보상 예측 자극의 도박과 같은 일정에 만성적으로 노출되면 쥐 (2014)의 암페타민에 대한 민감성이 높아질 수 있습니다.

Front Behav Neurosci. 2014 2 월 11, 8 : 36. doi : 10.3389 / fnbeh.2014.00036. eCollection 2014.

잭 M1, Featherstone RE2, 매튜슨 S3, 플레처 PJ3.

추상

중독은 약물에 만성적 인 노출로 인한 뇌 질환으로 간주됩니다. 뇌 도파민 (DA) 시스템의 과민 반응은 부분적으로이 효과를 중재합니다. 병적 인 도박 (PG)은 행동 중독으로 간주됩니다. 따라서 PG는 도박에 만성적으로 노출되어 발생할 수 있습니다. DA 시스템의 도박에 의한 감작을 확인하면 이러한 가능성을 뒷받침 할 수 있습니다. 도박 보상은 DA 공개를 나타냅니다. 슬롯 머신 플레이의 한 에피소드는 보상 차이에서 DA 응답을 시간차 학습 원리에 따라 보상을 위해 신호 (회전 릴)의 시작점으로 이동시킵니다. 따라서 조건 자극 (CS)은 도박에 대한 DA 반응에서 중요한 역할을합니다. 영장류에서 CS에 대한 DA 반응은 보상 확률이 50 % 일 때 가장 강력합니다. 이 일정에 따라 CS는 보상에 대한 기대치를 이끌어 내지 만 주어진 재판에서 발생할 지에 대한 정보는 제공하지 않습니다. 도박을하는 동안 50 % 일정은 최대한의 DA 공개를 이끌어 내야합니다. 이것은 상용 슬롯 머신의 보상 빈도 (46 %)와 거의 일치합니다. DA 방출은 과민 반응, 특히 암페타민에 기여할 수 있습니다. 시간의 50 %를 보상하는 CS에 만성적으로 노출되면이 효과를 모방 할 수 있습니다. 우리는 쥐를 대상으로 한 세 가지 연구에서이 가설을 테스트했다. 동물은 15, 45, 0, 25 또는 50 %의 확률로 보상을 예측 한 CS에 75 × 100-min의 노출을 받았습니다. 연사는 가벼웠습니다. 보상은 10 % 자당 용액이었다. 훈련 후, 쥐는 d- 암페타민 5 개의 별도 용량 (1 mg / kg)의 민감성 요법을 받았다. 마지막으로 그들은 0.5-min 이동 운동 테스트 전에 1 또는 90 mg / kg 암페타민 챌린지를 받았다. 3 가지 연구 모두에서 50 % 그룹은 챌린지 투여 량에 대한 반응으로 다른 그룹보다 더 많은 활동을 보였다. 효과 크기는 상당한 그룹 × 순위 연관성 (φ = 0.986, p = 0.025)에 반영 되었 듯이 완만하지만 일관성이있었습니다. 보상 예측 자극의 도박과 같은 일정에 만성적으로 노출되면 암페타민 자체에 대한 노출과 같이 암페타민에 대한 민감성이 높아질 수 있습니다.

키워드 : 병적 인 도박, 민감성, 암페타민, 도파민, 불확실성

개요

중독은 학대 약물에 만성적으로 노출되어 뇌 질환으로 특징 지어졌습니다 (Leshner, 1997). 신경 생식 (neuroplasticity)은 그러한 노출의 영향을 중재하는 것으로 생각된다 (Nestler, 2001). 뇌 도파민 (DA) 시스템의 민감성은 마약에 대한 조건 자극 (CS)에 대한 과민 반응과 강박적인 마약 탐색에 연루된 신경 생식의 한 형태이다 (Robinson and Berridge, 2001). 과민 반응은 CS 보상에 대한 반응으로 증가 된 DA 방출과 약리학 적 DA 과제에 대한 증가 된 운동 반응에 의해 수술 적으로 정의되었다 (Robinson and Berridge, 1993; 피어스와 칼리 바스, 1997; Vanderschuren 및 Kalivas, 2000). 감작은 중독과 관련된 많은 두뇌 변화 중 하나 일뿐입니다 (참조, Robbins and Everitt, 1999; Koob 및 르 Moal, 2008), 시냅스 전 도파민 방출의 변화는 중독에 근거한 약물 탐색 (예 : 재발)과 관련된 일반적인 신경 적응증을 나타 내기 위해 제안되었으며, 아편 제 (예 : 모르핀) 또는 흥분제 접종 (예 : 암페타민)에 대한 운동 촉진제 , 또한 헤로인이나 코카인 자체 투여에 대한 소극적 operant 반응의 재발을 야기 함 - 재발의 동물 모델 (Vanderschuren et al. 1999). 중독성 약물에 처음 노출 된 후 인센티브 감작 (약물 보상의 가치 증가)이 가장 두드러진다는 증거는 민감 반응이 중독의 초기 단계에도 관여 될 수 있음을 암시합니다 (Vanderschuren and Pierce, 2010).

병적 도박 (PG)은 행동 중독으로 묘사되었으며 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼 5th 판 (Frascella et al., 2004)에서 물질 의존 장애와 동일한 범주로 최근에 재 분류되었다. 2010; APA, 2013). 이는 PG가 도박과 같은 활동에 만성적으로 노출되어 야기 될 수 있으며 일반적인 메커니즘이 도박과 약물 노출의 효과를 중재 할 수 있음을 의미합니다 (Zack and Poulos, 2009; 리먼 (Leeman)과 포 텐자 (Potenza) 2012); 두뇌 DA 경로의 과민성이이 과정의 중요한 요소 중 하나 일 수 있습니다.

Boileau와 동료들은 남성 PG 환자가 건강한 남성 대조군보다 암페타민 (0.4 mg / kg)에 반응하여 현저히 많은 선조체 DA 방출을 보였다는 사실을 발견했다 (Boileau et al., 2013). 전체 집단 차이는 연관 및 체세포 줄무늬 체에서 유의 적이었다. 측위 핵을 포함하는 변연선에서, 그룹은 다르지 않았다. 그러나 PG 환자에서 변연 선에서 DA 방출은 PG 증상의 중증도와 직접적으로 관련이 있었다. 이러한 결과는 PG에서의 뇌 DA 경로의 민감성과 일치하지만, 인간 물질 의존성 개체 및 암페타민 감작의 고전 동물 모델과의 중요한 차이점을 제시합니다. 저용량의 암페타민에 노출 된 PG 대상 및 동물과는 달리 (참조, Robinson et al. 1982), 물질 의존성을 지닌 사람은 지속적으로 각성제에 대한 DA 방출이 감소 함을 보였다 (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007), 동물로부터의 증거는 약물 남용의 폭음 패턴 이후에 금욕 초기 단계에서 DA 기능의 결핍을 반영 할 수 있다고 제안한다 (Mateo et al., 2005). 동물에서 자극제 민감성이 입증 된 연구에서, 향상된 DA 방출은 일반적으로 대뇌 피질 (연상, 체성 감각) 선조보다는 변연 선에서 관찰된다 (Vezina, 2004). 그러나, 코카인에 반복적으로 노출 된 동물에서 신호 유발 (즉, 조건 화 된) 약물 - 추구는 등쪽의 선조에서의 DA 방출의 증가와 관련되어 있으며, 결과는보다 습관적 인 행동 양식을 나타내는 것으로 생각된다 (Ito 등, 2002). 따라서 PG 피험자의 지느러미 영역에서의 DA 방출의 전반적인 상승은 "줄무늬의 복부에서 복부로의 진행"을 포함하는 습관 기반 (경직성, 일상화)의 보상과 관련 될 수있다 (Everitt and Robbins, 2005, p. 1481), 반면에 이들 피험자의 변연 선에서의 중증도 의존성 DA 방출은 전형적으로 동물을 모델로 한 인센티브 감작과 더 밀접하게 일치 할 수있다. PET 결과는 DA 과민 반응이 이러한 PG 피험자의 기존 특성, 도박 노출의 결과인지 아니면 다른 일부 과정의 결과인지를 밝힐 수 없습니다. 이 질문에 답하기 위해, 노출되기 전에 정상적인 피험자에서의 만성 도박 노출에 의한 감작 유도를 입증 할 필요가있다. 이것은 도박의 어떤 특징이 감작을 유발할 가능성이 큰지에 관해 의문을 제기합니다.

Skinner는 다양한 강화 일정이 도박의 매력 (또는 적어도 지속성)의 기본이라고 언급했습니다 (Skinner, 1953). 슬롯 머신 게임에서 베팅 행위는 연속적인 스핀에서 화폐 지불과 베팅 크기 간의 예상 상관 관계에 반영된 도구 적 컨디셔닝의 기본 원칙에 잘 부합합니다 (Tremblay 외, 2011). 따라서 가변 비율 오퍼레이터는 슬롯 머신 도박의 외부 적으로 유효한 모델을 제공하는 것처럼 보입니다.

최근의 동물 연구는 감작에 대한 도박 노출의 인과 관계에 대한 강력한 초기 지원을 제공합니다. 가수와 동료들은 건강한 남성에서 저선량 (55 mg / kg) 암페타민에 대한 후속 운동 반응에 대한 operant lever-press 패러다임에서 고정 (FR1) 또는 가변 (VR20) 사카린 보강의 20 0.5-h 일일 세션의 효과를 조사했습니다 Sprague Dawley) 래트 (Singer et al., 2012). 그들은 도박으로 인해 감작이 생기면 도박을 모방 한 다양한 일정에 노출 된 쥐가 정해진 일정에 노출 된 쥐보다 암페타민에 더 큰 반응을 보일 것이라고 가정했습니다. 예측 한 바와 같이, VR20 그룹은 FR50 그룹보다 20 %의 큰 운동 반응을 암페타민에 나타냈다. 대조적으로, 그룹은 식염수 주입 후에 동등한 이동을 나타내었다. 이 연구 결과는 다양한 보강제에 대한 만성 노출이 건강한 동물에서 DA 과제에 대한 과민 반응을 각 일정에 무작위로 유도하기에 충분하다는 것을 확인합니다.

이 결과로 인해 많은 질문이 제기됩니다. 첫째, operant 응답과 그 결과 사이에 감지되는 contingency 또는 그 부족이 이러한 영향을 어느 정도 중재합니까? 학습 효과 측면에서이 효과는 "반응 결과 기대"와 관련이 있으며, 파블로 (Pavlovian) 패러다임에서 "operand-expectcome expectancy"와 같은 operant 반응이없는 경우에도 유사한 효과가 나타날 수있다 (Bolles, 1972)? 둘째, 선행 사건 (반응 또는 자극)과 그 결과 사이의 우발의 정도가 민감성의 정도에 영향을 미치는가?

두 번째 질문은 민감화에서의 불확실성의 역할에 관한 것이다. 예를 들어, 결과가 진정으로 무작위로 완전히 예측할 수없는 게임은 보상의 절대 비율이 낮더라도 우승 가능성이 명확하지만 무작위로 정의되지 않은 게임보다 감작을 유도 할 가능성이 더 큽니까? 현재의 연구는 이러한 문제를 다루었 다.

실험 디자인은 원숭이에서 보상 기대와 DA 뉴런 반응에 관한 정 성적 연구에 의해 알려졌다 (Fiorillo et al., 2003). 이 연구의 동물들은 0, 25, 50, 75 또는 100 % 변동 비율 일정하에 주스 보상 (US)을 받았습니다. 일정은 1의 다른 CS (아이콘)의 4에 의해 지정되었습니다. 0 % 일정은 100 % 일정만큼 보상을 전달했지만 CS는 누락되었습니다. CS 발병과 미국 배달 또는 누락 사이의 간격 동안 DA 뉴런의 발사율은 중요한 종속적 인 측정이었다. 이 연구는 보상 응답의 불확실성에 따라 DA 반응이 증가한다는 것을 발견했습니다. 따라서, 100 % 스케줄 하에서 CS는 25 및 75 % 스케줄 하에서 CS가 약간의 활동을 유발하였고, CS는 중등도 및 유사 수준의 활동을 유발하였고, 50 % 스케줄하에 CS는 최대 활성을 유발 하였다. 각각의 경우에있어서 CS-US 간격 동안 발사 속도가 증가했다. 즉, 기대가 실현에 이르렀을 때.

이러한 결과는 DA 활동이 보상이 확실한 지 (Fixed Ratio) 또는 불확실한 지 (Variable Ratio)에 따라 달라질뿐만 아니라 CS가 전달한 보상 전달에 대한 정보의 양에 반비례하여 변화한다는 것을 나타냅니다. 100 % 조건에서 CS는 보상 기대치를 불러 일으키고 전달을 완벽하게 예측합니다. 25 및 75 % 조건에서 CS는 기대를 불러 일으키고 4 회 중 3 회는 보상 전달을 예측합니다. 50 % 조건에서 CS는 기대를 불러 일으키지 만 기회 만 넘는 보상 제공에 대한 정보는 제공하지 않습니다. 그들의 발견을 바탕으로 Fiorillo et al. 결론 : "이 불확실성으로 유발 된 도파민 증가는 도박의 보람있는 특성에 기여할 수 있습니다."(p. 1901)

단일 세션에서 50 % 가변 보상의 효과는 모든 시험에서 보상의 가능성을 완전히 예측할 수 없기 때문에 여러 세션 동안 변경되어서는 안됩니다. 따라서 반복되는 도박 에피소드에서 DA 뉴런의 만성 활성화를 최대화하는 조건을 고려할 때 50 % 일정은 가장 오래 지속되고 가장 강력한 효과를 가져와야합니다. 이는 상용 슬롯 머신에서 수천 번의 스핀을 통해 관찰 된 장기 보상률 (payoff> 0)이 45.8 %라는 점을 감안할 때 주목할 만합니다 (Tremblay et al., 2011). 따라서 50 % 변동 보상은 실제 도박 기기가 관리하는 지불 일정을 정확하게 반영한 것으로 보입니다.

현재 연구는 Fiorillo et al.과 동일한 컨디셔닝 일정을 사용했습니다. 만성 노출, 쥐와 그룹 간 디자인. 동물은 CS (라이트)가 미국 (소량의 자당)과 쌍을 이루는 3 주 동안 매일 컨디셔닝 세션을 거쳤습니다. 훈련 단계 후, 암페타민에 대한 운동 반응에 의해 색인 된 감작의 평가 전에 동물이 휴식을 취했습니다. 문헌에 따르면, 다른 보상 일정에 노출 된 쥐는 약물이없는 운동 행동이 다르지 않지만 암페타민에 따라 상당히 다른 수준의 운동을 보일 것이며, 50 % 그룹은 약물에 대해 더 큰 운동 반응을 나타냅니다. 50 % 동물이 이전에 추가 용량의 암페타민 자체에 노출 된 경우 (즉, 교차 민감화) 예상되는 패턴.

실험 1

재료 및 방법

주제

네 개의 그룹 (n (8-300 g) 수컷 Sprague-Dawley 흰쥐 (Charles River, St. Constant, Quebec, Canada)의 350 : 20 / 43 명암 사이클. 그들은 받았다 광고 무제한 연구에 앞서 2 주 동안 실험자가 음식과 물을 접할 수 있고 매일 처리 할 수 ​​있습니다. 각 그룹은 0, 25, 50 또는 100 %의 네 가지 변수 보상 일정 중 하나에 따라 조건이 지정되었습니다. 75 % 그룹은이 초기 연구에서 생략되었는데, Fiorillo et al. (2003)는 25 및 75 % 보상 계획에 따라 동일한 CS-DA 릴리스를 발견하여 두 조건 모두 100 % CS-US 조건보다 DA 릴리스가 많았지 만 50 % 조건보다 적습니다.

장치류

자당 프리젠 테이션 및 CS에 대한 접근은 조작자 컨디셔닝 박스 (33 × 31 × 29 cm)에서 개별적으로 제공되었다. 각 상자에는 전면 벽에 위치한 보강 매거진이 장착되어 있습니다. 잡지 상단의 표시등이 CS로 사용되었습니다. 모터가 달린 솔레노이드 제어 액체 디퍼가 잡지 바닥으로 올라갈 수 있습니다. 상자 안의 이벤트는 Med-PC로 작성된 사내 프로그램을 사용하여 Med Associates 장비 및 소프트웨어에 의해 제어되었습니다. Locomotor 테스트는 Plexiglas 케이지 (27 × 48 × 20 cm)에서 개별적으로 수행되었습니다. 각 케이지에는 수평 이동을 감지하는 6 개의 광빔 셀로 구성된 모니터링 시스템이 장착되었습니다.

순서

트레이닝. 이 연구는 캐나다 동물 보호 협회 (Council on Animal Care)가 정한 윤리적 가이드 라인을 준수하여 수행되었습니다. 래트는 연구 기간 동안 체중의 90 %까지 식량을 제한하고 개별적으로 수납했다. 각 쥐는 자당 보상 훈련 (보상 당 15 ml의 10 % 수용액)의 0.06 일을 받았습니다 : 5 연속 일 × 3 주, 주말. 동물들은 훈련 단계 전과 후에 표준 채소에서 유지되었다; 자당 노출은 15 ~ 40-min 교육 세션으로 제한되었습니다. 매일의 세션은 15 자극 프레젠테이션 (빛, CS)으로 구성되어 있으며 각각 120의 시험 간 간격으로 구분됩니다. 그 빛은 매거진의 상단 패널에 있었고, 마지막 25 동안 수 크로스가 사용 가능하도록 5을 위해 그대로있었습니다. 0 그룹의 경우 자당 디퍼가 140 s마다 (5의 경우) 올려졌지만 자극 라이트는 켜지지 않았습니다. 이것은 0 그룹의 디퍼와 다른 그룹 (120 + 25)의 프리젠 테이션 사이의 간격을 나타냅니다. 각 치료 세션은 ~ 40 분 지속되었습니다. 평균적으로 25 그룹은 4 회의 CS 프리젠 테이션마다 1 회씩 자당을 받았다. 50 그룹은 2 회의 CS 프리젠 테이션마다 한번씩 자당을 받았고, 100 그룹은 모든 CS 프리젠 테이션 후에 자당을 받았다.

지원. 마지막 자당 접근 (또는 "컨디셔닝") 세션이 있은 지 2 주 후에, d- 암페타민 (AMPH; ip)에 대한 운동 반응이 평가되었다. 쥐에게 3 개의 2-H 세션을 주어 보행기 상자에 익숙하게하고 6 회의 AMPH 테스트 세션을 거쳤다. AMPH 테스트 일은 1-wk 간격으로 발생했습니다. 시험 일에, 쥐에게 박스에 익숙해 지도록 30 분을 투여 한 다음, AMPH의 단일 0.5 mg / kg 용량을 투여하고, 별도의 주간 회의에서 1.0 내지 1의 시험 일에 5 5 mg / kg 용량 (하루에 1 회 용량) . post-AMPH locomotion은 각 세션마다 90 분 동안 평가되었다.

데이터 분석 접근법

통계 분석은 SPSS (v. 16 및 v. 21, SPSS Inc., Chicago IL)로 수행되었다. CS에 대한 즉각적인 행동 반응은 자구가 분배 된 구경 내로 코 돌출에 의해 평가되었다. 이 간격 (평균 5 / s) 동안 코 포크의 평균 수는 CS가없는 시간에 평균 된 동일한 지속 시간 (5s) 동안의 코 포크의 평균 수와 비교되었다. Group × Session CS가 존재하거나 부재하고있는 코 - 포크의 ANOVA는 15 자당 트레이닝 세션 동안 다른 스케줄 하에서 큐 및 무차별 코 포크 반응에 대한 차별적 인 반응을 추적했다.

운동 촉진 반응에 대한 치료 효과는 마약없는 요법 단계 (3 회), 사전 감작 0.5 mg / kg AMPH 시도 (1 회) 및 1 mg / kg AMPH (5 회 세션) 동안 그룹 × 세션 ANOVA로 평가 하였다. 그룹이 AMPH의 반복 투여 량에 반응하여 상이한 것으로 예상되는 경우, 과민성 치료 요법. Group × Session ANOVA는 또한 각 AMPH 테스트 세션에서 30-min 사전 주입 요법 단계 동안 마약없는 운동 능력을 평가했습니다. 계획 비교는 그룹 50 대 집단 0 (기대치 통제 없음) 및 집단 100 (불확실성 통제 없음)의 평균 성과의 차이를 평가했다. t테스트 (Howell, 1992), 관련 효과 (즉, 그룹 또는 그룹 × 세션 상호 작용)에 대한 MS 오류 및 df 오류 항을 ANOVA (Winner, 1971). 다항식 추세 분석은 세션 과정에서 변경 내용을 테스트했습니다.

15 자당 트레이닝 세션 동안 CS의 존재 및 부재에서 접근 반응이 AMPH에 대한 운동 반응의 변화 또는 AMPH 반응의 매개 그룹 차이에 기여했는지를 결정하기 위해, AMPH에 대한 공분산 (ANCOVA)의 후속 분석이 수행되었다 CS가 공변량으로 부재했을 때 총 코 돌출 (15 세션의 합계)을 포함한 운동량 데이터. 공변량의 유의 한 효과는 약제가없는 접근 반응이 그룹 또는 세션의 영향을 완화 (강도에 영향을 미침)했음을 나타냅니다. 유의 한 공변량이있는 상태에서 그룹 또는 세션의 영향의 중요성이 감소하면 그룹 또는 세션의 영향을 중재하는 (대응하는) 접근 응답이 있음을 나타냅니다. 유의미한 공변량 효과가없는 그룹 또는 세션 효과의 중요성 감소는 오류 기간에서 공변량으로의 df 재분배로 인한 통계적 힘의 손실을 단순히 반영 할 것이고, 공변량의 해석에 영향을 미치지 않을 것입니다. 그룹이나 세션의 효과.

결과

자당 조절 세션 동안 코 pokes

현재 CS. 그림 Figure1A1A CS가 25 자당 컨디셔닝 세션에 존재하는 동안 (50, 100, 및 15) 그룹에 대한 평균 코걸이를 도시한다 (노즈 포크는 CS를받지 않은 0 그룹에 대해 코딩되지 않았다). 3 Group × 15 Session ANOVA는 Group, F(2, 21) = 5.63, p = 0.011 및 세션, F(14, 294) = 14.00, p <0.001, 중요한 그룹 × 세션 상호 작용과 함께 F(28, 294) = 2.93, p <0.001. 그림 Figure1A1A 세션의 주요 효과는 세 그룹 모두에서 세션 전반에 걸쳐 코크스가 증가한 것을 반영했으며 그룹의 주 효과는 일반적으로 100 그룹 대 25 그룹의 중간 점수가 높은 그룹 50에서 전반적으로 높은 점수를 반영한다는 것을 나타냅니다. 큐브 추세에 대한 중요한 그룹 × 세션 상호 작용, F(2, 21) = 4.42, p = 0.030은 100 그룹의 세션에 비해 코 돌출에서 급격한 상승, 감소 및 평탄화를 나타 냈으며 50 그룹의 세션에 비해 선형 증가와 25 그룹의 세션에 비해 선형 증가가 더 컸습니다.

그림 1 

스프 라그 돌리 (Sprague Dawley) 래트 군에서 15 자당 트레이닝 세션에 대한 평균 (SE) 접근 반응n = 8 / 그룹) 10, 0, 25 또는 50 % 변수 일정에 따라 제공되는 자당 보상 (100 % 솔루션)에 노출됨. 조건 자극은 빛 ...

결석 한 CS. 그림 Figure1B1B CS가 부재 한 시간에 대해 평균 한 등가 기간 (5 s × 15 시험) 동안 네 그룹 모두의 평균 코가 마름을 보여줍니다. 4 Group × 15 Session ANOVA는 Group, F(3, 28) = 7.06, p = 0.001 및 세션 F(14, 392) = 2.84, p <0.001, 중요한 그룹 × 세션 상호 작용과 함께 F(42, 392) = 3.93, p <0.001. XNUMX 차 추세에 대한 중요한 그룹 × 세션 상호 작용, F(3, 28) = 3.91, p = 0.019, 큐빅 트렌드에 대한 상호 작용 없음, F(3, 28) 0.93 미만, p > 0.44, 다른 그룹의 세션에서 일반적으로 안정적인 프로필과 비교하여 그룹 0의 세션에서 코를 찌르는 "역 U"프로필을 반영합니다.

운동 실의 습관 조절

4 Group × 3 Session ANOVA는 Session의 주 효과를 가져 왔고, F(2, 56) = 5.67, p = 0.006 및 기타 중대한 영향 없음, F(3, 28) 1.60 미만, p > 0.21. 운동 상자에서 2 시간당 평균 (SE) 빔 브레이크는 세션 1681에서 123 (1), 세션 1525에서 140 (2), 세션 1269에서 96 (3)였습니다. 계획된 비교에서 그룹 50과 그룹간에 유의 한 차이가 없음을 발견했습니다. 첫 번째 또는 마지막 습관화 세션에서 0 또는 그룹 100, t(84) 1.69 미만, p > 0.05. 따라서 AMPH가없는 경우 테스트 상자에 반복적으로 노출되면 XNUMX 개 그룹 (즉, 세션 효과)에서 자발적인 운동 활동이 지속적으로 감소하고 자당 훈련 일정 (상호 작용 없음)에 따른 차등 반응이 없습니다. .

세션 테스트

사전 감작 0.5 mg / kg AMPH 챌린지의 효과.

사전 주입 운동. 4-min pre-injection 요법 단계 동안 운동 반응의 30 Group one-way ANOVA는 유의 한 효과를 나타내지 않았다. F(3, 28) 1.05 미만, p > 0.38. 계획된 비교에서 그룹 50과 그룹 0 또는 그룹 100간에 유의 한 차이가 없음을 발견했습니다. t(32) 0.87 미만, p > 0.40. 따라서 주사 전 운동의 기준선 차이는 AMPH에 대한 운동 반응의 그룹 차이를 설명하지 않았습니다. 샘플의 평균 (SE) 빔 브레이크는 559 (77)였습니다.

사후 이동 운동 대 최종 약물없는 습관 세션. 4 그룹 × 2 세션 ANOVA는 최종 습관화 세션과 사전 감작 0.5mg / kg AMPH 챌린지 직후 그룹의 운동 반응을 비교했습니다. 습관화 세션 (120 분)에 대한 점수는 AMPH 테스트 세션 (90 분) (원시 습관화 점수 × 90/120)의 기간과 일치하도록 척도 화되었습니다. 분석은 세션의 중요한 주요 효과를 가져 왔습니다. F(1, 28) = 34.16, p <0.001 및 다른 중요한 효과 없음, F(3, 28) 2.26 미만, p > 0.10. 세션 효과는 952 (72)에서 1859 (151)로 선량에 대한 반응으로 평균 (SE) 빔 파손의 증가를 반영했습니다. 계획된 비교는 용량에 대한 반응에서 그룹 50과 그룹 0 또는 그룹 100 사이에 유의 한 차이가 없음을 발견했습니다. t(56) 1.72 미만, p > 0.10. 그러나 가설과 일치하는 빔 브레이크 점수 (M; SE)의 순위 순서 : 그룹 50 (2205; 264)> 그룹 0 (2025; 203)> 그룹 100 (1909; 407)> 그룹 25 (1296; 299) .

1 mg / kg AMPH의 효과.

사전 주입 운동. 4 그룹 5 세션 30 mg / kg AMPH 테스트 세션에서 1-min 사전 주입 요법 단계 동안 운동 반응에 대한 ANOVA는 세션의 주 효과를 나타 냈지만, F(4, 112) = 43.64, p <0.0001 및 다른 중요한 효과 없음, F(3, 28) 0.97 미만, p > 0.42. 계획된 비교 결과 첫 번째 또는 마지막 테스트 세션에서 그룹 50과 그룹 0 또는 그룹 100간에 유의 한 차이가 없음을 발견했습니다. t(140) 0.84 미만, p > 0.30. 따라서 운동의 기준선 차이는 AMPH에 대한 운동 반응의 그룹 차이를 설명하지 않았습니다. 세션 1-5에서 투약 전 습관화 단계에 대한 평균 (SE) 빔 브레이크 점수는 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39)이었습니다.

사후 운동. 그림 Figure22 네 그룹의 운동 활동 점수에 1 mg / kg AMPH (주당 1 회) 5 회 주사의 효과를 보여줍니다. 4 Group × 5 Session ANOVA는 Session의 주 효과를 가져 왔고, F(4, 112) = 8.21, p <0.001, 그룹의 한계 주 효과, F(2, 45) = 3.28, p = 0.085 및 중요한 상호 작용 없음, F(12, 122) 0.77 미만, p > 0.68.

그림 2 

Sprague Dawley 쥐 군의 90 주간 회의에서 1 mg / kg d-amphetamine (ip)에 대한 평균 (SE) 운동 반응 (5 분당 전자 배열의 빔 차단 횟수)n = 8 / 그룹) 이전에 15에 매일 접종 한 자당 ...

계획 비교에 의하면 50 점수는 0 그룹과 유의 한 차이가 있었으며, t(14) = 2.19, p = 0.037 및 100 그룹, t(14) = 2.36, p = 0.025 [그리고 25 그룹과 약간 변함, t(14) = 2.03, p = 0.051]. 따라서 50 그룹에서 1 mg / kg AMPH에 대한 운동 반응은 다섯 가지 테스트 세션에서 다른 세 그룹의 반응을 훨씬 웃돌았다. 다항식 추세 분석은 세션 전반에 걸쳐 상당한 2 차 경향을 감지했으며, F(1, 28) = 32.47, p <0.0001 및 다른 중요한 추세 없음, F(1, 28) 1.78 미만, p > 0.19. 그림 Figure22 이 결과는 세션을 가로 질러 "역 U 자"패턴을 반영한다는 것을 보여줍니다.

자당 훈련 중 코 찌름의 변화에 ​​대한 컨트롤

CS를받은 세 군에서 코 방구 제 (CS)가있는 1 mg / kg AMPH에 대한 운동 반응의 후속 ANCOVA는 Group의 주된 주요 효과를 나타냈다. F(2, 20) = 3.07, p = 0.069이고 유의미한 공변량 관련 효과는 없지만, F(4, 80) 0.05 미만, p > 0.85. 따라서 훈련 중 단서 접근 방식은 1, 25 또는 50 군에서 100mg / kg AMPH에 대한 운동 반응의 유의 한 변화를 설명하지 못했습니다.

covariate로서의 nose pokes (CS absent)와 함께 1 mg / kg AMPH에 대한 locomotor 반응의 follow-up ANCOVA는 공변량의 유의 한 효과를 나타내 었으며, F(1, 27) = 6.17, p = 그룹의 중요한 주요 효과 인 0.020, F(3, 27) = 4.13, p = 0.016, 한계 세션 × 공변량 상호 작용, p = 0.080 및 기타 중대한 영향 없음, F(4, 108) 1.48 미만, p > 0.21. 따라서 훈련 중 응답하지 않는 (무분별한) 접근 방식은 1mg / kg AMPH에 대한 운동 반응의 상당한 변화를 설명했습니다. 그러나 분석에 공변량을 포함하면 그룹 효과의 중요성이 감소하기보다는 증가했기 때문에이 변동은 그룹 관련 분산과 겹치지 않습니다.

토론

연 구자가 존재하는 동안 코를 찔렀다는 데이터는 연수 세션 동안 큐 응답의 증가에 의해 반영되는 것처럼 그룹이 CS와 자당 전달 사이의 연관성을 획득했음을 보여줍니다. CS가 존재하는 동안 세션을 통해 응답 한 프로필은 100 및 50 % CS-US 일정이 유도 방법에서 똑같이 효과적 이었지만 25 % 일정은 큐 유도 방식에서 좀 더 완만 한 증가를 이끌어 냈다고 제안했습니다. CS가 결석 한 동안 코를 찔렀다는 데이터는 3 개의 CS- 수 크로스 트레이닝 스케쥴 (그룹 25, 50, 100) 중 임의의 것을받은 그룹이 CS가없는 경우에 코 돌출을 감소시키는 것을 빠르게 배웠다고 제안하는 반면, 그룹 0 CS를받지 못했지만 광범위한 훈련을 거친 후 제한된 수준으로 접근 행동을 줄이는 법을 배웠습니다.

습관화 데이터는 그룹이 AMPH 이전에는 차이가 없었으며 테스트 박스에 반복적으로 노출되면 마약없는 운동 능력 감소와 관련이 있음을 보여줍니다. 따라서 그룹 간 차이와 반복 투여 량에 대한 반응의 증가는 운동 행동의 기존 차이에 기인 할 수 없다.

0.5 mg / kg AMPH로 사전 감작을 시도한 결과, 마약이없는 최종 요법 당일에 비해 운동 활성이 증가한다는 사실이 확인되었습니다. 가설과 일치하여 그룹 간 평균 차이는 유의하지 않았지만 그룹 50은 그룹 평균 0 또는 그룹 100 (그룹 25)보다 선량 반응에 대한 평균 응답률이 높았다.

감작 세션의 경우, 그룹 간 계획된 비교는 50 % 조건부 자당 보상에 대한 이전 노출이 다른 세 가지 일정에 비해 1.0 mg / kg 용량의 암페타민에 대한 운동 반응을 크게 증가 시켰음을 보여주었습니다. 이 효과는 첫 번째 투여에서 분명했으며 반복 투여에서 눈에 띄게 변하지 않았습니다. 추세 분석은 AMPH의 반복 된 용량에 대한 1 상 반응 (전체 샘플에 대해)을 나타내 었으며, 세 번째 용량까지 증가하고 그 후에 감소했습니다. 코-포크 (CS 부재)를 공변량으로 사용한 후속 ANCOVA의 결과는 XNUMXmg / kg AMPH에 대한 XNUMX 개 그룹의 운동 반응의 차이가 자당 훈련 세션 동안 응답하지 않는 접근 방식에 의해 매개되지 않음을 확인했습니다.

감수성 검사 기간 동안의 집단 효과는 우리의 가설과 일치한다. 이중 위상 세션 효과는 반복 된 AMPH 용량으로 인한 운동 반응의 예상 계속 상승과 일치하지 않습니다. 이것은 투약 간격과 관련이있을 수 있습니다. 이 문제를 해결하기 위해 1.0 mg / kg 용량의 AMPH (즉, 과민 반응)에 대한 운동 반응에서 지속적인 상승을 유도하는 절차 (대체 일일 투여 량)를 사용해야합니다. 두 번째 0.5 mg / kg 챌린지에 대한 후속 반응에 대한 AMPH의 민감성 요법의 영향은이 효과의 보편성을 뒷받침 할 것이다. AMPH 이전에 생리 식염수 주입을 포함하면 AMPH에 대한 운동 반응에 대한 기대치 또는 주사 관련 (예 : 스트레스) 효과의 역할이 결정됩니다. 75 % 컨디셔닝 된 자당 그룹을 포함하면 50 및 25 그룹에 대한 응답 패턴에 대한 보상 불확실성 대 보상 불확실성의 역할을 명확히하는 데 도움이됩니다. 또한 AMPH (CS가 공변량으로 존재하는 코를 사용하여)에 대한 약물없는 cued approach 반응의 기여도를 ANCOVA가 평가할 수 있도록하기 위해 CS 다른 4 개 그룹 (즉, CS를받지 않은 0 그룹을 포함한 5 개 그룹 모두의 코가 찌르는 것이 공변량으로 존재하는 CS와의 공분산 분석에 포함될 수 있음). 이러한 상세 검색은 실험 0에 통합되었습니다.

실험 2

재료 및 방법

실험 2의 방법론은 실험 1의 방법과 비슷하지만, AMPH 민감성을 확실하게 유도하기 위해 발견 된 처방을 더 잘 근사하기 위해 개정되었다 (Fletcher et al. 2005). 변화는 다음과 같았다 : (a) 75 % CS- 자당 군 (n = 8)가 포함되었다. (b) 자당 훈련 동안, 쥐 (0 그룹을 제외하고)는 20 CS (가벼운) 발표를 받았다 (실험 15에서 1와 반대); (c) CS 프리젠 테이션은 각각 90의 평균 시험 간 간격으로 분리되었다. 범위 : 30-180 초 (실험 120의 경우 1), 각 실험 기간의 지속 시간을 실험 1의 지속 시간과 같게하기 위해 훈련 시도의 증가를 상쇄합니다. (d) 세 가지 요법 세션의 지속 기간은 테스트 세션의 지속 시간과 일치하도록 120에서 90 분으로 감소되었다. (e) 주사의 운동 효과를 평가하기 위해 식염수 (ip, 1 ml / kg) 챌린지 (90 분)를 첨가 하였다 (수크로오스 훈련 일 8) 그것 자체로 (예 : 기대, 스트레스); (f) 1 mg / kg 감작 회의는 실험 12에서와 같이 주간 간격보다는 대체 평일 (훈련 후 일 21-1)에 개최되었다. (g) 사전 감작 0.5 mg / kg AMPH 챌린지 (훈련 후 일 9)와 함께 두 번째 사후 민감화 0.5 mg / kg AMPH 챌린지가 추가되었습니다 (자당 주사 훈련 일 28). 용량에 따른 감작 효과; (h) CS가 존재하는 동안 코 돌출은 모든 그룹 (그룹 0 포함)에 대해 코딩되었다; CS가없는 동안 (i) 코가 마비 된 경우 CS의 발병 직전 5-s 간격에서 조기 접근 반응을 나타 내기 위해 구체적으로 기록되었다.

결과

자당 조절 세션 동안 코 pokes

A 5 그룹 × 15 세션 × 2 페이즈 (CS 존재, CS 없음) 코 포즈의 ANOVA는 Group, F(4, 19) = 2.89, p = 0.050, 세션 F(14, 266) = 2.28, p = 0.006 및 위상, F(1, 19) = 14.72, p = 0.001, 중요한 3 방향 상호 작용뿐만 아니라, F(56, 266) = 1.38, p = 0.050. 패널 (A, B) 그림 Figure33 CS 존재 및 CS 부재 단계에 대한 그룹의 평균 코 찌르기 점수를 각각 플롯합니다. 두 패널을 비교 한 결과, 위상의 주된 효과는 CS가 존재했을 때와 부재 중일 때 더 많은 전반적인 코 찌르기 반응을 반영했습니다. 따라서, 단서 반응은 조기 비 단서 반응보다 훨씬 더 자주 발생했습니다. 그룹과 세션의 주요 효과는 고차 상호 작용으로 인해 쉽게 해석되지 않았습니다. 후자의 결과는 CS가 없을 때 세션 전반에 걸쳐 상대적으로 안정적인 낮은 수준에서 XNUMX 개 그룹의 점수 수렴을 반영했습니다 (그림 (그림 3B), 3B), CS가 존재할 때 높은 점수 (75 군, 100 군), 중간 군 (50 군), 낮은 군 (0 군, 25 군)의 코 점두 수에 대한 점수의 차이가 나타났다. (그림 3A) .3A). 더 낮은 차수의 다항식 경향 (선형, 2 차, 3 차) 중 선형 경향에 대한 3 방향 상호 작용 만이 유의미성에 접근했으며, F(4, 19) = 2.32, p = 0.094, 그룹 75에서의 세션에 대한 코 주름의 일반적으로 단조로운 증가 및 CS가 존재할 때 다른 그룹에서 반응하는 중, 중간 및 저급에서의 비교적 신속한 안정화를 반영한다.

그림 3 

스프 라그 돌리 (Sprague Dawley) 래트 군에서 15 자당 트레이닝 세션에 대한 평균 (SE) 접근 반응n = 8 / 10, 0 또는 25 % 변수 일정에서 제공되는 자당 보상 (50 % 솔루션)에 노출 된 75 / 그룹. 조건부 자극은 ...

운동 용기에 요법

5 Group × 3 세션 마약없는 locomotor 반응에 대한 Session ANOVA는 Session의 중요한 효과를 가져 왔고, F(2, 70) = 60.01, p <0.0001 및 다른 중요한 효과 없음, F(4, 35) 0.70 미만, p > 0.60. 첫 번째 및 마지막 습관화 세션에서 그룹 50과 그룹 0 및 그룹 100의 계획된 비교는 큰 영향을 미치지 않았습니다. t의 <0.84, p > 0.40. 따라서 주요 그룹의 평균 약물없는 운동 반응은 테스트 전에 차이가 없었습니다. 90 분당 평균 (SE) 빔 브레이크 수는 세션 2162에서 118 (1), 세션 1470에서 116 (2), 세션 1250에서 98 (3)이었습니다.

세션 테스트

식염. 5 Group × 2 Session ANOVA는 최종 요법 세션과 생리 식염수 검사 세션에서 운동 반응을 비교했습니다. ANOVA는 Session의 주요 효과를 산출했는데, F(1, 35) = 62.46, p <0.0001 및 다른 중요한 효과 없음, F(4, 35) 0.65 미만, p > 0.64. 그림 Figure44 은 그룹의 의미를 나타내고 세션 효과는 마약이없는 최종 요법 세션에서부터 그룹별로 차이가없는 생리 식염수 세션으로의 이동 반응의 전반적인 감소를 반영한다는 것을 보여줍니다. 따라서, 3 번의 요법 세션 동안 보인 이동 반응의 감소는 시험 상자에 대한 제 4 번의 약물 무 노출에 계속되었다.

그림 4 

마지막 90 마약없는 요법 세션 및 Sprague Dawley 그룹의 생리 식염수 접종 (ip, 3 ml / kg) 후속 세션에서 평균 (SE) 운동 반응 (1 분당 전자 배열의 빔 차단 횟수) 쥐n = 8 / 그룹) 이전에 ...

0.5 mg / kg AMPH의 효과.

사전 주입 운동. 사전 및 사후 민감화 5 mg / kg AMPH 테스트 일에 대한 2 Group × 30 세션 사전 분석 (pre-injection locomotion) (0.5-min)의 ANOVA는 Session의 주요 효과를 나타 냈지만, F(1, 35) = 13.39, p = 0.001 및 기타 중대한 영향 없음, F(4, 35) 1.79 미만, p > 0.15. 계획된 비교는 첫 번째 세션에서 그룹 50과 그룹 0 또는 그룹 100 사이에 큰 차이가 없음을 발견했습니다. t(70) 1.00 미만, p > 0.30. 그러나 두 번째 (감작 후) 세션 그룹 50 (1203; 121)에서 그룹 100 (756; 103)보다 훨씬 더 많은 사전 주입 빔 파손 (M; SE)을 나타 냈습니다. t(70) = 5.11, p <0.001, 그러나 그룹 0 (1126; 211)과 다르지 않았습니다. t(7) 0.88 미만, p > 0.40. 따라서, 운동의 기준선 차이는 AMPH의 첫 번째 0.5mg / kg 용량에 대한 운동 반응의 그룹 차이를 설명하지 않았지만, 두 번째 50mg / kg 용량의 AMPH에 대한 운동 반응에서 그룹 100과 그룹 0.5 사이의 차이에 기여했을 수 있습니다. . 첫 번째 및 두 번째 0.5mg / kg AMPH 테스트 세션에서 주입 전 단계의 평균 (SE) 빔 브레이크는 757 (41) 및 974 (59)였습니다.

사후 운동. 5 투여 량 감작 요법 전후의 2 mg / kg AMPH에 대한 운동 반응의 0.5 Group × 5 Session ANOVA는 Session의 주 효과를 나타 냈고, F(1, 35) = 76.05, p <0.0001 및 다른 중요한 효과 없음, F(4, 35) 1.10 미만, p > 0.37. 그림 Figure55 각 그룹 및 세션의 평균 점수를 보여줍니다.

그림 5 

d- 암페타민 (90 mg / kg; ip)의 0.5- 세션 감작 요법 전후의 개별 세션에서 5 mg / kg d- 암페타민에 대한 평균 (SE) 운동 반응 (1.0 분당 전자 배열에서의 빔 차단 횟수) 세션 당) Sprague ...

그림은 세션 효과가 90 mg / kg 0.5, 1 (3674)에서 216 mg / kg 0.5, 2 (6123)까지 275 분당 전체 평균 (SE) 광선 차단의 유의 한 증가를 나타냄을 보여줍니다. 상호 작용이나 그룹 효과의 부족은 AMPH에 대한 민감성이 그룹간에 신뢰성있게 변하지 않았 음을 시사했다. ANOVA에서 유의미한 그룹 관련 효과가 부족 함에도 불구하고,이 그림을 살펴보면 50 그룹이 첫 번째 및 두 번째 0.5 mg / kg 투여 량 모두에 가장 큰 반응을 나타내었다. 첫 번째 0.5 mg / kg 용량에 대한 반응을 계획 비교 한 결과 50 군과 0 군 또는 100 군간에 유의 한 차이가 없었으며, t'에스(35) 0.48 미만, p > 0.50. 그러나 두 번째 (감작 후) 0.5mg / kg 용량에 대한 반응으로 그룹 50은 그룹 0보다 훨씬 더 큰 움직임을 보였습니다. t(35) = 2.00, p <0.05, 그룹 100, t(35) = 3.29, p <0.01.

위에서보고 된 두 번째 0.5 mg / kg AMPH 세션에서 사전 주입 운동의 유의미한 집단 차이에 비추어, 5 mg / kg AMPH에 대한 운동 반응의 후속 2 Group × 0.5 세션 ANCOVA가 실시되었으며, 제 2 세션에서 주사 로동. 이 분석은 공변량의 유의 한 효과를 가져 왔으며, F(1, 34) = 8.65, p = 0.006, 세션의 주요 효과 F(1, 34) = 10.83, p = 0.002 및 기타 중대한 영향 없음, F(4, 34) 0.85 미만, p > 0.50. 중요한 것은 ANCOVA의 MS 오류 및 df 오류를 기반으로 한 계획된 비교에서 AMPH의 두 번째 0.5mg / kg 용량에 대한 평균 운동 반응이 그룹 50보다 그룹 100에서 유의하게 더 높게 유지되었음을 확인했습니다. t(34) = 3.09, p <0.01 및 그룹 0, t(34) = 1.88, p <0.05 (단측), 세션 2에서 주입 전 변화가 제어되었을 때. 따라서, 그룹 50은 그룹 0.5 또는 그룹 100보다 0 mg / kg AMPH에 대해 유의하게 더 큰 감작 후 운동 반응을 보였고, 이러한 그룹 차이는 시험일에 주사 전 운동에 의해 매개되지 않았다.

1.0 mg / kg AMPH의 효과.

사전 주입 운동. 5 그룹 5 세션 30 mg / kg AMPH sensitization 세션에 대한 1-min 사전 주사 점수의 ANOVA는 Session의 주 효과를 나타 냈지만, F(4, 140) = 16.70, p <0.0001 및 다른 중요한 효과 없음, F(4, 35) 0.94 미만, p > 0.45. 계획된 비교는 첫 번째 세션에서 그룹 50과 그룹 0 또는 그룹 100 사이에 주입 전 운동에 유의 한 차이가 없음을 발견했습니다. t(175) 1.66 미만, p > 0.10. 그러나 마지막 세션에서 그룹 50 (1167; 140)은 그룹 100 (1000; 99)보다 훨씬 더 많은 빔 브레이크 (M; SE)를 보였습니다. t(175) = 2.35, p 0.05 미만이지만 그룹 0 (1085, 120)과 다르지 않았습니다. t(175) 1.16 미만, p > 0.20. 따라서, 주입 전 운동의 차이는 최종 50 mg / kg AMPH 용량에 대한 운동 반응에서 100 군과 1 군 사이의 차이에 기여했습니다. 세션 1부터 5까지의 사전 주입 단계 동안 샘플에 대한 평균 (SE) 전체 빔 파손은 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51)였습니다.

사후 운동. 5 Group × 5 Session 1 mg / kg AMPH에 대한 반응의 ANOVA는 Session의 주요 효과를 나타 냈지만, F(4, 140) = 6.72, p <0.001, 한계 그룹 × 세션 상호 작용, F(16, 140) = 1.57, p = 0.085, 그룹의 주요 효과 없음, F(4, 35) 0.44 미만, p > 0.77. 다항식 추세 분석에서 유의 한 선형 추세가 나타났습니다. F(1, 35) = 9.19, p = 0.005 및 입방 추세, F(1, 35) = 21.63, p <0.001, 세션 1부터 5까지. 그림 Figure66 각 그룹과 세션의 평균 이동 득점을 보여줍니다.

그림 6 

Sprague Dawley 쥐 군의 90 주간 회의에서 1 mg / kg d-amphetamine (ip)에 대한 평균 (SE) 운동 반응 (5 분당 전자 배열의 빔 차단 횟수)n = 8 / 그룹) 이전에 15에 매일 접종 한 자당 ...

이 그림은 세션 효과가 세션 1, 4624 (213)에서 세션 5, 5736 (272)까지의 전체 샘플에 대한 전반적인 평균 (SE) 광선 차단의 상당한 증가를 반영한다는 것을 보여 주며 AMPH에 대한 민감성의 출현을 확인합니다. 입방 형 추세는 세션 1, 3 및 5에 대한 상대 최대 값을 나타내며 특히 세션 2 및 4에 대한 딥과 함께, 특히 그룹 0 및 50에 대해 나타냅니다. 이 그림은 또한 중요한 상호 작용이 부족함에도 불구하고 25 그룹이 세션에 대해 점차적으로 큰 운동 반응을 보였으며 4 및 5 세션 (다른 그룹보다 9 및 22 % 더 큼)에서 다른 그룹과 상당히 달랐습니다. 계획 비교에 의하면 50 그룹은 0 또는 100 그룹과 크게 다르지 않은 것으로 나타났습니다. t(175) 0.89 미만, p > 첫 번째 또는 마지막 0.40mg / kg AMPH 테스트 세션에서 1.

자당 훈련 중 코 찌름의 변화에 ​​대한 컨트롤

두 가지 5 Group × 2 Session 0.5 mg / kg AMPH에 대한 운동 반응에 대한 ANCOVA는 CS가있는 자낭 트레이닝 중 총 코가 새고, 별도의 공변량이없는 CS가있는 경우에 공변량, F(1, 18) 1.03 미만, p > 0.31. 따라서 훈련 중 접근 방식 반응은 0.5mg / kg AMPH에 대한 반응에서 그룹 차이를 매개하지 않았습니다.

2 명의 5 Group × 5 Session 총 코 돌출부 (CS present, CS absent)를 별도의 공변량으로 사용한 민감도 측정 세션 동안 1 mg / kg에 대한 운동 반응의 ANCOVA는 CS가 존재하는 동안 공변량의 유의 한 효과를 나타내지 않았지만, F(4, 104) 1.04 미만, p > 0.38 및 CS가없는 동안 공변량의 한계 주 효과, F(1, 18) = 3.32, p = 0.085.

토론

이 연구의 결과는 50 그룹이 다른 그룹에 비해 세션을 통해 더 높은 운동 능력을 나타낼 것이라는 가설을 일관되게지지하지 못했습니다. 1 mg / kg AMPH 데이터는 대체 일 복용 요법으로 과민성의 출현을 확인했습니다. 그룹 간 패턴은 25 그룹에서 후자의 세션 동안 더 민감하게 반응하는 추세를 나타내었고 그룹 50에 대한 그러한 증거는 없었다. 대조적으로, 0.5 mg / kg 용량 결과는 50 군에서 더 큰 민감성을 나타내는 경향을 나타내지 만 동시에 0.5 mg / kg AMPH 투여 량 대 두 번째 군에 대한 기관 내 반응의 유의 한 전반적인 증가를 확인했다. 식염수 주입의 효과가 없으므로 기대 또는 주사 관련 스트레스가 AMPH 효과에 기여하지 못했다.

코가 찌르는 데이터는 CS가 존재할 때 훈련 세션 동안 응답하는 접근 방식의 전반적인 증가를 나타내었고 CS가 부재했을 때 이에 상응하는 증가가 없었습니다. 따라서, 동물들은 CS와 자당 보상의 전망 사이의 연관성을 얻는 것으로 나타났다. CS가 존재할 때의 코 주름 횟수의 그룹 차이는 각각의 일정에 따른 보상 전달 빈도에 대략 일치하였으며, 그룹 75 및 100은 가장 많은 코를 나타내었고, 그룹 50는 코가 마개의 중간 번호를 표시하고, 그룹 0 및 그룹 25 50가 가장 적은 코를 나타냅니다. 이러한 결과는 CS가 보상의 전반적인 확률과 일치하는 방식으로 접근 방식을 제어하게되었다는 것을 의미합니다. 추측이지만, 실험 2 대 실험 1에 그룹 1에있는 CS가있는 낮은 코 찌름 비율에 대한 한 가지 가능한 설명은 더 긴 시험 간 간격 (실험 XNUMX)이 충동 적 행동을 장려하는 것으로 보이기 때문에 실험 간 간격의 단축 일 수 있습니다 경향이 있으며 이는 전엽, 전 림프절 및 염좌 외 피질에서 DA의 증가 된 turnover와 관련이있다 (Dalley et al. 2002). 따라서 실험 30 (및 2)에서 시험 간 간격의 3 % 감소는 대뇌 피질의 DA 수준을 변경하고 충동 적 (보상 빈도로 유도되지 않음) 접근 방식에 비해보다 선택적 (즉, 보상의 상대적 빈도로 유도) 접근 방식을 촉진 할 수 있습니다 실험 50 실험 2에 비해 실험 1 집단에서 응답.

ANCOVA에서 CS 현 상태에서 코 주름에 대한 유의 한 공변량 관련 효과가 없다는 것은 자당 훈련 중에 반응하는 접근법이 AMPH에 대한 반응에 대한 다른 CS- 수 크로스 계획의 효과를 중재하지 못함을 나타낸다. 1 mg / kg AMPH에 대한 운동 반응의 ANCOVA에서 CS 결핍 상태에 대한 공변량의 중요한 효과는 조기 약물 무 반응에 대한 경향이 민감도 측정 세션 동안 AMPH의 운동 효과의 가변성 중 일부를 설명한다는 것을 암시한다.

함께, 조건 기록의 효과가 0.5 mg / kg AMPH보다 1 AMPH에서 더 잘 식별 될 수 있으며, 다른 조작이없는 경우 감작을 일으키는 프로토콜은 추정의 효과를 불분명하게 만들거나 중복시킬 수 있음을 제시합니다 민감화 촉진 행동 조작 (즉, 만성적 인 보상).

AMPH에 대한 행동 민감성은 실험실에서 강력한 영향을 미친다. 그러나 실험실 밖에서는 만성적으로 도박을하는 소수의 사람 만 병리학 적 수준으로 상승합니다. 감작 위험은 중독 (또는 약물 탐색), 특히 정신 자극제에 대한 위험과 관련이 있지만 (Vezina, 2004; Flagel et al., 2008), 감작 위험을 제외하고 많은 요인들이 중독을 일으킬 수있다 (예, Verdejo-Garcia et al. 2008; Conversano et al., 2012; 볼코 (Volkow) 등, 2012). 그럼에도 불구하고 감작에 취약성을 부여하는 특성 인자는 DA 시스템 반응성에 예측할 수없는 보상 (즉, 50 % CS-US 스케줄)의 효과를 강조하기 위해 조절 내역과 상호 작용할 수있다. 이 가능성을 조사하기 위해 실험 3은 실험 2과 동일한 절차를 사용했지만 Sprague Dawley 계통의 쥐 대신 루이스 (Lewis) 계통을 사용했습니다.

스프 라그 돌리 (Sprague Dawley) 래트는 중간 수준의 DA 전달자를 나타내며, 위 스타 (Wistar) 계통의 래트보다 ​​낮다 (Zamudio et al. 2005편도선, 복부 tegmental 영역 및 substantia nigra (Jiao 외.)에서 Wistar 교토 쥐 ( "우울한"유사 변형)보다 높은 수준 2003). 이 프로필은 Sprague Dawley 래트를 DA 기능의 환경 적 또는 약리학 적 조작에 대해 보통으로 민감하게 만듭니다. 대조적으로, 루이스 래트는 다른 변종 (예, F2)과 비교하여 측부 핵 및 배면 선조에서 DX 수송 체 및 D3 및 D344 DA 수용체의 낮은 수준을 나타낸다 (Flores 등, 1998). 이러한 형태 학적 차이는 DA 조작에 대한 루이스 래트의 차별적 반응에 기여할 수 있습니다. 루이스 래트는 또한 다른 균주 (예를 들어, F344)와 비교하여 실험적 약물 조작에 대한 다양한 강조된 반응을 나타냅니다. 가장 중요한 것은 루이스 랫트가 메탐페타민에 대한 더 큰 감작을 나타내며, 초기 용량에 대해서는 낮은 반응을 보이지만 이후 용량에 대해서는 더 높은 반응을 나타냅니다 (Camp et al., 1994). 루이스 (Lewis) 래트는 일정 범위의 코카인 투여 량에 대해보다 큰 운동 민감성을 나타낸다 (Kosten et al. 1994; Haile 등, 2001). 이러한 결과를 바탕으로 우리는 Lewis 쥐가 과민성에 대한 감수성이 AMPH에 대한 후속 반응에 대한 조절 스케줄의 효과를 증폭시키는 지 여부를 조사 할 수 있다고 추측했다.

실험 3

재료 및 방법

방법론은 Lewis 쥐 (2-200 g 도착, Charles River, Quebec, Canada)의 사용을 제외하고 실험 225에서와 동일했습니다.

결과

자당 조절 세션 동안 코 pokes

A 5 그룹 × 15 세션 × 2 페이즈 (CS 존재, CS 없음) 코 포즈의 ANOVA는 Group, F(4, 34) = 6.12, p = 0.001, 세션, F(14, 476) = 3.42, p <0.001 및 위상, F(1, 34) = 20.83, p <0.001 및 중요한 XNUMX 원 상호 작용, F(56, 476) = 1.56, p = 0.008. 패널 (A, B) 그림 Figure77 CS 존재 및 CS 부재 단계에 대한 그룹의 평균 코 찌르기 점수를 각각 플롯합니다. 두 패널을 비교 한 결과, 위상의 주된 효과는 CS가 존재했을 때와 부재 중일 때 더 많은 전반적인 코 찌르기 반응을 반영했습니다. 따라서 단서 반응이 조기 반응보다 훨씬 더 자주 발생했습니다. 그룹과 세션의 주요 효과는 고차 상호 작용으로 인해 쉽게 해석되지 않았습니다. XNUMX 자 상호 작용은 CS가 없을 때 세션 전반에 걸쳐 상대적으로 안정적인 낮은 수준에서 XNUMX 개 그룹의 점수 수렴을 반영했습니다. [Panel (B)]와 CS가 보상주기의 순위 순서와 평행을 이루는 각 그룹에 대해 상대적으로 별개의 프로파일로 존재할 때 점수의 차이와 함께 : 최고 (그룹 100)에서 최저 (그룹 25) [패널 (A)]. 상호 작용에 대한 선형 경향 만이 유의미했으며, F(4, 34) = 4.03, p = 0.009, CS가 존재할 때 100 그룹의 코 pokes가 전반적으로 일관되게 증가 함을 반영하여이 단계 동안 다른 그룹의 세션에서 코 pokes의 증가가 상대적으로 일치하지 않는 것에 비해

그림 7 

루이스 (Lewis) 쥐 집단에서 15 자당 트레이닝 세션에 대한 평균 (SE) 접근 반응 (코 주름)n = 8 / 10, 0 또는 25 % 변수 일정에서 제공되는 자당 보상 (50 % 솔루션)에 노출 된 75 / 그룹. 조건 자극은 빛 (120 ...

운동 용기에 요법

5 Group × 3 Session ANOVA는 Session의 주 효과를 가져 왔고, F(2, 70) = 23.07, p <0.0001 및 다른 중요한 효과 없음, F(8, 70) 1.47 미만, p > 0.18. 평균 (SE) 운동 점수의 곡선 패턴은 세션 1, 1076 (74), 세션 2, 644 (48), 세션 3, 762 (59)까지 나타났습니다. 첫 번째 및 마지막 습관화 세션에서 그룹 50과 그룹 0 및 그룹 100의 계획된 비교 결과, 그룹 50에서 훨씬 더 적은 빔 파손이 나타났습니다 (M = 911; SE = 109) 대 0 (M = 1103; SE = 176) 요법 세션 1, t(105) = 2.02, p <0.05, 그러나 그룹 50과 그룹 100간에 차이 없음 (M = 1066; SE = 150), t(105) 1.20 미만, p > 0.20,이 세션에서. 그룹 50은 마지막 습관화 세션에서 그룹 0 또는 그룹 100과 크게 다르지 않았습니다. t(105) 0.93 미만, p > 0.30. 따라서 주요 그룹의 평균 약물없는 운동 반응은 테스트 전에 일관되게 다르지 않았습니다.

세션 테스트

식염. 5 Group 2 최종 요법 세션과 생리 식염수 테스트 세션에서의 운동 반응에 대한 ANOVA는 Session의 주요 효과를 나타 냈지만, F(1, 35) = 50.12, p <0.0001 및 다른 중요한 효과 없음, F(4, 35) 0.57 미만, p > 0.68. 그림 Figure88 두 개의 세션에 대한 그룹 평균 점수를 나타내며, Session 효과가 습관병에서 식염수 테스트로의 상당한 감소를 반영한다는 것을 나타냅니다. 따라서, 분사의 수령 그것 자체로 (예 : 기대치, 스트레스)는 운동 능력을 향상시키지 못합니다.

그림 8 

Lewis 쥐군에서 식후 90 약물이없는 요법 세션과 식염수 주사 후 (ip, 3 ml / kg) 마지막 세션에서 평균 (SE) 운동 반응 (1 분당 전자 배열의 빔 차단 횟수) (n = 8 / 그룹) 이전에 ...

0.5 mg / kg AMPH의 효과.

사전 주입 운동. 사전 주사 운동의 5 Group × 2 Session ANOVA는 Session의 주요 효과를 가져 왔으며, F(1, 35) = 15.04, p <0.001 및 다른 중요한 효과 없음, F(4, 35) 1.19 미만, p > 0.33. 계획된 비교는 두 테스트 세션에서 그룹 50과 그룹 0 또는 그룹 100 사이에 유의 한 차이가 없음을 발견했습니다. t(70) 0.99 미만, p > 0.30. 따라서 주사 전 운동의 기준선 차이는 0.5 mg / kg AMPH에 대한 운동 반응의 그룹 차이를 설명하지 않았습니다. 첫 번째 및 두 번째 (감작 후) 0.5mg / kg 세션의 사전 주입 단계에 대한 평균 (SE) 빔 브레이크는 325 (25) 및 473 (36)이었습니다.

사후 운동. 만성 5 mg / kg AMPH 전후로 전달 된 2 mg / kg 용량에 대한 운동 반응의 0.5 Group × 1 Session ANOVA는 Session의 주 효과를 나타 냈고, F(1, 34) = 87.44, p <0.0001 및 다른 중요한 효과 없음, F(4, 34) 0.94 미만, p > 0.45. 그림 Figure99 은 각 그룹과 세션에 대한 평균 운동 능력 점수를 나타내며 세션 효과는 민감도와 일치하는 두 번째 0.5 mg / kg 용량에 대한 전반적인 반응을 반영한다는 것을 보여줍니다. 이 그림은 또한 그룹이 세션 1에서 매우 유사하게 수행되었음을 보여 주지만, 그룹 50은 세션 2의 다른 그룹보다 활동도가 더 많이 나타납니다. 첫 번째 0.5 mg / kg 용량에 대한 계획 비교는 50 군과 0 군 또는 100 군간에 유의 한 차이가 없었으며, t(35) 1.28 미만, p > 0.20. 그러나, 그룹 50은 그룹 0.5보다 두 번째 0 mg / kg 용량에 대해 유의하게 더 큰 운동 반응을 나타 냈고, t(35) = 4.32, p <0.001 또는 그룹 100, t(35) = 2.24, p <0.05.

그림 9 

d- 암페타민 (90 mg / kg; ip)의 0.5- 세션 감작 요법 전후의 개별 세션에서 5 mg / kg d- 암페타민에 대한 평균 (SE) 운동 반응 (1.0 분당 전자 배열에서의 빔 차단 횟수) 세션 당) 루이스 쥐 그룹 ...

1 mg / kg AMPH의 효과.

사전 주입 운동. 5 Group × 5 세션 30 분 감작 세션에 대한 사전 주사 점수는 세션의 주 효과를 나타 냈고, F(4, 140) = 4.10, p = 0.004 및 기타 중대한 영향 없음, F(4, 35) = 1.25, p > 0.31. 계획된 비교는 주입 전 단계 (M; SE) 동안 빔 파손이 50 그룹 (395; 62)보다 100 그룹 (508; 62)에서 현저히 낮다는 것을 발견했습니다. t(175) = 2.58, p 0.01 미만이지만 그룹 0은 아님, t(175) 1.83 미만, p > 0.10, 1mg / kg AMPH 세션 1. 최종 1mg / kg AMPH 세션에서 계획된 비교는 또한 그룹 50 (378; 60)에서 주입 전 운동이 그룹 100 (650; 75)보다 현저히 낮다는 것을 발견했습니다. ), t(175) = 6.17, p <0.001, 그러나 그룹 0에는 없음, t(175) 1.84 미만, p > 0.10. 이러한 그룹 차이 (대조군 = 그룹 50)의 방향이 가정 된 패턴과 반대이므로 가설과 일치하는 주입 후 운동의 그룹 차이는 주입 전 기준선 차이에 기인 할 수 없습니다. 세션 1부터 5까지의 사전 주입 단계 동안 평균 (SE) 전체 빔 파손은 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37)였습니다.

사후 운동. 5 그룹 × 5 세션 1 mg / kg 용량에 대한 반응의 ANOVA는 Session의 주요 효과를 나타 냈지만, F(4, 140) = 6.15, p <0.001 및 다른 중요한 효과 없음, F(4, 35) 0.57 미만, p > 0.68. 다항식 추세 분석에서 유의 한 선형 추세가 나타났습니다. F(1, 35) = 9.34, p = 0.004 및 입방 추세, F(1, 35) = 5.08, p = 0.031, 후자의 결과는 세션 3 및 5의 상대 최대 값을 나타냅니다. 그림 Figure1010 이 점수를 플롯하고 ANOVA에서 유의미한 상호 작용이 없더라도 50 그룹은 최종 1 mg / kg 용량에 대한 응답으로 다른 네 그룹보다 훨씬 큰 이동을 나타냈다. 따라서, 계획 비교는 다른 모든 그룹보다 5 그룹에서 세션 50에서 유의하게 큰 평균 점수를 나타내었고, t(35) > 3.68, p <0.001.

그림 10 

Lewis 쥐 군의 90 주간 회의에서 1 mg / kg d-amphetamine (ip)에 대한 평균 (SE) 운동 반응 (5 분당 전자 배열의 빔 차단 횟수)n = 8 / 그룹) 이전에 15 일일 컨디셔닝 세션에 자당 보상으로 노출 ...

자당 훈련 중 코 찌름의 변화에 ​​대한 컨트롤

두 가지 5 Group × 2 Session 0.5 mg / kg AMPH에 대한 운동 반응에 대한 ANCOVA는 CS가있는 자낭 트레이닝 중 총 코가 새고, 별도의 공변량이없는 CS가있는 경우에 공변량, F(1, 32) <0.44 p > 0.51. 개별 공변량으로서 총 코 찌름 (CS 존재, CS 부재)이있는 민감화 세션 동안 5mg / kg AMPH에 대한 운동 반응의 5 개의 1 그룹 × XNUMX 세션 ANCOVA는 CS가 존재하거나 부재하는 동안 공변량의 유의 한 효과를 나타내지 않았습니다. F(1, 33) 0.14 미만, p > 0.71. 따라서 약물을 사용하지 않는 접근법은 AMPH 용량에 대한 운동 반응의 그룹 차이를 설명하지 않았습니다.

토론

반복되는 1.0 mg / kg 암페타민의 영향으로 과민성이 발생했습니다. 습관화 및 식염수 데이터는이 효과가 기존의 차이, 기대치 또는 주사에 대한 스트레스 관련 반응으로 인한 것이 아니라는 것을 확인합니다. 코를 찌르는 ANCOVA는 이러한 효과가 약물을 사용하지 않는 접근 방식으로 인한 것이 아님을 확인합니다. 코 찌르기 데이터 자체는 그룹이 CS와 자당 보상 전망 사이의 연관성을 획득했음을 나타냅니다. 훈련이 끝날 때 그룹의 코 찌르기 반응의 순위 수준은 실험 100에서와 같이 가장 높은 (그룹 0)에서 가장 낮은 (그룹 2)까지 다양한 일정에서 보상의 전체 빈도와 일치했습니다. 상대적으로 낮은 전체 평균 실험 1과 2와 비교 한이 실험의 코 찌르기 수준은 루이스 쥐의 보상에 대한 단서에 반응하는 더 선택적 접근 방식을 반영 할 수 있습니다 (Kosten et al., 2007).

0.5 mg / kg 용량 데이터는 Lewis 쥐에서 AMPH에 대한 초기 운동 반응 (그림 (그림 9) 9)은 Sprague Dawley 쥐에 비해 다소 억제되었다 (실험 2; Figure Figure5), 5), Lewis 쥐에서 두 번째 용량에 대한 반응에서 그룹 내 증가는 0.5 세션 AMPH 처방에 뒤이어 상당한 (첫 번째 5 mg / kg 용량에 대한 반응의 거의 두 배)되었다. 특히 50 그룹은보다 큰 이동 반응을 보였다 최종 25 mg / kg AMPH 용량 (최종 감작 기간)에 0.5 그룹을 제외한 모든 그룹보다 25 mg / kg AMPH 두 번째 (1 mg / kg AMPH 투여 량 및 모든 다른 그룹보다 큰 운동 반응) .

실험을 통한 그룹 순위 요약 분석

민감도의 군간 차이에 대한 신뢰도를 결정하기 위해서, 비 파라 메트릭 분석은 두 번째 (만성 AMPH 후) 0.5 mg / kg 용량과 AMPH의 최종 1.0 mg / kg 용량에 대한 평균 이동 각 응답의 그룹과 순위 사이의 비상 사태를 평가했다 3 실험에서. 분석 결과 중요한 효과가 나타 났으며, [var phi] = 0.986, p = 0.025, 그룹 50이 모든 비교에서 첫 번째로 랭킹되었다는 사실을 반영합니다. 두 번째 (만성 AMPH 후) 50 mg / kg 용량에 대한 반응으로 다른 모든 그룹과 비교 한 0.5 그룹의 상위 계급이 그림에 묘사되어있다 Figure55 (실험 2) 및 그림 Figure99 (실험 3). 최종 50 mg / kg 용량에 대한 반응으로 다른 그룹에 비해 1.0 그룹의 상위 등급이 그림에 묘사되어있다 Figure22 (실험 1) 및 그림 Figure1010 (실험 3). 이 패턴에 대한 유일한 예외는 실험 1.0에서 Sprague-Dawley 쥐의 최종 2 mg / kg 용량에 대한 반응이었습니다.

일반 토론

이번 일련의 실험은 도박과 같은 일정의 보상에 대한 만성적 인 노출이 학대 의약품에 만성적 인 노출과 같은 두뇌 DA 경로를 민감하게 할 수 있다는 가설을 테스트했습니다. 그러한 효과에 대한 증거는 약물 중독에 기여할 것으로 생각되는 같은 종류의 신경 생식 (neuroplasticity)이 예기치 못한 보상 계획에 만성적으로 노출 됨으로써 유발 될 수 있음을 시사한다. 약물 중독에 관한 문헌과 일치하여, 0.5 및 1.0 mg / kg 용량의 AMPH 지수화 된 DA 시스템 반응성에 대한 운동량 반응과, 이후의 투여 량에 대한 민감도를 조작 적으로 정의하는 것에 대한 반응으로보다 큰 이동이 나타난다 (참조 : Robinson and Berridge, 1993; 피어스와 칼리 바스, 1997; Vanderschuren 및 Kalivas, 2000).

전반적으로 결과는 우리 가설과 일치합니다. 그러나 절차 적 요인으로 인해 실험 효과에 상당한 변동성이 있음을 나타냅니다. 컨디셔닝 일정의 효과는 겸손하지만 일관성이 있었고, 50 그룹은 다섯 가지 복용량 처방을 따르는 두 복용 모두에 대해 다른 네 그룹보다 큰 반응을 보였다. 전반적으로 F분산 분석에서 그룹 관련 효과에 대한 값은 종종 중요하지 않았으며, 주요 그룹 차이는 쌍으로 계획된 비교로 확인되었습니다. 이와 관련하여 주목해야 할 것은 "현재의 사고는 전체적인 의미이다. F ANOVA에서] 필요하지 않습니다. 우선, 전반적인 테스트와 다중 비교 테스트에 의해 테스트 된 가설은 매우 다른 수준의 힘으로 상당히 다릅니다. 예를 들어, 전체 F 실제로 그룹의 자유도에 따라 그룹간에 차이를 분배합니다. 이것은 전반적으로 희석시키는 효과가있다. F 여러 그룹 평균이 서로 같지만 다른 평균과 다른 상황에서 "(Howell, 1992, p. 338). 이는 그룹 50이 그룹 0 및 그룹 100 대조군과 다를 것으로 예상되지만 그룹 25 또는 그룹 75에 대해 이들 대조군 간의 차이는 예측되지 않는 본 실험에 적용된 상황이다.

코 찔러 데이터는 모든 실험에서 동물들이 CS와 자당 보상의 전망 사이의 연관성을 획득했다는 것을 확인했다. 서로 다른 그룹에 대한 코 주름 빈도와 각자의 훈련 일정에 따른 보상의 전체 빈도와의 일치는 자당 보상의 평균 비율이 마약없는 접근 방식을 유도했다는 것을 시사합니다. 그러나 ANCOVA에서 AMPH에 대한 집단 관련 이동 운동에 대한 코 주름의 중재 효과의 부족은 두 가지 행동의 기초가되는 별도의 과정이 있음을 나타냅니다.

어떤 경우에는 컨디셔닝 일정의 효과가 첫 번째 AMPH 용량에 대한 반응으로 분명 해졌다. 다른 경우에는 반복 투여 후에 만 ​​나타났다. 첫 번째 AMPH 복용량에 대한 운동 반응의 집단 차이는 도박과 유사한 보상 계획에 노출되면 감작을 유도하기에 충분하다고 제안합니다. 여러 번의 AMPH 투여 이후의 운동의 집단 차이는 "감수성"으로 특징 지어 질 수있는보다 미묘한 효과를 나타내며, 이는 일차 감작 제 (즉, 암페타민)에 지속적으로 노출되었을 때만 나타납니다.

실험을 통한 반응 패턴의 차이는 훈련과 초기 AMPH 시도 사이의 간격이 길어질수록 컨디셔닝 치료의 고유 한 감작 효과를 감지 할 수있는 기회가 최대화 될 수 있음을 알 수 있습니다. 이것은 차례로 조건부 보상 노출의 효과가 시간이 지남에 따라 부화 될 수 있음을 시사한다.이 현상은 또한 자극제 감작과 함께 나타난다 (Grimm et al. 2006). 암페타민 2 회 투여 량에 대한 반응 패턴은 0.5 mg / kg 용량이 컨디셔닝 이력의 영향을보다 효과적으로 나타낼 수 있음을 암시합니다. 이것은 현재 훈련 프로토콜 하에서의 컨디셔닝 효과가 다소 미묘하며, AMPH의 투여 량과 생성 조건에 의한 천장 효과에 의해 위장 될 수 있음을 시사한다 드 노보 sensitization.

실험 3에서 0.5 mg / kg 용량에 대한 반응의 2 상 패턴과 50 그룹의 우월성의 점진적인 출현은 메스 암페타민에 대한 루이스 (Lewis) 쥐의 예상 프로파일과 일치한다 (Camp et al. 1994). 이것은 현재 연구 결과의 타당성을 뒷받침하고, 정신 자극 자극 감응도에 대한 취약성과 도박과 같은 보상 일정 간의 중첩을 제안합니다.

실험을 통해, 50 군의 사후 민감화 운동 촉진 반응은 일반적으로 상이한 용량의 암페타민 및 상이한 동물 군에서 다른 군의 반응을 뛰어 넘었다. 그러나 그룹 내 다양성이 높고 그룹 간 효과가 적다는 것은 다양한 조건의 수크로오스 보상에 노출 된 후 암페타민에 대한 DA 시스템 반응성의 다른 요소에 대한 역할을 나타냅니다. 보상 신호에 대한 DA 뉴런의 반응이 도박의 거친 모델을 제공 할 수도 있지만 (Fiorillo et al., 2003), 모든 모델과 마찬가지로, 간통을 위해 정보의 손실이 있습니다. 즉 주요 프로세스를 입증하는 것입니다. 결과적으로 원래의 Fiorillo et al.의 CS-US 조건 전반에 걸친 영향의 패턴은 연구는 암페타민에 대한 반응을 완전히 일반화하지 못합니다. DA 시스템 기능에 영향을 미치는 도박의 측면을 완전히 포착하기 위해 모델의 개선이 필요합니다.

이 일련의 실험 결과는 도박과 같은 일정의 일정에 대한 만성적 인 노출이 정신병 치료제에 대한 뇌 DA 시스템의 반응성을 향상 시킨다는 가설을 잠정적으로 뒷받침합니다. 이와 같이, 그들은 Singer et al. (2012)은 일정표에 비례하여 operant 패러다임에서 다양한 보강 일정에 사전 노출되면 암페타민에 대한 후속 운동 능력을 향상 시킨다는 것을 입증했다. 보다 구체적으로, 현재의 연구 결과는 보상 배당의 불확실성을 변수 보상의 효과를 결정 짓는 중요한 요인으로 지적합니다. operant 패러다임의 영향의 크기는 본 실험에서 발견 된 효과보다 훨씬 컸다. 이것은 도박과 같은 활동에 대한 만성적 인 노출 (55 대 15 일)을 반영 할 수 있습니다. 현재 연구에서와 같이 수동적 노출보다는 보상 (즉, 기관의 역할)을 이끌어 내기 위해 operant response를 요구하는 효과를 반영 할 수있다. 현재의 패러다임에서 교육 기간을 늘리면 이러한 질문을 해결하는 데 도움이됩니다.

도박의 모델로서 다양한 보상 및 보강 일정의 유효성은이 실험에서 수집 할 수 없습니다. 설치류 노름 작업에서 위험 조절 행동에 대한 컨디셔닝 이력의 영향을 조사하는 향후 연구는이 문제를 해결할 수 있습니다. 이와 유사하게, 여기에서 발견 된 행동 민감성과 병적 도박꾼에서 최근 발견 된 암페타민에 대한 상승 된 선조체 DA 반응 사이의 일치는 추가 조사를 기다려야한다 (Boileau et al. 2013). 미세 투석은이 문제를 해결할 수 있으며 인간 데이터를 기반으로 한 예측은 50 "도박 표현형"그룹에서 가장 큰 DA 방출은 복부 (변연) 선조체가 아닌 등쪽 (감각 운동) 선조체에서 가장 명확하게 관찰됩니다 . 이러한 다른 패러다임에서 50 % 변수 CS + 보상 노출의 유효성은 PG의 진실한 실험 모델로서의 유용성을 뒷받침 할 것이다.

어떤 형태의 도박은 분명히 도구 적 반응 (예 : 슬롯 머신)을 수반하는 반면, 다른 형태의 도박 (예 : 복권)에서는 행동 (티켓 구매, 즉 베팅), 보상에 대한 단서 (예 : , 복권 번호) 및 보상 자체 (당첨 번호 및 금전적 보상)는 훨씬 더 분산되어 있습니다. 그럼에도 불구하고 CS-US 간격 동안 DA의 활성화가 잘 발생할 수 있습니다. 이것은 "당첨 번호"가 발표 될 때 각 개별 복권 공이 연속해서 떨어지면서 당첨 번호의 특정 숫자 시퀀스를 구성하기 때문에 관심이 집중되는 이유를 설명 할 수 있습니다. 특정 숫자가 발생할 확률은 수학적으로 정의되어 있지만 각 개별 복권 공에 대한 결과는 50 진법 (히트 (플레이어 번호와 일치) 또는 미스 (플레이어 번호와 일치하지 않음))이며 주어진 시도의 결과는 알 수 없습니다. 이러한 시나리오는 현재 실험에서 XNUMX 군의 경험을 더 잘 특성화 할 수 있는데, 여기서 보상은 비 우발적이지만 예측할 수없이 제공되었으며 CS는 주어진 시험에서 발생할 것인지 여부를 밝히지 않고 보상의 잠재력을 표시했을뿐입니다. 슬롯 머신은 복권보다 PG와 더 강하게 연결되어 있습니다 (Cox et al., 2000; Bakken et al., 2009),이 집단에 대한 도박의 보람있는 측면에서 도구 적 요인 (및 즉각적)에 대한 중요한 역할을 나타냅니다 (Loba et al. 2001). 그럼에도 불구하고, 현재 실험 (CS + 불확실한 보상)에서 모델링 된 파블로 비아 과정은 도박 경험의 충분하지 않은 요소 인 것처럼 보인다.

명확한 수단 요구 사항의 부족과 함께, 많은 다른 디자인 특징들이 실험적 효과의 상대적으로 겸손하고 가변적 인 패턴에 기여했을 수 있습니다. 그룹은 전반적인 자당 노출뿐만 아니라 CS와 자당 보상 사이의 비상 사태도 달랐다. 이것은 그룹 간 변동성에 기여했을지라도 가장 큰 sucrose 노출 (100 그룹)이 50 그룹보다 덜 민감한 이유를 쉽게 설명 할 수 없습니다. 또한, 0 그룹은 모든 시험에서 자당 노출 전에 자극을받지 않았다. 이것이 보상으로 인한 큐에 의한 기대를 배제 하였지만, 다른 모든 그룹에 존재하는 보상 전달 전에 자극의 존재를 통제하지 못했습니다. 이 문제를 해결하기 위해 미래의 연구에는 중립적 인 자극에 대한 무작위 노출 (즉, 그 존재가 보상의 가능성을 알리지 못함) 이후 동물이 매번 시도 할 때 보상을받는 조건이 포함되어야합니다.

또 다른 설계 제한은 훈련 스케줄의 효과에 영향을 줄 수있는 부수적 인 행동의 잠재적 인 출현이다. 불확실성에도 불구하고, 동물은인지 된 통제를 강화하고 불확실성에 의해 유발 된 DA 활성화를 감소 시키도록 고안된 미신적 행동을 개발할 수있다 (Harris et al. 2013). 따라서 실험 디자인의 통제되지 않은 측면이 동물이 컨디셔닝 일정의 효과를 상쇄 할 수있게 할 가능성이 있습니다. 이러한 효과는 CS + 자당 훈련 후 50 군에서 암페타민에 대한 상대적으로 겸손하고 다양한 반응에 기여할 수있다. 미래의 연구는이 가능성을 테스트하기위한 교육 세션 중에 코 pokes를 제외하고는 자연스러운 행동을 기록해야하며, 통계적으로이를 제어해야합니다. 그러한 행동은 계획에 의해 유발 된 불확실성의 영향을 저지하거나 약화시킬 것으로 예상되기 때문에, 50 그룹의 암페타민에 대한 운동 반응은 그것이 (절차 적으로 또는 통계적으로) 통제 될 때 강화되어야한다. 따라서, 현재의 (제어되지 않은) 디자인은 50 % CS + 보상이 암페타민 감작에 미치는 효과에 대한 보존적인 검사를 제공합니다.

외부 적 타당성 측면에서 수컷 쥐의 사용은 결과의 일반화 가능성을 제한합니다. 분명한 "처벌"조건의 부재는 또한 큰 금전적 손실이 일반적이며 중요한 동기 부여 효과를 발휘하는 도박과는 다르다 (Nieuwenhuis et al. 2005; 싱 (Singh)과 칸 (Khan) 2012). 보상을 축적하는 능력은 또한 현재의 패러다임에서 빠지며 슬롯 머신 게임에서 누적 된 상금은 인간의 DA 조작과 상호 작용하는 것으로 밝혀졌다 (Tremblay et al., 2011; Smart et al., 2013). 유사하게, 대성공을위한 기회는 존재하는 모형과 실제적인 노름 사이 중요한 다름이다.

이러한 한계에도 불구하고, 현재의 결과는 50 % CS + 보상이 도박의 강화 효과에 관여하는 DA 경로에 관여 할 수 있다고 제안한다 (Fiorillo et al. 2003; Anselme, 2013). 이 도박과 같은 일정에 따라 AMPH에 대한 반응을 교차 감작하는 것은 도박 및 정신 자극제 약물 효과에서 DA의 중추적 인 역할과 일치합니다 (Zack and Poulos, 2009), 병리학 도박 자들의 AMPH에 의한 도박 동기의 교차 프라이밍에 대한 초기 연구를 확장한다 (Zack and Poulos, 2004). 현재의 결과는 또한 상회 생리 학적 DA 방출을 일으키지 않는 적당한 양의 AMPH가 간헐적 인 보상 신호 (즉, 도박)에 대한 반응으로 뇌 활동을 높은 (즉, 폭식 같은) 각성제의 투여 량 (참조 : Vanderschuren and Pierce, 2010). 이 서신에 대한 직접적인 지원은 50 % 변수 CS-US 일정 및 미세 투석을 사용하는 AMPH의 다양한 용량에 대한 응답으로 DA 방출을 평가함으로써 도출 될 수 있습니다.

실험적인 관점에서 볼 때, 현재의 파블로 비안 모델과 이전의 가변성 보강 조작 모델은 모두 인간의 병적 인 도박꾼과 유사한 표현형을 생성하는 것처럼 보입니다. 따라서, 그들은 도박 행위를 (부양책으로) 모델링하지만 현재까지는 인간 사회 도박 자와 동등한 건강한 동물만을 고용 한 설치류 도박 작업에 가치있는 보완책을 제공합니다. 문헌에 따르면, 만성적으로 다양한 보상에 노출 된 동물은 이러한 작업에서 특히 DA에 루기 약물에 대한 반응에서 다를 수 있습니다. 쥐 노름 표현형과 도박 작업을 결합하면 PG의 치료를위한 약물의 체계적인 개발이 가능해질 수 있습니다. PG는 건강한 동물만으로는 완수하지 못할 수도 있습니다. 위에서 설명한 바와 같이 실험 설계 및 훈련 요법의 개선은이 패러다임에서 훈련 된 동물과 실제 병적 도박꾼 간의 일치 성을 향상시켜야한다.

임상 - 사회 학적 관점에서 상업용 슬롯 머신 (Tremblay et al., 2002)에서 보상 스케줄과 거의 일치하는 50 % 변수 CS + 보상에 대한 노출이 있다는 것을 발견했다. 2011), 두뇌 DA 체계를 믿을 수 있고 영원한 방법에 바꾸는 것은, 어떤 경우에는, 학대의 약과 같은 도박 활동이 중독을 일으키는 원인이 될 수있는 "병원체"일지도 모른다는 것을 건의한다. 그러나 50 % CS + 보상에 대한 적절한 효과 크기와 높은 변동성은 약물 남용과 마찬가지로 도박과 같은 보상 일정이 중독을 조장하는 경향이 도박의 기존 위험 요소에 크게 달려 있음을 나타냅니다. 그럼에도 불구하고 잠재적 인 불리한 도박 관련 영향에 노출 될 위험이 높은 개인을 보전하기 위해 사용을 억제하고 학대 약물로 인한 피해를 최소화하기 위해 적용되는 정책은 도박 에까지 확대 될 수 있습니다.

이해 충돌 선언

저자는이 연구가 잠재적 인 이해 상충으로 해석 될 수있는 상업적 또는 재정적 관계가없는 상태에서 수행되었다고 선언합니다.

감사의

이 연구는 캐나다의 자연 과학 및 엔지니어링 연구위원회에서 Paul J. Fletcher에게 기금을 지원 받았습니다. 우리는 Djurdja Djordjevic 양에게 진실한 감사를드립니다.

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