upregulation과 α1R downregulation을 관찰했다. 이것은 동기 부여에서 강제적 인 식사 행동으로의 전환과 평행 한 잠재적 인 신경 적응 반응이다.

우리의 실험은 초콜릿 사전 노출과 칼로리 제한에 대한 접근 간의 상호 작용이 초콜릿 추구가 처벌의 신호에 영향을 미치지 않도록하여 적응력있는 음식 추구 행동을 강제적 인 식사 행동으로 전환시킨다. 특히,이 행동은 유전자형에 크게 의존합니다. 컨디셔닝 된 억제 테스트 결과는 스트레스 드 DBA 동물 만이 가능한 해로운 결과에도 불구하고 음식을 찾는 행동을 보였다는 것을 나타냅니다.

이 효과는 C57과 DBA 마우스 간의 충격 민감도의 차이로 볼 수 없습니다. S1 메서드 및 S2 Fig.) 다른 그룹에 의해보고 된 바와 같이 [62]. 더욱이, 스트레스 드 DBA 동물에서 먹는 행동은이 집단이 보여주는 높은 초콜렛 섭취로 입증 된 섭취 행동과 유사하게 발전했다. 비록 많은 양의 맛있는 음식을 섭취해도 음식에 대한 동기 부여가 증가 할 수 있지만, 그것을 얻기 위해 처벌을 용인하는 등의 해로운 결과에도 불구하고 음식에 대한 병적 동기를 반영합니다 [5].

따라서 DBA 마우스가 약물 남용에 대한 "이상적인 모델"을 구성하는 반면 [24] 및 음식물 관련 장애가있는 경우 (현재 결과), 그들은 약물에 가장 민감해진다 [24] 및 특정 환경 적 압력에 처했을 때 식품과 관련된 영향. 더욱이, 예비 실험은 이들 변수 중 하나에 노출 (초콜릿이나 칼로리 제한에 대한 사전 노출)은이 표현형을 유도하지 못한다는 것을 나타낸다S1 메서드 및 S3 Fig.). 따라서, 환경 조건의 중독성 효과 (초콜릿과 칼로리 제한에 대한 사전 노출)는 처벌의 신호 (강제적 인 식습관)에 대해 섭식 행동을 불응으로 만듭니다. 이 결과는 맛이 좋은 맛 [46, 51], 스트레스 노출 [1, 63-65] 그리고 스트레스와 칼로리 제한 사이의 상승 관계는 사람과 동물 모델에서 섭식 장애를 촉진시키는 가장 중요한 요소이다 [65-67].

스트레스 드 DBA 생쥐가 보여주는 동기 행동에서 강제적 인 식사 행동으로의 전환은 pFC-NAc-CP 회로에서 변화된 도파민 성 및 노르 아드레날린 성 수용체 발현과 관련이있는 것으로 보인다. 실제로, 조절 된 억제 작용이없는 것으로 보이는 강박적인 식습관을 보인 스트레스 드 DBA 마우스는 대조 DBA와 비교하여 NAc와 CP에서 D2R의 상향 조절과 mpFC에서 α-1AR의 하향 조절을 나타냈다. 관찰 된 효과가 대조 및 스트레스 드 DBA에 의해 제시된 테스트 세션에서 상이한 양의 초콜릿 소비에 의해 유발 될 수 있다는 것을 배제하기 위해, 추가적인 실험이 수행되었다. 실험 조건 및 절차는 대조군 및 스트레스 드 DBA에서 설명한 바와 같았지만 수용체 발현은 쵸콜릿 섭취없이 마우스에서 제거한 뇌에서 수행되었다 (시험 당일). 이 실험의 결과 (S1 메서드 및 S4 Fig.), NACD와 CP에서 D2R의 업 레귤레이션뿐만 아니라 스트레스 드 DBA가 보여주는 mpFC에서 α-1AR의 하향 조절이 초콜릿 소비로 유도 될 수 있음을 분명히 배제한다.

스트레스 드 DBA 마우스의 NAc 및 CP에서 관찰 된 결과는 우리가 DA 전달에 대한 영향을 결정할 수 없도록합니다 - 즉, 변화가 도파민 성 색소를 증가시키는 지 여부, D2 수용체 형태에 대한보다 자세한 정보를 필요로합니다 - 예 : 2 D2R 및 D2 / 2R 동시 활성화 (D2R) 및 D2R - 짧은 (D1S) - D2R - 긴 (D3S) - XNUMX 영역에서, DXNUMXR 및 DXNUMX / XNUMXR 공동 활성화의 striatum의 신경 및 행동 결과에 영향을 미치기 때문에,68-70]. 우리는 postsynaptic 수용체의 증가와 그로 인한 도파민 전달의 증가가 동기를 유지하고 음식 추구 행동을 활성화 시킨다는 가설을 세웠다 [11]. 그러나, 우리의 실험 절차에서 어떤 유형의 D2R이 영향을 받는지 조사하기 위해서는 더 자세한 연구가 필요합니다.

스트레스 드 DBA 마우스에서 선조체 D2R의 발현이 증가한 것은 가설과는 대조적으로, 선조체 D2R의 다운 레귤레이션이 맛좋은 음식의 과잉 소비에 대한 신경 적응 반응이라는 것을 암시한다. 그러나, 선조체 D2R의 하향 조절은 인간과 동물에서 맛있은 음식과 약물 섭취의 과량 소비에 대한 신경 적응 반응으로보고되었다 [4, 44, 60, 71-75]뿐만 아니라 부적 절한 식사에 대한 취약성의 유전 적 위험 요소 [4, 54, 60, 61, 75]. 본 연구에서 관찰 된 선조체 D2R의 발현은 다른 복잡한식이 장애와 공유되는 특정 증상 (강박식이)의 근원적 인 환경 조건 (사전 노출, 칼로리 제한)에 대한 신경 적응 반응의 결과 일 수 있습니다. 이 쟁점에 대한 논쟁은 종종 복잡한 행동 패턴 (예 : 체중 증가, 간헐적식이 요법, 고지방식이 요법 연장 등)이 유발되는 비만 및 폭식 장애를 고려합니다. 그것 자체로,이 연구에서 평가 된 바와 같이.

D1R과 D2R은 우선 보상을 얻기 위해 노력을 기울일 의사 결정의 비용 편익 계산에 영향을 미치므로 동기 행동에 영향을 미친다 [10-14]. 더욱이, 최적의 목표 지향적 행동과 동기 부여는 선조체의 D2R 수준이 더 높다는 것과 관련이있다 [12, 76-79]. 우리의 연구는 과도한 선조체 D2R 발현이 병리학 적 행동 표현형에도 관련되어 최적의 D2R 발현이 이상적인 목표 지향적 행동과 동기의 신경 상관이라는 가설을 제시합니다.

또 다른 중요한 결과는 순진한 DBA 대 naive C2 마우스의 NAc에서의 D57R의 낮은 가용성이었습니다. 논의 된 바와 같이, 감소 된 D2R 발현은 부적 절한 섭취에 대한 취약성의 유전 적 위험 요소로 제안되었다 [4, 54, 60, 61, 75]. 또한, 복부 striatum에서 D2 / D3 도파민 수용체 가용성의 감소는 약물 섭취를 증가시키고 높은 충동과 상관 관계를 증가시키는 성향을 부여하기 위해 제안되었다 [16, 79, 80]. 또한, DBA / 2 마우스는 높은 충동 수준을 가지고 있다고보고되었다 [81, 82]. 따라서 우리는 순진한 DBA 생쥐에서 관찰 된 D2R의 낮은 이용 가능성은 특정 환경 조건 하에서의 강박 식량 섭취의 발달에 대한 이질적인 경향, 즉식이 장애의 발달 및 발현에 영향을 미치는 맛있는 음식 요소의 칼로리 제한 및 이용 가능성을 설명한다 [4, 46, 64, 83, 84].

우리는 Stressed 대 Control DBA 마우스에서 전두엽 α1R 발현의 감소를 관찰했습니다. 비록 전두엽 신경 전달 물질이 음식 관련 동기 유발 행동에 필요하다고 제안되었지만 [9] 그리고 NE 뉴런 (특히 α1R을 통해)이 약물 남용의 강화 효과를 중재하지만 [57, 58, 85], 강제적 인 식사 행동에서 전두엽의 노르 아드레날린 성 수용체의 관련성을 연구 한 연구는 없다. 우리의 결과는 음식 관련 동기 행동에서 전두엽 신경 전달 물질의 기능에 대한 이전 연구 결과를 확대하여 특정 수용체가 강박식이 요법과 관련된 비정상적인 동기 부여를 통제 함을 시사한다. mpFC에서 α1R의 하향 조절은 피질의 퇴색 된 역할과 선조체의 지배적 인 기능에 의해 동기 부여에서 강박 행동으로의 전환의 기초가되는 적응 과정을 나타낼 수있다. 그러나이 가설을 조사하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.

시상 하부는 음식 섭취를 조절하는 가장 중요한 뇌 영역 중 하나이다 [86-88]. 그러나 굶주림과 포만감을 조절하는 것 이외의 다른 뇌 회로가 음식 섭취에 관여한다고 제안되어왔다 [60, 89]. 또한, DA, NE, 아세틸 콜린, 글루타메이트, 칸 나비 노이드, 오피오이드 및 세로토닌을 비롯한 여러 신경 전달 물질 및 호르몬뿐만 아니라, orexin, leptin 및 ghrelin과 같은 음식물 섭취의 항상성 조절에 관여하는 신경 펩티드는 식품의 보람있는 영향 [60, 90-92]. 따라서, 시상 하부에 의한 음식물 섭취의 조절은 음식물 섭취의 보상과 동기 부여 측면을 처리하는 다른 신경 회로와 관련이있는 것으로 보인다 [60], 전두엽-축골 시스템과 같은. C57 및 DBA ​​마우스는 수많은 행동 차이를 보이며 뇌 신경 전달 물질 시스템의 기능적 및 해부학 적 특성이이 근친 교배 균주에서 광범위하게 조사되었습니다.19, 23] 따라서 동기 부여, 보상, 학습 및 제어 회로에 대한 다른 변형에 의존하는 규제를 제안합니다.

음식 (및 약물)의 보람 있고 동기 부여적인 측면을 처리하는 데있어 가장 잘 정립 된 메커니즘은 뇌의 도파민 성 (dopaminergic) 보상 회로이다 [45, 51, 60]. DA 보상 경로의 반복 된 자극은 다양한 신경 회로의 신경 생물학적 적응을 유발하여 행동을 "강박적"으로 만들고 식품 (또는 약물)의 섭취를 통제하지 못하게한다 [51, 60].

다른 접근 조건 하에서, 맛있은 음식의 강력한 보상 유발 능력은 약물 남용으로 야기 된 변화를 반영하는 동기 부여, 학습, 인식 및 의사 결정과 관련된 뇌 영역의 신경 화학적 변화를 통해 행동 수정을 유도 할 수 있다고 제안되어왔다 [83, 93-99]. 특히, 맛있은 음식에 반복적으로 노출 된 후 보상, 동기 부여, 기억 및 조절 회로의 변화는 반복적 인 약물 노출 후에 관찰 된 변화와 유사하다 [60, 95]. 이러한 변화에 취약한 사람들은 다량의 맛좋은 음식 (또는 마약)을 섭취하면 동기 부여, 보상, 학습 및 통제 회로 간의 균형을 깨뜨릴 수있어 맛있은 음식 (또는 약물)의 보강 가치를 높이고 제어 회로들 [51, 60].

이 관찰과 현재의 연구 결과를 바탕으로, DBA 마우스에서 관찰 된 동기 행동에서 강박적인 식습 행동으로의 전환은 유전 적 취약성 (본 연구에서 관찰 된 D2 수용체의 낮은 가용성 및 striatum과 mpFC에서 각각 D2R upregulation과 α1R downregulation을 유도하는 환경 조건에 노출되면 행동과 동기를 유발하는 회로 사이의 "불균형"상호 작용이 일어날 수있다. 사전 반응을 통제하고 억제하는 회로 [60, 95].

결론

인간의 섭식 장애에서 유전자 - 환경 상호 작용에 관한 연구는 거의 없다 [2]. 우리가 여기 제시 한 동물 모델은 환경 적 요소가 유전 적 책임과 신경 생물학 적 요인들과 어떻게 상호 작용하여 강제적 식습 행동의 표현을 촉진하고 마약 중독에 대한 새로운 통찰력을 제공하는지 이해하는 데 사용될 수 있습니다.

지원 정보

S1_Fig.tif

https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/ppreviews-plos-725668748/1951833/preview.jpg

 

무화과몫

 

1 / 5

내측 전전 피질 (mpFC) (A), 핵 이삭 (NAc) 및 꼬리문 - 푸타 멘 (CP) (B)에서 펀칭의 대표적인 위치.

S1 Fig. 펀칭 위치.

내측 전전 피질 (mpFC) (A), 핵 이삭 (NAc) 및 꼬리문 - 푸타 멘 (CP) (B)에서 펀칭의 대표적인 위치.

doi : 10.1371 / journal.pone.0120191.s001

(사소한 말다툼)

S2 Fig. C57 및 DBA ​​마우스의 충격 민감도 임계 값.

C57 및 DBA ​​동물의 충격 민감도 (방법 S1). C57 및 DBA ​​동물에서 관찰 된 평균 (μA ± SE) 충격 임계치.

doi : 10.1371 / journal.pone.0120191.s002

(사소한 말다툼)

S3 Fig. DBA 생쥐에서 조건 억제 시험.

사전 노출 된 DBA 및 DBA ​​식품 제한 그룹에 의한 조건부 억제 테스트 동안 초콜렛 (CC) 빈 안전 챔버 (ES-C)를 담고있는 챔버의 시간 (초 ± SE).

doi : 10.1371 / journal.pone.0120191.s003

(사소한 말다툼)

S4 Fig. DBA 마우스에서 DA와 NE 수용체의 발현

CP 및 NAc에서 D2 수용체의 발현과 스트레스 및 대조군 DBA 마우스의 mpFC에서 α1의 발현 (각 그룹에 대해 n = 6). * 대조군과 비교하여 p <0.05. 데이터는 상대 비율 ± SE로 표시됩니다.

doi : 10.1371 / journal.pone.0120191.s004

(사소한 말다툼)

S1 메소드. 보조 자료 및 방법.

doi : 10.1371 / journal.pone.0120191.s005

(의사)

감사의

우리는 Sergio Papalia 박사의 숙련 된 도움에 감사드립니다.

작성자 기여

RV EP MDS를 실험하고 설계했습니다. 실험을 수행했습니다 : EP MDS DA ECL AF LP AV. 데이터 분석 : RV AP AG SPA. 제공된 시약 / 재료 / 분석 도구 : AF EP MDS. 논문 작성 : RV SPA EP MDS.

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