코멘트 : 이것은 중독에 대한 전두엽 피질의 관여에 대한 개요입니다. 뇌의이 부분은 충동 제어와 함께 실행 제어, 계획 및 목표 달성에 관한 것입니다.
전체 연구 : 중독 : 퇴행성 질환 및 궤도 전두엽 피질의 관여 유발
세레브 피질 (2000) 10 (3) : 318-325. doi : 10.1093 / cercor / 10.3.318
Nora D. Volkow1,3 및 Joanna S. Fowler2
+ 작성자 제휴
의료 및
2 화학 부서, Brookhaven National Laboratory, Upton, NY 11973 및
3 정신과, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, 미국
추상
정상 행동에서 중독 행동으로의 전환에서 발생하는 뇌의 변화를 이해하면 공중 보건에 큰 영향을 미칩니다. 여기 우리는 약물 중독 이론의 중심이었던 보상 회로 (핵핵, 편도체)가 약물 자체 투여를 시작하는 데 중요 할 수 있지만, 중독성 상태는 강박 적 행동 및 드라이브와 관련된 회로의 중단과 관련이 있다고 가정합니다. 우리는 약물 자체 관리에 보조 보상 회로의 간헐적 인 dopaminergic 활성화 striato-thalamo-orbitofrontal 회로를 통해 orbitofrontal 피 질의 기능 장애를 초래할 것으로 가정합니다. 이것은 장기 철수 동안 연구 된 약물 남용자에서 안와 전두엽 피질이 선조체의 도파민 D2 수용체의 수준에 비례하여 저 활성임을 보여주는 영상화 연구에 의해 뒷받침된다. 대조적으로, 약물 남용자들이 마지막 코카인 사용 직후 또는 약물-유발 갈망 동안 시험 될 때, 안와 전두엽 피질은 갈망의 강도에 비례하여 대사성이다. 안와 전두엽 피질은 드라이브 및 강박 적 반복 행동과 관련되어 있기 때문에 중독 된 대상에서 비정상적인 활성화는 유쾌한 약물 효과에 대한 내성 및 부작용이있는 경우에도 강박 약물자가 관리가 발생하는 이유를 설명 할 수 있습니다. 이 모델은 그 자체로 즐거움 자체가 약물 중독 된 대상에서 강박 적 약물 투여를 유지하기에 충분하지 않으며, striato-thalamo-orbitofrontal circuit의 활성화를 방해 할 수있는 약물이 약물 중독의 치료에 유리할 수 있음을 의미한다.
약물 중독에 대한 연구는 남용 약물의 강화 효과를 근간으로하는 메커니즘에 중점을 두었습니다. 이 연구는 약물 보강과 관련된 신경 회로 및 신경 전달 물질의 식별을 이끌었습니다. 약물 강화와 특히 관련이있는 것은 도파민 (DA) 시스템이다. 변 연약이 변연 뇌 영역 (핵핵, 편도체)에서 DA를 증가시키는 능력이 그들의 강화 효과에 중요하다고 가정되어왔다 (Koob and Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996). 그러나 약물 중독에서 DA의 역할은 훨씬 명확하지 않습니다. 또한, 약물 남용의 강화 효과는 초기 약물 복용 행동을 설명 할 수 있지만, 중독 된 대상의 강박 약물 섭취 및 제어 상실을 설명하는 데있어 그 자체로는 충분하지 않다. 실제로, 약물의 자체 투여는 즐거운 반응에 대한 내성이있는 경우 (Fischman et al., 1985), 때로는 약물 부작용이있는 경우 (Koob and Bloom, 1988)에도 발생합니다. 약물 중독은 DA 시스템 및 만성 약물 투여에 이차적 인 약물 강화와 관련된 보상 회로의 변화의 결과로 추정되었다 (Dackis and Gold, 1985; EppingJordan et al., 1998). 그러나, 남용 약물에 대한 즐거운 반응을 조절하는 것 이외의 뇌 회로가 약물 중독과 관련되어있을 수도 있습니다.
보상 과정과 관련된 회로 이외의 회로가 중독과 관련되어 있는지 분석 할 때, 인간의 약물 중독의 주요 증상은 강박 적 약물 섭취이며 다른 행동을 희생시키면서 약물을 복용해야한다는 강력한 추진력을 인식하는 것이 중요합니다 (미국 정신과 협회, 1994). 따라서 우리는 구동 및 지속성 행동과 관련된 회로가 약물 중독과 관련이 있다고 가정합니다. 보다 구체적으로 우리는 만성 약물 사용에 이차적 인 DA 자극이 드라이브 조절에 관여하는 회로 인 striato-thalamo-orbitofrontal 회로를 통해 orbitofrontal 피질의 붕괴로 이어진다 고 가정합니다 (Stuss and Benson, 1986). 이 회로의 기능 장애는 중독 된 대상의 강박 행동과 부작용에 관계없이 약물을 조달하고 투여하려는 과장된 동기를 유발합니다. 이 가설은 약물 남용자에서 선조, 시상 및 안와 전두 뇌 영역의 파괴를 보여주는 영상 연구에 의해 확증됩니다 (Volkow et al., 1996a). 이 검토는 주로 orbitofrontal 피질과 코카인과 알코올 중독에 대한 연구에 집중하는 연구를 요약합니다. 이 검토는 또한 중독과 관련된 안와 전두 피질의 해부학, 기능 및 병리에 대한 간단한 설명을 제공하고 의식 (갈망, 통제력 상실, 약물 선점) 및 무의식적 과정 (조건부)을 유발하는 새로운 약물 중독 모델을 제안합니다 striato-thalamo-orbitofrontal circuit의 기능 장애로 인한 기대, 강요, 충동, 강박 관념).
중독과 관련된 Orbitofrontal 피질의 해부학과 기능
궤도 전두엽 피질은 남용 약물의 강화 효과와 관련이있는 것으로 알려진 뇌 영역과 연결된 신경 해부학 적 영역입니다. 보다 구체적으로, 남용 약물 (Koob and Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996)의 남용 약물의 강화 효과의 목표로 여겨지는 핵 축적은 시상의 mediodorsal 핵을 통해 궤도 정면 피질에 투영됩니다 광선 및 가격, 1993). 차례로, 궤도 정면 피질은 핵 축적에 밀집된 투영을 제공한다 (Haber et al., 1995). 안와 전두엽 피질은 또한 복부 Tegmental Area (Oades and Halliday, 1987)의 DA 세포로부터의 직접 투영을받습니다. 이것은 약물 강화 효과와 관련된 DA 핵입니다 (Koob and Bloom, 1988). 또한, 안와 전두엽 피질은 편도선, 응고 이랑 및 해마와 같은 약물 강화와 관련된 것으로 알려진 다른 변연 뇌 영역에서 직접 및 간접 (시상을 통해) 투영을받습니다 (Ray and Price, 1993; Carmichael et al., 1995 ). 이로 인해 오비 토 프론트 피질은 남용 약물의 영향에 대한 직접적인 목표 일뿐만 아니라 다양한 변연 영역으로부터 정보를 통합 할 수있는 영역과 그 상호 연결로 인해 이러한 변연계의 반응을 조절할 수있는 영역이됩니다. 약물 투여에 대한 뇌 영역 (도 1).
그림 1.
약물 강화 및 중독과 관련된 안와 전두 피질의 연결에 대한 신경 해부학 다이어그램. VTA = 복부 꼬리 면적, NA = 핵 축적, TH = 시상, OFC = 궤도 전두엽 피질.
안와 전두 피질의 다양한 기능 중 약물 중독에 대한 잠재적 인 관련성을 분석 할 때 보상 관련 행동에서 그 역할이 가장 관련이 있습니다. 우선, 실험실 동물에서 자극 전극을 안와 전두엽 피질에 배치하면 쉽게 자기 자극이 유도됩니다 (Phillips et al., 1979). 이러한 효과는 DA 수용체 길항제의 투여에 의해 차단되기 때문에 DA에 의해 조절되는 것으로 보입니다 (Phillips et al., 1979). 또한 안와 전두 피질은 자극의 보상 특성에 대한 정보를 처리하는 것 외에도 (Aou et al., 1983; Tremblay and Schulz, 1999), 이러한 특성을 강화할 때 동물의 행동을 수정하는 데 관여한다는 것도 잘 알려져 있습니다. 자극 변화 (Thorpe et al., 1983) 및 학습 자극-강화 연관성 (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). 이러한 기능은 식품과 같은 생리적 강화제에 대해 특성화되었지만 (Aou et al., 1983) 약리 강화제에 대해서도 유사한 역할을 수행 할 가능성이 있습니다.
실험실 동물에서 궤도 전두 피질이 손상되면 자극-강화 협회의 반전이 손상되고 보상 관련 행동의 멸종에 대한 인내와 저항으로 이어진다 (Butter et al., 1963; Johnson, 1971). 이것은 일단 약물 복용을 시작하면 더 이상 즐거움이 없어도 멈출 수 없다고 주장하는 약물 중독자에게 일어나는 일을 떠올리게합니다.
이 검토와 관련된 또 다른 기능은 동기 상태에서 안와 전두엽 피질의 관련이다 (Tucker et al., 1995). 선조 피질 회로는 적절하지 않은 상황에서 공통 반응을 억제하는 데 중요하다고 믿어지기 때문에 (Marsden and Obeso, 1994) 만성 약물 사용에 이차적 인 선조-탈라 모-안와 전두 회로의 기능 장애가 참여할 수 있습니다 중독 된 대상에서 약물을 조달하고 자체 투여하는 부적절한 강렬한 동기.
그러나 약물 강화에서 안와 전두 피질의 역할을 직접 조사한 동물 연구는 거의 없습니다. 이 주제는 다른 곳에서 더 자세히 다룹니다 (Porrino and Lyons, 2000). 여기서 우리는 이러한 연구가 남용 약물이 유발하는 조건화 된 반응에 안와 전두 피질을 연루 시킨다는 점에 주목하고 싶습니다. 예를 들어, 이전에 코카인을 투여받은 환경에 노출 된 쥐는 안와 전두 피질의 활성화를 보였지만 축 핵핵은 활성화하지 않았습니다 (Brown et al., 1992). 또한 안와 전두 피질의 병변이있는 쥐는 코카인이 조절 된 장소 선호도를 나타내지 않는다 (Isaac et al., 1989). 유사하게 시상 mediodorsal 핵 (심실 주위 핵 포함)의 병변은 조건 강화 된 행동을 방해하고 (Mc Alona et al., 1993; Young and Deutch, 1998) 코카인자가 투여를 약화시키는 것으로 나타났습니다 (Weissenborn et al., 1998). ). 이는 약물 남용에 의해 유도 된 조건 반응이 약물 투여와 관련된 자극 (즉, 스트레스, 돈, 주사기, 거리)에 노출되어 인간에게 유발되는 갈망과 관련이 있기 때문에 관련이 있습니다 (O'Brien et al., 1998). 이 갈망 반응은 약물 남용자의 재발에 기여하는 요인 중 하나입니다 (McKay, 1999).
또한, DA 트랜스 포터 녹아웃 마우스에서, 코카인의 자기-투여는 안와 전두엽 피질 (Rocha et al., 1998)의 활성화를 초래한다는 것을 주목하고 싶다. 이 후자의 발견은 이들 동물에서 약물자가 투여가 핵 축적의 활성화와 관련이 없다는 점에서 특히 흥미롭고, 이는 남용 약물의 강화 효과의 표적으로 인식된다. 따라서이 연구는 핵 축적이 반드시 활성화되지 않는 조건 하에서 약물자가 투여를 유지하는데있어서 안와 전두엽 피질의 중요성을 시사한다.
약물 관련 자극에 대한 것은 아니지만, 인간 대상의 영상 연구는 또한 강화 된 행동 및 조절 된 반응에서 안와 전두엽 피질의 관여를 확증했다. 예를 들어,인지 과제에서 성과가 금전적 보상과 관련이있을 때 (Thut et al., 1997), 그리고 조건부 자극을 기대할 때 (Hugdahl et al. al., 1995).
인간 대상의 안와 전두 피질 병리
인간의 경우 강박성 강박 장애가있는 환자에서 안와 전두 피질 및 선조체의 병리가보고 된 바 있으며 (Baxter et al., 1987; Modell et al., 1989; Insel, 1992), 이는 중독과 함께 행동의 강박 적 특성을 공유합니다. 더욱이, 투렛 증후군 환자의 경우, 모두 약물 중독에서 나타나는 행동 인 집착, 강박 및 충동이 안와 전두 피질 및 선조체의 대사 활동 증가와 관련이있는 것으로 밝혀졌습니다 (Braun et al., 1995). 또한 안와 전두 피질의 혈관 병변이있는 환자에 대한 최근 사례 보고서에서는 잦은 감금으로 이어지는 강박 적 불법 자동차 차용 증후군을 설명하고 피험자가 즐거운 구제를 유도한다고 설명했습니다 (Cohen et al., 1999).
이 리뷰에 관심이있는 것은 시상을 강박 행동과 관련이 있다는 보고서입니다. 시상에 이식 된 자극 전극을 가진 환자에서 강박 적 자기 자극을 설명하는 임상 사례 연구가 주목할 만하다 (Schmidt et al., 1981; Portenoy et al., 1986). 이들 환자의 강박 적 자기 자극은 중독 된 대상에서 보이는 강박 적 약물자가 투여를 연상시키는 것으로 설명되었다.
약물 남용자의 영상 연구
중독과 관련된 대부분의 영상 연구는 포도당의 유사 체인 2deoxy-2- [18F] fluoro-d-glucose와 함께 양전자 방출 단층 촬영 (PET)을 사용하여 국소 뇌 포도당 대사를 측정했습니다. 뇌 글루코스 대사는 뇌 기능의 지표로서 작용하기 때문에,이 전략은 약물 투여 또는 약물 철회의 기능으로 변화하는 뇌 영역의 맵핑을 가능하게하고, 지역 뇌 기능의 변화와 약물 남용자의 증상 사이의 모든 대응을 식별 할 수있게한다 . 그러나, DA 신경 전달 및 수용체, 수송 체 및 효소와 같은 다른 신경 전달 물질의 다양한 분자 표적이 또한 조사되었다. 양전자 방출기로부터의 비교적 낮은 방사선 량은 주어진 대상에서 하나 이상의 분자 표적의 측정을 가능하게 하였다.
코카인 중독의 영상 연구
해독 중 Orbitofrontal 피질의 활동
코카인 학대자와 알코올 중독자에 대해 해독 후 다른 시간에 변화를 평가하는 연구가 수행되었습니다. 코카인 남용자의 경우, 이들 연구는 안와 전두엽 피질 및 선조에서의 조기 철수 (1 주 내 마지막 코카인 사용) 대사가 대조군보다 훨씬 더 높은 것으로 나타났다 (Volkow et al., 1991). 안와 전두엽 피질의 신진 대사는 갈망의 강도와 유의 한 상관 관계가 있었다. 신진 대사가 높을수록 갈망이 더 강해집니다.
대조적으로, 장기간의 철수 동안 연구 된 코카인 학대자들은 비 오용성 대조군과 비교했을 때, 오비 토 프론 탈 피질 및 앞쪽 힌지 이랑을 포함한 여러 정면 영역에서 현저한 감소를 보였다 (Volkow et al., 1992). 이러한 감소는 초기 해독 기간 후 대상체가 3-4 개월에 재시험 된 경우에도 지속되었다.
도파민과 Orbitofrontal Cortex의 활동
해독 된 코카인 학대자에서 orbitofrontal 피 질 및 앞쪽 cingulate gyrus 활동의 중단이 DA 뇌 활동의 변화로 인한 것인지 테스트하기 위해, 우리는 DA D2 수용 체의 변화와 지역 신진 대사의 변화 사이의 관계를 조사했다. 대조군과 비교할 때, 코카인 남용자 (마지막 코카인 사용의 1 개월 이내)는 선조에서 DA D2 수용체 수준이 유의하게 낮았으며 이러한 감소는 해독 후 3-4 개월 동안 지속되었습니다. 선조체 D2 수용체 수준의 감소는 안와 전두엽 피질과 전립선 이랑에서 대사 감소와 관련이 있었다 (Volkow et al., 1993a). D2 수용체 수준이 가장 낮은 대상체는이 뇌 영역에서 가장 낮은 대사 값을 나타 냈습니다 (그림 2).
그림 2.
cingulate gyrus (r = 0.64, df 24, P <0.0005)와 안와 전두 피질 (r = 0.71, df 24, P <0.0001)에서 국소 뇌 포도당 대사와 해독 된 선조체의 도파민 D2 수용체 가용성 (비율 지수) 간의 관계 코카인 남용자.
안와 전두엽 피질 및 맹장 이랑과 선조 DA D2 수용체의 대사와의 연관성은 선조-탈라 모-피질 투영법 (Nauta, 1979; Heimer et al., 1985; Haber, 코르티코-스트리 아탈 경로 (Le Moal and Simon, 1986)를 통한 선조체 DA D2 수용체의 피질 조절. 전자의 경우 DA 경로에서 일차 결함을 암시하는 반면 후자는 오비 토 프론 탈 피질 및 코카인 남용자의 시골 질 이랑에서 일차 결함을 암시합니다.
코카인 남용자에서 orbitofrontal cortex와 cingulate gyrus의 대사 감소가 D2 수용체 수준과 관련이 있었기 때문에 시냅스 DA 활성을 증가시키는 것이 이러한 대사 변화를 역전시킬 수 있는지를 평가하는 것이 흥미로웠다. 이를 위해 해독 된 코카인 남용자에서 국소 뇌 포도당 대사에 대한 DA 증가 (정신 자극제 메틸 페니 데이트의 투여에 의해 달성 됨)의 효과를 평가하는 연구가 수행되었다. Methylphenidate (MP)는 앞쪽의 이질, 오른쪽 시상 및 소뇌에서 신진 대사를 증가시켰다. 또한, MP가 상당한 수준의 갈망을 유발 한 코카인 학대자 (하지만 그렇지 않은 사람은 아님)에서 MP는 오른쪽 orbitofrontal 피질과 오른쪽 striatum에서 신진 대사를 증가시켰다 (그림 3).
그림 3.
메틸 페니 데이트가 강렬한 갈망을 유발 한 코카인 학대자의 뇌의 신진 대사 이미지. 강렬한 갈망을보고하는 대상에서 오른쪽 orbitofrontal 피질 (R OFC)과 오른쪽 putamen (R PUT)의 활성화를 주목하십시오.
MP 투여 후 cingulate gyrus에서 대사 활동의 증가는 코카인 남용자에서의 저 대사가 부분적으로 감소 된 DA 활성화를 반영 함을 시사합니다. 대조적으로, MP는 갈망을 강화시킨 대상에서 안와 전두엽 피질에서의 신진 대사만을 증가시켰다. 이것은 해독 된 코카인 남용자에서 안와 전두엽 피질의 저 대사 활성이 DA 이외의 다른 신경 전달 물질의 파괴 (즉, 글루타메이트, 세로토닌, GABA)와 관련이 있음을 시사한다. 이것은 DA 향상이 필요할 수 있지만, 그 자체만으로는 안와 전두엽 피질을 활성화시키는 것만으로는 충분하지 않다는 것을 암시합니다.
Orbitofrontal 피질은 강화 자극의 salience에 대한 인식과 관련되어 있기 때문에, 강렬한 갈망을보고 한 피험자에서 orbitofrontal 피질의 차등 활성화는 MP의인지 강화 효과의 함수로서의 참여를 반영 할 수 있습니다. 그러나, 안와 전두엽 피질 활성화는 또한 자극 기대와 관련이 있기 때문에 (Hugdahl et al., 1995), MP 유도 된 갈망이있는 대상에서의 활성화는 또 다른 용량의 MP를받는 이들 대상에서의 기대를 반영 할 수있다. 더욱이, 예상되는 보상을 알리는 회로의 활성화는 의식적으로 갈망으로 인식 될 수있다. 갈망과의 상관 관계가 또한 선조에서 관찰되었다는 것은 아마도 선조-달라 무비 토 프론 탈 회로를 통해 궤도 전두엽 피질과의 신경 해부학 적 연결을 반영했을 가능성이 높다 (Johnson et al., 1968).
코카인 (Volkow et al., 1995)과 약리학 적으로 유사한 약물 인 MP에 의한 안와 전두엽 피질의 활성화는 코카인이 갈망을 유발하는 메커니즘 중 하나 일 수 있으며 중독 된 대상에서 후속의 약물 투여를 유발할 수있다.
궤도 정면 피질과 코카인 갈망
안와 전두엽 피질의 과잉 행동은 코카인 갈망의 자기보고와 관련이있는 것으로 보인다. 이전 섹션에서 설명한 것처럼 코카인 남용자들은 코카인을 마지막으로 사용한 직후와 MP 투여로 갈망의 강도가 증가했을 때 테스트했습니다.
orbitofrontal 피질의 활성화는 코카인 갈망을 유발하도록 설계된 자극에 노출되는 동안 활성화 된 뇌 영역을 평가하도록 설계된 연구에서도 입증되었습니다. 한 연구에서 코카인에 대한 갈망은 코카인 테마 인터뷰 (자기 관리를위한 코카인 준비)에 의해 도출되었습니다. 코카인 테마 인터뷰 중 지역 뇌 포도당 대사를 중립 테마 인터뷰 (가족 지오 그램)와 비교했습니다. 코카인 테마 인터뷰는 중립 테마 인터뷰 (Wang et al., 1999)와 비교했을 때 궤도 정면 피질의 대사를 크게 증가 시켰고 왼쪽 절연 피질을 남겼습니다. 편도, 전전두엽 피질 및 소뇌에서의 활성화에 더하여 안와 전두엽 피질의 대사 증가는 갈망을 유발하도록 설계된 코카인 장면의 비디오 테이프를 사용한 연구에서도보고되었다 (Grant et al., 1996).
그러나 코카인의 비디오 테이프에 대한 응답으로 뇌 혈류 (CBF)의 변화를 측정 한 연구는 갈망하는 동안 안과 전두엽 피질이 아니라 cingulate gyrus와 amygdala의 활성화를보고했다 (Childress et al., 1999). 이 안와 전두 피질의 활성화를 탐지하지 못한 이유는 불분명하다.
도파민 자극, 시상 및 코카인 갈망
인간의 뇌에서 DA 농도의 변화는 DA D11 수용체에 대한 결합이 내인성 DA와의 경쟁에 민감한 리간드 [2C] raclopride를 사용하여 PET로 테스트 할 수 있습니다 (Ross and Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey 등, 1992). 이것은 약리학 적 개입 (즉, MP, 암페타민, 코카인)에 의해 유도 된 [11C] 라 클로 프리드의 결합 변화를 측정함으로써 이루어진다. [11C] 라 클로 프라이드 결합은 재현성이 높기 때문에 (Nordstrom 등, 1992; Volkow 등, 1993b) 이러한 감소는 주로 약물에 대한 시냅스 DA의 변화를 반영한다. DA 운송업자를 차단함으로써 DA를 증가시키는 MP의 경우 (Ferris et al., 1972), DA의 변화는 운송인 차단 수준뿐만 아니라 방출되는 DA의 양의 함수 임에 유의한다 . 두 그룹의 피험자에 걸쳐 유사한 수준의 DA 수송 체 봉쇄가 유도된다면, [11C] 라 클로 프라이드의 결합 차이는 주로 DA 방출의 차이로 인한 것이다. 이 전략을 사용하면 노화와 함께 건강한 인간 대상에서 선조체 DA 방출이 감소하는 것으로 나타났습니다 (Volkow et al., 1994).
코카인 남용자와 대조군 사이의 MP에 대한 반응의 비교는 코카인 남용자의 선조에서 [11C] 라 클로 프라이드 결합에서 MP- 유도 감소가 대조군에서 볼 수있는 것의 절반보다 작음을 나타냈다 (Volkow et al., 1997a). 대조적으로, 코카인 남용자에서는 대조군이 아닌 MP는 시상에서 [11C] 라 클로 프리드의 결합을 유의하게 감소시켰다 (도 4a). 시상에서는 아니지만 시상에서 [11C] 라 클로 프리드 결합의 MP- 유도 감소는 갈망의 자기보고에서 MP- 유도 증가와 관련이있다 (도 4b). 시상의 DA 신경 분포는 주로 mediodorsal 및 paraventricular nuclei에 국한되어 있으며, 이들은 각각 orbitofrontal cortex와 cingulate gyrus (Groenewegen, 1988)로 핵을 전달하고 시상에서 코카인과 MP의 상당한 결합이 있기 때문에 흥미 롭다. (Wang 등, 1993; Madras and Kaufman, 1994). 또한 정상 대조군이 시상에서 반응을 나타내지 않았다는 점에서 흥미가 있었는데, 이는 중독 된 대상체에서 비정상적으로 강화 된 시상 DA 경로를 지적 할 수있다. 따라서, 중독 된 대상에서 DA 시상 경로의 비정상적 활성화 (아마도 mediodorsal 핵)가 궤도 전두엽 피질의 활성화를 가능하게하는 메커니즘 중 하나 일 수 있다고 추측 할 수있다.
그림 4.
(A) 대조군 및 코카인 남용자에서 시상 (Bmax / Kd)에서 [11C] raclopride의 결합에 대한 메틸 페니 데이트 (MP)의 효과. (B) 시상에서 Bmax / Kd의 MP 유발 변화와 코카인 남용자의 갈망 자체보고에서 MP 유발 변화 간의 관계 (r = 61, df, 19, P <0.005).
코카인 학대에서 이미징 연구 요약
이미징 연구는 코카인 학대자에서 선조, 시상 및 궤도 정면 피질의 이상에 대한 증거를 제공했습니다. 선조체에서 코카인 남용자들은 DA D2 수용체의 수준의 감소뿐만 아니라 DA의 둔한 방출을 보여줍니다. 시상에서 코카인 학대자는 DA 시상 경로에 대한 향상된 반응성을 보여줍니다. 안와 전두엽 피질에서 코카인 남용자들은 코카인을 마지막으로 사용한 직후와 철수 중 실험적으로 유도 된 약물 갈망 및 저 활동성 (hyperactivity) 동안 과잉 행동을 보이며, 이는 선조 DA D2 수용체의 감소와 관련이 있습니다. 우리는 DA 릴리스 및 DA D2 수용 체에서 선조적인 감소 보상 회로의 활성화 감소 싱 시스 이랑의 hypoactivity로 이어지고 orbitofrontal 피 질의 기여할 수 있습니다 추측.
알코올 중독에 대한 영상 연구
해독 중 Orbitofrontal 피질의 활동
해독 과정에서 알코올 중독자의 대사 변화를 평가하기 위해 여러 연구가 수행되었습니다. 대부분의 연구는 알코올 중독자에서 전방 대상 이랑 및 안와 전두엽 피질을 포함한 전두엽 대사의 감소를 지속적으로 보여주었습니다. 연구 결과 알코올 해독을 통한 대사의 기준선 측정치에서 상당한 회복이 나타 났지만, 대조군과 비교할 때 알코올 중독자는 안와 전두 피질과 전방 대상 회에서 신진 대사가 상당히 낮았습니다 (Volkow et al., 1997b). 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영으로 수행 된 유사 연구는 해독 과정에서 알코올 중독 환자의 안와 전두 피질에서 CBF가 현저하게 감소하는 것으로 나타났습니다 (Catafau et al., 1999). 안와 전두 피질의 변화가 해독 후 2-3 개월에 존재했다는 사실 (Volkow et al., 1997b)은 알코올 금단의 기능이 아니라 더 오래 지속되는 변화를 나타냅니다. 더욱이, 쥐의 반복적 인 알코올 중독은 안와 전두엽 피질의 신경 변성을 유발한다는 사실 (Corso et al., 1998)은 알코올 중독자의 안와 전두 피질에서 지속적인 저 대사 작용이 알코올의 신경 독성 효과를 반영 할 가능성을 제기합니다.
도파민과 Orbitofrontal Cortex의 활동
striato-thalamo-orbitofrontal의 파괴는 알코올 중독에 대한 갈망과 통제력 상실에 참여하는 것으로 제안되었다 (Modell et al., 1990). PET 연구에서 대조군 (Volkow et al., 2b)과 비교할 때 알코올 중독에서 DA D1996 수용체의 현저한 감소가 기록되어 있지만 D2 수용체의 감소와 대사 활동의 변화 사이의 관계가 있는지 여부에 대한 연구는 수행되지 않았습니다 알코올 대상의 안와 전두엽 피질에서.
DA는 알코올의 강화 효과 (El-Ghundi et al., 1998)와 관련이 있지만, 다른 신경 전달 물질 (opiates, NMDA, 세로토닌, GABA)에서의 효과는 강화 및 중독성 효과 (Lewis, 1996)와 관련이 있습니다. ).
GABA와 Orbitofrontal Cortex의 활동
GABA 신경 전달에 대한 알코올의 효과는 인간이 남용하는 용량에서 알코올이 GABA 신경 전달을 촉진한다는 점에서 특히 중요하다. 또한 알코올 중독은 GABA 뇌 기능의 감소의 결과라고 가정되어왔다 (Coffman and Petty, 1985). 그러나 GABA 뇌 기능의 변화가 알코올 중독 대상의 중독성 행동에 어떻게 기여할 수 있는지는 확실하지 않습니다. PET는 알코올과 같은 벤조디아제핀과 같은 벤조디아제핀 약물의 급성 도전에 의해 유발 된 지역 뇌 대사 변화를 측정하여 뇌의 GABA 신경 전달을 촉진하고 (Hunt, 1983) 뇌 GABA 시스템을 연구하는 데 사용되었습니다. 인간 뇌에서 벤조디아제핀 수용체의 농도.
최근 해독 된 알콜 성 대상체에서 로라 제팜에 대한 국소 뇌 대사 반응은 건강한 대조군에서의 로라 제팜에 비교되었다. 로라 제판은 정상 및 알코올 대상에서 전체 뇌 포도당 대사를 동일한 정도로 감소시킨다 (Volkow et al., 1993c). 그러나, 알코올성 대상체는 시상, 선조체 및 안와 전두엽 피질에서의 대조군보다 반응이 유의하게 덜 나타났다. 이러한 결과는 초기 해독 (마지막 알코올 사용 후 2-4 주) 동안 알코올 중독자에서 striato-thalamo-orbitofrontal 회로에서 억제 성 신경 전달에 대한 감소 된 민감성을 반영하는 것으로 해석되었다. 후속 연구는 이러한 무딘 반응이 장기간의 해독으로 정상화되는 정도를 평가했다. 이 연구는 장기간의 해독 (해독 후 8–10 주) 후에도 알코올 중독자가 대조군과 비교할 때 안와 전두엽 피질에서 둔감 한 반응을 보였다 (Volkow et al., 1997b). 이것은 orbitofrontal 피 질의 hyporesponsivity 알코올 철수의 기능뿐만 아니라 알코올 중독 억제 신경 전달에 감도의 지역적으로 특정 감소를 반영 할 수 있습니다 것이 좋습니다.
알코올 중독자의 안와 전두엽 피질의 오래 지속되는 기능적 변화에 GABA가 관여한다는 추가 증거는 [3I] Iomazenil을 사용하여 해독 된 알코올 남용자의 뇌에서 벤조디아제핀 수용체 수준을 측정 한 연구 (> 123 개월 해독)에서도 제공됩니다. 이 연구는 해독 된 알코올 중독자가 대조군과 비교했을 때 안와 전두 피질의 벤조디아제핀 수용체 수준이 현저히 감소했음을 보여주었습니다 (Lingford-Hughes et al., 1998). 안와 전두 피질의 벤조디아제핀 수용체 수준의 감소는 알코올 중독자에서이 뇌 영역에서 로라 제팜 투여에 대한 둔화 된 국소 뇌 대사 반응을 설명 할 수 있습니다. GABA 신경 전달에 대한 감소 된 민감도의 결과는 이러한 대상에서 안와 전두 피질의 활성화를 종결시키는 억제 신호의 능력에 결함이있을 수 있다고 가정 할 수 있습니다.
세로토닌과 Orbitofrontal 피질의 활동
안와 전두엽 피질은 세로토닌 성 신경 분포 (DRINGenberg and Vanderwolf, 1997)를 유의하게 받으므로 세로토닌 이상은이 뇌 영역의 비정상적인 기능에 기여할 수 있습니다. 이것이 사실 일 수 있다는 증거는 알코올성 및 대조군에서 혼합 세로토닌 작용제 / 길항제 인 m- 클로로 페닐 피페 라진 (mCPP)에 대한 반응으로 국소 뇌 대사의 변화를 측정 한 연구에 의해 제공되었다. 이 연구는 시상, 궤도 전두엽 피질, 꼬리 및 중간 정면 이랑에서 mCPP- 유도 된 활성화가 대조군과 비교할 때 알코올 중독에서 현저하게 둔화되었음을 보여 주었다 (Hommer et al., 1997). 이것은 알코올 중독에서 저 반응성 striato-thalamo-orbitofrontal 회로를 반영하는 것으로 해석되었습니다. mCPP에 대한 비정상적인 반응은 알코올성 환자에서이 회로에서 보이는 이상에 세로토닌 시스템이 관여 함을 시사합니다. 이를 뒷받침하는 것은 알코올 대상의 중뇌에서 세로토닌 말단의 마커 역할을하는 세로토닌 수송 체의 감소를 보여주는 연구입니다 (Heinz et al., 1998). 이와 관련하여, 세로토닌 재 흡수 억제제 약물이 알코올 대상체에서 알코올 섭취를 감소시키는 데 효과적인 것으로 나타났다 (Balldin et al., 1994).
알코올 중독의 이미징 연구 요약
화상 진찰 연구는 알코올 중독자에서 선조, 시상 및 궤도 정면 피질의 이상에 대한 증거를 제공했습니다. 선조체에서 시상 및 안와 전두엽 피질 알코올은 GABAergic 또는 세로토닌 성 자극에 대한 둔감 한 지역 뇌 대사 반응을 보이며이 회로에서 저 반응성을 암시합니다. 또한 해독 된 알코올 중독자들은 또한 오비 토 프론 탈 피질에서 대사, 흐름 및 벤조디아제핀 수용체의 감소를 보여 주었다. 따라서 이러한 이상은 GABAergic 및 serotonergic 활동의 일부 변화에 반영 될 수 있습니다.
드라이브 및 강박 행동의 질병으로 약물 중독
여기 우리 학대 약물에 반복 노출 striato-thalamo-orbitofrontal 회로의 기능을 방해하는 것이 가정합니다. 이 기능 장애의 결과로 중독 된 대상이 약물 및 / 또는 약물 관련 자극에 노출되어이 회로를 활성화하고 약물 (의식적으로 갈망으로 인식됨) 및 강박 적 자기- 약물의 투여 (의식적으로 제어 상실로 인식됨). 이 중독 모델은 약물로 인한 즐거움에 대한 인식이 약물 자체 투여의 초기 단계에서 특히 중요하지만 만성 투여의 즐거움으로 인해 강박 적 약물 섭취를 설명 할 수는 없다고 가정합니다. 오히려, 끈질긴 행동과 관련된 것으로 알려진 striatothalamo-orbitofrontal 회로의 기능 장애는 강박 섭취를 설명합니다. 우리는 후속 노출시 orbitofrontal 피질의 활성화를 유도하기 위해 약물에 대한 조건화 된 연관성을 형성하기 위해 즐거운 반응이 필요하다고 가정한다. 안와 전두엽 피질은 일단 활성화되면, 피험자가 피해야 할인지 신호가 상충 될 수있는 경우에도 의식적으로 약물을 강하게 충동하거나 몰아내는 것으로 인식됩니다. 일단 약물을 복용하면 중독 중에 발생하는 DA 활성화는 striato-thalamo-orbitofrontal circuit의 활성화를 유지하며, 이는 행동의 지속 (약물 투여)을 초래하고 의식적으로 인식되는 활성화 패턴을 설정합니다. 제어 상실.
중독 된 대상체에서 약물 섭취로부터 즐거움의 분리를 설명하는 데 유추 할 수있는 유추는 대상체가 음식을 맛보지 않아도 음식을 먹지 않을 때 음식을 오랫동안 먹지 못하는 동안 발생하는 것일 수있다. 이러한 상황에서, 먹고 싶은 욕구는 음식의 즐거움이 아니라 배고픔으로부터의 강렬한 운전에 의해 좌우됩니다. 그러므로 중독 동안 만성 약물 투여는 심각한 음식이나 물 부족 상태에서 관찰 된 것과 유사하지 않은 긴급 상태로 인식되는 뇌 변화를 초래 한 것으로 보인다. 그러나, 행동의 실행이 행동의 만족과 종료를 초래할 생리적 긴급 상태와는 상이하다. 중독 된 피험자의 경우, 안와 전두엽 피질의 붕괴와 함께 투여 된 DA의 증가와 함께 약물은 포만 및 / 또는 경쟁 자극에 의해 종결되지 않는 강박 약물 섭취 패턴을 설정 하였다.
탈퇴 중 및 약물 자극없이, 선조-탈라 모-안와 전두 회로는 기능 저하되어 목표-동기화 된 행동에 대한 추진력을 감소시킨다. 약물 및 / 또는 약물 관련 자극이 없을 때 저 활동성 및 중독 동안과 활동 성인이 회로에서의 활동 장애 패턴은 간질에서 보이는 장애와 유사하며, 이는 동안의 국소 병소의 활성 증가를 특징으로한다. ictal 기간 및 interictal 상태 동안 활동 감소 (Saha et al., 1994). 안와 전두엽 피질의 오래 지속되는 이상은 약물에 노출되어 보상 회로 (핵 핵, 편도)의 활성화의 결과로 장기간 약물 금욕 후에도 강박 약물 섭취의 재 활성화가 발생할 수 있음을 예측할 수 있습니다. 약물 조절 자극에. 실제로 실험실 동물에 대한 연구는 약물에 재 노출되었을 때 장기간 약물 철수 후 강박 약물 섭취의 회복을 보여주었습니다 (Ahmed and Koob, 1998).
이 모델에서 발생하는 흥미로운 질문은 안와 전두엽 피질의 이상이 약물 섭취와 관련된 장애 또는 다른 강박 행동을 유발하는지 여부에 따라 다릅니다. 중독 된 피험자에서 다른 강박 행동의 유병률에 대한 자료는 많지 않지만, 약물 남용자가 비 약물 남용자보다 강박 성격 척도에서 더 높은 점수를 받았다는 연구 결과가 있습니다 (Yeager et al., 1992). 더욱이 연구는 강박 행동의 또 다른 장애인 병리 적 도박에서 높은 알코올 및 / 또는 약물 남용과 관련이 있음을 보여 주었다 (Ramirez et al., 1983).
이 중독 모델은 그 활성화에 대한 역치를 감소 시키거나 억제에 대한 역치를 증가시킬 수있는 약물이 치료 적으로 유익 할 수 있다는 것을 암시하기 때문에 치료 적 의미를 갖는다. 이러한 점에서 뇌에서 GABA 농도를 증가시켜 신경 흥분성을 감소시키는 항 경련제 감마 비닐 GABA (GVG)가 약물자가 투여를 차단하고 시험 된 남용 약물과 관계없이 선호하는 장소 선호도를 차단하는 데 효과적인 것으로 나타났습니다. (Dewey et al., 1998, 1999). GVG가 핵 축적 체에서 DA의 약물 유발 증가를 차단하는 능력이 조건화 된 장소 선호도 및자가 투여를 억제하는 효능에 대한 책임이 있다고 가정되었지만, 여기서는 GVG의 신경 흥분성을 감소시키는 능력도 관련 될 수 있다고 가정합니다. striato-thalamo-orbitofrontal 회로의 활성화와의 간섭을 통해. 또한 striato-thalamo-orbitofrontal 회로는 여러 신경 전달 물질에 의해 조절되기 때문에 (Modell et al., 1990),이 경로를 조절하는 비 도파민 성 약물도 약물 중독 치료에 도움이 될 수 있습니다. 이와 관련하여 뇌에서 세로토닌 농도를 증가시키는 약물은 코카인자가 투여를 감소시키는 반면 (Glowa et al., 1997) 세로토닌을 감소시키는 절차는 코카인 투여에 대한 중단 점을 증가시킨다 (Loh and Roberts, 1990). 약물자가 투여를 방해하는 세로토닌으로 해석 된 발견.
영상화 연구는 약물 중독에서 선조체-달라 무비 토 전면 회로를 연루시키는 것으로 보이지만, 전방 cingulate gyrus, 내측 측두엽 구조 (amygdala 및 hippocampus) 및 절연 피질과 같은 다른 뇌 영역도 관여하는 것으로 보입니다. 영상화 연구에서 중독에서 안와 전두 피질이 확인되었지만, 안와 전두 피질과 시상과 관련된 영역을 식별하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.
노트
이 연구는 미국 에너지 부 (보건 및 환경 연구실)에서 Grant no.에 따라 약물 남용 연구소 계약 DE-ACO2-98CH10886에 따라 지원되었습니다. DA 06891 및 그랜트 번호에 따른 알코올 남용 및 알코올 중독 연구소. AA 09481.
미국 뉴욕 Xtonx 소재 Upton 소재 Bldg 490 의료 부서의 Nora D. Volkow 박사 이메일: [이메일 보호].
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