병리학 도박 (2013)에서 전두엽 피질과 보상 시스템 간의 기능 연결성 증가

• 게시 날짜 : 12 월 19, 2013
• DOI : 10.1371 / journal.pone.0084565

보정

추상

병적 도박 (PG)은 약물 사용 장애와 임상 특성을 공유하므로 행동 중독으로 논의됩니다. PG에 대한 최근의 neuroimaging 연구는 전두엽 구조와 중 간 손상 보상 시스템의 기능 변화를보고합니다. 이 구조들 사이의 불균형은 중독성 행동과 관련이 있지만, PG에서의 기능 장애가 그들 사이의 상호 작용에 반영되는지는 불분명하다. 우리는 PG와 대조군이있는 남성 피험자에서 기능적 연결성 휴식 상태 fMRI를 사용하여이 질문에 답했습니다. 종자 기능적 연결성은 전두엽 피질과 중배엽 보상 시스템 (오른쪽 중간 정면 이랑과 오른쪽 복부 striatum)에 위치한 이전 voxel 기반 morphometry 연구의 결과를 기반으로 두 관심 영역을 사용하여 계산되었습니다.

PG 환자들은 대조군과 비교하여 우측 중간 전두에서 우측 striatum으로 증가 된 연결성을 보여 주었으며 이는 PG 군에서 충동 성, 흡연 및 갈망 점수의 비 계획적 측면과도 긍정적 상관 관계가 있었다.

더욱이, PG 환자는 대조군과 비교하여 우측 중두 전두부에서 다른 전두엽 영역으로의 연결성이 감소됨을 보여 주었다.

오른쪽 복부 선조체는 대조군과 비교하여 PG 환자에서 오른쪽 상 및 중두 정맥과 좌측 소뇌로의 증가 된 연결성을 보였다. 소뇌에 대한 증가 된 연결성은 PG 군에서 흡연과 양의 상관 관계가 있었다.

우리의 결과는 물질 사용 장애로보고 된 연결성 변화와 마찬가지로 전두엽 영역과 보상 체계 사이의 연결성이 증가 된 PG의 기능적 연결성 변화에 대한 증거를 제공합니다.

도

 

  

인용 : Koehler S, Ovadia-Caro S, van der Meer E, Villringer A, Heinz A, Romanczuk-Seiferth N, 외. (2013) 병리학 도박에서 전두엽 피질과 보상 시스템 사이의 기능적 연결성 증가. PLoS ONE 8 (12) : e84565. doi : 10.1371 / journal.pone.0084565

에디터 : Yu-Feng Zang, 항저우 사범 대학, 중국

수신 : 8 월 3, 2013; 수락 : 11 월 15, 2013; 게시 : 2013 년 12 월 19 일

저작권 : © 2013 Koehler et al. 이것은 오픈 액세스 문서로, 크리에이티브 커먼즈 저작자 표시 라이선스원본 저작자 및 출처를 기재 한 경우 모든 매체에서 무제한 사용, 배포 및 복제가 가능합니다.

기금 : 이 연구는 "Senatsverwaltung für Gesundheit, Umwelt und Verbraucherschutz, Berlin", Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), 대학원 86 "Berlin School of Mind and Brain"(Koehler 및 Ovadia-Caro) 및 Minerva Stiftung (Ovadia-Caro)에서 자금을 지원했습니다. . Andreas Heinz는 독일 연구 재단 (Deutsche Forschungsgemeinschaft; HE 2597 / 4-3; 7-3; 13-1; 14-1; 15-1; Excellence Cluster Exc 257 & STE 1430 / 2-1)에서 연구 자금을 받았습니다. 및 독일 연방 교육 연구부 (01GQ0411; 01QG87164; NGFN Plus 01 GS 08152 및 01 GS 08 159). 기금 제공자는 연구 설계, 데이터 수집 및 분석, 출판 결정 또는 원고 준비에 아무런 역할도하지 않았습니다.

경쟁 관심: 저자는 저널의 정책을 읽었으며 다음과 같은 갈등이 있습니다. Andreas Heinz는 Eli Lilly & Company, Janssen-Cilag 및 Bristol-Myers Squibb로부터 무제한 연구 보조금을 받았습니다. 다른 모든 저자들은 경쟁적인 이해 관계가 존재하지 않는다고 선언했습니다. 공동 저자 인 Daniel Margulies는 PLOS ONE 편집 위원입니다. 이것은 데이터 및 자료 공유에 대한 모든 PLOS ONE 정책에 대한 저자의 준수를 변경하지 않습니다.

개요

병적 도박 (PG)은 지속적이고 반복적 인 부적응 한 도박 행위로 특징 지어진 정신 질환입니다. 약물 사용 장애에 대한 갈망 및 통제 상실과 같은 임상 적 특성을 공유하기 때문에 행동 중독으로 간주됩니다 [1]. DSM-5에서 [2], PG는 '물질 사용 및 중독성 장애'진단 카테고리의 물질 사용 장애와 함께 포함되었습니다.

중독의 핵심 구성 요소는 스스로 조절을 줄이는 것, 즉 약물 섭취 행동을 통제하고 중단시키는 능력이 저하 된 것입니다. 감소 된 자기 규제는 장기 목표의 성취 대신 즉각적인 보상 추구를 향한 행동 적 편견으로 더 기술 될 수있다 [3,4]. 필요에 즉각적인 만족을 포기할 수있는 행정 기능은 전두엽 피질 (PFC)의 활동과 관련이있다 [5]. 복부 줄무늬와 같은 피질 하부 영역 (측벽 핵 포함)이 보상 처리 동안 매우 활동적이기 때문에 즉각적인 보상 추구 행동은 중 중뇌 횡단 시스템의 영역과 관련되어있다 [6]. 기능성 자기 공명 영상 (fMRI)을 이용한 연구에서는 복부 줄무늬와 PFC의 중간 부분 사이의 기능적 연결을보고합니다 [7-9]. 최근 Diekhof and Gruber [3]는 피험자가 장기 목표와 즉각적인 보상 사이에 충돌이있을 때 PFC와 보상 시스템 영역 (즉, 측벽 핵 및 복부 피질 영역) 간의 뇌 반응에 부정적인 상관 관계가 있음을 보여주었습니다. 더욱이, 즉각적인 보상의 성공적인 퇴거는 PFC와 보상 영역 간의 부정적인 결합 정도의 증가를 동반했다. 종합 해보면, Diekhof와 Gruber의 발견은 즉각적인 즐거움으로 행동 편향을 억제하는 능력이 PFC와 보상 시스템 간의 상호 작용과 관련이 있음을 시사합니다.

위에서 언급 한 결과와 일치하여, fMRI 연구는 약물 의존성에서 중배엽 계뿐만 아니라 PFC에서 기능적 변화를 발견했다. 약물 중독 환자는 실행 기능 과제 중 성능 저하와 함께 PFC 장애를 보인다 [10]. 보상 시스템 내에서 약물 관련 자극에 대한 과도한 민감성 (즉, 향상된 뇌 반응)11-13] 및 뇌 활동을 비 약물 보상으로 감소 시킴 [13-16]은 알코올과 니코틴 의존성이있는 개인에서 기술되었으며, 비약 물 보상에 대한 반응으로 증가 된 뇌 활동은 코카인 의존성 환자에게서 발견되었다 [17]. 이러한 변화를 고려하여, 전두엽의 뇌 활동과 중배엽 기능 사이의 불균형이 중독성 행동에 기여하는 것으로 제안되었다 [18,19].

PFC와 mesolimbic 보상 체계의 기능적 변화는 PG에서도보고되었다. PG를 가진 환자는 저해 과제 중 흉통 전전두엽 활성화가 감소한 것으로 나타났습니다 [20]는 전두엽 기능 부전을 나타내며 PG의 집행 기능 및 의사 결정에 관한 이전의 행동 연구와 일치한다 [21-24]. 또한, PG 환자들은 화폐 보상을 얻을 때 전두엽 활성화가 감소하는 것으로 나타났다 [25-27], 그리고 도박 장면이있는 비디오 및 그림에 대한 반응으로 증가 된 외측 전두엽 활성화 [28,29], 보상 표시 자극 처리 과정의 변화를 암시한다. 따라서, 사건 관련 잠재력을 이용한 연구는 문제 도박 자들의 보상에 내측 전두엽 과민증을 암시한다 [30,31]. 보상 처리의 변경은 또한 복부 선조체에서 발견되었다 : PG 환자는 화폐 보상을 기대하면서 둔화 된 활성화를 보였다 [25,32], 문제 도박꾼에 대한 활동 증가가보고되었다 [33]. PG 환자들은 또한 금전적 보상을받을 때 활성화가 감소 함을 보여 주었다 [27], 도박 장면이있는 사진에 대한 응답 증가 [29], 도박 관련 자극에 대한 보상 시스템 내의 뇌 반응 변화를 나타냅니다. 이러한 결과는 PG 환자가 전두엽뿐만 아니라 중뇌 빙뇌 뇌 구조에서도 기능 장애를 독립적으로 나타냄을 시사한다.

전두엽과 중뇌 변연계 사이의 기능적 상호 작용은 휴식 상태의 기능적 연결성, 즉 뇌 영역 간의 자발적 혈액 산소 수준 (BOLD) fMRI 신호의 시간 상관 관계를 이용하여 탐구 될 수있다. 본질적인 기능적 연결성의 패턴은 작업과 관련된 활동 동안 활성화 된 패턴과 유사한 패턴과 상관 관계가있다 [34,35]. 휴식 상태 fMRI는 작업 수행이 필요하지 않고 비교적 짧은 스캔 시간 (<10 분) [36]을 필요로하지 않는 임상 모집단에 추가적인 이점을 제공합니다. 최근에 휴식 상태 fMRI 연구는 물질 사용 장애에서 기능적 연결성의 변화를보고했습니다 [37-47]. 이러한 연구 중 일부는 측면 PFC, 전방 대상 피질 및 정수리 영역과 같은인지 제어 노드 간의 변경된 연결 패턴을 제안합니다.39,41,46], 복부 줄무늬로부터의 연결성의 변화 [38,41,43-45PFC와 복부 striatum의 연결 패턴에 관한 혼합 결과. 만성 헤로인 사용자 [41]에서 복부 striatum과 orbitofrontal PFC 사이의 증가 된 기능적 연결성이 발견되었습니다. 대조적으로, 아편 제 의존 성 인종에 대한 또 다른 연구 [44]은 측위 핵과 구심동 PFC 사이의 기능적 연결성을 감소시키는 것을 관찰했다. 더욱이, 코카인 남용 / 의존에 대한 연구는 복부 줄무늬와 흉골 내 PFC 사이의 기능적 연결성을 증가 시킨다는 것을 보여 주었다 [45]과 감소 된 전두엽 간 반구 연결성 [39]. 함께, 이러한 휴식 국가 연구는 PFC와 mesolimbic 보상 시스템 사이의 상호 작용이 약물 사용 장애 환자에서 변경되었음을 보여줍니다.

지금까지는 PG와 같은 행동 중독에서 기능적 연결성 변경에 대해 거의 알지 못합니다. PG에서 전두엽 - 선조체의 기능적 연결성 변화에 대한 첫 번째 징후는 Tschernegg 등의 예비 연구에서 발견되었다. [48]. 그래프 이론적 접근법을 사용하여 PG 환자의 꼬리와 전치엽 사이의 기능적 연결성이 대조군에 비해 증가하는 것을 관찰했습니다. 그러나 PG 환자가 PFC와 보상 체계 (즉, 복부 선조체)의 핵심 구조 사이의 상호 작용에서 물질 - 관련 중독에서 기능적 연결성 결과에 의해 반영되는 것과 유사한 변화를 보이는 지 여부는 불분명하다. 우리가 알고있는 한, PG에 관한 그런 연구는 아직 발표되지 않았다. 따라서 본 연구에서는 PG의 증상이있는 환자에서 전두엽과 중뇌 림프계에서 기능적 연결성의 패턴을 조사 하였다. 기능적 연결성 분석은 이전의 voxel 기반 morphometry (VBM) 연구 결과를 바탕으로 중간 전두엽과 복부 striatum에 위치한 외부 정의 된 관심 영역 ( "seed")을 기반으로했습니다 [49]. PG의 활성화 연구에서 증상의 중증도 [27]뿐만 아니라 충동 [25] 그리고 뇌의 기능적 변화에 대한 증거를 바탕으로 우리는 흡연 행동뿐만 아니라 행동 적 행동이 중독성 행동에 대한 추가 마커로서 PG 그룹의 관련 네트워크의 기능적 변화와 관련이 있다고 가정했다.

재료 및 방법

윤리 강령

이 연구는 헬싱키 선언에 따라 수행되었으며 Charité – Universitätsmedizin Berlin의 윤리위원회의 승인을 받았습니다. 모든 참가자는 참가 전에 서면 동의를했습니다.

참가자

Charité – Universitätsmedizin Berlin에서 fMRI 연구에 참여한 19 명의 PG 환자 (평균 연령 32.79 세 ± 9.85) 및 19 명의 대조군 (평균 연령 37.05 세 ± 10.19)의 데이터 (보충 방법 참조) 파일 S1)를 휴식 상태 fMRI 분석에 사용 하였다. PG 환자는 인터넷 광고와 카지노의 통지를 통해 모집되었습니다. 그들은 금욕적인 상태도 아니고 치료의 추구도 아니었다. PG에 대한 진단은 도박 행위에 대한 독일의 설문지 ( "Kurzfragebogen zum Glücksspielverhalten", KFG)50]. 설문지에는 20 항목이 포함되어 있으며 PG의 DSM-IV / ICD-10 진단 기준을 기반으로합니다. PG의 컷오프는 16 포인트로 설정됩니다. 우리는 G-SAS (Gambling Symptom Assessment Scale)51]를 증상 중증도의 추가 척도로 사용합니다. PG 환자 또는 대조군 중 어느 누구도 DSM-IV 축 I 장애 (SCID-I)에 대한 구조화 된 임상 면접에 따라 인터뷰에 의해 확인 된 약물 또는 알코올 의존을 포함하는 신경 학적 장애 또는 현재의 정신과 축 I 장애의 과거력이 없었다. [52]. 통제는 KFG에 의해 확인 된 어떤 심각한 도박 증상도 나타내지 않았다.

손잡이는 에딘버러 손 잡설 조사 [53]. 우리는 수년간의 학교 교육, 하루에 담배의 수, 그램 단위의 음주량, 성인을위한 Wechsler Intelligence 테스트의 매트릭스 테스트로 평가 된 체액 정보에 대한 정보를 수집했습니다 [54]. 흡연자는 스캔 세션 이전에 30 분 동안 담배를 피울 수 없었습니다.

충동 성은 독일 판 Barratt Impulsiveness Scale-Version 10 (BIS-10) [55], 3 개의 충동 성 하위 범주로 세분화 된 34 항목을 포함합니다 : 비 계획, 운동 및인지 충동. fMRI 스캔 후, 도박 (욕망)에 대한 욕구는 시각적 아날로그 척도 (VAS)로 측정되었는데, 참여자가 5 개의 갈망 관련 질문 (예 : "도박을하려는 당신의 의도는 얼마나 강한가?")에 라인에 표시하여 답했습니다 0 ( ''전혀 아님 '')에서 100 % ( ''매우 강함 '') 사이.

중간 전장 종자 영역의 기능적 연결성 분석을 위해, 모든 38 피험자를 분석 하였다. 그룹은 교육, 유동성 지능, 흡연 습관, 알코올 섭취량 또는 양손에있어 차이가 없었습니다 (표 1). 도박 습관면에서 17 PG 환자는 주로 슬롯 머신을 사용했으며 두 명의 PG 환자는 도박꾼이었습니다.

복부 선천성 종자 부위의 기능적 연결성 분석을 위해, 우리는 5 개의 PG 환자와 1 명의 대조군 피험자를 그 영역에서 완전한 뇌 영역의 부재로 인해 배제해야했다 (참조 fMRI 데이터 분석); 이 소그룹은 14 PG 환자 (평균 나이 31.29 년 ± 9.09) 및 18 컨트롤 (평균 나이 36.50 년 ± 10.19)으로 구성됩니다. 그룹은 교육, 유동성 지능, 흡연 습관, 알코올 섭취량 또는 양손에있어 차이가 없었습니다 (표 1). PG 환자 13 명은 주로 슬롯 머신을 사용했고 PG 환자 1 명은 도박꾼이었습니다.

MRI 획득

Imaging은 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany에서 3 Tesla Siemens Magnetom Tim Trio (Siemens, Erlangen, Germany)에서 수행되었습니다. 기능적 이미징 세션의 경우 다음 스캐닝 매개 변수가 사용되었습니다. 반복 시간 (TR) = 2500ms, 에코 시간 (TE) = 35ms, 플립 = 80 °, 매트릭스 = 64 * 64, 시야 (FOV) = 224 mm, 복셀 크기 = 3.5 * 3.5 * 3.0, 39 개 슬라이스, 120 개 볼륨.

기능적 데이터의 해부학 적 등록을 위해, 우리는 다음의 매개 변수를 갖는 3 차원 자화 준비 된 빠른 그래디언트 에코 ​​(3D MPRAGE)를 사용하여 해부학 적 스캔을 획득했다 : TR = 1570 ms, TE = 2.74 ms, flip = 15 °, 매트릭스 = 256 * 256, FOV = 256 mm, 보셀 크기 = 1 * 1 * 1 mm³, 176 조각.

fMRI 데이터 분석

이미지는 FMRIB Software Library (FSL, http://www.fmrib.ax.ac.uk/fsl)와 Functional Neuroimages 분석 (AFNI, http://afni.nimh.nih.gov/afni/). 전처리는 1000 Functional Connectomes 스크립트 (www.nitrc.org/projects/fcon_1000). 다음과 같은 전처리 단계가 수행되었습니다 : 슬라이스 시간 보정, 모션 보정, 절반 최대 가우스 공간 필터에서 6mm 전폭을 사용한 공간 평활화, 대역 통과 필터링 (0.009 – 0.1Hz) 및 2 * 2 * 2mm로 정규화³ 몬트리올 신경 학회 (MNI) -152 두뇌 템플릿. 무이자 영역에서의 신호 : 회백을 사용하여 백질 및 뇌척수액 신호가 제거되었습니다. 전처리 단계가 위양성 그룹 차이를 유도 할 수 있다고 최근에 밝혀 짐에 따라 글로벌 신호가 제거되지 않았다 [56].

기능적 연결성 분석을위한 종자 영역은 현재 연구에서 참가자의 구조 데이터를 사용하여 이전 VBM 연구의 결과를 기반으로 정의되었습니다.49]. 이 연구에서 PG 환자는 우측 중두 정을 중심으로 국소적인 회색 물질이 증가하는 것으로 나타났습니다 (x = 44, y = 48, z = 7, 945 mm³) 및 우심실 선조체 (x = 5, y = 6, z = -12, 135 mm³). 기능적 연결성 분석에서, 구체는 회색질 차이점의 피크 지점에서 정의되었다 (그림 1). Sphere 반경은 VBM 분석의 중요한 영역이 구체의 크기와 일치하도록 선택되었습니다. 전두엽 씨앗의 경우, 6 mm (880 mm³, 110 복셀). 복부 선천성 종자의 경우, 반경 4 mm (224 mm³, 28 복셀). orbitofrontal 피질과 인접한 피질 하부 구조의 신호 손실 때문에 우리는 복부 선천성 종자에 대한 기능적 연결성 분석에서 6 명의 피험자를 배제해야했다 (그림 S1). 종자 영역 내에 50 % 미만의 복셀이 있으면 대상을 제외시켰다.

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그림 1. 기능적 연결 분석을위한 시드 영역 위치

 

오른쪽 중간 전두엽 : x = 44, y = 48, z = 7, 6 mm의 반경. 오른쪽 복부 줄 선종 : x = 5, y = 6, z = -12, 4 mm 반경.

doi : 10.1371 / journal.pone.0084565.g001

우리는 각 시드 영역에 대해 voxel-wise functional connectivity analysis를 수행했습니다. 각 피험자에 대해 각각의 시드 영역에서 평균 시간 코스를 추출하고, 3dFIM + AFNI 명령을 사용하여 뇌의 다른 모든 복셀에 대한 시드 영역 시간 코스와 시간 코스 간의 선형 상관 계수를 계산했다. 상관 계수는 다음으로 변환되었다. z피셔를 사용하는 값 r대z 변환. 그만큼 z그룹 분석 내 및 그룹 분석에 값을 사용했습니다. 각 그룹에 대해 하나의 샘플 t- 테스트는 각 그룹 내에서 상관 관계 맵을 제공하기 위해 각 시드 영역에 대해 수행되었습니다. 각각의 시드 영역에 대한 그룹 비교는 2- 샘플 t검사. VBM 결과를 기반으로 시드 영역을 사용했기 때문에 기능적인 연결성에서 회색 문제 관련 차이를 설명하기 위해 개별 회색 물질 볼륨을 복셀 방식의 공변량으로 사용했습니다. 파일 S1 및 테이블 S1 회색 물질 회귀가없는 기능적 연결성 분석 결과 및 그림 S2 및 그림 S3 회색 물질 회귀 분석이없는 분석과 회색 물질 회귀 분석이없는 분석 모두를 보여줍니다. 연결 맵에 대한 그룹 수준 결과는 z-score> 2.3,에 해당 p <.01. 다중 비교 문제를 설명하기 위해 FSL에서 구현 된 가우스 랜덤 필드 이론과 시드 수에 대한 Bonferroni 보정을 사용하여 클러스터 단위 보정을 수행했습니다.

PG 군에서 기능적 연결성의 변화가 충동, 증상의 심각성 및 흡연 습관과 관련이 있는지를 조사하기 위해 평균 zPG 환자 각각에 대해 중요하고 임계화된 클러스터 (오른쪽 중간 전두엽에 대해 2 클러스터 및 우측 복부 선조체 종자에 대해 2 클러스터)에 대한 값. 그런 다음 z(BIS-10 총점과 하위 점수, KFG, G-SAS, VAS craving, 하루에 담배의 수)와 상관 관계가 있었다.

마지막으로, 우리는 추출 된 시간 코스 들간의 피어슨 상관 관계를 계산함으로써 서브 샘플에 대한 두 종자 간의 상관 관계를 테스트했다.

행동 데이터 분석

임상, 사회 인구 통계 및 심리 측정 데이터와 zSPSS Statistics 19 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA)를 사용하여 분석 하였다. 2 개의 샘플을 사용하여 그룹 비교를 수행 하였다 t-테스트 (양측). 상관 관계는 Pearson과 Spearman의 상관 계수를 사용하여 계산되었습니다. <.05의 알파 오류 확률이 사용되었습니다.

결과

임상 및 정신 측정 데이터

통제에 비해 PG 환자에서 도박 강도 (KFG, G-SAS), 도박 욕구 (VAS) 및 충동 성 (BIS-10)에 대해 유의하게 높은 점수를 찾았습니다표 1).

오른쪽 중간 정면 이랑 (N_컨트롤 = 19, N_PGpatients = 19)

두 그룹 (그림 2 및 표 2오른쪽 중간 정면 이랑에서 최대 연결성은 오른쪽 insula, striatum, 각 회선, 외측 후두 피질 및 supramarginal 이뿐 만 아니라 오른쪽 PFC까지 확장 된 종단 주위의 오른쪽 반구에서 발견되었습니다. 더욱이, 우측 중간 전두엽으로부터의 유의 한 양의 연결성은 좌측 insula로 연장되는 대 측성 homologue region (좌측 lateral PFC)에서 발견되었다. 양측 성 대뇌 피질은 양측 대뇌 피질에 존재하며, 양측 대뇌 피질은 Lingual gyrus, intracalcarine cortex, occipital pole, precuteus, 전후 이랑, superior frontal gyrus, thalamus, 양측 cingulate gyrus, 소뇌.

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그림 2. 오른쪽 앞 중간 종자의 기능적 연결성

 

모든 피험자와 그룹 내에서 오른쪽 중간 전두엽 (녹색으로 표시된 종자)과 상당히 긍정적 (빨간색 스펙트럼) 및 부정적 (파란색 스펙트럼) 상관 관계의 패턴. 유의 한 상관 관계에 대한 그룹 비교 : PG 환자 <대조군 및 PG 환자> 대조군 (보라색 스펙트럼). 모든지도는 z-점수> | 2.3 | (가우시안 랜덤 필드 이론을 사용하여 클러스터 단위로 수정하고 시드 수를 수정 한 Bonferroni). 엔_컨트롤 = 19, N_PGpatients = 19.

doi : 10.1371 / journal.pone.0084565.g002

그룹 대조 (그림 2, 그림 3A 및 표 2)은 대조군과 비교하여 PG 환자의 오른쪽 중간 전두엽에서 우측 striatum으로 증가 된 연결성을 나타냈다. 이 콘트라스트의 최대 복셀은 피그 라멘 (globus pallidus, dorsal caudate, insula and thalamus)으로 확장되는 클러스터를 가진 피타멘 (putamen)에 있습니다. 감소 된 연결성은 대조군과 비교하여 PG 환자에서 양측의 우수한 전두엽 및 이가있는 대뇌로 연장되는 우측 앞쪽 대뇌 피질에서 발견되었다.

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그림 3. 종자의 기능적 연결성의 집단 차이

 

플롯 표시 z차이의 중요한 클러스터 (노란색으로 둘러싸인)에 대한 값. 우측 중간 전두엽 종자 부위 A의 대상 수 : N_컨트롤 = 19, N_PGpatients = 19 및 우심방 선조체 종자 영역 B) : N_컨트롤 = 18, N_PGpatients = 14.

doi : 10.1371 / journal.pone.0084565.g003

그룹 선량은 전체 선천성 범위를 가진 개체만을 포함하는 하위 그룹을 사용하여 일관성을 유지했다 (N_컨트롤 = 18, N_PGpatients = 14; 결과는 표시되지 않음).

오른쪽 복부 striatum (N_컨트롤 = 18, N_PGpatients = 14)

두 그룹 (그림 4 및 표 2), 오른쪽 복부 striatum에서 최대 연결성은 양측 핵 동반자 및 subcallosal 이랑을 포함하여 양측 caudate, 피마, 편도선, ventromedial PFC 및 정면과 측두엽에 확장하는 씨앗과 contralateral 동족체 지역을 둘러싼 발견되었다. 부정적인 연결성은 양측 paracingulate, 중간 정면, 열등한 정면 및 superior frontal gyrus, right postcentral gyrus, front pole, insula, frontal and central operculum과 같은 왼쪽 반구형 영역으로 확장되는 우측 전두엽에서 발견되었다. 부정 연결은 양측 소뇌와 양측 후두엽 이랑에서 우측 언어의 이랑과 영역으로 연장되는 좌측 언어의 이랑과 양측 후두엽, 양측 외 후두엽 피질, 전두엽 및 각 회선까지 연장되는 양측 상 경계선에서도 발견된다.

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그림 4. 우심실 선천 종자의 기능적 연결성

 

모든 피험자와 그룹 내에서 우 복부 선조체 (녹색으로 표시된 종자)와 상당히 긍정적 (빨간색 스펙트럼) 및 부정적인 (파란색 스펙트럼) 상관 관계의 패턴. 유의 한 상관 관계에 대한 그룹 비교 : PG 환자> 대조군 (보라색 스펙트럼). 대조 대조군> PG 환자는 유의하지 않았습니다. 모든지도는 z-점수> | 2.3 | (가우시안 랜덤 필드 이론을 사용하여 클러스터 단위로 수정하고 시드 수를 수정 한 Bonferroni). 엔_컨트롤 = 18, N_PGpatients = 14.

doi : 10.1371 / journal.pone.0084565.g004

그룹 대조 (그림 4, 그림 3B 및 표 2)는 우측 복부 striatum에서 좌측 소뇌뿐만 아니라 우측 superior frontal gyrus까지 증가 된 연결성을 보였고, PG 환자에서 우측 중간 전두엽과 양측 parairulate gyrus까지 연장되었다.

자기보고 대책과의 상관 관계

평균 z두 그룹 간의 유의 한 차이가있는 군집의 값은 PG 그룹 (4 군집) 내 행동 측정과의 상관 관계를 테스트하는 데 사용되었습니다. 오른쪽 중간 전두엽 종자와 선조체 (PG> 대조군 대비)와 비 계획 BIS-10 하위 척도, 흡연 습관 (하루 담배 수) 및 갈망 점수 (그림 5A). 또한 우 복부 선조체 종자와 소뇌 (PG> 대조군 대비)와 흡연 습관 (그림 5B). 흡연 습관이 정상적으로 분포하지 않았기 때문에 Spearman의 상관 계수도 계산했습니다. 오른쪽 앞 중간 종자 평균 z- 상관 관계가 여전히 중요하다는 점을 감안할 때, rS = .52, p = .021. 오른쪽 복부 선조체 종자 평균 z스코어, 우리는 아주 중요한 결과를 얻었습니다. rS = .51, p = .06. 우리는 다른 BIS-10 하위 군과 BIS-10 군과 KFG 군과 G-SAS 군과 유의 한 상관 관계를 발견하지 못했습니다.

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그림 5. 연결 패턴의 중요한 양의 상관 관계

 

산포도는 평균값 z-그룹의 임계 값 클러스터 값은 PG 환자> 대조군 및 흡연 습관 (하루 담배 수 [cig / d]), 비 계획 BIS 하위 척도 및 갈망에 대한 VAS를 대조합니다. 오른쪽 중간 전두엽 종자 영역 A)에 대한 PG 환자 수 : N_PGpatients = 19 및 우심방 선조체 종자 영역 B) : N_PGpatients= 14.

doi : 10.1371 / journal.pone.0084565.g005

우측 중간 전두엽과 우측 복부 striatum 사이의 상관 관계 (N_컨트롤 = 18, N_PGpatients = 14)

그룹은 전두엽과 복부 striatal seed 사이의 상관 관계 값에서 유의 한 차이가 없었다.

토론

우리는 PG 환자가 PFC와 중 간 보상 시스템의 영역 사이의 기능적 연결성이 증가 함과 동시에 PFC 영역의 연결성이 감소 함을 확인했습니다. 특히, PG 환자는 대조군과 비교하여 우측 중간 전두엽과 우측 striatum 사이의 연관성이 증가하는 것으로 나타 났으며, 이는 비 계획적 BIS 하위 등급, 흡연 및 갈망 점수와 양의 상관 관계가 있었다. 연결성의 감소는 우측 중두 전두엽에서 다른 전두엽 영역에 이르는 PG 환자에서 발견되었다. 중요한 것은 그룹 수준에서 우리는 복부 선조체에서부터 궤도 PFC의 일부분까지의 기능적 연결성을 관찰했는데 이는 이전에보고 된 연결 패턴을 반복한다 [7,8,57].

전전두엽 기능과 중 간뇌 보상 체계 사이의 불균형은 중독성 행동에 기여하는 것으로 제안되었다 [18,19] PFC의 기능 변화를보고 한 환자에 대한 연구 [10]뿐만 아니라 복부 줄무늬와 같은 보상 시스템의 영역에서의 기능적 변화 [11-16]. PFC와 striatum 사이의 증가 된 기능적 연결성에 대한 우리의 발견과 유사하게, Tschernegg et al. [48]은 그래프 이론적 접근법을 사용하는 대조군에 비해 PG 환자에서 전두엽 - 선조체 기능 연결성을 증가시키는 것을 관찰했다. PFC와 보상 시스템 간의 본질적인 기능적 연결성이 물질 사용 장애로보고되었다 [41,44,45,58]. 만성 헤로인 사용자에서 ventromedial / orbitofrontal PFC와 복부 striatum 간의 증가 된 연결성이 발견되었다 [41] 및 금욕적인 코카인 사용자 [45]. PG의 전두엽 구조와 mesolimbic 보상 체계 사이의 상호 작용의 변화는 이러한 물질 - 관련 중독과 유사한 기능적 구성을 공유하며, 습관적 병리학 적 행동의 증가와 관련된 장애에 대한보다 일반적인 pathomechanism을 시사한다.

또한, PG 환자에서 우측 중간 전두엽과 다른 전두엽 영역 (즉, 전두엽 피질이 양측 상완 및 이가 이랑으로 연장됨) 사이의 기능적 연결성이 대조군과 비교하여 감소 함을 발견했다. ventromedial PFC activity의 감소를보고 한 PG에 대한 영상 및 행동 연구의 결과와 함께 [20,59] 및 집행 기능 및 의사 결정 장애 [21-24], 우리의 연구 결과는 PFC의 기능적 구성에 변화가 있음을 시사한다. 그러나 전두엽 기능과 관련이있는 구조 인 유체 지능에 대한 PG 환자와 대조군간에 차이는 발견되지 않았다 [60]. 관찰 된 연결성의 변화가 전반적인인지 능력에 영향을 미치지 않으며 오히려 근본적인 질병 과정에 특이성이 있음을 시사한다. PFC 내의 변경된 연결은 작업 활성화에서보고 된 전두엽 이상과 일치합니다 [10] 및 약물 사용 장애에 대한 휴식 상태 fMRI 연구 [39,41] 및 PG [48]. 더욱이 PFC와 뇌 보상 시스템, 복부 선조체의 핵심 영역 사이의 상호 작용에 변화를 줄 수 있으며 보상 관련 뇌 영역의 전두엽 하향식 변조에 영향을 미칠 수있다.

PG 환자에서 연결성 소견이 행동 측정과 관련이 있는지를 조사하기 위해 관련 네트워크의 기능적 연결성과 충동 성, 증상 중증도 및 흡연의 상관 관계를 조사 하였다. 우심실 정면 이랑과 우측 줄무늬의 연결성과 비 계획적 충동 성 하위 자극과 도박에 대한 갈망 사이에 양의 상관 관계를 발견했다. 또한, 하루 당 담배의 수는 우측 중간 종자와 우측 선조 체 사이의 연결성의 강점과 우익 선조체 종자와 소뇌 사이의 연결성의 강도와 양의 상관 관계가있다. 긍정적 인 상관 관계는 기능적 연결성의 변화가 갈망뿐만 아니라 미래를 계획하는 능력의 지표 (예 : 목표와 쾌락을 나타내는 방향)와 흡연과 같은 물질 사용 행동과도 관련이 있음을 나타냅니다. Reuter et al. [27KFG와 G-SAS 점수 사이의 상관 관계와 PFC와 선조체 사이의 기능적 연결성의 변화를 발견하지 못했다. 따라서, 기능적 연결성의 관찰 된 변화는 PG 그 자체의 증상 심각성보다는 도박 행동을 개발할 확률을 높이는 기본 메커니즘을 반영 할 수있다.

기능성 연결성 분석을 위해 여기에 사용 된 시드 영역은 오른쪽 반구에 측 방향으로 배치되었습니다. 이것은 이전 VBM 연구의 결과에 근거한 사실 때문입니다 [49] PG 환자와 대조 대조군 사이의 우측 PFC와 우측 선조를 중심으로 한 국소 회색질 물질 부피의 유의 한 차이를 보였다. 오른쪽 lateralization은 억제 제어와 같은 전두엽 실행 기능이 주로 오른쪽 반구에 위치한다는 이전의 증거와 일치한다 [61-63]. 더욱이, 오른쪽 PFC의 관여는 또한 자기 조절을 위해 보여졌다 [64-67]. 보상 체계와 관련하여, PG에 대한 영상 연구는 보상 처리 중 우 측향 변화를보고했다 : 오른쪽 복부 striatum에서만 변형이 도박 자극에 반응하여 발견되었다 [29]뿐만 아니라 화폐 보상금 처리 도중 [27].

PG 환자가 금욕이나 치료법이 아니기 때문에 현재의 연구는 그 일반화 가능성에 한계가있다. 물질 의존에 대한 다른 연구와의 비교는 절제 상태의 환자에서 주로 수행 되었기 때문에 어렵다 [39,45]. 또한 획득 한 데이터는 연결 네트워크 간의 인과 관계를 조사 할 수 없습니다 [68], PFC와 중 간 보상 체계 사이의 방향 상호 작용에 대한 더 깊은 이해를 제공 할 것이다.

결론적으로, 우리의 결과는 물질 사용 장애에서보고 된 것과 유사하게 보상 시스템의 영역과 PFC 사이의 연결성이 증가 된 PG의 기능적 연결성의 변화를 보여줍니다. PG에서 전두엽 기능과 중 간 변연 보상 체계 사이의 불균형, 더 일반적으로 중독에서는 생물학적 및 심리 치료 적 개입 (예 : 전문화 된인지 행동 [69] 또는 euthymic 치료 [70]는 보상 처리와 관련된 네트워크 상호 작용을 정규화하는 것에 중점을 둡니다.

지원 정보

감사의

우리는 피실험자 모집 및이 연구를위한 데이터 수집에 도움을 준 Caspar Dreesen, Eva Hasselmann, Chantal Mörsen, Hella Schubert, Noemie Jacoby 및 Sebastian Mohnke에게 감사드립니다. 우리는 또한 모든 과목에 참여해 주신 것에 감사드립니다.

작성자 기여

실험을 계획하고 설계했습니다. SK EVDM AH AV NRS. 실험 수행 : SK NRS. 데이터 분석 : SK SOC DM. 제공된 시약 / 재료 / 분석 도구 : AH AV NRS DM. 원고를 썼습니다 : SK SOC EVDM AH AV NRS DM. 참가자 모집 : SK NRS.

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