중독에서 전두엽 피질의 기능 장애 : neuroimaging 소견과 임상 적 함의 (2011)

전체 연구

Rita Z. Goldstein1 및 Nora D. Volkow

자연 리뷰 신경 과학 12, 652-669 (November 2011) | doi : 10.1038 / nrn3119

추상

중독에서 일어나는 약물 섭취에 대한 통제의 상실은 처음에 피질환 보상 회로의 붕괴로 인한 것으로 믿어졌습니다. 그러나 중독성 행동에 대한 영상 연구는 변연 보상 영역의 규제와 고위 집행 기능 (예 : 자제, 돌출 속성 및 인식)에 대한 참여를 통해 전두엽 피질 (PFC)의 주요 관여를 확인했습니다. 이 검토는 지난 10 년 동안 수행 된 기능적 신경 영상 의학 연구에 초점을두고 있으며 약물 중독에서 PFC의 관련성에 대한 우리의 이해를 넓혔습니다. 중독에서의 PFC의 중단은 강박적인 마약 복용뿐만 아니라 중독 및 자유 의지의 침식과 관련된 불리한 행동을 설명합니다.

소개

약물 중독은 불리한 결과에도 불구하고 과도한 약물 사용을 초래하는 중독, 우울, 금단 및 갈망의 재발 사이클을 포함합니다 (그림 1). 인간에 의해 학대되는 마약은 보상 회로에서 도파민을 증가 시키며 이는 보람있는 효과의 기초가되는 것으로 여겨집니다. 따라서 중독에서의 대부분의 임상 연구는 중뇌 도파민 부위 (복부 tegmental area와 substantia nigra)와 그들이 투사하는 basal ganglia structures (중격의 핵이 위치하는 ventral striatum, 그리고 dorsal striatum)에 집중되어있다. 이는 보상, 조절 및 습관 형성에 관여하는 것으로 알려져있다 .1, 2, 3. 그러나 전임상 및 임상 연구는 최근에 밝혀졌으며 중독에서 전두엽 피질 (PFC)의 역할을 명확히하기 시작했습니다 .4. 감정,인지 및 행동을 포함하는 건강한 신경 심리학 적 기능을위한 기본 요소 인 PFC로 인해 여러 가지 과정이 PFC 중단이 다양한 행동에 부정적인 영향을 미칠 수있는 이유를 설명하는 데 도움이됩니다 (표 1).

그림 1 | 약물 중독의 iRISA 증후군의 행동 발현.

이 그림은 약물 중독의 핵심 임상 증상을 보여줍니다 - 중독, bingeing, 철수 및 갈망 - 손상된 응답 억제 및 돌출 속성 (iRISA) 증후군의 행동 징후로. 약물의자가 투여는 약물, 사용량 및 사용률, 그리고 개별 변수에 따라 중독을 일으킬 수 있습니다. Bingeing 에피소드는 균열 코카인과 같은 일부 약물로 발전하며 마약 사용은 강하게됩니다. 약물의 많은 부분이 의도 한 것보다 오랜 기간 동안 소모되어 감소 된 자제력을 나타냅니다. 다른 약물 (예 : 니코틴 및 헤로인)은 더 많은 약물 사용과 연계되어 있습니다. 과도하거나 반복되는 약물 사용을 중단 한 후 동기 유발, 무력감, 부정적인 감정 및 스트레스 반응성의 향상을 포함하여 금단 증상이 발생합니다. 과도한 갈망이나 약물 욕구, 또는 주의력 편향과 조절 된 반응과 같은 기타보다 자동적 인 과정은 중독 된 개인이 기권하려 할 때조차도 약물 사용을 촉진 할 수 있습니다 (표 1 참조). iRISA와 중독에서 PFC의 역할). 그림은 Ref에서 수정 된 권한으로 수정되었습니다. 7 © (2002) 미국 정신 의학회.

표 1 | 중독에서 혼란 된 전두엽 피질과 관련된 과정

이미징 결과와 신생 전임상 연구 5, 6을 토대로, 우리는 PFC의 기능 장애가 중독에서 장애 억제 및 돌출 유발 (iRISA) 장애 증후군을 유발한다는 10 년전을 제안했습니다 (그림 1). 약물 및 약물 관련 단서에 과도한 영향을 미치고, 비 약물 보강제에 대한 감수성 감소 및 부적응 또는 불리한 행동을 억제 할 수있는 능력의 감소를 특징으로하는 7. 이러한 핵심적인 적자의 결과로, 마약 추구 및 복용은 다른 활동을 희생하여 발생하는 주요 동기 유발 요인이됩니다 .8 및 마약 9을 얻기 위해 극한의 행동으로 절정에 이릅니다.

여기에서 우리는 중독에서 PFC의 기능 장애에 대한 더 큰 이해를 얻으려는 의도로 이미징 연구를 지난 10 년 동안의 중독에서 PFC의 역할로 검토하여 iRISA 모델에 통합했습니다. 특히 이것은 중독의 재발 사이클의 기초가되는 신경 심리적 메커니즘에서 기능적으로 이질적인 PFC 내의 뚜렷한 영역의 역할에 대한 최초의 체계적인 평가이다. 중독에 연루된 PFC의 영역에 초점을 맞춘 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 및 기능성 MRI (fMRI) 연구를 검토합니다. 여기에는 안와 전완 피질 (OFC), 전간 대뇌 피질 (ACC) 및 전 측두엽 전두엽 피질 (DLPFC)이 포함됩니다 (표 1 for Brodmann 영역 참조, 본문에서 논의되지 않은 Brodmann 영역에 대한 추가 정보 S1 참조). 우리는 iRISA에서 PFC가 수행하는 역할과 관련하여 이러한 연구 (그림 2)의 결과를 고려합니다. 첫째, 약물 및 약물 관련 단서의 직접 효과에 대한 반응입니다. 둘째, 돈과 같은 비 약물 보상에 대한 응답으로; 셋째, 억제 제어를 포함한 고차원 집행 기능; 넷째, 병에 대한 인식에서. 우리는 아래에서보다 자세하게 설명하는 바와 같이 약물 중독의 내인성 (그림 3)에서 다양한 PFC 아 부위의 역할에 관한 가설을 안내하는 데 도움이되는 간단한 모델을 제시합니다. 중독의 PFC에 대한 전임상 연구 또는 PFC의 집행 기능에 대한 심층적 인 연구를 위해 독자를 다른 리뷰 10, 11로 안내합니다.

그림 2 | 마약 중독 환자의 PFC 활성에 대한 최근 신경 영상 연구.

(MRI, 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT)을 사용하여 측정) (보충 정보 S1 (표))은 정위 공간에 플롯되어 지느러미 및 복부 표면에 표시됩니다 (맨 위 부분)과 인간의 두뇌의 측면과 중간 표면 (각각 중간 부분과 바닥 부분). a | 중독에서의 신경 심리적 특징과 관련된 활동 변화. 전두엽 피질 (PFC) 영역은 주의력과 작업 기억 (녹색으로 표시), 의사 결정 (밝은 파란색으로 표시), 억제 제어 (노란색으로 표시), 감정 및 동기 부여와 관련된 작업 중 중독과 건강한 통제를 가진 개인 간의 활동 차이를 나타냅니다 (빨간색으로 표시), 큐 반응성 및 약물 투여 (주황색으로 표시). 또한 일부 PFC 영역에서는 활동이 업무 수행이나 약물 사용과 관련이 있습니다 (진한 파란색으로 표시). b | 약물 중독 및 마약 사용 금지 (빨간색으로 표시됨, 약물은 48 시간 내에 사용됨), 갈망 (핑크색으로 표시됨, 약물은 연구 전에 1-2 주 사용) 및 철회 (표시됨) 등의 중독에서 임상 특징과 관련된 활동 변화 보라색으로, 연구 전에 3 주 이상 복용 한 약물). 중독 단계가 지정되지 않았거나 결정할 수없는 연구에서 활성화를 보이는 영역도 표시됩니다 (갈색으로 표시). 이것들은 a에서 묘사 된 것과 동일한 연구이다. 연구는 x, y 및 z 좌표가 제공되고 이러한 좌표가 PFC 회색 물질 내에있는 경우에만 포함되었습니다. x, y 및 z 좌표를 찾을 수 없거나 잘못 라벨링 된 연구는 포함되지 않았습니다. 플롯하기 전에 모든 x, y 및 z 좌표가 Talairach 공간으로 변환되었습니다 (GingerAle, Meta-Analysis 용 교차 플랫폼 Java 응용 프로그램 사용). 다단계 커널 밀도 분석 toolbox213, 214가 사용되었습니다 (University of Colorado CANLab 소프트웨어 웹 사이트 참조, 추가 정보 S8 (그림) 참조).

그림 3 | 중독에서 iRISA에 PFC 참여의 모델.

전두엽 피질 (prefrontal cortex, PFC) 하위 영역 간의 상호 작용이 중독에서인지, 감정 및 행동 변화를 조절할 수있는 모델. 이 모델은 중독 된 개인의 PFC 하위 영역의 활동 변화가 중독의 핵심 임상 증상과 관련이 있음을 보여줍니다 (중독 및 음주, 철회 및 갈망). 건강하고 중독성이없는 개인 또는 주에서의 PFC 활동과 비교됩니다. 이 모델은 특히 억제 제어 및 감정 조절에 중점을 둡니다. 파란색 타원은 등쪽 PFC 하위 영역 (등측 PFC (DLPFC), 등쪽 앞쪽 대상 피질 (dACC) 및 하 전두 이랑 포함, 표 1 참조)을 나타냅니다 (표 XNUMX 참조). 빨간색 타원은보다 자동적 인 감정 관련 과정 ( '뜨거운'과정)에 관여하는 복부 PFC 하위 영역 (내측 안와 전두 피질 (mOFC), 복측 PFC 및 rostroventral ACC)을 나타냅니다. 이 소구역에 의해 규제되는 약물 관련 신경 심리학 적 기능 (예 : 인센티브 특이성, 약물 선호도, 주의력 편향성 및 약물 검색)은 어두운 색조로 표현되고 비 약물 관련 기능 (예 : 지속적인 노력)은 밝은 색조로 표현됩니다 . a | 건강한 상태에서 비 약물 관련인지 기능, 감정 및 행동이 지배적이며 (큰 밝은 색의 타원으로 표시됨) 자동 응답 (약물 복용으로 이어질 수있는 감정 및 행동 경향)은 지느러미 PFC로부터의 입력에 의해 억제됩니다 두꺼운 화살표로 표시). 따라서 건강한 상태의 사람이 약물에 노출되면 과도하거나 부적절한 약물 복용 행동이 예방되거나 중단됩니다 ( '중지!'). b | 갈망과 금단 상태에서 약물 관련인지 기능, 감정 및 행동이 약물과 관련이없는 기능을 가려서 약물 복용과 관련된 갈등을 만듭니다 ( '중지?'). 감소 된 주의력 및 / 또는 가치는 마약 관련이 아닌 자극 (작은 음영의 타원형으로 표시)에 할당되며, 이러한 감소는 자아 조절 감소, 무력증, 스트레스 반응 및 불안과 관련됩니다. 약물 편견과 큐 유발 성 갈망과 마약 욕구에 있어서도 증가 된 (더 큰 어두운 음영의 타원으로 표시) c | 중독 및 폭식 중에 약물 관련 '뜨거운'기능 (대형)을 조절하는 영역의 입력 증가 (굵은 화살표로 표시됨)에 의해 고차 비 약물 관련인지 기능 (작은 하늘색 타원으로 표시)이 억제됩니다. 진한 빨간색 타원형). 즉, 고차원인지 제어 영역 (가는 점선 화살표로 표시됨)에서 입력이 감소하고 '핫'영역이 고차원인지 입력을 지배하게됩니다. 따라서 두려움, 분노 또는 사랑 같은 모든 감정적 인 충동, 충동 증가 및 기본 감정에 대한 약물 관련 단서에 초점을 맞추기 위해주의가 좁아집니다. 상황 및 개인의 경향에 따라 해방됩니다. 그 결과 강박 적 약물 소비, 공격성 및 난잡함과 같은 자동 자극 기반 행동이 우세합니다 ( 'Go!').

이 리뷰를 평가할 때 독자들은 수많은 결과를 받아 들여야하는데, 이는 확실한 결론이 항상 제공되는 것은 아니기 때문에 상당히 혼란 스러울 수 있습니다. 이것은 기능의 지역화에 특히 해당됩니다. 예를 들어 등쪽 ACC와 DLPFC가 갈망 반응에 관여하거나 갈망에 대한 통제에 관여합니까, 아니면 둘 다에 관여합니까? 어떤 PFC 소구역이 어떤 기능을 매개하는지 결정하는 것은 아마도 이러한 기능의 신경 해부학 적 및인지 적 유연성으로 인해 매우 어려울 수 있습니다. 즉, 참가자는 신경 심리학 적 작업을 수행 할 때 여러 전략을 사용할 수 있으며 전두엽 시스템은보다 높은 수준의 기능적 유연성을 갖는 것으로 보입니다. 더 많은 일차 감각 운동 시스템. 또 다른 1 년의 연구는 마약 중독에서 PFC의 역할을 이해하는 데 매우 귀중한 것으로 입증 될 수 있습니다. 중독의 다른 피질 및 피질 구조를 고려하여 전임상 병변 및 약리학 연구의 결과를 통합합니다. PFC는 다른 뇌 영역과 밀접하게 연결되어 있습니다 (중독의 맥락에서 이러한 네트워크를 조사하는 초기 연구에 대한 논의는 상자 XNUMX 참조). 모델링은 PFC 영역을 선택하기 위해 가능한 심리적 기능을 부여하고 약물 중독에 대한 우리의 이해를 향상시키는 데 도움이 될 수 있습니다. 우리의 검토는 이러한 방향으로 나아가는 단계입니다.

박스 1 | PFC 연결 및 구조의 중독 관련 변경 사항

전두엽 피질 (PFC)은 '기본 모드 네트워크'(DMN) 및 '등쪽주의 네트워크'를 포함하여 다른 피질 및 피질 뇌 영역 및 네트워크와 밀접하게 연결되어 있으며, 이는주의 및 억제와 같은 실행 제어 프로세스에 관련됩니다.^{43, 155, 156}. 이러한 네트워크와 다른 상호 연결된 뇌 영역이 약물 중독에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 질문이 최근에야 조사되기 시작했지만, 휴식 국가의 기능적 연결성 연구는 이미 질병의 심각성과 치료 결과를 예측하는 패턴을 밝히는 데 도움이 될 것으로 보인다. 예를 들어, 담배 흡연자에서 dorsal anterior cingulate cortex (dACC) - 지방 연결성은 니코틴 중독의 심각성과 반비례 관계가 있습니다. 니코틴 패치를 사용하여 정면 중간 선 구조에 대한 것을 포함하여 여러 ACC 연결 경로의 일관성 강도를 크게 향상 시켰습니다¹⁵⁷. 또한, 금연 흡연자에서 니코틴 대체 요법 이후의 금단 증상 개선은 집행 제어 네트워크와 DMN 사이의 역 상관 관계의 증가, DMN 내 기능 연결성의 변화, 집행 제어 네트워크와 지역 간의 기능 연결성의 변화와 관련이있다 보상에 연루된¹⁵⁸. 니코틴 중독에 대한보다 최근의 연구는 회색 물질 무결성 및 큐 반응성과 관련하여 연결성을 탐구하는 중요한 다중 이미징 접근법을 채택했다^{159, 160}.

네트워크 관련 기능 연결 강도 또한 다른 중독에서 감소합니다. 코카인 중독자 인 경우 뇌경색 환자 ACC (DMN의 일부)는 도파민 뉴런이있는 중뇌와의 연결성이 낮았다¹⁶¹, 다른 연구에서 유사한 결과가보고되었다¹⁶². 헤로인 중독에서 기능적 연결성의 감소가보고되었습니다.¹⁶³, 연결성은 마약 관련 단서에 의해 조절되었다¹⁶⁴ 헤로인 사용 기간이 길어짐¹⁶⁵. 휴식 상태 연결이 작업 수행을 예측하는지 여부와 약물 남용 또는 잠재적 인 약물이 이러한 조치를 어떻게 변화시키는 지 확인하려면 추가 연구가 필요합니다. 예를 들어, 약물 투여가 휴식-뇌 연결성과 작업 유발 활성화를 모두 증가 시키거나 휴식을 취하거나 기준 상태가 작업으로 인한 활성화 감소와 관련이 있습니까? 이러한 질문은 답변이 개별적으로 맞춤화 된 임상 종말점을 결정하는 데 도움이 될 것이기 때문에 중요합니다. 예를 들어, 약물 용량은 개인의 기본 휴식 상태 기능 연결을 기반으로 감소 될 수 있습니다.

구조 이미징 연구 결과 중독 집단 전체에 걸친 PFC 회색질 밀도 또는 두께가 감소하는 것으로 나타났습니다 (최대 20 % 감소). 예를 들어, 회색질 PFC의 감소는 특히 dorsolateral PFC (DLPFC)에서 알코올에 중독되어있는 개인에게 문서화되었습니다. 이러한 감소는 평생 음주와 관련이 있습니다.^{166, 167} 더 나쁜 집행 기능¹⁶⁷, 그리고 6-9 개월에서 최대 6 년 또는 그 이상의 금욕^{168, 169, 170}. 약간의 상반되는 결과에도 불구하고¹⁷¹, 코카인에 중독되어있는 개인에 대한 대부분의 연구^{172, 173, 174}, 메스 암페타민¹⁷⁵, 헤로인¹⁷⁶ (심지어 메타돈 대체 요법에서^{177, 178}) 및 니코틴^{159, 160, 179, 180} DLPFC, ACC 및 orbitofrontal cortex (OFC)에서 가장 명백한 유사 PFC 회색질 물질 감소는 마약 사용의 지속 기간이 길어 지거나 심각 해지는 것과 관련이있다. 마약 사용의 끝과 장기간의 금욕으로의 이러한 구조적 변화의 지속성은 개발 중 약물 사용과 중독에 대한 개인의 기분을 상하게 할 수있는 사전 병적 또는 안정적 요인의 영향을 시사한다.박스 3). 그럼에도 불구하고 그러한 구조적 이상은 청소년 알코올 사용자들에게는 보이지 않는다¹⁸¹ 또는 마리화나¹⁸²이는 PFC 감소가 약물 사용의 용량 의존적 결과 일 수도 있음을 시사한다. 중독에 중독 되든 중독의 결과이든간에, 특히 PFC 내측 OFC에서보다 낮은 PFC 회백질 양은 불리한 의사 결정과 관련이 있습니다¹⁸³ 중독 된 개인의 삶에서 치명적인 결과를 초래할 수 있습니다.

약물 노출의 직접 효과

여기에서는 자극성 및 비 자극성 약물이 PFC 활동에 미치는 영향을 평가 한 연구를 검토합니다 (보충 정보 S2 (표)). 우리 모델은 감정적 인 반응, 자동 행동 및 고위 임원 개입 (예 : 내과 OFC (mOFC) 및 갈망의 흉부 내 PFC), 약물 중독 환자에서의 OFC 마약 기대, ACC주의 집중 편향, 약물 관련 작업 기억을 형성하는 DLPFC). 그것은 또한 아래에 논의 된 약물 중독 환자들에서 갈망과 빙빙 소리가들 때 같은 PFC 영역에서 비 약물 관련 활동의 약물 유발 성 감소를 예측합니다 (그림 3). 전의 예측과 일치하여, 야간 투약중인 코카인 중독 환자에 대한 정맥 내 코카인 투여는 고열 및 갈망에 대한 자기보고를 증가 시켰고, 다양한 PFC 하위 영역에서 주로 fMRI 혈중 산소 농도 의존성 (BOLD) 반응을 증가시켰다 .12, 13. 흥미롭게도 왼쪽 OFC, frontopolar cortex와 ACC의 활동은 마약 기대에 의해 조절되었다 (즉, 예기치 못한 정맥 내 코카인 전달에 비해 활동이 더 컸다). 반면 대뇌 피질 구역은 주로 코카인의 약리학 적 효과에 반응했다. 기대에 의한 변조가 없었 음); 효과의 특정 방향은 관심 영역 (ROI) 13에 따라 달랐습니다. 18Fluorodyoxyglucose PET (PET FDG) 연구에서 활성 코카인 사용자에게 자극제 인 메틸 페니 데이트 (MPH)를 투여하면 전체 뇌 당 대사가 증가합니다. 여기에서, 왼쪽 측면 OFC는 예기치 않은 MPH에 대한 반응으로 더 큰 신진 대사를 보였다. 위의 study14에서 BOLD 효과와 반대되는 패턴은 아마도 이미징 양식의 다른 시간 민감도를 반영합니다 (아래 참조).

자극제는 실험 동물에서 PFC 활성을 증가시킵니다. 예를 들어, 약물을 사용하지 않은 히말코 원숭이에서의 지역 뇌 혈류 (non-contingent administration) 후에는 DLPFC가 증가하였고, cocaine15, 16의 간단한 고정 속도자가 투여에서는 ACC에서 증가 하였다. 같은 동물 모델의 PET FDG 연구에 따르면, 코카인에 대한 접근이 제한적 일 때보 다 코카인 자체 투여가 OFC 및 ACC에서 신진 대사를 더 크게 증가시켰다 .17 (제한된 접근이나 제한된 접근이 아니라 중독에서 과도한 약물 섭취로의 전이와 관련이있다 .18). 유사하게, 쥐의 코카인의 뇌 실내 투여는 PFC19를 포함하는 선택된 뇌 영역에서 큰 fMRI 반응을 유도 하였다.

종합하면, PFC에 대한 코카인 (및 MPH와 같은 다른 흥분제)의 주요 효과는 포도당 대사, CBF 또는 BOLD로 측정 한 PFC 활성을 증가시키는 것입니다 (최근 연구에서 코카인은 원숭이 원숭이의 PFC 대뇌 혈액량을 감소 시켰음) ). 약물 및 약물 기대에 대한 접근 길이가 PFC 활성을 조절할 때, 약물 투여 중에 일어나는 활동의 증가는 제 1 또는 가끔 사용에서 정규 사용으로 전환되는 신경 세포 적응을 나타낼 수있어 약물 관련 신경 심리학 적 약물 관련 기대 (및 기타 조절 된 반응)를 포함한 프로세스는 비 약물 관련 목표 (예 : 그림 20)를 기대하거나 동기 유발과 같은 비 약물 관련 프로세스를 억제하거나 감식합니다.

담배 흡연자에서 rCBF는 좌측 배부 ACC (dACC)에서 감소했으며 이는 day21의 첫 번째 담배를 흡연 한 후 갈망을 감소시키는 것과 관련이 있습니다. 헤로인 의존성 22 인 사람에서 헤로인의 급성 주사 후 OFC에서의 rCBF와 갈망 간의 유사한 상관 관계가보고되었다. PFC 활동에 대한 코카인 (및 기타 각성제)과 다른 유형의 약물의 효과 사이의 불일치는 PFC 및 기타 뇌 영역 (대상인 카나비노이드, 뮤 오피오이드 및 니코틴 수용체)에 대한 약물의 직접적인 약리학 적 효과의 차이를 반영 할 수 있습니다 코카인과 메스암페타민은 마리화나 나 알콜의 말초 효과와는 다른 말초 교감 신경 흥분 작용을 가지고있다), 또는 방법 론적 인 방법의 다양성을 반영 할 수있다 (즉, 마리화나, 헤로인 및 니코틴은 뚜렷한 지역적 뇌 분포를 갖는다) 요인 (예 : 연구가 절대 또는 상대 (또는 정규화) 값을 분석했는지 여부) 23. 중독 환자의 갈망은 코카인과 같은 약물의 경우 흡연 후 10-15 분을 증가시키는 반면 위의 연구에서는 니코틴이나 헤로인 투여 직후 갈망의 감소를보고 한 반면 마약 유발 갈망 효과와 관련이있을 수 있습니다. 이러한 견지에서 우리 모델과 일치하는 집단 결과는 마약 섭취가 갈망을 줄이면 약물 관련 PFC 활동의 감소와 관련이 있으며 그 반대도 마찬가지라고 제안합니다. 이러한 약물 관련 감소와 함께, 우리는 비 약물 관련 PFC 활동이 실제로 증가 할 것으로 기대합니다 (아래 참조).

이 절의 결과와이 검토 전반의 결과 사이의 불일치는 다양한 이미징 양식 간의 차이 -이 검토 초기에 인식되어야 할 문제 -에 기인 할 수 있습니다. 예를 들어, PET FDG는 30 분 이상에서 평균 포도당 대사 활동을 측정하는 반면, fMRI BOLD 및 PET CBF는 활성화 패턴의 더 빠른 변화를 반영합니다. 이러한 양상은 BOLD fMRI로 절대 기준선을 확립하는 것이 가능하지 않지만 PET 및 동맥 스핀 라벨링 MRI에서는 가능합니다. 연구의 또 다른 공통점은 개인의 기준 상태인데, 예를 들어 금욕의 기간은 갈망과 철수의 척도에 영향을 줄 수 있습니다.

약물 관련 단서에 대한 응답

약물 중독의 핵심에는 습관적 인 사용자가 개발 한 약물과 관련된 자극에 대한 조절 된 반응 - 예를 들어 약물 관리에 사용되는 물체, 과거에 약물이나 감정 상태를 조달 한 사람, 마약 복용에 대한 욕구를 불러 일으키며 재발에 중요한 역할을합니다. 이미징 연구는 약물 관련 사진을 보여줌으로써 중독 된 사람들을 약물 관련 단서에 노출시킴으로써 이러한 조절 된 반응을 평가했습니다. 여기에서는 중독 된 개인과 대조군에서 간접 노출에 대한 PFC 반응을 비교 한 연구 (Supplementary information S3 (table))를 검토 한 후 약물에 대한 PFC 반응에 대한 금욕, 기대 및인지 적 개입의 효과를 조사한 연구를 논의합니다 - 관련 큐 (보충 정보 S4 (표)). 우리는 중독 된 개인에서 약물 관련 신호에 대한 PFC 반응이 컨디셔닝으로 인해 약물 자체에 대한 반응을 모방하고 그 개입이 PFC에서 약물 - 큐 조건 반응의 감소를 유발할 것으로 예측합니다.

PFC 활동에 대한 큐 노출의 효과. 24, 25, 26의 fMRI 연구에서 대조군에 비해 약물 중독 환자는 대조군에 비해 PFC에서 약물 관련 신호에 대한 BOLD 반응이 강화 된 것으로 나타났습니다 (보충 정보 S3 (표)). 이 결과는 젊은 흡연 흡연자 34의 좌측 전두엽과 좌측 뇌실 주위 이랑 (Brodmann area 27), 단기 28 및 장기 29 알코올 중독 환자의 양측 DLPFC 및 ACC에서보고되었다. 코카인 중독 환자의 코카인 관련 동영상 (30) 및 담배 흡연 관련 동영상을 시청하는 중독성 흡연자 (PET FDG 조사 포함)의 연구에서도 흡연이 증가한 것으로 나타났습니다. 종종 약물 중독이나 중독되지 않은 사람과 원자가 또는 각성 등급 또는 심지어 약물 관련 큐 31에 대한 자율 신경계 반응 (예 : 피부 컨덕턴스 반응)에는 차이가 없으므로 그룹을 탐지 할 때 신경 영상 측정이 더 민감합니다 약물 관련 신호에 대한 조건 응답의 차이. 중요한 것은 cue-induced PFC 반응은 craving29와 약물 사용의 심각도 31와 상관 관계가 있으며, 감정적 인 감정 인식 task27과 32 이후의 약물 사용 3에 대한 후속 성능 모두를 예측하여 이러한 척도가 임상 적으로 관련이 있음을 나타냅니다. PFC 활성화가 마약 관련 마스킹 큐 29 (33 대신에 피질 하부 영역을 활성화 함)에 의해 유도되지 않았기 때문에, 이러한 영향은 약물 관련 단서가 의식적으로인지 될 때만 유도 될 수 있지만, 이것은 더 연구되어야한다.

흥미로운 연구 라인은 급성 약리학 적 약물 노출 동안 큐 관련 PFC 활성화를 탐색합니다. 약물 관련 비디오를 보면서 헤로인에 의존하는 남성에서 OFC의 CBF는 약물 사용에 대한 충동과 관련이 있었고 DLPFC의 CBF (Brodmann area 9)는 happiness22 (보충 정보 S2 (표))과 관련이 있었다. 이러한 맥락에서 흥미로운 것은 알코올의 단순한 맛 (Litchi juice 대)은 젊은 음주자의 BOLD PFC 활동을 증가시킬 수 있으며,이 반응은 알코올 사용과 갈망 35과 관련이 있으며 피질의 보상 회로 36에서 도파민 신경 전달에 의해 유도 될 수 있다는 점이 흥미 롭습니다 . 대조적으로, 비 종속 알코올 술꾼이나 담배 흡연자에서, 큐 관련 OFC 활동은 알코올이나 니코틴 투여에 의해 각각 감소했다 .37. 이 결과는 중독이없는 피실험자에서 정맥 내 MPH 투여가 복부 PFC 영역 38 (Box 2)에서 신진 대사를 감소 시킨다는 사실에 공감한다. 미래의 연구는 PFC 반응을 비 의존적 및 의존적 인 개인의 약물 관련 단서와 직접 비교할 수 있으며, 이에 따라 중독이 PFC 반응에 미치는 영향을 더 탐구 할 수 있습니다. 약물 남용 과목에 대한 우울증 모델링은 간혹 유도 된 강박 행동을 줄이기위한 중재의 디자인에 유익합니다.

박스 2 | 도파민과 다른 신경 전달 물질의 역할

중뇌 및 등쪽 및 복부 줄무늬와 같은 피질 하부 영역에서 가장 조밀하게 발현되는 도파민 D2 수용체는 또한 전두엽 피질 (PFC)에 분포한다. 일련의 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 연구는 메스암페타민에 중독되어있는 환자에서 선조체 도파민 D2 수용체의 이용 가능성이 낮다고보고했다¹⁸⁴, 코카인³⁸ 또는 알코올¹⁸⁵, 그리고 병적 인 비만 환자¹⁸⁶이러한 감소는 안와 전두엽 피질 (OFC)과 전 안검 피질 (ACC)에서 감소 된 기준 대사 활동과 관련이있다. 이것은 D2 수용체를 통한 도파민 신호의 상실이 중독에서 볼 수있는 전두엽 기능의 결점의 일부를 이룰 수 있음을 시사한다. 선견자 도파민 D2 수용체 이용 가능성은 코카인에서 돈에 대한 내측 PFC 반응과 상관 관계가 있음을 보여주는 예비 자료에 의해 뒷받침되는 아이디어 - 진술 된 개인¹⁸⁷. 감소 된 선조체 도파민 인 D2 수용체 이용 가능성은 평소와 금연 후 24 금단기 후에 남성의 무거운 흡연자에서도보고되었다. 정해진 조건에서, 양측 성 ACC에서의 도파민 D2 수용체 가용성은 흡연 욕구와 음의 상관 관계가 있었다 (양성 상관 관계는 선조체 및 OFC에서 관찰되었다)¹⁸⁸. Dorsolateral PFC (DLPFC)에서 도파민 고갈에 대한 증거는 젊은 만성 케타민 사용자 및 고갈 수준은 주간 약물 사용 증가와 관련이있었습니다¹⁸⁹. 다른 PET 연구들은 코카인 남용자와 알코올 중독자에서 자극제 (예 : 메틸 페니 데이트)를 정맥 내 투여 한 결과 선견종 도파민 방출이 현저히 감소했으며,^{38, 185}.

동물 연구의 데이터와 일관되게, 중독 환자의 이러한 결과는 기저선에서 직접 챌린지에 반응하여 둔감 한 선조체 도파민 작용을 지적하며, 이는 갈망과 사용의 심각성과 관련이 있습니다. 무딘 선조체 도파민 반응은 코카인에 중독 된 코카인 중독자의 돈보다 코카인에 대한 실제 선택을 예측하는 것으로, 피험자의 재발을 조장하는 경향이 있음을 시사한다¹⁹⁰. 이 결과는 또한 선조체의 도파민 증가를 조절함으로써¹⁸⁵, OFC는 강화제의 가치를 조정하는 데 결정적인 역할을한다. 이 규정의 붕괴는 중독 된 대상에서 마약 보상에 기인 한 증가 된 가치의 기초가 될 수 있습니다. 이 제안과 일치하여, 코카인 남용자의 내측 OFC 및 복부 ACC에서의 신진 대사는 정맥 내 자극제 투여 후에 증가했지만 대조군에서는 감소했다. 학대자의 지역 대사 증가는 약물 갈망과 관련이있다³⁸.

내인성 오피오이드는 또한 많은 약물 남용, 특히 헤로인, 알코올 및 니코틴의 보람있는 반응을 중재합니다. 반복적 인 약물 사용은 내인성 오피오이드의 방출 감소와 관련이 있으며, 이는 불쾌감을 포함하여 금단 증상에 영향을 줄 수 있습니다. 다음을 사용하는 연구 [¹¹C] 카르 펜타닐 코카인 남용자는 건강한 중독되지 않은 대조군보다 PFC 뮤피 티드 수용체 결합능이 더 높고 (내인성 아편 수치가 낮다는 것을 나타냄), 이는 12주의 금주기 전방 전두엽 피질 및 ACC에서 지속됨을 보여 주었다¹⁹¹. 치료 전 DLPFC와 ACC에서 mu opiate 수용체 결합의 증가는 코카인 사용의 증가와 금단 기간의 단축과 관련이 있었고, 기준 약물과 알코올 사용보다 치료 결과의 더 나은 예측 인자로 제안되었다¹⁹². 금욕주의 남성에서도 유사한 결과가보고되었다.¹⁹³, mu (또는 kappa) opiate 수용체 결합의 수준은 헤로인 중독자의 만성 메타돈에 의해 역전된다¹⁹⁴.

세로토닌 수송체 방사성 리간드에 대한 PFC 결합 잠재 성의 감소는 금단의 메스 암페타민 남용자에게서보고되었다¹⁹⁵, 젊은 레크리에이션 MDMA 사용자¹⁹⁶ 그리고 회복 된 알코올 중독자¹⁹⁷. 감소 된 세로토닌 운반자 이용 가능성은 시냅스 세로토닌의 증가에 대한 신경 적응을 반영 할 수 있지만, 세로토닌 성 신경 말단의 손상을 반영 할 수도있다. PFC를 조절하고 실험 동물에서 반복적 인 약물 사용으로 발생하는 신경 이식에 관련된 다른 신경 전달 물질 시스템으로는 글루타메이트¹⁹⁸ 그리고 카나비노이드^{199, 200} 시스템. 그러나 지금까지 인간 중독에서 이러한 시스템을 이미지화하기위한 방사성 추적자에 관한 연구는 발표 된 바가 없다.

만나다 보충 정보 S7 (표) 중독 환자와 건강한 대조군 사이의 신경 전달 물질 시스템을 비교하는 연구에 대한 개요.

관련 단서에 대한 PFC 활성화는 행동 중독에서도보고되었습니다. 예를 들어, 일주일에 30 시간 이상 인터넷 게임을 한 젊은 남성은 게임 사진을 볼 때 OFC, ACC, 중간 PFC 및 DLPFC에서 굵은 활성화를 보였으며 이러한 활성화는 플레이하려는 충동과 관련이있었습니다. 유사하게, 대조군과 비교하여 도박 비디오를 시청하는 병리학적인 도박꾼은 오른쪽 DLPFC 및 열등한 전두엽 39에서 증가 된 활성화를 보였으며이 활성화는 도박에 대한 충동과 관련이있었습니다 40. 대조적으로, 병리학적인 도박꾼을 대상으로 한 또 다른 연구에서는 도박과 같은 작업에서 승패에 대한 좌복 측 PFC BOLD 반응이 감소한 것으로 나타 났으며, 도박 설문지로 평가 한 바와 같이 감소의 크기는 도박 중독의 심각도와 상관 관계가있었습니다. 활동 변화의 반대 방향 (대조군에 비해과 활성화 대 저 활성화)은 ROI에 의해 유도 될 수 있습니다 (예를 들어, 복부 PFC 작업 관련 비활성화는 종종 보이며 '기본 뇌'네트워크의 역할에 기인합니다 41). , 갈망 (갈망은 참고 문헌 42, 43, 39에서보고되었지만 참고 문헌 40에서는보고되지 않음), 과제의 차이점 또는 방법 론적 요인의 차이는이 섹션의 끝에 요약되어 있습니다.

음식 섭취의 조절 장애를 특징으로하는 장애는 신호에 대한 비정상적인 PFC 반응 성과도 관련이 있습니다. 이러한 장애와 중독은 선조체 도파민 D44 수용체 가용성 감소를 포함하여 신경 회로 2에서 유사한 손상을 수반한다는 점을 감안할 때 예상치 못한 일이 아닙니다. 예를 들어, 음식과 관련이없는 사진에 비해 수동적으로 음식 사진을 보는 식욕 부진 또는 과식증이있는 여성은 좌복 측 PFC45에서 증가 된 fMRI BOLD 반응을 나타 냈습니다. 과식증 환자에 비해 식욕 부진 환자는 음식 사진에 대한 반응으로 더 큰 오른쪽 OFC 활성화를 보였으며, 이는 지나치게 제한적인 자제력에이 영역을 암시 할 수 있습니다. 대조적으로,이 사진에 대한 왼쪽 DLPFC 활성은 건강한 대조군과 비교했을 때 과식증 환자에서 감소했으며,이 영역은 음식 섭취에 대한 통제력 상실을 암시 할 수 있습니다. 또 다른 연구에서, 섭식 장애가 있지만 대조군이 아닌 젊은 여성은 부정적인 신체 이미지 관련 단어 세트에서 가장 부정적인 단어를 선택하는 동안 좌복 측 PFC가 활성화 된 것으로 나타났습니다 (가장 중립적 인 단어를 선택할 때와 비교). 중립 단어 세트) 46. 이러한 차이는 일반적으로 부정적인 단어에 대해서는 관찰되지 않았으며, 이는이 영역의 활성화가이 환자 그룹의 실제 관심사와 가장 밀접하게 관련된 단어에 의해 주도되었음을 나타냅니다. 위에서 설명한 병리 적 도박꾼의 결과와 함께 복막 PFC 반응은 문제의 환자 집단에 대한 가장 우려되는 단서의 정서적 관련성을 추적 할 수 있습니다 (즉, 병적 도박을하는 개인의 손실을이기거나 피하고, 약물 중독자에 대한 섭식 장애 및 약물 관련 단서) 최근 제안 된 바와 같이 중독에 대한 치료 적 개입을 추적하는 표적이 될 수 있습니다 .46, 47.

금욕, 기대 및인지 적 개입의 효과. 여기에서 우리는인지 적 개입과 장기간 금욕이 PFC에서 큐 유도 반응을 약화시키고 약물 관련 기대와 단기 금욕은 반대 효과를 가져올 것이라고 제안한다. 단기간 금단 증상이 PFC 큐 관련 활동에 미치는 영향은 니코틴 중독에서 가장 광범위하게 연구되었다 (보충 정보 S4 (표)). 동맥 스핀 분류 MRI 연구에서 흡연자의 12 시간 금욕은 OFC에서 갈망, 글로벌 CBF 및 지역 CBF를 증가 시켰고, 갈망 및 금단 증상과 관련된 모든 ROI에서 CBF 변화와 함께 오른쪽 PFC에서 CBF를 감소시켰다 .50. 이러한 증가 된 큐 반응성은 또한 장기간의 절제 - DLPFC, ACC 및 여성 흡연자 8의 열등한 전두엽에서 51 일까지보고되었으며 craving52와 양의 상관 관계를 보였다. 그러나 일부 연구에서는 신호 유도 PFC activity53에 금욕의 효과가 없다고보고하고있다. 이것은 아마도 연구가 끝날 무렵 연기가 나올 것으로 기대하는 것과 같은 결과에 상당한 변동성을 일으키는 다른 요인에 기인 할 수 있습니다. 실제로 54 위에서 논의한 바와 같이, 기대만으로 중독 환자의 PFC 활성화에 대한 급성 약물 섭취의 효과를 모방 할 수 있습니다. 주요 효과와 PFC 활동에 대한 상호 작용 효과에 대해 약물 관리에 대한 기대, 약물 관련 단서 및 금욕에 대한 노출 등 세 가지 변수를 모두 조사한 연구가 유용 할 것입니다. PFC 큐 반응성의 시간적 동역학은 장기간의 금욕 기간 동안 동일한 개인을 추적하면서, 종단 연구에서 여전히 탐구되어야한다.

유망한 연구 라인은 큐 반응성의 행동 조절을 탐구합니다. 예를 들어, 갈망 억제에있어 mOFC의 역할은 코카인 사용자의 최근 PET 연구 결과에 의해 제안되었습니다. 갈망은 코카인 관련 신호의 비디오를보고 난 후 증가했으며 갈망 수준은 내측 PFC55에서 포도당 대사와 상관 관계가 있습니다. 중요한 것은 참가자가 비디오를 시청하기 전에 갈망을 억제하도록 지시 받았을 때 오른쪽 mOFC의 신진 대사가 줄어들었고 이는 억제 제어에서 중요한 영역 인 오른쪽 아래의 전두엽 (Brodmann area 44)의 활성화와 관련이 있음을 강조했습니다. 치료에 관심이있는 담배 흡연자의 경우 흡연과 관련된 비디오를 보면서 갈망에 저항하는 지시가 DLPFC 및 ACC 활성화와 관련되어 있지만 예기치 않게 이러한 활성화는 craving56과 긍정적 인 상관 관계가 있습니다. 최근의 연구는 갈망을 억제하기 위해 사용되는 행동 전략에 의해 갈망과의 상관 관계와 활동의 변화 방향이 조정될 수 있다고 제안합니다. 이 우아한 연구에서, 담배 흡연자는 사진 (담배 관련 - 음식 관련 단서) 57에서 묘사 된 자극을 소비함으로써 즉각적인 결과와 장기간의 결과를 고려하도록 지시 받았습니다. 장기적인 결과가인지 조절 (DLPFC 및 열등 전두엽)와 관련된 PFC 영역에서의 활동 증가 및 갈망 (mOFC 및 ACC)과 관련된 PFC 영역에서의 활성 감소와 관련된다는 것을 고려해야한다. 또한,자가보고 욕구는 피험자가 장기적인 결과를 고려할 때 감소했으며 dACC 및 DLPFC에서의 활동과 부정적 상관 관계가있었습니다. 중재 분석은 DLPFC에서의 증가 된 활동과 규준 관련 감소 사이의 관련성이 모델에서 복부 선조체의 활동 감소를 포함시킨 후에 더 이상 중요하지 않다는 것을 보여 주었다. 그럼에도 불구하고, 갈망 반응 억제에서 PFC와 복부 striatum의 상호 작용을보다 잘 이해하려면 절제 또는 optogenetic 도구를 사용하는 전임상 연구가 필요합니다. 함께 갈망을 억제하기 위해 행동 접근법을 사용하여 연구 결과는 비 약물 관련인지 노력과 억제 제어 (DLPFC, dACC 및 열등 정면 이이)를 용이하게 PFC 지역을 구별 우리 제안 된 모델 (그림 3)에 대한 지원을 제공하고 마약 관련 정서적 관심, 갈망 및 강박 행동 (mOFC 및 복부 ACC)을 반영하는 것.

요약하면, 약물 관련 단서에 대한 노출은 약물 중독 환자의 금단 증상 및 PFC 활동에 대한 직접 약물 투여의 효과를 모방한다. 약물 사용의 금기 및 기대 기간 (약물 관련 기억의 형성과 같은 관련 프로세스) , PFC 기능에 대한 그들의 독특한 공헌은 큰 표본 크기로 평가되어야한다. 추가적인 신경 심리학 적 기능을 포함하기위한 큐 반응성 연구를 확대하고 PFC 활동과 특정 엔드 포인트 (예 : 갈망) 사이의 상관 관계 방향을 탐구함으로써 중독에서 특정 PFC 영역의 활성화의 기능적 중요성이 명확 해집니다. 큐 반응성에 대한 향후 연구를위한 또 다른 권고안은 세션 (예 : 금욕 대 포만감)과 작업 조건 (예 : 약물 대 중성 큐)을 직접 비교하고 각각의 행동 변화와 전체 뇌 상관 관계를 수행하는 것입니다. 미래 연구는 또한 급성 약물 노출과 동일한 피험자의 조건부 신호에 노출 된 후의 PFC 활성화 기간 및 패턴을 비교할 수 있습니다. 중독이 아닌 개인에 대한 연구는 PFC 큐 반응성에 대한 박탈 (예 : 음식)과 긴급한 요구 (예 : 기아, 성욕 및 성취 동기)의 영향을 평가하는 데 사용될 수 있습니다. 예를 들어 젊은 건강한 대조군에서는 단조로운 식단으로 유도 된 상상 음식에 대한 갈망이 ACC (Brodmann area 24) 58를 비롯한 여러 변연계 및 paralimbic 지역의 활성화와 관련되어있었습니다.

우리가 복부 선천성 문헌을 검토하지 않았기 때문에 PFC와 이러한 자극에 대한 피질 하부 반응을 직접 비교할 수는 없다는 점을 유념해야한다. PFC 활동 자체가 PFC 활동에 기여할 수 있다는 것을 유추 할 수는 없다. 마약과 마약 단서의 보람있는 효과.

비 약물 보상에 대한 응답

마약 중독자가있는 경우, 비 약물 관련 보상에 대한 PFC 활동은 약물 관련 처리를 특징 짓는 PFC 활동 변화와 반대입니다 (그림 3). 특히, 갈망, 중독, 금단 또는 조기 금욕 상태에있는 중독 된 개인의 경우, 비 약물 관련 보상에 대한 PFC의 민감도가 건강한 중독되지 않은 대상에 비해 현저하게 약화됩니다. 사실, 비 약물 관련 보상에 대한 감수성 감소는 물질 사용 장애 환자의 치료 재활에서 문제가됩니다. 그러므로 마약 중독자가 비 약물 관련 보강제에 어떻게 반응하는지 연구하는 것이 중요합니다.

비 약물 관련 보상에 대한 이러한 감소 된 민감도는 allostatic 적응으로 설명되었습니다. 이 해석에서, 빈번하고 고용량의 약물 사용은 식욕 쾌락 및 동기 부여 과정 ( '보상')을 제한하는 보상 적 뇌 변화로 이어지는 대신 혐오 (반대 또는 '반 보상') 시스템을 강화합니다 59. 이 과정은 보상에 대한 민감도가 감소하는 관용과 유사합니다. 그것은 또한 Slomon과 Corbit60, 61에 의해 제시된 반대 과정 가설에 의해 포착되며, 이는 반대 감정 반응의 시간적 역학을 설명합니다. 여기서는 가끔 약물 사용에서 중독으로 전환 할 때 부정적인 강화 (예 : 금단)가 긍정적 강화 (예 : 약물 유발 고)보다 우세합니다. 이 과정은 감정이 '강화자에 의해 유도 된 상태 '62로 정의되는 한, 특히 갈망과 폭음과 같은 약물 편향 처리 중에 약물 중독에서 손상 될 수밖에없는 정서적 반응성 및 감정 조절과 관련이 있습니다.

무감험 증후군은 약물 의존성의 정의적인 특징입니다 .64 및 핵심 우울증을 포함한 주요 우울 장애의 기준은 많은 약물 중독 환자 (예 : 코카인 중독자 50 %)가 충족합니다. 기분과 약물 사용 장애 사이의 강한 연관성은 우울증에 국한되지 않습니다 .65; 예를 들어, 감정적 고통은 약물 재발에 대한 위험 요소입니다 .66. 그러나, 감정 처리가 물질 사용 장애에 연루된 방법에 대한 연구는 아래에 논의 된대로 유아기에 67, 68입니다 (보충 정보 S69 (표)).

돈은 사회적 상호 작용을 통해 그 가치를 획득하는 효과적인 추상적이고 이차적이며 일반화 가능한 강화제이며 일상적인 인간 경험에서 감정적 학습에 사용됩니다. 따라서이 보상의 처리가 손상되면 중독에서 사회적으로 불리한 정서적 학습 메커니즘을 가리킬 수 있습니다. 일반적으로이 보상과 관련된 강력한 동기 부여 및 각성 가치를 감안할 때 더욱 뚜렷한 이러한 결핍은 중독에서 뇌 보상 회로가 약물에 의해 '강탈'된다는 생각을 뒷받침 할 것입니다. 보상 처리에서도 배제 할 수 없습니다.

한 fMRI 연구는 코카인 중독 개인과 통제가 지속적인 관심과 강제 선택 작업에 ​​대한 올바른 수행에 대한 금전적 보상을받는 데 어떻게 반응하는지 조사했습니다 70. 컨트롤에서 지속적인 금전적 보상 (작업 블록 내에서 변하지 않고 완전히 예측 가능한 이득)은 왼쪽 측면 OFC가 차등화 된 방식으로 반응하는 경향과 관련이 있습니다 (활동은 양에 따라 단조 적으로 증가 : 높은 이득> 낮은 이득> 반면 DLPFC 및 rostral ACC는 모든 금전적 금액 (높은 또는 낮은 이득> 이득 없음)에 동일하게 반응했습니다. 이 패턴은 비인간 71 및 인간 피험자 72, 73, 74, 75, 76에 문서화 된 상대적 보상 처리에서 OFC의 역할 및주의에 대한 DLPFC의 역할과 일치합니다 77. 코카인 중독 피험자는 컨트롤에 비해 높은 이득을 위해 왼쪽 OFC에서 감소 된 fMRI 신호를 보였으며 왼쪽 OFC와 DLPFC에서 금전적 보상 간의 차이에 덜 민감했습니다. 놀랍게도 코카인 중독자 중 절반 이상이 모든 금전적 가치를 동등하게 평가했습니다 (즉, 미화 10 달러 = 미화 1000 달러) 78. 이러한 등급의 차이의 79 %는 중독 된 피험자의 금전적 보상에 대한 측면 OFC 및 내측 전두엽 (및 편도체) 반응에 기인 할 수 있습니다. 이러한 발견은 더 큰 표본 크기와 더 민감한 작업으로 복제되어야하지만 그럼에도 불구하고 일부 코카인 중독 개인이 보상 가치의 상대적 차이에 대한 민감도를 감소시킬 수 있음을 시사합니다. 인지 된 강화제 구배의 이러한 '평탄화'는 즉각적인 보상 (예 : 사용 가능한 약물)에 대한 과대 평가 또는 편향의 기초가 될 수 있으며 더 크지 만 지연된 보상 80, 81의 할인에 기인하여 지속적인 동기 부여 드라이브를 감소시킬 수 있습니다. 이러한 결과는 잘 관리 된 환경에서 금전적 강화가 약물 금욕을 향상시키는 것으로 나타났기 때문에 치료 적으로 관련이있을 수 있으며 82 임상 결과를 예측하는데도 관련이있을 수 있습니다. 이 아이디어에 따라, 유사한 피험자 집단에서 올바른 성능이 금전적으로 보상 된 작업에서 dACC 저 활성화 정도는 코카인 사용 빈도와 상관 관계가있는 반면, rostroventral ACC (mOFC까지 확장) 저 활성화 정도는 작업- 유도 된 갈망 억제 83. 이러한 PFC ROIs와 코카인 중독 환자의 중뇌에서 단서 반응성과 역 연관이 있었지만 제어 대상에서는 그렇지 않았으며, 이는 자동 약물 반응의 조절에 이러한 ACC 세분을 연루시킵니다.

위에서 설명한 연구에서 피험자는 금전적 보상 중에서 선택하도록 요청받지 않았다는 점에 유의해야합니다. 우리는 건강한 대조군에서 선택성 (다른 보강제보다 약물 선택)이 적을 것으로 예상되는 중독 환자보다 선택기가 선형 함수 (낮은 보상보다 높게 선택)를 따르는 것으로 생각합니다. 특히 갈망과 폭음 . 피험자가 강화제를 선택할 수있게하는 연구는 대부분 실험 동물에서 수행되었습니다. 이 연구는 선택이 주어지면 이전에 약물에 노출 된 동물들이 노벨 티 85, 적절한 모성 행동 86, 심지어는 87, 88, 89 이상의 약물을 선택한다는 것을 보여주었습니다. 이는 약물 노출이 자연적 보상의 인식 된 가치를 감소시킬 수 있음을 나타냅니다. 생존을 위해 필요한. 피실험자가 담배 또는 돈을 얻을 수있는 최근 인간의 신경 이미지 연구에서 가끔 흡연자는 담배보다 돈을 얻으려는 동기가 더 높았고, 의존적 인 흡연자는 돈이나 담배를 얻기 위해 유사한 노력을했습니다. 보상하는 상호 작용에 의한 유사한 그룹이 오른쪽 OFC, 양측 성 DLPFC 및 ACC에서 관찰되었는데, 때때로 흡연자는 담배 피를 예측하는 자극보다는 자극받은 피실험자가 자극받은 피실험자에게 담배 보상을 예측하는 자극보다 높은 자극을 보였다. 그러한 예상 뇌 활동에는 유의 한 차이가 없다. 이 지역들은 또한 의존적 인 흡연자 인 90보다 가끔씩 돈을 더 많이 활성화했다.

이러한 결과는 코카인 중독자 91, 92 (상자 2 참조)에서의 신경 심리 검사에 대한 행동 결과와 함께 약물에 대한 선호도가 경쟁적이며 (때로는 초과하는) 상대적 보상 선호도가 중독에서 어떻게 변할 수 있는지에 대한 우리의 이해에 기여합니다. 다른 보강제에 대한 선호도, 비 약물 관련 보상에 상대적인 가치를 부여하는 능력의 저하.

정서적 인 반응.

위에서 검토 한 여러 연구에서는 우려와 관련이없는 (예를 들어, 약물 관련) 단서에 대한 반응과 비관 심적이지만 정서적으로 자극하는 자극에 대한 PFC 반응을 비교했습니다 .25, 26, 28, 46, 47 (보충 정보 S3 (표)) . PFC는 알코올 중독 피험자의 모든 감정 범주의 이미지에 대한 반응으로 과민 반응을 보였고 28, 헤로인 중독 환자의 기분 좋은 사진에 대한 반응으로 전방 PFC는 저 활성을 보였으며 26, 섭식 장애 환자의 혐오 사진에 대한 PFC 반응은 정상이었습니다 46, 47. 따라서 우리 모델의 예측 (그림 3)과는 달리 약물 관련 단서와 정서적 단서 사이에 PFC 반응에는 차이가 없었지만 이러한 연구에서 약물과 관련이없는 단서가있었습니다. 이 결과와 결과 패턴의 변동성은 다른 요인들 중에서도 적은 수의 연구, 연구 간의 차이 (예 : 표본 크기, XNUMX 차 약물 남용 및 금욕 기간) 및 환자의 민감성에 기인 할 수 있습니다. 사용 된 측정. 향후 연구는 fMRI 또는 ​​PET보다 시간 해상도가 훨씬 더 높은 이벤트 관련 잠재적 기록 또는 뇌파 검사를 사용하여 이점을 얻을 수 있습니다.

연구가 감정적 인 처리를인지 행동 과제로 통합 할 때 명확한 그림이 나온다 (보충 정보 S5 (표)). 예를 들어, 단편 소설을 묘사하는 일련의 만화에서 주인공과 공감할 필요가있을 때, 메스암페타민 중독 환자는 "주인공의 기분을 좋게 할 것"이라는 질문에 대한 통제보다 정답이 적습니다. 통제 대상과 비교하여, 중독 된 개인은 또한이 질문에 대답 할 때 OFC (및 DLPFC의 과다 활성화)에서 저 활성을 보였다. 금욕주의 중독자 93에 대한 한 가지 연구를 제외하고 다른 유사한 연구에서도 얼굴, 단어 또는 복잡한 장면과 같은 정서적 자극 처리가 필요한 작업에 대한 PFC 반응에서 중독 그룹과 대조 그룹 간의 차이점을보고했습니다. 예를 들어, 알코올 중독이있는 남성이 5 가지 얼굴 표정의 강도를 판단 할 때 부정적인 표현은 왼쪽 ACC에서 낮은 활성화와 관련되지만 왼쪽 DLPFC 및 오른쪽 dACC에서는 컨트롤 94에 비해 더 높은 활성화와 관련됩니다. 또한, 코카인 사용자는 건강한 대조군과 비교하여 불쾌감을주는 (대 쾌감) 표정 동안 양측 DLPFC에서 쾌적한 (중립적 인) 사진 및과 활동성 (hyperactivations) 세트를 제시하는 동안 문자 및 차별적 인 PFC hypoactivations를 보였고, pictures95. 유사하게, 건강한 대조군과 비교하여, 마리화나 흡연자는 마스킹 된 성난 얼굴 (중립 얼굴 대)의 제시에 대한 응답으로 ACC 저 활동성 및 오른쪽 DLPFC 및 열등 정면 이랑과 활동을 나타냈다. ACC의 반응은 약물 사용 빈도 및 양극성 ACC 반응과 요가 카나비노이드 수치 및 알코올 사용량 96의 상관 관계가 있습니다. 대조적으로, 왼쪽 dACC는 영향력 매칭 작업에서 얼굴에 대한 정서적 표현을 판단 할 때 (추상적 인 모습의 형상을 판단하는 것과 대조적으로) 대조군에 비해 메스암페타민 의존성 과목에서 지나치게 활동적이었고, 이는 자기보고 된 적대감 및 대인 관계 민감도와 관련이 있었다. 중독 된 과목 97.

종합 해보면, 이러한 연구는 DLPFC가 통제 대상, 특히 부정적인 감정에 비해 중독 된 개인의 감정 처리 중에 과잉 활동적임을 나타냅니다. ACC는 혼합 된 결과를 보여 주지만 과잉 행동보다 저 활동성을 보여주는 연구가 더 많습니다. DLPFC 과잉 행동이 ACC 저 활동을 보상 할 수 있으며, 이는 대부분의 연구에서 약물 남용자와 건강한 대조군 간의 작업 수행 차이가 없음을 설명 할 수 있습니다. 불리하거나 충동적인 행동은 스트레스, 갈망 또는 더 어려운 작업과 같은 더 큰 정서적 각성 도전 중에 관찰 될 수 있습니다. 분명히 제안 된 모델 (그림 3)과 관련하여 이러한 영역의 역할을 더 잘 이해해야합니다. 고차원 PFC 실행 기능 (DLPFC에 의해 매개 됨)을 조기에 모집함으로써 부정적인 정서적 각성이 중독 된 개인, 특히 제한된인지 제어 리소스에 추가 부담을주는 상황에서 약물 사용 위험을 높일 수 있습니다. 이 해석은 약물과 비 약물 관련 프로세스 간의 경쟁과 모델의 '콜드'프로세스와 '핫'프로세스 간의 경쟁과 일치합니다 (그림 3c).

위의 여러 연구에서 부정적인 가치가있는 자극을 사용했지만, 중독 된 개인의 비 약물 강화제에 대한 변경된 민감도가 돈 손실과 같은 부정적인 강화제에도 적용되는지 여부에 대한 질문이 남아 있습니다. 동물 연구에 따르면 '중독 된'피험자는 약물이 전기 충격을받는 것과 관련이 있더라도 지속적인 약물 탐색을 나타냅니다 99. 인간의 경우 금전적 손실 중 흡연자 및 금전적 이익 중 도박꾼의 우복 측 PFC의 저 활성화가보고되었습니다 100 (보충 정보 S5 (표)). 더 많은 연구가 분명히 필요하지만, 중독에서 부정적인 강화제에 대한 민감도 감소의 의미는 긍정적 강화제 (예 : 바우처 및 특권)에 더해 부정적인 강화제 (예 : 감금)가 점점 더 많은 사람들의 관리에 사용되는 것과 같은 실질적인 영향을 미칩니다. 마약 남용자. 가장 효과적인 강화제 유형과 용량을 선택하여 개입을 최적화 할 수 있습니다. 향후 연구는 중독 된 개인이 PFC 기능의 변경으로 인해 쉽게 지루하거나, 좌절하거나, 화를 내거나, 두렵기 때문에 약물 복용에 의지 할 수 있는지 확인하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이러한 감정을 경험하기위한 낮은 임계 값 또는 이러한 감정을 경험할 때 목표 지향적 행동을 지속 할 수 없음 (예 : 지루한 작업 완료)은 아래에서 검토 한 바와 같이 억제 조절 장애 (즉, 충동 강화)와 관련이있을 수 있습니다. 코카인 중독자에서 PFC 활동은 노력의 지속 가능성을 측정하고 치료 활동에 부적절한 참여를 초래할 수있는 인센티브 지속주의 과제 101를 반복적으로 제시하기 위해 조기에 습관화됩니다.

중독에서의 억제 조절

약물 중독은 경미하지만 만연한인지 장애 102로 표시되며, 그 과정을 가속화하거나 지속적인 금욕을 위협하거나 103 또는 치료로 인한 소모를 증가시킬 수 있습니다 104, 105. PFC는 주의력, 작업 기억력, 의사 결정 및 지연을 포함하여 이러한인지 과정 중 많은 부분에 필수적입니다. 할인 (표 1), 다른 곳에서 검토 한 바와 같이 중독 된 개인에서 모두 타협됩니다 106. PFC의 또 다른 중요한인지 기능은 자제력이며, 여기서는 중독에서이 과정에서 PFC의 역할에 중점을 둡니다 (보충 정보 S6 (표)). 자기 통제는 특히 행동이 최적이나 유리하지 않거나 잘못된 행동으로 인식 될 때 행동을 안내하거나 중지하는 사람의 능력을 의미합니다. 약물의 파괴적인 결과에 대한 일부 인식에도 불구하고 (중독의 질병 인식에 관한 아래 섹션 참조) 약물에 중독 된 개인은 과도한 약물 복용을 억제하는 능력이 손상 되었기 때문에 이는 중독과 관련이 있습니다. 자기 통제의 핵심 작업 인 억제 통제 장애는 약물을 조달하기 위해 범죄 활동에 참여하고 위에서 제안한 것처럼 부정적인 감정 조절 장애의 기초가 될 가능성이 높습니다. 이러한 장애는 개인이 중독에 걸리기 쉽게 만들 수 있습니다. 이전 보고서 107와 마찬가지로, 생후 첫 108 년 동안의 아동의 자제력은 생후 XNUMX 년 동안의 물질 의존성을 예측합니다 XNUMX.

Go / no-go 및 중지 신호 반응 시간 작업.

억제 제어를 측정하기 위해 종종 사용되는 작업은 go / no-go 작업과 stop signal reaction time task (SSRT)입니다. 이동 / 노지 작업에서 코카인 중독자는 통제보다 누락 및 위임 오류가 더 많이 나타 났으며 이는 중지 시범 동안 XXXAC의 저 활성으로 인한 것입니다. 다른 연구에서, 코카인 사용자에서의 이러한 억제 적 행동 적 결핍은보다 높은 작업 기억 부하에 의해 악화되었다. 다시 말하면, dACC 저 활성은 불완전한 작업 수행 109과 관련이 있습니다. 마찬가지로, 헤로인 중독자들은 ACC / 내측 PFC110에서 저 활성과 함께 이동 / 노 이동 작업에서 반응 시간이 느린 것으로 나타났습니다. SSRT 결과는 해석하기가 더 어렵습니다. 예를 들어, ACC는 코카인 중독 남성의 반응 억제 실패와 비교하여 성공적인 반응 억제 기간 동안 저 활동성이었고, 그들의 행동 수행은 controls111와 유사했다. ACC는 또한 금욕적인 알코올 중독 환자, 특히 fMRI scan112시 높은 알코올 충동을 가진 피험자에서 신중한 행동 조절과 위험을 감수하는 동안 행동이 저조했습니다. 대조적으로 ACC는 억제 오류 동안 과다 활동성을 나타냈다. 아마도 금주 모임의 알코올 중독자가 ACC보다 정지 신호를 모니터링하는 데 더 많은주의를 기울 였기 때문일 수있다. PFC의 다른 지역에서 증가 된 활동은 113 시간 제한 후 담배 흡연자에서도보고되었지만 (증가 된 지역 활성화에 대한 기대와 달리) 정확도는 113 (보충 정보 S24 (표)) 감소했습니다.

이러한 연구 결과의 큰 변동성은 다른 변수뿐 아니라 분석의 차이, 비교 유형 및 그룹 간의 실적 차이로 인해 발생할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 dACC가 이러한 억제 제어 작업 동안 저 활성 인 패턴이 나타나고 이러한 저 활동성은 주로 금욕 기간이 짧을수록 성능 저하와 관련이 있습니다. 표적화 된인지 행동 적 개입은이 장애를 완화시킬 수 있습니다. 예를 들어 유익한 큐잉 (임박한 노 시도에 대한 경고 제공)은 이동 / 중단 작업에서 억제 제어를 강화했으며, 이는 메스암페타민 중독 환자 115에서 향상된 ACC 활성화와 상관 관계가있었습니다. 이러한인지 행동 적 개입은 신경 재활 운동으로 사용될 수 있으며, 약물의 동시 투여와 결합 될 수있다.

Stroop tasks.

 억제 조절은 색상 단어 Stroop task116를 사용하여 평가할 수도 있습니다. 이 작업에 대한 부적절한 시도 중에 느린 성능과 더 많은 오류가 PFC 기능 장애의 특징입니다. Neuroimaging 연구는 dACC와 DLPFC가 충돌 감지 (dACC)와 해상도 (DLPFC) 117에서 이러한 지역에 대한 별개의 역할을 가지고이 작업 118, 119, 120에 관련되어 있음을 보여주었습니다.

중독 된 개인의 컬러 단어 스트 루프 (Stroop) 작업을 사용하는 연구는 위에보고 된 결과를 대부분 반영하는 결과를보고합니다. 예를 들어, 코카인 남용자는 부적당 한 시도에 비해 부적당 한 시도 동안 왼쪽 dACC와 오른쪽 DLPFC에서 CBF가 더 낮았지만, 오른쪽 ACC는 반대의 패턴을 보였다. 더욱이, 우측 ACC 활성화는 코카인 사용 121 (부수적 인 정보 S6 (표))과 부정적 상관 관계가 있었다. 마리화나를 사용하는 남성의 경우이 업무 중 CBF가 낮 으면 국소 ACC, 통풍 PFC 및 DLPFC122를 포함한 여러 PFC 지역에서보고되었습니다. 메스암페타민 의존 피험자는 또한이 task123을 수행하는 동안 dACC 및 DLPFC를 포함하는 억제 조절 네트워크에서 저 활성을 나타내었다. 114 이상으로 금식 한 후 담배를 피운 담배 흡연자는 반응 시간이 느려지고 dACC가 향상되고 색 단어에 대한 부적절한 시도에 대한 DLPFC 반응이 감소했다 Stroop task12 (보충 정보 S124 (테이블)). 중요한 것은 fMRI 연구 결과 코카인 중독 환자 4의 치료 시작 시점 예측 치료 전 10 주 전에 컬러 워드 스트 루프 (Stroop) 작업 중 흉부 내 PFC (Brodmann area 32 및 8)가 활성화되었음을 나타냅니다.

이 작업의 정서적 변형에서, 알코올 중독자에 대한 알코올 관련 단어와 같이 특정 개인의 관심 영역과 관련된 감정적 단어 또는 그림 대신 컬러 단어가 대체됩니다. 고전적인 Stroop 테스트와 정서적 Stroop 테스트 모두 작업을 완료하는 데 필요한 자극 속성에 선택적으로주의를 유지하면서주의를 산만하게하는 자극 정보에 대한 반응을 억제해야하는 필요성을 포함하지만, 감정적 Stroop 작업 만 감정적 관련성을 산만하게 사용합니다. 이러한 정서적 Stroop 디자인은 중독에서 변경된 PFC 활동을 잠재적으로 더 구분할 수 있습니다. 모든 유형의 갈등에 일반화 할 수 있습니까? 아니면 약물 관련 맥락에서 갈등 중에 구체적으로 발생합니까?

흥분제 사용자의 fMRI 연구는 약물 관련 단어에주의 집중을 나타 냈습니다. 중독 된 개인은 대조군이 아닌 약물 관련 단어에 더 많은주의를 기울였습니다 (마약 관련 단어의 정확한 식별 지연 시간의 중간 값에서 중간 값을 뺀 값으로 측정 됨) 일치하는 중성 단어의 정확하게 식별 된 색의 응답 대기 시간), 이는 강화 된 좌심실 PFC 반응과 상관 관계가 있었다. 이러한 반응은 색 단어 Stroop task126에서 관찰되지 않았습니다. 유사하게 마약 관련 사진은 담배 흡연자 127의 업무 관련 정보에 대한 dACC 반응을 증폭 시켰습니다. 이 연구 결과는 중독에서 약물 관련 단서가 산만 함으로 나타나서 (따라서주의를 기울이는)인지 과정에 초점을 맞추기 위해 더 많은 하향식 자료가 필요하다는 것을 시사한다. 이러한 결과 및 다른 결과와의 충돌 128은 마약 관련 단어가 성능 저하 또는 오류 발생과 관련이없는 현재 코카인 사용자에 대한 연구입니다 .83, 129. 이러한 불일치는 연구 참여자의 과제 설계 또는 치료 추구 상태와 관련 될 수있다. 우리는 마약 관련 단어와 중립적 인 단어 사이의 강화 된 갈등이 마약을 금하려고하는 개인을 특징으로한다는 것을 예측합니다. 담배 흡연자에 대한 그러한 증거에 대한 증거는 최근 130에 게시되었습니다.

억제 제어 작업 동안 약물 투여의 효과.

중독 된 개인의 감정 조절 및 억제 조절의 결핍과 직접 약물 투여 (위 및 보충 정보 S2 (표) 참조)에 의한 PFC 활동의 향상은 함께자가 약물 치료 가설 131, 132를 뒷받침 할 수 있습니다.이 가설에 따르면 약물자가 투여 -그리고 PFC 활동의 관련 증가-약물 중독 개인에게 존재하는 정서적 및인지 적 결함을 개선합니다. 이러한자가 투약 효과는 헤로인 의존성에 대한 표준 작용제 대체 요법으로 메타돈 (합성 오피오이드)을 사용함으로써 입증 된 바와 같이 치료 커뮤니티에서 이전에 인식되었습니다. fMRI 연구에서 헤로인 관련 신호를 보는 것은 헤로인 중독 개인의 투약 전 메타돈 세션 동안보다 투약 후 양측 OFC133에서 신호 관련 반응의 감소와 함께 투약 후 갈망 감소와 관련이있었습니다 (보충 정보 S4 (표)). 경험적 지원이 코카인 중독자에게 유사한 효과를 내기 위해 축적되기 시작했습니다. 예를 들어, 코카인 사용자의 정맥 내 코카인 (세포 외 도파민 수준을 증가)은 이동 / 중지 작업에서 억제 제어를 개선했으며 이는 ACC 활동의 정상화 및 작업 중 오른쪽 DLPFC 활성화와 관련이있었습니다 134. 정맥 MPH (세포 외 도파민 수치도 증가)는 코카인 남용자에서 SSRT 성능을 유사하게 향상 시켰으며, 이는 왼쪽 중간 전두엽 피질의 억제 관련 활성화와 양의 상관 관계가 있었고 복부 PFC의 활동과 음의 상관 관계가있었습니다. MPH 이후 두 지역의 활동은 정규화 경향을 보였습니다 135. PET 연구에 따르면 구강 MPH는 코카인 중독 개인에서 코카인 관련 신호에 노출 된 후 측면 OFC 및 DLPFC를 포함한 변연 뇌 영역의 대사 감소를 약화 시켰습니다 136. 또한 코카인 중독 개인과 대조군 모두에서 약물 관련 정서 Stroop 작업 동안에 충동 성의 일반적인 척도 인 커미션 오류를 감소 시켰으며, 중독 된 개인에서 이러한 감소는 rostroventral ACC의 활성화 정상화 (확장 mOFC) 및 dACC; MPH 투여 전 dACC 작업 관련 활성화는 더 짧은 평생 알코올 사용과 관련이있었습니다 137 (그림 4). MPH의 노르 아드레날린 효과가 코카인 사용자의 '정규화'효과에 기여하는지 여부 또는 방법에 대해서는 아직 연구되지 않았지만, 이러한 결과를 종합하면 MPH의 도파민 강화 효과가 중독 된 개인의 행동 변화를 촉진하는 데 사용될 수 있음을 시사합니다. 예를 들어 자제력 향상), 특히 MPH 치료가 특정인지 개입과 결합 된 경우.

그림 4 | 코카인 중독에서 앞 피질 피질 활동과 기능에 대한 경구 용 메틸 페니 데이트의 효과

Methylphenidate는 기능성 MRI cingulate 반응을 향상시키고 코카인 중독이있는 개인의 현저한 (감작 된 큐 반응성) 인식 과제에 대한 커미션 오류를 감소시킵니다. a | 코카인 중독 환자에서 위약과 비교하여 메틸 페니 데이트 (MPH)에 대한 반응이 개선 된 대뇌 피질의 축 맵. 이 부위는 내측 orbitofrontal 피질 (mOFC, Brodmann area 24 and 32)까지 연장되는 등 전방 대머절 피질 (dACC, Brodmann 부위 10 및 32) 및 방광 외상 ACC (rvACC)입니다. 정품 인증의 유의 수준 (T 점수)은 색으로 구분됩니다 (색 눈금으로 표시). b | 마약 관련 단어 및 정확도 처리 과정에서 mOFC (x = -9, y = 42, z = -6, 브로드 만 영역 10 및 32)까지 확장되는 rvACC의 BOLD 신호 (위약 대비 % 신호 변화로 표시) 간의 상관 관계 fMRI 과제 (양쪽 모두 델타 점수 : MPH에서 위약). 대상은 코카인 사용 장애를 가진 13 환자와 건강한 대조군 인 14입니다. 그림은 Ref. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. 모든 권리 보유.

정서적 또는인지 적 조절 도전에 대한 뇌 - 행동 반응의 정상화에 대한 도파민 작용제의 효과는 강박제 사용 126 또는 기저선 자기 통제 및 평생 약물 사용과 같은 다른 개인차의 패턴에 달려 있지만 유의할 점은 이러한 가능성 더 큰 표본 크기로 연구해야한다. 또한 비 도파민 성 탐침 (예 : 콜린성 또는 AMPA 수용체 작용제)은 코카인 중독 치료제 인 138에 대한 추가 약리학 적 표적을 제공 할 수 있습니다.

요약하면, 약물 중독에서 억제 제어에 대한 연구 결과는 약물 중독 환자에서 저 활성 및 저해 억제가 있음을 시사한다. 강화 된 PFC 활성은 단기간 금욕 후에, 약물 관련 단서 및 약물 자체 (또는 유사한 약리학 적 약제)에 노출되면보고되었다. 그러나 약물 노출이 이러한인지 과제에서 더 나은 수행과 관련되어 있지만 단기간 금욕과 약물 관련 단서 노출은 과제 수행에있어 반대 결과를 낳습니다. 제안 된 모델 (그림 3)의 맥락에서 볼 때, 남용 의약품은 일시적인 구호를 제공하지만, 이러한 약물을 사용한 만성적 인자가 투약은 장기간에 걸친 결과 - 저해 조절 메커니즘 감소 및 관련 정서적 붕괴 -로 완화 될 수 없다 단기간 금욕에 빠지며 마약 관련 단서에 노출되면 재연되는 경향이있다. 경험적으로 근거가 있고 표적으로 한 약리학 적 및인지 적 행동 중재를 관련 보강제와 함께 사용하여 이러한 기능을 정상화하는 것이 중독 치료의 목표가되어야합니다.

중독에서의 질병 인식

우리 내부 세계에 대한 통찰 능력 (수용성을 포함하지만 고차원의 정서적, 동기 부여 및인지 적 자기 인식으로 확장)은 부분적으로 PFC에 의존합니다. 위에서 검토 한 중독 환자의 PFC 기능 장애를 감안할 때, 행동 장애의 정도 또는 치료 필요성에 대한 제한된 인식이 전통적으로 마약 중독에서 '거부'로 간주되어 왔던 원인이 될 수 있습니다. , 중독 된 환자가 자신의 결점을 완전히 파악할 수 있지만이를 무시하기로 선택한다는 가정은 잘못된 것일 수 있습니다. 실제로 최근 연구에 따르면 중독 된 개인이 질병의 심각성 (즉, 약물을 찾고 복용하는 행동과 그 결과)을 완전히 인식하지 못하고 있으며 이는 통제 네트워크의 결함과 관련이있을 수 있습니다 139.

여러 연구에서 중독에 대한 자기 인식과 실제 행동 사이의 분리에 대한 증거를 제공했습니다. 예를 들어, 건강한 통제에서 금전적 보상을받는 강제 선택 지속주의 과제의 중립적 단서에 비해 높은 금전적 조건에 대한 응답의 속도와 정확성은 과제에 대한 자기보고 참여와 상관 관계가있었습니다. 대조적으로, 코카인 피험자들의 작업 참여에 대한 보고서는 실제 작업 수행과 분리되어 자기보고 동기와 목표 중심 행동 사이의 불일치를 나타냅니다 70. 참가자들이 네 가지 사진 유형에서 선호하는 사진을 선택한 다음 가장 많이 선택한 사진 유형을보고하는 최근 개발 된 작업을 사용하여 자기보고와 실제 선택 간의 불일치 (자신의 선택 행동에 대한 통찰력이 부족함을 나타냄)는 다음과 같습니다. 최근 코카인 사용 빈도와 상관 관계가있는 금욕 사용자에서도 식별 할 수 있었지만 현재 코카인 사용자에게서 가장 심각했습니다 91.

이러한 해리의 기본 메커니즘은 원숭이에서 OFC 병변이 발생한 후 발생하는 것으로 나타 났던 것과 같이 반전 학습 동안 행동 및 자율 반응의 분리 일 수 있습니다 140. 인간에게도 유사한 신경-행동 분리에 대한 몇 가지 증거가 있습니다. 위에보고 된 과제를 사용한 사건 관련 잠재적 연구에서, 대조군 피험자들은 중성 단서 상태와 비교하여 고액 상태에서 변화된 전기 피질 반응과 반응 시간을 보였으며이 두 가지 동기 부여 된주의 측정은 상호 연관되었습니다. 이 패턴은 돈에 정확하게 반응하는 능력 (즉,이 강화제에 대한 행동 적 유연성이 높을수록)이 최근 코카인 사용 빈도와 음의 상관 관계가있는 코카인 중독 그룹에서는 관찰되지 않았습니다 70. 또 다른 연구에 따르면 도박 작업에서 통제 대상의 선택은 실제 오류와 허구 오류 모두에 의해 유도되는 반면, 담배 흡연자는 가상 오류가 강력한 신경 반응을 유도 했음에도 불구하고 실제 오류에 의해서만 유도되었다 141 중독의 신경 행동 해리에. 제안 된 모델 (그림 142)에서이 메커니즘은 고차원인지 제어 영역에서 정서 처리 및 조건 응답과 관련된 영역으로의 입력 감소로 표현됩니다.

중요한 것은 인간의 경우 이러한 신경-행동 분리는 환자의 자기보고를 가족이나 치료 제공자와 같은 정보 제공자의보고와 비교하거나 신경 심리학 테스트에서 객관적인 성과 측정 값과 비교하여 검증 할 수 있다는 것입니다 137. 자체보고 측정은 그러한 분리에 대한 중요한 일견을 제공하지만, 자체보고의 한계를 고려할 때보다 객관적인 통찰력 및 인식 측정의 개발은 연구 및 임상 목적 모두에 중요하다는 것을 기억하는 것이 중요합니다. 두 가지 유망한 조치는 오류 인식과 영향 일치입니다. go / no-go 작업의 오류 인식은 젊은 마리화나 남용자에게서 감소하는 것으로 나타 났으며 이는 양측 DLPFC 및 오른쪽 ACC의 감소 및 현재 약물 사용 증가와 관련이 있습니다 143. 메탐페타민 의존적 피험자에서 양측 복측 PFC는 정서 일치 동안 저 활동적이었고 이것은 더 많은 자기보고 된 alexithymia144와 관련이 있습니다. 약물 사용의 심각성에 대한 더 나은 인식이 알코올 중독 치료 후 최대 145 년 동안 실제 금욕을 예측 했으므로 1,이 새로운 연구 라인은 약물 중독 재발에 대한 우리의 이해를 크게 향상시킬 수 있으며, 예를 들어 현재 이용 가능한 중재 접근법을 잠재적으로 개선 할 수 있습니다 맞춤형 개입에 대한 자각을 감소시킨 중독 된 개인.

연구 제한 및 향후 방향

이 검토의 주요 한계점은 다른 모든 피질의 뇌 영역과 피질 하부 구조를 배제하는 PFC에 대한 우리의 선택적 집중이다. 고차원 집행 기능과 하향식 제어를 지원하는 아키텍처는 복잡하며 PFC 이외에 상위 두정 피질, 뇌줄, 시상 및 소뇌 147와 같은 다른 영역을 포함하는 몇 가지 기능적 네트워크를 포함하는 것으로 생각됩니다. 결과적으로 횡단면 인간 신경 영상 연구의 내재적 인 한계를 고려할 때 인과 관계의 속성은 피해야한다. 즉, PFC는이 검토에서 기술 된 적자를 직접적으로 유도 할 수 없다. 중독에서 이러한 기능 네트워크의 붕괴가 탐구되는 미래의 메타 분석은 실험실 동물에서의 기계 론적 연구의 결과에 젖어 있어야합니다.

검토 된 많은 연구에서 주목할만한 문제는 전체 뇌 분석의보다 엄격한 통계적 보정이 결여 된 기능적 ROI 분석의 사용과 관련됩니다. 예를 들어, 저전력 문제를 극복하기 위해보고 된 결과는 때로는 모든 과목에서 모든 업무 조건에 중요한 결과를 보여주는 지역의 사후 분석으로 제한됩니다. 주요 (예 : 그룹 또는 유형의 자극) 또는 상호 작용 효과 또는 작업 수행 또는 임상 최종 점수와의 상관 관계에 대한 전뇌 분석은 일관되게 수행되지 않습니다. 따라서 이러한 ROI 결과는 유형 I 오류를 나타낼 수 있지만 탐구 현상과 관련된 핵심 신경 기질 (예 : 갈망 또는 갈망 관리)을 놓칠 수 있습니다. 사후 분석의 한계를 우회하는 방법은 전체 뇌 분석을 수행하고 사전 정의 된 해부학 적 ROIs148, 149를 사용하는 것입니다.이 방법은 여러 연구에서 ROI의 명명법을 표준화하는 데 도움이 될 수 있습니다. 다른 일반적인 문제는 실제 데이터의 불완전한 표현 (예 : 평균 및 분산을 제공하지 않거나 상관 관계를보고 할 때 산점도를 제공하지 않음)과 관련이 있습니다. 이는 효과 방향 (활성화 대 비활성화)을 흐리게하고 잠재적으로 게시 된 결과 (예 : 과다 활성화는 높은 활성화 또는 기준선에서의 비활성 감소)를 나타낼 수 있습니다. 요약하면,이 분야는 이미징, 작업, 분석 및 대상 특성화와 관련된 절차의 표준화의 이점을 얻을 수 있습니다. 이는 결과의 해석 가능성을 용이하게합니다. 표준화는 여러 실험실의 데이터 세트 통합을 위해 매우 중요합니다. 이러한 데이터 풀링은 유전자, 뇌 발달, 뇌 기능 및 이러한 과정에서의 약물 효과 간의 상호 작용을 이해하는 데 목적이있는 유전 연구에 특히 중요합니다. 예를 들어, 대형 영상 데이터 세트의 생성은 중독에 대한 취약성과 관련된 유전자가 급성 및 반복적 인 약물 노출 후 인간의 뇌에 어떤 영향을 미치는지 이해하는 데 중요 할 것입니다. 또한 기능적 연결성 150의 MRI 이미지를 위해 최근 수행 된 것처럼 대형 이미징 데이터 세트를 통합 할 수있게 됨으로써 향후 중독의 신경 생리학에 대한 더 나은 이해가 가능해 지므로 앞으로 치료법을 안내하는 바이오 마커 역할을하게 될 것입니다.

보상 성 저해 과정에서 적절한 PFC, 특히 ACC와 DLPFC를 관련시키는 몇 가지 예외가 있지만, 여기에서 검토 된 데이터는 중독 된 개인의 뇌 변화의 측 방향화를 나타내는 명확한 패턴을 보여주지 못한다. 그러나, 수평화는 검토 된 연구에서 조사의 초점이 아니 었습니다. 코카인 학대자 151의 손가락 두드리기 중 파열 된 측면에 대한 증거가 있다는 것을 감안할 때, 중독에서 iRISA의 PFC 측 향화를 구체적으로 조사한 연구가 필요합니다. 또한 약물에 대한 반응과 중독으로의 전환에있어 성별 차이가 분명하고 이미징 연구가 인간 두뇌의 성적 이형 특성에 대한 이해를 높이고 있습니다. 그러나 지금까지 중독에서 PFC의 역할에있어 성별 차이에 초점을 맞춘 잘 통제 된 연구는 거의 없었습니다. 대신에 많은 연구에서 여성 또는 남성 과목 (대부분 남성)을 사용합니다. 연구는 또한 다른 개인적 특성의 잠재적으로 조절 효과를 탐구하기 위해 필요하다. (예 : 우울증은 중독 된 사람 152의 적자를 악화시킬 수 있음) 및 약물 사용기능 및 금욕 기간 (예 : 코카인은 코카인의 기본인지 기능을 감소 시키거나 감퇴시킬 수 있습니다.) 코카인의 NUMX 또는 emotional153 장애 - 진술 한 개인). 종단 적 연구는 PFC 기능이 회복되기를 희망하여 마약을 삼가 한 사람들에게 특히 중요한 이슈들을 조사 할 수있게 해줄 것이다. 더욱이, 여러 종류의 약물 남용 물질을 비교하면 특정 약물에 특정한 요인과 중독 집단 전반에 공통적 인 요인을 구별 할 수 있습니다. 중독에서의 신경 및 행동 변화의 이질성을 소음으로 대우하는 대신 연구는 주요 질문에 답하는 목표로 탐구 할 수 있습니다. iRISA의 PFC 기능 장애는 다른 중독 환자보다 더 중독됩니까? 자가 약물 치료가 다른 사람보다 약물 중독을 더 많이 유발합니까? 예외 (예를 들어, 대부분의 알코올 중독자가 니코틴 중독 인 것)보다 더 규칙적인 병적 인 약물 사용은 중독에서 신경 생물학에 어떤 영향을 미칩니 까? 이 결과가 치료 결과 및 회복에 미치는 영향은 무엇입니까? 가장 중요한 것은 중독에서 기능하는 PFC에 대해 이러한 실험실 결과를 사용하여 효과적인 치료 중재 계획을 알리는 방법은 무엇일까요?

요약 및 결론

일반적으로, 신경 영상 연구에 따르면 약물 중독 환자의 일반화 된 PFC 기능 장애 패턴이 드러났는데, 이는 약물 사용 증가, PFC 관련 작업 수행 악화 및 재발 가능성 증가와 같은 부정적인 결과와 관련이 있습니다. 약물 중독 환자에서 코카인 또는 기타 약물을 복용하고 약물 관련 단서를 제시 할 때 광범위한 PFC 활성화는 고차원의 정서적 및인지 적 문제에 노출되는 동안 및 / 또는 자극을받지 않은 경우 장기간 금단 상태에서 광범위한 PFC 저 활동으로 대체됩니다. 중독과 가장 관련이있는 PFC 역할에는 개인에게 유리하지 않은 행동을 종료하기위한 자기 통제 (즉, 감정 조절 및 억제 통제), 목표 중심에 참여하는 데 필요한 눈에 띄는 귀속 및 동기 부여 각성의 유지가 포함됩니다. 행동 및 자기 인식. PFC 영역 간의 활동은 고도로 통합되고 유연하기 때문에 어느 한 영역이 여러 기능에 관여하지만 등쪽 PFC (dACC, DLPFC 및 하 전두 이랑 포함)는 하향식 제어 및 메타인지 기능에 주로 관련되어 있습니다. , 감정 조절 (약물 및 약물 관련 단서에 대한 인센티브 salience 조절 및 할당 포함)의 복측 PFC (아속 ACC 및 mOFC 포함), 자동 반응 경향 및 충동 성의 복측 PFC 및 측방 OFC (표 1). 이러한 PFC 영역의 기능 장애는 갈망, 강박 적 사용 및 질병의 '거부'및 치료의 필요성 (약물 중독의 특징적인 증상)의 발달에 기여할 수 있습니다. 이 PFC 기능 장애는 경우에 따라 약물 사용에 앞서 약물 사용 장애를 일으킬 수있는 취약성을 부여 할 수 있습니다 (박스 3). 인과 관계의 방향에 관계없이 여기에서 검토 된 신경 영상 연구의 결과는 특정 바이오 마커가 개입 목적으로 표적화 될 수 있다는 가능성을 시사합니다. 예를 들어, 이러한 PFC 이상은 집중적 인 약물 남용 예방 노력의 혜택을 가장 많이받을 어린이와 청소년을 식별하는 데 사용될 수 있으며, 약물은 이러한 결핍을 개선하고 중독 된 개인이 재활 치료에 참여하도록 도울 수 있습니다.

박스 3 | 마약 사용의 취약성과 경향

약물, 가족력 또는 유전자 다형성과 그 상호 작용에 대한 태아 노출과 같은 사전 병적 인 취약성이 어떻게 미래의 개입 및 예방 노력을 설계하는 데 중요한지에 대한 연구가 전립선 피질 (PFC) 기능에 영향을 미친다. 이 연구들은 약물 사용과 중독에 취약한 명확한 바이오 마커를 표적으로하는 것이 중요하다는 것을 강조합니다. 예를 들어, 무거운 (DFP) 환자에서 전 안부 대뇌 피질 (CBF) 감소 (-10 %) 및 외측 PFC (DLPFC) (9 %) 및 전 안검 피질 (ACC) (12 % 출생 후의 코카인 노출²⁰¹. 과 활동성 PFC는 MDMA의 젊은 사용자들에서도보고되었다²⁰², 마리화나²⁰³ 또는 알코올²⁰⁴ 그들이 정상적으로 수행 한 이동 / 이동 작업 중 (보충 정보 S6 (표)). 유사하게, 알콜 성 부모를 가졌지 만 탄력성이있는 대조군 어린이 및 대조군과 비교했을 때, 알콜 성 부모를 갖고 음주에 취약한 (사춘기 동안 음주가 문제가되는 정도에 따라 분류 된) 어린이는 과다 활동성의 등쪽 PFC를 보였으 나, 감정적 인 단어를 조용히 읽었을 때 행동상의 차이가 없었음에도 불구하고 양측 안와 외 피질 (OFC)이 저 활동성이었다. 전체 표본에서 그와 같은 등쪽 PFC 과다 활동은보다 외현 화 증상과 침략과 관련이있다²⁰⁵ (보충 정보 S5 (표)). 따라서 PFC 활동의 그러한 변화는 (동일한 업무 수행으로 증명되는 바와 같이) 단기간에 보상적일 수 있지만 장기적으로는 이러한 개인에 대한 물질 남용 및 중독을 촉진 할 수있다.

중독 발생에 대한 그러한 취약성의 기초가되는 메커니즘 또는 중독에 대한 방어를 부여하는 메커니즘은 변화된 도파민 성 신경 전달을 포함 할 수있다. 예를 들어, 선조체 도파민 D2 수용체 이용 가능성 및 지역적 PFC 대사는 젊은 가족의 알콜 성 가족 구성원이 가족력이없는 피험자보다 높았으며, 이는 중독 된 개인에서 흔히보고되는 결과와 반대입니다 (박스 2; 만나다 보충 정보 S7 (표))²⁰⁶. 알코올 남용의 가족력이있는 사람들은 낮은 양성 감정을 보였고, 이는 낮은 선조체 도파민 D2 수용체 가용성 및 낮은 OFC 대사와 관련이 있었다. 그러므로 알코올 남용의 가족력이있는 개인에서 PFC의 높은 도파민 D2 수용체 가용성 및 강화 된 대사 활성은 긍정적 인 감정의 수준을 증가시킬 수 있습니다 - 그럼에도 불구하고 이것은 건강한 대조군의 수준 이하로 유지 될 수 있음 - 중독 발달에 대해 이들 개인을 보호했다. 그러한 보호를 유지하기위한 최적의 조건이 필요하고, 차선의 조건 (예 : 만성 스트레스)이 나중에 같은 개인을 중독에 노출시킬 수 있지만, 이는 종단 연구에서 결정되어야한다. 뇌 기형과 같은 다른 메커니즘²⁰⁷중독에 취약성을 부여하는 데에도 중요 할 수 있습니다.

중독에 대한 취약성에 대한 유전 적 기여 또한 중요합니다. 예를 들어 cannabinoid 수용체 1 (CB1) 또는 지방산 아미노 가수 분해 효소 1 (FAAH; 내인성 cannabinoid를 대사하는 효소)를 코딩하는 유전자의 위험 대립 유전자를 가진 일반 마리화나 사용자는 변연 PFC 영역에서 약물 관련 큐 반응성이 더 컸다²⁰⁸. 중요한 것은, 환경 적 상호 작용에 의한 그러한 유전자는 미래의 불리한 행동을 예측하는 데 사용될 수 있다는 것이다. 예를 들어, 건강한 청소년 소녀의 체질량의 1 증가는 음식 관련 신호에 의해 유도 된 외측 OFC의 활성화에 의해 예측 될 수 있지만, 도파민 성 위험 대립 유전자 인 도파민 수용체 D4 (DRD4) 7- 반복 대립 유전자 또는 DRD2 TaqIA A1 대립 유전자²⁰⁹. 최근의 연구는 또한 특정 다형성과 산전 - 약물 노출을 포함한 가족력 간의 상호 작용이 OFC 발달에 영향을 미칠 수 있다고 제안했다^{210, 211}. 예를 들어 최근의 한 연구에서는 중간 OFC (mOFC) 회백질 양이 모노 아민 옥시 다제 A 유전자형에 의해 조절되어이 유전자의 저 활성 변이체가 코카인 중독자 개체에서 mOFC 회색질 물질 감소를 일으킨다는 것을 보여 주었다²¹², 이것은 코카인의 수명이 더 오래 지속되는 것과 관련이있다.

링크

더 자세한 정보

• Rita Z. Goldstein의 홈페이지

• Brookhaven 국립 연구소 Neuropsychoimaging Group 홈페이지

• 국립 약물 남용 연구소

• University of Colorado CANLAB 소프트웨어 웹 사이트

감사의 글

이 연구는 미국 국립 약물 남용 연구소 (R01DA023579 ~ RZG), 교내 NIAAA 프로그램 및 에너지 부, 생물 및 환경 연구실 (기반 시설 지원용)의 보조금으로 지원되었습니다. 우리는 그림 2의 디자인에 AB Konova의 공헌에 감사드립니다. 우리는 우리의 의견을 높이 평가하고 원본 원고의 개정을 인도 한 리뷰어들에게 감사합니다.

경쟁적 이해 관계 진술

저자는 경쟁적인 금전적 이해 관계가 없음을 선언합니다.

추가 정보

이 백서에는 추가 정보가 제공됩니다.

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