병적 갬블링을 치료하기위한 글루타메타믹 시스템 타겟팅 : 현재의 증거와 미래 전망 (2014)

마우로 페트루루소, ^1,* 루이사 데 리시오, ¹ 지오바니 마틴 티, ² 마르코 디 니콜라, ¹ 필리포 러 게리, ¹ 지안루이지 콘테, ¹ 마시모 디 지안 안토 니오, ² 및 루이지 자니 리 ¹

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병적 인 도박 또는 도박 장애는 DSM-5에 의해 행동 중독으로 정의되었습니다. 현재까지, 그것의 병태 생리학은 완전하게 이해되지 않으며 노름 무질서를위한 FDA 승인 한 처리가 없다. 글루타메이트는 신경계의 주요한 흥분성 신경 전달 물질이며 중독성 행동의 병태 생리학에 최근에 관여되어 있습니다. 이 논문에서는 PG에서 글루타메이트 시스템을 조절하는 약물의 종류에 관한 현재의 문헌을 검토한다. 포괄 및 제외 기준에 따라 총 19 연구가 포함되었습니다. 임상 시험 및 사례 연구 시리즈는 도박 행동과 관련 임상 차원 (갈망, 철회)에 대한 효과를 밝히기 위해 글루타메타닌 성 약물 (N-acetylcysteine, memantine, amantadine, topiramate, acamprosate, baclofen, gabapentin, pregabalin 및 modafinil) , 및인지 증상)에 영향을 미친다. 결과는 PG의 병리 생리학 및 치료에 대한 더 많은 통찰력을 얻기 위해 논의되었습니다. 결론적으로, 글루타메이트 성 신경 전달의 조작은 도박 장애 치료를위한 개선 된 치료제 개발에 유망한 것으로 보인다. 더 많은 연구가 필요합니다. 마지막으로 우리는이 연구 분야에서 앞으로의 방향과 도전 과제를 제안합니다.

4.1. N- 아세틸 시스테인

시스테인 프로 드러그와 아미노산 인 N-Acetylcysteine ​​(NAC)은 측쇄 핵에서 Glu 농도의 세포 외 농도를 증가시킬 수 있으며 약물 중독 치료에 예비 효과를 나타냅니다 [38, 39]. NAC는 억제 성 대사성 Glu 수용체를 자극하여 아마도 글루타메이트의 시냅스 방출을 감소시킬 수있다. 쥐 집단에 대한 연구에 따르면 NAC는 보상 추구 행동을 감소시키는 데 효과적입니다 [40]와 PG의 예비 데이터가 고무적입니다.

NAC는 소규모 임상 실험에서 도박 욕구와 행동 (PG (PG-YBOCS)에 맞게 수정 된 Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale의 점수 감소)을 줄이는데 효과적이라는 것이 발견되었습니다 [14]. 27 명의 PG 피험자 (12 여성)는 NAC로 8 주간 치료를 받았다 (평균 투여 량은 1476.9 ± 311.3 mg / day). 응답자는 6 주 이중 블라인드 중단 시험 (NAC 대 위약)으로 무작위 추출되었다. NAC로 치료받은 피험자의 상당히 높은 비율이 연구가 끝날 때 응답자 기준 (NAC의 83.3 % 대 위약 그룹의 28.6 %)을 여전히 충족합니다. 또한, 최근의 RCT는 PG 치료에서 행동 치료의 NAC 증가 효과를 확인했다 [15]. 이 연구는 cooccurring nicotine dependence와 PG를 가진 28 피험자에 대해 수행되었다. 그들은 행동 치료를 받았고 이중 맹검 시험에서 NAC (최대 3,000 mg / day) 또는 위약으로 증가시키기 위해 무작위 추출 하였다. 최종 3 개월 추적 조사 기간 동안, 도박 중증도 측정 (PG-YBOCS)에 대한 위약 대비 NAC의 상당한 추가적인 이점이있었습니다.

몇몇 문제는 해결되지 않은 상태로 남아 있습니다. PG에 대한 NAC의 최적 용량은 아직 알려지지 않았습니다. 증가 - RCT에서 사용 된 용량은 이전 연구에서 사용 된 용량보다 현저히 높았다. 쥐의 전임상 데이터에 따르면 NAC의 농도가 낮을수록 측부 핵에서 Glu 전달이 억제되는 반면 농도가 높을수록이 효과가 감소합니다 [41]. NAC 글루타메이트 작용과 중독성 과정에서 학습과 기억에서 글루타메이트의 역할을 감안할 때 [42], 도박에 열망하는 사람들과 노출 기반 심리 사회적 개입을받는 사람들에게 그 사용법이 제안되었습니다.

4.2. 메만 틴

신경 보호 특성을 가진 NMDA 수용체의 비 경쟁적 길항제 인 메만 틴은 알츠하이머 병에 대한 승인을 받았으며 다양한 정신 질환에서 점점 더 연구되고 있습니다.43]. PG 환자에서 memantine은 PG-YBOCS 점수와 도박 소비 시간을 줄였으며인지 유연성과 관련된 neurocognitive 기능도 개선했다 [11]. 29 명의 피험자가 10 주 오픈 라벨 임상 시험에 등록되었습니다. 메만 틴 치료 후 (10-30 mg / day) PG-YBOCS 점수와 도박 소비 시간이 크게 감소했습니다. 또한, 피험자는 중지 신호 과제 및 내면 / 내인적 (IDED) 세트 근무 과제를 사용하여 전두엽 및 후 처리인지 평가를 수행하여 충동 성과인지 유연성을 각각 평가했습니다. 연구 종점에서 IDED 성능의 유의 한 개선이 발견되었는데 이는 아마도 메만 틴이 PFC에서 글루탐산 전달을 조절하기 때문인 것으로 보인다 [44]. 그럼에도 불구하고, memantine이 충동이나 강박에 미치는 영향을 통해 도박 행위에 영향을 미치는 정도는 여전히 불분명하다 [45].

임상 사례 연구는 23 세의 강박 장애, 신체 이형 장애 및 심한 PG를 가진 환자의 치료에서 메만 틴의 효과를보고합니다 [12]. 8 주간의 메만 틴 치료 후 임상 반응이 관찰되었고, 도박과 예상 긴장 및 흥분에 대한 통제력이 향상되었습니다.

메만틴은 Glu 흥분성을 줄이고 충동적인 의사 결정을 향상시키는 것으로 보인다. 또한 PG 환자에서인지 및 강박 증상의 치료에있어서의 가능성을 보여주고있다 [11, 45].

4.3. 아만타딘

도파민 성 신경 전달에 대한 추가 작용을하는 항 글루타민 제인 아만타딘은 파킨슨 병 환자의 PG 및 기타 강박 행동을 치료하는 데 평가되었습니다.9, 46]. 파킨슨 병 환자의 아만타딘 사용과 관련하여 상충되는 데이터가보고되었습니다.47]. PG를 가진 17 환자에서 도박에 대한 충동과 행동을 감소 시키거나 중지시키는 것이 안전하고 효과적이라는 것이 발견되었습니다 [9]. 횡단면 연구에서 아만타딘은 PG 및 다른 충동 조절 장애와 관련이있다 [48].

또한, 사례 연구는 PG 환자의 치료에서 가능한 유용성을 제안했다 [8]. 도박 증상에 대한 상당한 개선은 glutamatergic 및 dopaminergic 시스템의 동시 약물 학적 조절이 중독성 행동에 의해 결정되는 신경 생식학 기반의 병리학 적 변화를 역전시킬 수있는 PG의 도박을 감소시킬 수 있음을 시사한다 [2].

4.4. 토피라 메이트

토피라 메이트 (topiramate)는 충동 성 행동과 강박을 현저하게 감소시키는 글루탐산 작용 길항제 (GABAergic pro) 충동과 갈망이 알코올 의존, 코카인 의존, 신경성 대식증 및 폭식 장애와 같은 핵심 특징을 나타내는 장애에서 위약보다 효과가있는 것으로 테스트되었습니다. 또한, 최근 topiramate가 AMPA 수용체의 길항제이며, 재발과 같은 행동을 중재하고 약물 남용에 의해 생성 된 신경 적응성 변화와 관련이있는 Glu 수용체 아형 인 것으로 최근 제안되었다 [49].

14 주, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험에서 PG의 토피라 메이트 (topiramate)17]. 일차 결과 측정 (PG-YBOCS의 강박 관절의 변화)과 관련하여 위약 그룹과 토피라 메이트 - 치료 그룹 사이에 유의 한 차이는 없었지만, 토피라 메이트 (topiramate)는 충동 성 (특히 모터 및 비 계획적 충동)을 감소 시켰으며 Barratt 충동 성 척도 (BIS). 저자들은 토피라 메이트가 높은 충 동성을 특징으로하는 PG 소그룹에서 유용 할 수 있다고 제안했다. Dannon et al. [16]은 12 주, 블라인드 - 래터 비교 시험에서 PG 치료에서의 토피라 메이트 대 플루 박 사민의 효과를 비교했다. 저자들은 topiramate와 fluvoxamine 단일 요법이 PG의 치료에 효과적 일 수 있다고 결론을 내렸지 만, fluvoxamine에 대한 PG-CGI의 개선은 통계적으로 유의하지 않았다. 또한, 토 피아 메이트 군에서 더 적은 수의 탈락이보고되었다.

또한 양극성 장애와 합병증이있는 PG 환자에서 Nicolato et al. [18]는 토피라 메이트가 표준 리튬 치료에 추가 된 후 도박 갈망과 행동에 대한 완전한 면제를보고했다.

4.5. 아캄 푸로 세이트

Acamprosate (칼슘 acetylhomotaurinate)는 타우린 유도체 및 흥분성 및 억제 성 신경 전달 물질 (Glu 및 GABA) 간의 균형을 촉진하는 비 특이성 GABA 작용제입니다. 그것은 GABAB 수용체에 특이 적으로 결합하고 Glu 수용체를 차단하고 과잉 활동성 글루탐산 동성 신호 전달을 억제하는 것으로 보인다 [50]. 아캄프로세이트가 NMDA 수용체 활성을 길항시킴으로써 Glu 계를 방해한다는 암시 된 증거가있다 [51], 그 작용 메커니즘은 여전히 ​​불분명하다. 최근의 발견은 칼슘 매개 경로의 관련성을 제안한다 [52]. 이러한 불일치는 아마도 뇌 영역 검사, NMDA 수용체 아 단위 구성, 신경 흥분 상태, 폴리아민과 같은 다양한 내인성 NMDA 수용체 신경 조절제의 존재와 관련이있다 [50, 53]. Acamprosate는 알코올 의존에 대해 FDA의 승인을 받았습니다. 만성 알코올 노출로 인한 흥분성 및 억제 성 신경 전달 사이의 불균형 회복 [53]에서, 연속 알코올 금욕 율을 높이고 알코올 누적 절제 일을 두 배로 늘린 것으로 밝혀졌다 [54].

대조군의 결과는 PG 치료에 사용 된 것으로보고되었다 [55]. 8 주 관찰 후 2 주, 공개 상표 시험에서, acamprosate는 PG-YBOCS 및 도박 강도 평가 척도 (G-SAS) 점수, CGI 척도 및 도박 횟수를 크게 향상 시켰습니다 [6]. 26 명의 환자가 투약을 받았다 (1,998 mg / day). 주요 효능 측정치는 PG-YBOCS였다. 이차 유효성 측정에는 G-SAS, 임상 적 전체 노출 (CGI) 개선 및 심각도 척도, 환자 자체 등급 글로벌 평가, 해밀턴 우울증 평가 척도 (HDRS), 시안 장애 척도 (SDS) 및 시간 경과 추적이 포함됩니다. 백 (TLFB).

대조적으로, 평행 한 학문은 노름 행위에 그것의 효과를 확인하지 못했다 [7]. 이 공개 라벨 연구에서, 아캄 프로 세이트 8 mg / day로 치료 한 999 병적 도박꾼을 6 개월 동안 매 달 평가하여 재발을 평가했습니다. 추적 관찰 이전 달 동안 도박 행위가없는 것으로 정의 된 6 개 금단을 달성 한 환자는 없었다. 기준선에서, 1 개월 후, 재발시 VAS 점수는 통계적으로 유의 한 차이가 없었다. 갬블링 충동과 갈망에 대한 아캄 프로 세이트의 유효성을 결정하기 위해 검증 된 척도는 사용되지 않았습니다.

4.6. 바클로 펜

바클로 펜 (Baclofen, 베타 - (4- 클로로 페닐) -GABA)은 GABAB 수용체 작용제로서 쥐의 알코올 마시는 행동 습득과 알코올 경험이있는 쥐의 일일 알코올 섭취를 억제합니다. presynaptic 단말기에서 multivesicular 릴리스를 억제함으로써, 그것은 시냅스 Glu 신호 감소 [56NMDA 수용체의 Ca2 + 투과성을 억제한다. 쥐에서, 그것은 또한 측쇄 핵의 껍질에서 알콜 - 자극 된 도파민 방출을 억제한다 [57].

공개 상표 재판에서 [7]에서 바클로 펜 (Baclofen)을 투여받은 9 환자는 지속적인 개선 (즉, 금욕) 및 재발의 측정을 평가하기 위해 매월 평가되었다. 추적 관찰 이전 달 동안 도박 행위가없는 것으로 정의 된 6 절제 개월에 도달 한 환자는 없었습니다. 바클로 펜 (Baclofen)을 투여받은 환자 한 명만이 4 개월의 금욕을 받았다. 기준선에서, 1 개월 후, 재발시 VAS 점수는 통계적으로 유의 한 차이가 없었다.

4.7. 가바펜틴과 프레가 발린

gabapentin과 pregabalin과 같은 항 경련제는 presynaptic voltage-gated Na +와 Ca2 + 채널의 억제를 포함하여 glutamate를 포함한 신경 전달 물질의 재발을 억제하는 등 여러 가지 작용 기전을 가지고있다. 가바펜틴은 GABA 성 및 글루탐산 신경 전달 모두를 조절합니다. 몇몇 저자들은 약물 사용 장애에서 가바펜틴의 사용을 연구했습니다. 가바펜틴은 GABA 결핍과 Glu 초과 복용이 알코올 금단과 조기 금욕의 근간이되는 것을 되돌립니다. 그것은 알코올 소비와 갈망을 줄임으로써 금욕을 촉진합니다 [58]. 프레가 발린은 가바펜틴과 유사한 GABA의 구조적 유사체입니다. 그것은 또한 흥분성 신경 전달 물질 방출과 postsynaptic 흥분을 감소시킵니다. FDA는 부분 간질, 신경 병증 성 통증 및 일반화 된 불안 장애에 대한 프레가 발린을 승인했습니다. 또한, 프리가 발린은 알코올 및 벤조디아제핀 의존증에 대해 광범위하게 연구되어왔다 [59]. 6-pilot 시범 예심은 PG 환자 (6 환자는 프리가 발린, 4 환자는 가바펜틴을 투여 받음)에서 G-SAS로 측정 한 도박 갈망의 감소로 잠재적 인 유용성을 예비 적으로 조사했다 [10]. 또한, pregabalin은 citalopram과 관련된 도박 사건의 치료에 사용되어왔다 [60]. 앞으로의 연구는 PG의 치료에 gabapentin과 pregabalin의 사용을 조사해야한다. 왜냐하면이 약물이 충동, 불안 및 갈망의 중심 특징을 특별히 목표로하는 것으로 보인다.

4.8. 모다 피닐

모다 피닐은 narcolepsy의 치료에서 각성과 경계를 강화시키기 위해 원래 의도 된 비정형 각성제이며 때로는 주의력 결핍 / 과잉 행동 장애 (ADHD)에 대한 외과 적 치료로 처방되기도합니다. 그 작용 메커니즘이 완전히 이해되지는 않지만, 모다 피닐은 암페타민 유사 자극제의 경우와 같이 모노 아민 방출기로 작용하지 않는 것으로 보입니다. 오히려, 모다 피닐은 자극하여 행동 할 수 있습니다. αGABA 방출을 억제하거나, 도파민 운반체를 약하게 억제하거나, 또는 시상 하부 오렉신 함유 뉴런을 자극하는 것 [61, 62]. 대부분의 연구가 자극제 효과에 대한 도파민 성 기초를 제안하는 반면 [63], 모다 피닐은 글루타메이트 합성에 영향을 미치지 않으면 서 배쪽 striatum, 해마 및 diencephalon을 포함한 수많은 뇌 영역에서 글루타메이트의 세포 외 수준을 상승시키는 것으로 나타났다 [35, 64]. 수많은 임상 보고서에 따르면 모다 피닐은 코카인 중독의 치료에서 잠재적 효능을 보여줍니다 [62].

잭과 풀 로스 [13]는 위약 대조 이중 맹검 임상 시험에서 PG 환자에서 modafinil (평균 복용량 200 mg / day)이 슬롯 머신 도박의 강화 효과를 감소시키는 지 여부와이 영향이 높은 충동 성이 낮은 환자와 그렇지 않은 환자에서 더 강한지를 결정하려고했습니다N = 20). modafinil을 복용하는 고충과 저 충동 환자 모두 베팅 크기가 균일하게 감소했습니다. 높은 impulsivity 참가자의 경우, 모다 피닐은 도박에 대한 욕구, 도박 단어의 중요성, 탈퇴 및 위험한 의사 결정을 감소 시켰습니다. 충동도가 낮은 참가자의 경우, 모다 피닐은이 지수에서 점수를 올렸다. 결과는 모다 피닐이 두 그룹에서 양방향 효과가 있음을 보여주었습니다. 동일한 환자 표본을 전향 적 연구에서 재평가 한 결과, 모다 피닐은 병적 갬블러가 손실을 쫓지 못하게 할 수 있음을 강조하는 임상 결과를 보여 주었지만 앞으로 나아갈 때 그만 두지 말고 도박을 계속하도록 격려했다 [65]. 또한 narcolepsy와 cataplexy의 병력이있는 39 세 환자에서 modafinil 치료와 병적 도박 사이에 명확한 시간 관계가있는 경우가보고되었다 [66].