도파민 작용제는 Orbitofrontal 대뇌 피질의 가치 감도를 줄입니다 : 파킨슨 병의 병적 도박에 대한 방아쇠? (2009)

신경 정신 약물학. 저자 원고; PMC 2010 Dec 1에서 사용 가능.

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PMCID : PMC2972251

CAMSID : CAMS1534

틸로 반 아이 메런, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 지오바나 펠레 치아, 1,3 제니스 미야자키,2앤서니 엘 랭, 2 및 안토니오 피 Strafella1,2,3, *

이 기사의 발행인의 최종 편집 버전은 Neuropsychopharmacology
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추상

병적 인 도박의 신경 행동 적 토대는 잘 알려져 있지 않습니다. 통찰력은 파킨슨 병 (PD) 환자의 보상 시스템에 대한 약리학 적 효과를 이해함으로써 얻을 수 있습니다. 도파민 작용제 (DAs)를 사용한 치료는 PD 환자의 병적 도박과 관련이 있습니다. 그러나 이러한 형태의 중독의 발달에 어떻게 DA가 관여하는지는 알려져 있지 않습니다. 우리는 부정적인 피드백으로 발생하는 도파민 성 전달의 감소를 막음으로써 도파민 수용체의 강장제 자극이 도파민 성 보상 시스템을 특이 적으로 감작 시킨다는 가설을 시험했다. 기능성 자기 공명 영상을 이용하여 PD 환자를 무작위 순서로 3 회의 확률 적 보상 과제로 나누어 연구 하였다. 약물 치료 후, 레보도파 (LD) 치료 후, 동등한 용량의 DA (프라 미 펙솔) 투여 후였다. 각 시험에서 결과, 지분 및 확률을 사용하여 보상 예측 오류 값을 계산했습니다. 프라 미 펙솔은 두 가지 방법으로 orbitofrontal cortex (OFC)의 활동을 변화 시켰는데, 두 가지 방법 모두 아웃 - 마그네트 (out-of-magnet) 과제에서의 위험 증가와 관련이있다. 결과 유도 된 활성화는 일반적으로 LD 또는 약물 치료와 비교하여 프라 미 펙솔로 더 높았다. 또한, 프라 미 펙솔 만이 보상 예측 오차 값과 시행 착오를 크게 감소시켰다. 더 많은 분석 결과는 보상 예측에서 부정적인 오류가있는 임상 시험에서의 장애로 인한 장애가 주로 발생한다는 결과를 낳았습니다. 우리는 DA가 도파민 전달의 일시 중지를 방지함으로써 손실의 부정적인 강화 효과를 손상시킬 것을 제안합니다. 우리의 연구 결과는 병적 인 도박이 부분적으로 부정적인 결과에 직면했을 때 행동을 유도하는 OFC의 기능 장애로 인한 것인지 여부에 대한 의문을 제기합니다.

키워드 : fMRI, 충동 조절 장애, 도파민 작용제, 보상, 중독, 증강

소개

대부분의 사람들에게 무의미한 취미 인 도박은 병적 인 도박 (PG)에서 중독성 있고 해로운 행동이 될 수 있습니다. 마약 중독과 마찬가지로 PG도 관용, 철수 또는 선입관의 특징을 가지고 있습니다 () 종종 '행동 중독'이라고 불리기도합니다 (). PG는 약물 중독과 유사하지만 도파민 계통의 보상 시스템, 가치 표현 및 피드백 처리의 변경과 관련이 있습니다 (; ; ), PG의 neurobehavioral 토대는 잘 이해가 안 남아있다. PG를 이해하는 로드맵에서, 파킨슨 병 (PD) 환자의 보상 시스템에 대한 약리학 적 효과에 대한 명확한 인식은 중요한 랜드 마크가 될 수있다. PD에서의 선조체 도파민 전달의 손실은 평균 이하의 위험을 감수하는 행동과 관련이 있습니다 (; ). 그러나, 도파민 대체 요법의 개시는 PG의 발생과 관련되어있다 (; ). 지금까지, 특정 치료 방법을 제안하기에는 불충분 한 종단 데이터가 이용 가능하지만 ( ), 최근 연구에 따르면 PG를 개발할 위험은 도파민 작용제 (DAs)로 치료할 때 DA가없는 치료법에 비해 유의하게 증가합니다 (; ; ). 역설적으로, 선량 효과는 환자 집단 전체에서 발견되지 않았지만, PG를 가진 개별 환자에서는 선량 임계 값이 분명 할 수 있습니다 (;). 인과 관계가 아직 결정되지는 않았지만 PG를 개발하기 위해서는 일반 약리학 적 방아쇠가 개개인의 내재적 특성과 상호 작용한다고 가정합니다. 이 연구는 PD 환자의 보상 처리에서 DA- 구동 이상을 연구함으로써 잠재적 인 일반 약리학 적 방아쇠에 초점을 맞 춥니 다.

보상 처리의 계산 모델에서 보상 예측 오차 (RPE)는 예상 보상과 실제 보상의 차이를 나타냅니다 (). mesolimbic 뉴런의 도파민 방출은 RPE 값을 현저하게 잘 반영합니다. 보상 예측의 긍정적 인 오류 (예 : '예상보다 좋음')는 도파민 신경 세포 발사의 위상 적 파열에 의해 전달됩니다 (; ). 반대로, 보상 예측에서의 부정적인 오류 (예 : '예상보다 나쁨')는 도파민 신경 세포 발사의 일시적인 중단을 초래합니다 (; ). DAs는 levodopa (LD)와는 달리 도파민 수용체를 자극적으로 자극합니다. 우리는 DA가 도파민 전달의 일시 중지를 방지하여 손실의 부정적인 강화 효과를 손상시킬 수 있다고 제안합니다. 이 신경 행동 효과가 PG 발병의 위험을 증가시킬 수 있지만,이 관계에 대한 직접적인 증거는 부족합니다.

여기에서는 기능성 자기 공명 영상 (fMRI) 중 '룰렛'게임을 수행하는 동안 도파민 대체 요법 (OFF), LD 및 DA 치료 후 PD 환자를 연구했습니다. 유사한 과제를 사용하여, 초기 fMRI 연구는 회귀 제로서 RPE 값을 사용하여 도파민 성 보상 시스템에서의 활동을 성공적으로 모델링했다 (; ). 우리는 (i) 피드백에 따른 평균 활동 변화 및 (ii) 지역 보상 처리의 지표로서 RPE 값과 시행 착오 사이의 상관 관계에 관심이 있었다. fMRI 동안 혼란스러운 행동 효과를 피하면서, 우리는 위험을 감수하는 행동을 오프라인으로 평가했다.

DA가 음의 RPE 값으로 도파민 전달을 감소시키지 않는다는 가설에 근거하여, 우리는 OFF와 LD와는 대조적으로, DA는 평균 피드백 유도 활성화를 상대적으로 증가시키고 보상 시스템을 RPE쪽으로 감추는 것으로 예측했다. 우리는 또한 보상 감도 저하가 오프라인 작업에서의 위험 감수 행동 증가와 관련이 있다고 가설 화했다.

대상 및 방법

참가자

초기 병기 PD (병기 기간, 평균 ± 표준 편차 : 56 ± 9 년)를 지닌 8 명의 남성 오른손 환자 (나이, 평균 ± SD : 4 ± 3 세)를 연구에 등록했다. 그들의 항 파킨슨 병 치료제에는 LD (일일 투여 량, 평균 ± 표준 편차 : 594 ± 290 mg)와 프라 미 펙솔 (일일 투여 량, 평균 ± 표준 편차 : 2.3 ± 1.1 mg)이 포함되어있다. 우리는 명백한 신경 정신병 적 병력이있는 환자 (우울증, 치매 또는 충동 조절 장애를 포함 함)를 제외하고 환자를 선택했습니다. 몬트리올인지 평가 (평균 ± SD : 7 ± 5) 및 Barratt Impulseivity Scale-27 (평균 ± 표준 편차 : 2 ± 11)을 사용하여 은밀한 우울증,인지 장애 및 개별 충동 성을 각각 나타낸다. 모든 피험자는 참여 동의서를 서면으로 제공했다. 이 연구는 토론토 대학 보건 네트워크 (University Health Network) 연구 윤리위원회 (Research Ethics Committee)의 승인을 받았습니다.

환자들은 다른 저녁 (1-3 주 간격)에서 3 회의 세션으로 연구되었습니다. 도파민 대체 요법은 각 세션 전에 적어도 12 시간 동안 개최되었습니다. 평형 상태에서 환자는 LD (100mg LD + 25mg benserazide) 또는 DA (1mg 프라 미 펙솔)의 등량을 경구 투여 한 후 약물 치료 (OFF),그림 1a). 환자는 약물 투약 후 37 ± 7 분, 21 ± 5 분 후 위험 감수 과제 13 ± 2 분을 받았고, 통합 PD 등급 척도의 운동 영역은 운동 장애 전문 신경계 전문의와 XNUMX ± XNUMX 분 후 확률 론적 재정적 보상 작업은 이벤트 관련 fMRI 중에 수행되었습니다.

그림 1 

연구 설계. (a) 항 파킨슨 병 치료제를 밤새 회수 한 후, 파킨슨 병 환자 (PD)를 약물 치료 (OFF), 레보도파 치료 (LD) 치료 후, 그리고 프라 미 펙솔 ...

위험을 감수하는 작업

풍선 아날로그 위험 감수 과제는 참가자가 돈을 얻거나 잃을 수있는 개별 위험 감수 행동을 이론적으로 경험적으로 측정 한 것입니다 (). 참가자는 컴퓨터 마우스를 클릭하여 화면에 풍선을 올려 놓습니다. 각 펌프에 대해 화면의 카운터가 5 센트만큼 증가합니다. 예측할 수없는 펌프 수가 지나면 풍선이 폭발하여 카운터에 누적 된 돈이 손실 될 수 있습니다. 더 많은 펌프 (평균 조정 펌프)를 배출 한 참가자는 위험을 감수하는 경향이 더 많았습니다 (). 우리는 STATISTICA for Windows 6.0를 사용하여 분산 분석 (ANOVA)에서 투약 효과를 테스트했습니다 (www.statsoft.com).

확률 적 보상 작업

이 컴퓨터 작업은 룰렛 게임과 유사합니다 (그림 1b). 고정식 룰렛 휠의 둘레를 돌고 난 후에 공이 느려지고 1 색 포켓 (16 : 노란색, 빨간색, 파란색, 녹색)의 4에서 멈췄다. 참가자는 4 가지 옵션 중 하나를 선택하여 공이 멈추는 포켓의 색상을 추측해야했습니다. 시련의 절반에서 4 개의 단일 승리 색상 (확률, 0.25) 중에서 선택해야했습니다. 나머지 절반에서는 4 가지 우승 트립 (승리 확률 0.75) 중 하나를 선택해야했습니다. 주어진 재판의 지분은 1 또는 5 캐나다 달러였습니다. 컴퓨터 프로그램은 이러한 시험 카테고리의 의사 무작위 순서를 만들었습니다 (3 개의 서로 다른 사전 프로그래밍 된 순서가 무작위 순서로 사용되었습니다). 참여자의 재판에 의한 재판 결정 만 선택할 수있는 옵션이었습니다. 공이 승리 한 색상 중 하나의 색으로 칠해진 주머니에 멈 추면 스테이크가 승리합니다. 그렇지 않으면 잃어 버렸습니다. 기회로 인해 변동성을 배제하기 위해 이기고지는 순서가 사전 프로그래밍되어 해당 세션의 스크립트에 포함되었습니다 (프로그램이 특정 주머니에서 공을 멈추게했습니다). 초기 잔액은 $ 20입니다. 예심의 첫번째 구조는 말뚝 ($ 1 동전 또는 $ 5 계산서) 및 2 s를위한 선택권을 선물했다 (그림 1b, 상단). 결정은 다음 3 (카운트 다운 표시 줄로 표시) 내에서 이루어져야했습니다. 이 시간 동안 아무 버튼도 누르지 않으면, 프로그램은 무작위로 하나의 옵션을 선택했습니다. 3 번 연속으로 발생하면 프로그램이 중지되었습니다. 예심의 두번째 구조는 룰렛 바퀴를 특색 지었다그림 1b, 위에서 2nd). 공이 돌아 다니는 동안 (8 s), 지분은 휠의 중앙에 표시됩니다. 선택한 옵션과 균형이 휠 아래에 표시되고 볼이 멈춘 후 0.5이 표시되면 휠의 중앙에 결과가 표시됩니다 (대수 기호 및 양,이기는 녹색 잉크, 분실 빨간색 잉크) 그에 따라 잔액이 변경되었습니다 (피규어 1b, 위에서 3rd). 최종 잔고는 현금으로 지급되었습니다.

환자들은 fMRI가 비디오 고글을 착용하고 각 손 (상자와 고글, Resonance Technology, Los Angeles, USA) 아래에 배치 된 응답 상자의 버튼을 눌러 결정을 표시하면서 게임 (Java 2 Platform Standard Edition 5.0, Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) CA, USA). 미리 프로그래밍 된 일련의 280 시험판을 사용하면 $ 균형이 0 이하로 내려 가지 않고 최종 잔액이 $ 8, $ 10 또는 $ 12 (세션에 대한 균형 조정)이었습니다. 피로를 피하기 위해 우리는 9 분마다 9 회 뛰었습니다. 경보는 응답 시간과 응답 누락을 기록하여 평가했습니다.

RPE 모델

보상 처리에 대한 fMRI 연구에서 fMRI 데이터를 모델링하기 위해 RPE 값이 사용되었습니다 (; ), RPE 값과 뇌의 보상 처리 영역에서의 국소 혈중 산소 농도 (BOLD) 신호 사이의 선형 관계를 가정합니다. 고정 된, 명백한 확률 및 스테이크가있는 작업을 사용하여 보상 예측 값을 스테이크의 산술 곱 및 승산 확률로 표현할 수 있습니다. RPE 값은 결과 값과 보상 예측 값의 차이를 나타냅니다 (결과 값 - 보상 예측 값 = 결과 값 - (스테이크 × 확률)) (그림 1c).

fMRI 스캐닝 및 데이터 분석

3 T GE MRI 스캐너를 사용하여 2 볼륨으로 9 회 실시한 2.23마다 BOLD 대비가있는 에코 평면 T245 * 가중 이미지를 획득했습니다. 시야는 정면 뇌, striatum 및 midbrain을 커버하도록 설계되었습니다. 30 경사 슬라이스 (3 mm, 갭 없음)가 포함 된 볼륨, 평면 내 복셀 치수는 2mm × 2 mm입니다. SPM5 소프트웨어를 사용하여 이미지를 처리하고 분석했습니다 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). 각 실행의 처음 두 스캔은 정상 상태 자화를 허용하기 위해 버려졌습니다. 남아있는 이미지는 첫 번째 이미지로 다시 정렬되고 표준 템플릿 (MNI 305)으로 공간적으로 표준화되었습니다. 정규화 된 이미지는 해부학 적 차이를 줄이기 위해 전폭 반자 극치로 8mm의 가우스 커널로 공간적으로 평활화되었으며 가우시안 랜덤 필드 이론을 적용 할 수있었습니다.

첫 번째 수준의 분석은 일반 선형 모델을 기반으로 각 과목 및 각 약물 상태에 대해 개별적으로 수행되었습니다 (). 로컬 상대 BOLD 신호 변경은 다음 이벤트 각각의 온셋 (혈역학 반응 함수와 결합 된)에 대해 별도의 회귀 분석기를 사용하여 모델링되었습니다. 버튼을 누르십시오. 공의 시작; 결과. 디자인 매트릭스의 추가 컬럼으로 평균 보정 된 RPE 값이 결과 동안 뚜렷한 신호 변화를 설명하기 위해 별도의 회귀 분석기로 도입되었습니다. 일반 결과가 BOLD 변화 (이벤트 회귀 분석에서 하나)를 유도하고 RPE 값 (RPE 회귀 분석에서 하나)과이 상관 관계를 반영한 ​​선형 대비에 대한 단일 대비 이미지 (피험자, 약물 상태 및 세션 당)는 별도의 반복 측정 ANOVA와 로컬 BOLD 신호 변경의 복셀 비교를 수행하기위한 요인 '주제'(8 수준) 및 '약물 치료'(3 수준, OFF, LD, DA) 우리는p<0.05 (허위 발견 률 수정 후) 중요 ().

또한, 위에서 언급 한 분석에서 볼 수있는 효과의 잠재적 인 행동 관련성을 탐구했다. 특히, 우리는 예상되는 DA 효과가 풍선 아날로그 위험 감수 과제에서의 자석 이탈 위험 증가 행동과 관련되는지 여부를 확인하고자했습니다. 이를 위해 우리는 ANOVAs (분석 당 하나의 공변량, 요인 '약물 치료'와의 상호 작용)에서 활성화의 공변량으로 자석 외부 위험 감수 과제 (평균 조정 펌프)에 개별 점수를 도입했습니다.

결과

모터 점수 및 행동

예상대로, Unified PD Rating Scale의 운동 점수는 OFF (19.6 ± 7.9) (페어링 된)와 비교하여 LD (21.5 ± 9.2) 및 DA (27.5 ± 9.9) t테스트 : DA vs. 떨어져서 p<0.01; LD vs. 떨어져서 p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). 약물 치료는 fMRI 작업에서 주의력 측정에 영향을 미치지 않았습니다. 응답 시간 (평균 ± SD : OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) 및 응답 누락 (평균 ± SD : OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms )는 조건 (응답 시간 : F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; 응답 누락 : F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). 투약은 또한 풍선 아날로그 위험 감수 과제 F (2, 21) = 0.2에서 위험 감수 점수에 유의 한 영향을 미치지 않았으며, p= 0.98; 평균 평균 조정 펌프 ± 표준 편차 : OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

피드백 유도 활성화

결과 발표 그것 자체로 몇몇 네트워크에서 BOLD 신호의 변화를 이끌어 냈다. 양측 시력 - 운동 신경계 (visual cortex : x= -18 / 18, y= -93, z= 6 / 0 mm; 소뇌: x= -30 / 30, y= -66 / -57, z= -27 / -21 mm; 피터멘 : x= -21 / 24, y= -3 / 6, z= -3 / 0 mm; cingulate 모터 지역 : 첨단 : x= -12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; 복부 전 운동 피질 : x= -55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). 감소는 전두엽의 뇌 겉질에서 발견되었다.x= 0,y= 39, z= 0 mm)과 내측 전전 두 피질 (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

약물 효과를 관찰 할 때, 피드백에 의해 유발 된 BOLD 신호 변화에 유의 한 영향을 미치는 것은 좌측 외측 시상 피질 (OFC)에서만 발견되었다 (표 1). TLDL 또는 OFF 상태에서보다 DA 결과가 평균 결과 값보다 컸음을 보여 주었다.표 1). 공분산 분석에서, DA 조건은 조절 된 평균 펌프 수와 왼쪽 측면 OFC에서의 명백한 결과 유도 된 BOLD 신호 변화 사이의 양의 상관 관계를 유의하게 강화시켰다표 1).

표 1 

피드백 유도 활성화에 대한 프라 미 펙솔 (DA)의 효과

보상 처리

시험 중 시행 한 RPE 값과 강한 양의 상관 관계는 중 중격 도파 도파민 계통의 주요 표적 부위에서 발견되었다 (그림 2a 및 b; 표 2). 복부 striatum에서, dopaminergic 약물 (LD / DA)은 OFF에 비해 지역 보상 처리를 똑같이 감소 시켰습니다 (그림 3a 및 b; 표 2). 그러나 OFC에서는 오직 지역 단체 만 지역 보상 처리를 크게 줄였습니다 (그림 3c 및 D; 표 2). 오프라인 위험 감수 점수로 공분산 분석 한 결과, DA 조건은 왼쪽 측면 OFC의 평균 보상 펌프 수와 지역 보상 처리 사이의 음의 상관 관계를 유의미하게 강화 시켰습니다 (표 2).

그림 2 

투약없이 치료 보상 (OFF). (a) 단일 피험자의 복부 선조체의 결과 중 평균 BOLD 반응과 보상 예측 오류 (RPE) 값 간의 관계의 예. (b) 그룹 분석 : 강한 양의 상관 관계 ...
그림 3 

보상 처리에 대한 도파민 계 약물의 효과. (a) 복부 선조체의 trial-by-trial 보상 예측 값 (RPE)을 이용한 회귀 분석의 대조 추정치 및 90 % 신뢰 구간 (x= -9,y= 21, z= -6 mm). OFF, dopaminergic없이 ...
표 2 

보상 치료에 대한 도파민 성 약물의 효과

두 가지 OFC 결과를 종합 해 보았을 때, 피드백에 따른 평균 반응과 RPE 값과의 상관 관계가 더 해지면 OFC 활성화의 DA 관련 증가 정도는 RPE 값에 달려 있다고 결론 지을 수 있습니다. 음의 RPE 값을 갖는 실험에서, DA는 양성 RPE 값을 갖는 시험에서보다 OFC 활성화를 더 크게 증가시킬 수있다. 이 개념을 확인하기 위해, 우리는 범주 적 방식으로 RPE 값과 관련하여 평균 결과 - 유도 반응을 더 탐구했다. 그러나 두 비교에서 가장 큰 차이의 좌표가 완전히 중첩되지는 않았으므로 (결과에 의한 활성화 : z= -18; 보상 처리 : z= -3), 우리는 10mm 구의 평균값을 두 개의 최대 값 (x= -24, y= 42, z= -10). OFF와 관련하여 DA는 음의 RPE 값을 갖는 임상 시험에서 특히 안와 전두엽 활성화를 증가 시켰습니다 (그림 4).

그림 4 

왼쪽 측면 orbitofrontal 대뇌 피질 (10mm 구의 중심 붕괴 신호 변경) x= -24,y= 42, z= -10)과 약물 치료를하지 않은 보상 예측 값 (OFF)과 프라 미 펙솔 (DA)을 비교 한 결과. OFF, DA에 상대적으로 ...

토론

우리 연구의 주된 발견은 PD 환자에서 DA를 사용한 강장제의 도파민 성 자극은 외상 예측의 부정적인 오류 동안 활동을 상대적으로 증가시킴으로써 측면 OFC에서의 보상 처리를 구체적으로 감소시키는 것입니다. 우리가 알고 있듯이, 이것은 보상 예측의 부정적인 오류로 발생하는 시냅스 활동의 위상 감소를 막음으로써 DA가 피드백 기반 학습에서 부정적인 보강을 완화 할 수 있다는 최초의 경험적 증거를 나타냅니다. 비판적으로이 발견은 LD 투여 후 관찰되지 않았기 때문에 약물 특이 적이었다. 대신 도파민 성 수용체의 박동성 자극을 향상시키는 것으로 여겨진다. 이 개념은 DA로 치료받는 PD 환자에서 PG를 개발할 위험이 특별히 증가하는 것으로 동의합니다 (; ; ).

우리의 관찰은 현재의 이론적 인 모델과 도파민 의존적 강화 학습의 경험적 데이터와 일치합니다 (, ; ). 비 숙련 된 PD 환자는 다양한 업무에서 피드백 기반 학습 장애를 보였습니다 (; ; ). 일부 연구 결과는 미군 환자가 긍정적 인 피드백을 통해 학습 할 때 특히 손상 될 수 있음을 나타냅니다 (; ), 부정적인 피드백 학습에서 도파민 대체 요법의 해로운 효과에 대한 경험적 증거가보다 일관성있게 보인다 (; ). Frank와 동료들에 의해 제안 된 컴퓨터 모델에 따르면, 예상치 못한 보상 후의 도파민의 파열은 D1 수용체를 자극하여 긍정적 인 보강 효과를 나타냅니다 (). 반대로, 예기치 않은 처벌이나 보류를 보류하면 D2 신호의 일시적 감소로 인한 부정적인 보강으로 이어집니다. DA 약물 치료와 마찬가지로 도파민 수용체의 지속적인 강장제 자극은 D1 매개 효과 (예 : 양성 보강)를 향상시킬 수 있습니다. 반면에, 그것은 D2 신호의 일시 중지를 막을 수 있고 결과적으로 부정적인 피드백 학습을 저해 할 수 있습니다. 우리의 결과는 후자의 더 큰 효과를 향한 것이며, 이는 프라 미 펙솔의 D2 / D3 선택성 (). 실제로, OFC에서의 결과 유도 활성화는 DA의 경우 더 높았으며 예기치 못한 이득보다 예기치 않은 손실의 경우 부스트 효과가 더 크게 보였으므로 RPE 값과의 상관 관계가 감소했습니다. 그러나 우리 패러다임이 프랭크와 동료 연구에서 사용 된 패러다임과 다르다는 사실은 중요한주의 사항을 나타냅니다 (, ). 또한 이론적 인 고려 사항으로는 presynaptic autoreceptors의 강장제 자극이 중뇌 도파민 성 신경 세포의 발사를 억제함으로써 RPE 값과의 상관 관계를 감소시킬 수 있다는 것입니다.

우리의 결과는 미간 PD 환자에서 보상 처리의 상대적 보전을 지향하는 반면, LD 및 DA는 모두 복부 줄무늬 및 OFC에서의 보상 처리를 감소시켰다. 이것은 도파민 대체 요법으로 striatum의 motor 부분 (등쪽 putamen)의 도파민 수치의 회복이 더 많은인지 (dorso-medial caudate) 및 변연 (ventral striatum, accumbens nucleus) 부분의 과량의 과량 투여가 될 수 있다는 견해를 뒷받침한다 (; ; ).

그 결과가 다른 약물 상태에서 RPE 값의 연결 처리에 영향을 미치기 전에의 연결 활동은 영향을 미쳤습니까? 어린 건강한 피검자들에서는 기대와 보상 예측 가치 중 복부 선조체 활동의 관계를 실제로 기대할 것입니다. 그러나이 효과는 RPE와의 관계보다 훨씬 미묘하다는 점에 유의해야합니다 (). 우리의 데이터에 대한 예비 분석에서, 우리는 약리학 적 조건들 (OFF, LD, DA) 중 어떤 곳에서도 그러한 관계를 발견 할 수 없었다. 사실 PD에서이 관계를 유지한다고 가정하지 않을 수도 있습니다. 약물, 노인 및 젊은 건강한 대조군을 철회 한 후 PD 환자에 대한 최근의 neuroimaging 연구는 RPE 처리가 상대적으로 보전되었지만 PD 환자와 노인 대조군은 보상 예측 신호가 현저하게 손상되었음을 보여주었습니다). 젊은 참가자들에서이 관계의 미묘한 특성을 감안할 때, 노인과 PD 환자에서이 관계의 상대적인 상실과 우리 연구에서 그러한 관계가 없으면, 추정 된 영향은 무시할 수있는 양일뿐입니다.

이 연구는 또한 PD가없는 병적 도박꾼에게 중요한 의미를 가질 수 있습니다. 양성 결과 후 복부 선조체 활성화의 차이가 vs부정적인 재정적 피드백은 건강한 통제와 관련하여 병적 인 도박꾼에서 줄어들었다. 저자들이 지적했듯이,이 발견이 이득에 대한 무디스 응답 또는 손실에 대한 증강 된 반응으로 인해 얼마나 많이 발생했는지는 아직 밝혀지지 않았습니다. 우리의 연구 결과는 PG가 부작용에 직면 할 때 행동을 유도하는 OFC의 기능 장애와 관련이 있는지 여부에 대한 질문을 제기합니다.

소개에서 설명한 것처럼, 우리의 결과를 마약 중독자와 비교하는 두 가지 주된 이유가 있습니다. 첫째, PG ​​및 약물 중독의 현재 진단 기준이 중첩됩니다 (). 둘째, 물질 중독에 관한 최근의 기능적 이미징 연구는 중파 변이 도파민 경로의 중요한 역할을 강조했다 (; ; ). 중독자에게는 특정 사건이나 단서에 기인 한 가치가 변경된 것 같습니다 (; ; ). OFC가 주관적 가치 귀속을 중재하고 적응 적 의사 결정에 없어서는 안될 부분이라는 사실에 대한 실질적인 증거가 있습니다 (; ;; ; ). 코카인 사용자에 대한 최근의 활성화 연구는 피드백 값의 불완전한 속성에 측면 OFC가 관여 함을 확인했다 (). 코카인 중독자의 절반 이상이 모든 승리를 동등하게 평가하는 반면, 높은 평가를받은 통제 대상은 낮은 승리보다 더 많은 승리를 거두었습니다. 이 결과는 측방 OFC에서 돈에 대한 높고 변조되지 않은 활성화와 유의미한 상관 관계가 있었다. 우리의 결과는 PD 환자의 DA가 재정적 피드백 후 높은, 변조되지 않은 활성화쪽으로 측면 OFC를 이동 시킨다는 사실을 보여 주며 이는 코카인 중독자의 경우와 매우 흡사합니다.

DA가 중재 한 OFC 기능에 대한 영향은 오프라인 과제 수행시 위험의 상대적 변화와 관련이 있었지만, 프라 미 펙솔 투여는 행동에 직접적인 영향을 미치지 않았고 건강한 젊은 자원 봉사자의 초기 연구 결과를 그대로 재현했다.). 즉, DA의 신경 효과는 모든 개인의 행동을 실제로 변화시킬만큼 강하지 않을 수 있습니다. 그러나이 약리학 적 방아쇠가 개별적인 취약성과 상호 작용한다면 어떨까요? 선조체 D2 수용체의 감소 된 유용성은 약물 중독과 관련된 특성입니다 (). 흥미롭게도, 우리는 최근에 선조체 D2 수용체의 감소 된 이용 가능성이 PG없는 PD 환자와 PG를 가진 PD 환자를 구별한다는 것을 발견했다). D2 수용체 밀도가 감소 된 개체에서 D2 매개 부정적인 피드백 학습을 통한 DA의 간섭이 증폭 될 수 있다고 추측 할 수있다. 그러나 행동 중독을 유발하는 개인의 취약성은 중뇌 변형 도파민과 관련이없는 신경 행동 기전에 기인한다는 것도 배제 할 수 없습니다. 외 활동 (즉, 뇌 활동이 자유롭게 변동)이없는 경우, 연구 당시 무거운 PG 증상을 경험 한 PD 환자는 도파민 성 중뇌 변형 구조에서 뇌 관류의 증가를 보였으 나 뇌 섬, 해마 및 편도체에서도 증가했다). PG가 행동으로 통합되면 진화 할 수있는 비정상적인 신경 행동 패턴으로부터 취약성을 예측하는 특성을 구별하기 위해이 분야에서 더 많은 연구가 필요합니다.

요약하면, 우리는 전두엽 도파민 수용체의 강장제 자극이 음성 피드백으로 발생하는 피질 시냅스 활동의 감소를 막음으로써 생리 학적 (특히 음성) 강화 속성을 손상시킬 수 있다는 몇 가지 증거를 제시합니다. 우리의 연구 결과는 PG가 부분적으로 부정적인 결과에 직면했을 때 행동을 유도하는 OFC의 기능 장애로 인한 것인지 여부에 의문을 제기합니다.

그러나 우리의 결론에 도전 할 수있는 몇 가지 한계점이 있습니다. 첫째, 본 연구의 결과가 일반 약리학 적 메커니즘을 나타내므로 PD가있는 취약한 환자에서 PG를 유발할 수있는 유일한 요인이 아닐 수도 있습니다. 둘째, fMRI로 혈액 산소 공급의 변화를 측정했습니다. 이것은 시냅스 활동의 지표 역할을 할 수 있지만, 본 연구는 전두 도파민 수용체를 직접 조사하지 않으며 (예 : 도파민 수용체를 타겟팅하는 방사성 리간드의 사용을 통해) 따라서 관련된 신경 전달 물질에 대한 구체적인 결론을 이끌어 낼 수 없습니다. 셋째, 우리는 성과에 독립적 인 피드백 처리를 연구했다. 우리가 간접적으로 발견 한 결과를 오프라인 위험 감수 점수와 연결할 수는 있었지만, 우리는 DA에 의해 유발 된 측방 OFC 기능 장애의 행동 중요성에 대한 직접적인 증거를 수집하지 않았습니다. 추가적인 제한은 상대적으로 작은 표본 크기와 잠재적으로 비 독립적 인 측정치와의 순환 관계의 위험성이다 (). 미래 연구는 부정적 피드백 학습에서 전두엽의 도파민 전달의 역할을 직접적으로 밝히고 병적 도박꾼에서의 DA 또는 특정 적혈구와의 약물 학적 간섭을 평가할 수있다.

감사의

연구 수행에 도움을 주신 토론토 서부 병원의 의료 이미징 부서 (특히 Adrian Crawley)와 운동 장애 센터 (특히 Rosalind Chuang, MD 및 Thomas Steeves, MD)의 직원 들께 감사드립니다. 이 연구는 부분적으로 캐나다 보건 연구원 (MOP-64423에서 APS로)과 Safra 재단의 보조금으로 지원되었습니다. APS는 Canadian Institute of Health Research의 New Investigator Research Award에서 지원됩니다.

각주

 

폭로:

저자는 아무런 이해 상충을 선언하지 않습니다.

 

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