쥐 (2011)에서 코카인 장기간 투여 후 변화된 Fronto-Cortical 및 Striatal 기능의 신경 영상 자료

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추상

코카인 중독은 설치류가 약물을 스스로 투여하는 법을 배우는 실험 패러다임에서 종종 모델링됩니다. 그러나, 이들 모델이 코카인 중독의 임상 신경 영상 연구에서 관찰 된 기능적 변경을 복제하는 정도는 알려져 있지 않다. 우리 장기 확장 액세스 코카인 SA 체계에 쥐에 기저와 뇌 기능을 평가하기 위해 자기 공명 영상 (MRI)을 사용. 구체적으로, 기초 대사의 확립 된 상관 관계인 기초 대뇌 혈액량 (bCBV)을 측정하고, 도파민-방출 제 암페타민에 의해 유발 된 약리학 적 MRI (phMRI) 반응을 맵핑함으로써 도파민 시스템의 반응성을 평가 하였다. 코카인에 노출 된 대상체는 전두 피질 영역, 핵 축적, 복부 해마 및 시상에서 bCBV 감소를 나타냈다. 코카인 그룹은 또한 전체 코카인 섭취량과 유의 한 상관 관계가있는 뇌실 영역에서 암페타민에 대한 약화 된 기능적 반응을 보여 주었다. 망상 시상에서 bCBV와 암페타민에 의해 유발 된 정면 반응 사이의 반비례 관계는 코카인 그룹이 아닌 대조군 피험자에서 발견되었으며,이주의 회로 내의 억제 상호 작용이 약물에 의해 손상 될 수 있음을 시사한다. 중요하게는, 병리 조직 학적 분석은 코카인에 노출 된 피험자들의 뇌에서 미세 혈관 층의 유의 한 변화를 나타내지 않았으며, 이는 영상 소견이 코카인에 의한 혈관 손상을 유발할 수 없음을 시사한다. 이 결과 쥐에서 만성, 확장 액세스 코카인 SA 실험실 동물에서 강 박 약물 섭취의 행동 표현에 대 한 그럴듯한 neurobiological 기판 역할을 초점 전 두 피 질 및 striatal 변경 생성합니다.

키워드 : 코카인, fMRI, phMRI, 도파민, 중독, 쥐

소개

만성 코카인 사용은 코카인 의존성을 정의하는 약물 섭취에 대한 통제력 상실의 기초가되는 것으로 오래 지속되는 신경 생물학적 변화를 일으 킵니다 (Koob 외, 1998). 인간의 신경 영상 연구는 이러한 변화의 본질과 특정 행동 또는 증상과의 관계에 대해 밝히기 시작했습니다. 절제된 코카인 학대자에서 감소 된 전립선 관류 및 신진 대사는 여러 연구자에 의해보고되었습니다 (Strickland 외, 1993; 런던 외, 1999; Volkow 외, 1992). 정면 영역의 방해 기능은 지속적인 신경 심리적 결손과 관련이 있으며 자주 재발을 유발하는 약물 복용에 대한 통제력 장애 (Strickland 외, 1993; Kalivas, 2004). 선택적 D를 이용한 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 연구2 도파민 (DA) 리간드는 코카인 중독을 가진 대상체가 D의 지속적인 감소를 나타내는 것으로 입증되었다2 DA 수용체 가용성 (Volkow 외, 1993; 마르티네스 외, 2004) 및 '보상 회로'의 핵 축받이 및 기타 구성 요소에서 도파민 반응 감소 (Volkow 외, 1997), 이러한 주제에서 관찰 된 자연 강화제에 대한 감소 된 민감성과Volkow 외, 2007). 최근 연구에 따르면 카테콜아민 회로의 변경된 기능적 연결이 코카인 남용자에게서 관찰되는 피질 기능의 손상을 억제 할 수 있으며, 중독 상태와 관련된 신경 적응 과정에 대한 새로운 경로를 묘사하는 것으로 나타났습니다.TOMASI 외, 2010; Gu 외, 2010).

코카인 남용은 종종 쥐가 약물을 스스로 투여 (SA)하도록 훈련 된 실험 패러다임에서 전임상으로 모델링됩니다. 다른 SA 패턴을 사용함으로써 실험자들은 강박 적 약물 탐색을 포함하여 약물 중독의 몇 가지 특징을 재현 할 수있었습니다.Vanderschuren and Everitt, 2004), 통제되지 않은 약물 사용 (Ahmed와 Koob, 1998) 및 약물 SA에 대한 동기 부여 증가 (패터슨과 ​​Markou, 2003). 이러한 특징들은이 모델들이 자발적인 약물 섭취와 관련된 신경성 사건을 조사하기 위해 우수한 얼굴 유효성의 실험 도구로 만듭니다 (로버츠 외, 2007). 그러나 PET 연구에서 관찰 된 선조 부위의 둔화 된 DA 반응과 같은 코카인 중독의 특정 임상 적 상관 관계Volkow 외, 1993; 마르티네스 외, 2004), 전통적인 단기의 제한된 접근 코카인 SA 패러다임에 의해 적절하게 모델링되지 않는 것으로 보이며, 대신 '감작'(즉, 증가) 도파민 반응이 일반적으로 관찰됩니다 (Narendran과 Martinez, 2008). 더욱이, 이들 모델이 인간 신경 영상 연구에서 관찰 된 다수의 신경 기능 변경을 복제하는 정도는 알려져 있지 않다.

현재의 연구에서 우리는 코카인 SA의 쥐 모델에서 기저와 유발 뇌 기능을 매핑 자기 공명 영상 (MRI)을 사용했습니다. 인간에서 고용량 만성 코카인 남용의 특성을 모델링하기 위해 연장 된 (52 일) 연장 된 액세스 (12 h) SA 프로토콜이 사용되었습니다 (Gawin과 Ellinwood, 1988; 브리앙 외, 2008). 약물의 급성 독성 영향을 최소화하고 고용량의 코카인을자가 투여하는 지속적인 동기를 보장하기 위해 반복 금욕 기간이 도입되었습니다 (로버츠 외, 2007). 10 일 해독 기간 후, 우리는 휴식 뇌 기능의 간접 지표 인 미세 혈관 기초 대뇌 혈액량 (bCBV)을 측정했습니다 (가이슬러 살로몬 외, 2009; 작은 외, 2004), 및 CBV- 기반 약리학 적 MRI (phMRI) 프로토콜을 사용하여 DA- 방출 제 암페타민에 의해 유발 된 기능적 반응을 맵핑함으로써 도파민 시스템의 반응성을 평가 하였다 (고치 외, 2010; 검정 외, 2004). 휴식 (bCBV)과 암페타민 유발 (rCBV) 반응 사이의 상관 분석은 특정 뇌 영역의 모집 및 기능적 반응성을 제어하는 ​​회로에서 조절 이상을 확인하기 위해 수행되었다. 마지막으로 검시 장기간의 코카인 SA의 직접적인 혈관 및 신경 독성 효과가 영상 소견에 미치는 잠재적 인 기여를 평가하기 위해 조직 병리학 적 검사를 수행 하였다.

대상 및 방법

실험은 동물 복지 및 보호에 관한 이탈리아 규정에 따라 수행되었습니다. 실험실 동물 관리 원칙 (NIH 공개 86-23, 개정 된 1985)의 지침에 따라 지역 동물 관리위원회가 프로토콜을 검토했습니다.

코카인 SA

코카인 SA 장치

코카인 SA를 겪은 쥐는 이전에 설명한대로 운영 챔버에서 테스트되었습니다 (모레티 외, 2010). 각 실험 챔버 (Med Associates, St Albans, VT)에는 각 레버 위에 배치 된 큐 조명과 2900-Hz 톤 모듈이 장착되었습니다. 주입 펌프를 외부 카테터를 통해 단일 채널 액체 스위블 (Instech Laboratories, PA, Plymouth Meeting)에 연결 하였다. 데이터 수집 및 운영 스케줄 매개 변수는 Med-PC 소프트웨어 (Med Associates)에 의해 제어되었습니다.

코카인 SA 절차

30-275 g 무게의 총 300 수컷 Lister-Hooded 쥐 (Charles-River, Margate, Kent, UK)를 개별적으로 물과 함께 온도 및 습도 조절 방에 보관했습니다. 광고 무제한. 300 g (± 10 g)의 일정한 체중을 유지하기 위해 실험 내내 동물을 음식 제한시켰다.

도착 후, 래트를 1 주 동안 순응시킨 후, 전술 한 바와 같이 경정맥에 카테터를 이식 하였다 (모레티 외, 2010). 7 일의 회복 기간 후, 쥐를 수술실로 이송했습니다. 코카인 SA 절차는 고정 비율 (FR) 1 강화 일정에 따라 시작되었습니다. 활성 레버의 각 프레스는 코카인 염산염 용액 0.1ml 주입 (3mg / ml, 주 입당 300μg 및 1g 무게 쥐의 경우 300mg / kg에 해당)과 동시에 자극 (큐 ) 20 초 동안 챔버 조명의 빛과 소멸. '비활성'레버를 눌러도 프로그래밍 된 결과가 없습니다. 각 약물 주입 ( '보상 전달') 후 20 초 레버 후퇴가 이어졌습니다. 처음 세 개의 '훈련'세션은 50 회 주입 또는 세션 시작 2 시간 후 종료되었습니다. 이후 30 회 세션에서 코카인 접근 시간은 12 시간 (1800 ~ 0600 시간)으로 연장되었으며 단위 용량은 0.150μg / 주입 (0.1mg / ml 코카인 용액 1.5ml, 쥐의 0.5mg / kg에 해당)으로 감소했습니다. 무게는 300g), FR은 점차 3 회 (4-6 회)로 증가했으며 결국 5 회 (나머지 27 회)로 증가했습니다.

카테터 인내심을 잃거나 건강에 해로운 것으로 나타난 (즉, 감염의 징후를 보인) 피험자는 연구에서 제거되었습니다 (11 피험자 모두). 반복적 인 48–72 h 절제 기간은 16 (세션 14, 72 h), 23 (세션 18, 72 h) 및 31 (세션 23, 48 h) 일에 도입되어 급성 코카인으로 인한 중독 위험을 최소화합니다. 세션 30에 더 긴 (5 일) 폭 넓은 금욕이 이어지고 두 개의 추가 세션이 이어졌습니다. 이러한 간격은 비교적 많은 수의 대상에 걸쳐 MRI 스캔 및 SA 프로토콜의 타이밍을 조화시킬 필요성 때문에 도입되었다. 홈 케이지 내의 10 일 해독 기간이 이미징 실험 전에 도입되었다.

차량 SA 절차

14 래트 그룹을 기준선 참조 그룹으로 사용 하였다. 피험자에게는 경정 카테터를 이식하고 수술 중 코카인 대신 비히클 (식염수, 0.1 ml)을 사용하는 것을 제외하고는 위에서 설명한 것과 동일한 훈련 및 SA 절차 (수, SA 세션 기간 및 절제 포함)를 거쳤습니다. 세션.

자기 공명 영상

동물 준비

마지막 SA 세션 후 10 일에 영상 연구를 수행 하였다. 동물 준비 및 MRI 획득 파라미터는 이전에보다 상세하게 설명되었다 (고치 외, 2010; 검정 외, 2004). 간략하게, 래트를 3 % 할로 테인으로 마취시키고, 기관 화시키고, 기계식 인공 호흡기로 인공적으로 환기시켰다. 대퇴부 동맥 및 정맥을 캐뉼라로 만들고 동물을 D- 튜 보쿠 라린으로 마비시켰다. 수술 후, 할로 테인 수준은 0.8 %로 설정되었다. 모든 피험자의 체온은 생리 학적 범위 내에서 유지되었고 평균 동맥 혈압 (MABP)은 대퇴부 동맥을 통해 지속적으로 모니터링되었습니다.

MR 이미지 획득

Anatomical 및 fMRI 시계열은 Bruker Avance 4.7 Tesla 시스템에서 수집되었습니다. 동물은 주문 제작 된 지지대에 엎드려 배치되었고, '쥐 뇌'곡선의 구적 이중 루프 수신 코일 (Bruker, Ettlingen, Germany)이 동물 두개골 위에 장착되고 동물 홀더에 고정되었습니다. 동물 홀더는 무선 주파수 전송에만 사용되는 72mm 새장 공진기 (Bruker)에 장착되었습니다. 두 코일 모두 제조업체에서 제공하는 표준 구성 요소입니다.

에서2가중 해부 체적은 RARE 시퀀스 (TR = 5461 ms, TE)를 사용하여 획득했습니다.EFF= 72 ms, RARE factor 8, FOV 40 mm, 256 × 256 매트릭스, 20 연속 1 mm 슬라이스) 및 시계열 획득 (TR)EFF= 2700ms, TEEFF동일한 공간 커버리지를 가진 = 111 ms, RARE factor 32, dt = 27), pixel1 mm의 기능 픽셀 볼륨 생성3. 총 MRI 시계열 획득 시간은 두 그룹 모두 58 분 (128 반복)이었습니다.

5 개의 참조 이미지에이어서, 조영제 엔도 렘 (Guerbet, Roissy CdG Cedex, France)의 2.67 ml / kg을 주입하여 fMRI 신호 변화를 뇌 혈량 (rCBV)에 민감하게 하였다 (맨 데빌 외, 1998; 검정 외, 2003). 조영제 주입 후 D- 암페타민 (0.5 mg / kg)을 25 분 동안 정맥 내로 투여하고, 챌린지 후 25 분의 기간에 걸쳐 MRI 데이터를 획득 하였다. -암페타민의 용량은 이전에 기초하여 선택되었다 생체내에서 연구 (검정 외, 2004; 고치 외, 2011). 용량은 강력한 뇌 활성화를 보장하고 '천장'rCBV 반응을 생성하지 않습니다 (미셸 리 외, 2007) 및 할로 테인 마취 하에서 항상 성적으로 보상되는 일시적 MABP 반응을 유도합니다 (고치 외, 2007; 자 하르 쿠크 외, 1999).

데이터 분석

기초 CBV

각 실험에 대한 bCBV 시계열 이미지 데이터는 일반 선형 모델의 프레임 워크 내에서 분석되었습니다 (워 슬리 외, 1992). 개별 대상체를 입체 세성 래트 뇌 MRI 주형 세트에 공간적으로 표준화시켰다 (검정 외, 2006a). 신호 강도 변화는 bCBV (t)를 픽셀 단위로첸 외, 2001; 맨 데빌 외, 1998). bCBV 시계열은 조영제 주입 후 4.5 분을 시작하는 6.8- 분 시간 창에서 계산되었습니다. 10 시점을 시간 단위로 평균화하여 개별 주제에 대한 평균 bCBV 용량을 만들었습니다. 조영제 세척을 설명하기 위해 선형 디트 렌딩이 도입되었습니다 (검정 외, 2003). 복셀 현명한 그룹 통계는 FSL (스미스 외, 2004) 0.7 mm 공간 평활화와 함께 다단계 베이지안 추론 사용 Z 임계 값> 1.6 및 수정 된 클러스터 유의성 임계 값 p= 0.01.

D- 암페타민에 대한 phMRI 반응

MRI 신호 강도 변화는 전술 한 바와 같이 분별 CBV (rCBV)로 변환되었다 (맨 데빌 외, 1998) 및 혈액 풀에서 조영제 제거를 설명하기 위해 추론검정 외, 2003). 암페타민 챌린지에 대한 스무딩되지 않은 rCBV 시계열은 12.5- 분 전-도전 및 24- 분 후-도전 창을 포함하여 계산되었다. 복셀 현명한 통계는 0.7 mm 공간 평활화를 갖는 FEAT 및 암페타민-유도 된 rCBV 반응의 시간적 프로파일을 포착하는 모델 기능 (보충 그림 S1)을 사용하여 수행되었다 (검정 외, 2006b). 다단계 베이지안 추론으로 더 높은 수준의 그룹 비교를 수행하고 Z> 1.6 (수정 된 군집 유의성 임계 값 : p= 0.01. 코카인 쥐에서 D- 암페타민에 대한 변형 된 선조체 반응성의 가설을 구체적으로 시험하기 위해, 주요 피질 영역 (흉골, 시상, 해마, 시상 하부, 시상, 뇌하수체, BNST 및 편도)의 3D 이진 마스크를 사용하여 생성 하였다. 쥐 뇌 아틀라스의 디지털 재구성검정 외, 2006a)를 사용하여 상위 수준 FSL 분석 전에 rCBV 시계열을 사전 임계 값으로 사용합니다. 이 절차는 다중 비교 횟수를 줄여 분석의 통계적 검정력을 높입니다 (우 에텔 외, 2004). 가설이없는 방식으로 효과의 지역 특이성을 조사하고 뇌 전체에 걸쳐 암페타민 반응의 일반화 된 감소를 배제하기 위해, 마스크되지 않은 rCBV 데이터 세트에 대해 동일한 분석을 반복했습니다 (보충 그림 S5). 암페타민 챌린지에 대한 관심 볼륨 (VOI) 평균 bCBV 값 및 시간 경과는 전술 한 바와 같이 추출되었다 (검정 외, 2006a; 고치 외, 2008). 평균 bCBV의 통계적 차이는 일원 분산 분석 테스트에 이어 여러 비교를위한 Fisher 테스트를 사용하여 평가되었습니다.

상관 분석

FSL을 사용하여 대표 영역에서 bCBV를 참조하여 대상체에 걸친 상관 bCBV 및 D- 암페타민-유도 rCBV 반응의지도를 그룹 수준에서 GLM 프레임 워크 내에서 계산 하였다검정 외, 2007a, 2007b). 다수의 대표적인 VOI는 군간 bCBV 맵 (중간 전전두엽, 비정형, 안와 전두엽, 체성 피질, 꼬리 푸 타멘, 핵 축적, 망상 시상 및 후배 측 시상)의 결과에 기초하여 선택되었다. 각각의 VOI에 대해, 설계 매트릭스는 해부학 적 구조에서 그룹 평균 bCBV 신호를 캡처하는 회귀와, N 선택된 참조 구조에서 그룹의 주제. 그만큼 Z-통계 이미지는 기준 응답과의 양 (+) 및 음 (-) 상관을 캡처하는 대비를 통해 계산되었으며 Z> 1.6 및 수정 된 클러스터 유의성 임계 값 p= 0.01. 상관 된 bCBV 및 rCBV 반응의 선형 회귀 플롯을 개별 대상체에 걸쳐 암페타민에 대한 bCBV 및 평균 rCBV 반응을 플로팅하여 계산하였으며, 후자는 20 분 (4-24 분 후 주사) 시간 창에 걸친 평균 반응으로 표현 하였다.

병리학

조직 병리학 적 평가는 10 코카인 대상체 및 이전에 기재된 8 무작위로 선택된 대조군에 대해 수행되었다 (바로 소 모 구엘 외, 2002). MRI 실험 후, 래트를 깊은 마취 (할로 탄 5 %)하에 유지시키고, 고정 배지 (15 % 완충 포르말린)의 10- 최소 대동맥 관류를 수행하고,이어서 5- 분 식염수를 주입 하였다. 관류 된 뇌를 제거하고 추가 24-72 h 동안 고정 용액에 보관 하였다. 그런 다음 200 – 400 g 무게의 쥐를 위해 설계된 뇌 매트릭스 (ASI Instruments)를 사용하여 뇌 트리밍을 수행했습니다. 조직 샘플을 파라핀 포매하고, 5-μm- 얇은 조각으로 절단하고, 헤 마톡 실린-에오신 및 Luxol Fast Blue의 조합으로 염색 하였다 (숄츠, 1977). 분석 된 슬라이스 및 뇌 영역은 cingulate 및 prefrontal cortex, caudate putamen, corpus callosum, hippocampus (C2), cerebellum (purkinje cells) 및 substantia nigra였다. 검사는 두 명의 맹인 수의 병리학 자에 의해 수행되었다.

결과

만성 코카인 SA

모든 피험자들은 33 일 동안 52 코카인 SA 세션을 성공적으로 마쳤습니다. 사용 된 SA 일정은 연구 내내 코카인의 장기간 지속 된 섭취를 보장했습니다 (그림 1). 대상 당 SA 코카인의 평균 누적 섭취량은 1138.4 ± 33.3 mg / rat였다. 선형 회귀는 약하지만 유의미한 것으로 나타 났지만, 활성 레벨 프레스와 코카인 섭취는 실험 과정 내내 다소 안정적인 것으로 나타났습니다.p<0.03, F = 4.62) 모든 균질 세션을 비교했을 때 시간이 지남에 따라 전체 코카인 섭취량이 증가하는 경향이 있습니다 (세션 4–31, FR 3–5, 폭음 금욕 간격 48–72 시간) (보충 그림 S2).

그림 1 

(a) 코카인 SA 그룹에 기록 된 활성 레버 프레스 수N= 19) 및 제어 (식염수 SA, NSA 세션 내에서 = 14). 코카인 SA 절차는 고정 비율 (FR) 1 강화 일정으로 시작되었습니다. 첫 세 세션 ...

기초 CBV

기저 뇌 기능에 만성 코카인 투여의 효과를 조사하기 위해, 코카인 SA 및 대조군 대상체에서 bCBV를 측정하고 그룹간에 통계적으로 유의미한 차이를 나타내는 영역을 맵핑 하였다. SA 코카인이있는 쥐는 대조군 쥐와 비교하여 몇 가지 뇌 영역에서 bCBV가 유의하게 감소 된 것으로 나타났습니다 (피규어 2 및 and3) .3). 이 효과는 내측 전두엽, 쇄골, 안와 전두 피질, 중격, 복부 해마, 핵 축적의 핵심 영역뿐만 아니라 비포 핵 및 망상 시상 부위에서도 두드러졌습니다. 그룹 간 총 CBV 차이는 관찰되지 않았습니다 (p= 0.23, 학생 t-테스트). 검사 된 모든 VOI에서 bCBV와 총 코카인 섭취량 사이에는 상관 관계가 없었습니다 (P> 0.16, 모든 VOI).

그림 2 

만성적으로자가-투여 코카인 (코카인 SA)에서 래트에서 유의하게 더 낮은 bCBV를 나타내는 영역의 해부학 적 분포; N= 20) vs 제어 대상 (차량 SA; N= 14; Z> 1.6, 클러스터 보정 p대표 수평의 = 0.001) ...
그림 3 

대표적인 3D 해부 체적의 평균 bCBV (VOI, 검정 외, 2006a코카인 SA의 경우)N= 20) 및 제어 대상 (식염수 SA; N= 14). 핵 축적의 핵심 인 AcbC; 핵 축적의 껍질 인 AcbSh; 에이미, 편도체; Cg, 피질을 응고시키고; ...

D- 암페타민에 대한 기능적 반응

선조체 도파민 성 반응성을 조사하기 위해, 코카인 SA 및 대조군 랫트는 DA- 방출 제 암페타민으로 챌린지되었고, 약물에 의해 유발 된 rCBV 반응의 크기에서의 기능적 변화의 존재는 복셀 단위 통계를 통해 평가되었다. 이전 연구와 일치검정 외, 2004), 암페타민은 두 피험자 그룹 모두에서 피질 영역과 피질 영역의 강력한 활성화를 생성했습니다 (보조 그림 S3). 코카인에 만성적으로 노출 된 쥐는 대조 쥐와 비교하여 선조에서 암페타민에 대한 약화 된 기능적 반응을 보였다 (그림 4 보충 그림 S3). 비 추정 rCBV 시간 프로파일에서도 그 효과가 분명 해졌다 (보충 그림 S4). 자가 투여 코카인 쥐에서 암페타민에 대한 선조 적 반응의 크기는 누적 코카인 섭취와 반비례 관계가있는 것으로 밝혀졌습니다.p= 0.03, 그림 4). 암페타민에 대한 감소 된 기능적 반응의 추가 병소가 감각 운동 및 안와 전두엽 피질에서 관찰되었다 (보조도 S3 및 S5).

그림 4 

만성적으로 자기-투여 코카인 (코카인 SA)에서 D- 암페타민에 대한 약화 된 rCBV 반응을 나타내는 피질 하 뇌 영역의 직교 뷰 (a : 수평, b : 관상, c : 시상); N= 20) vs 제어 대상 (차량 SA; N= 14; ...

암페타민의 투여는 MABP에서 일시적인 증가를 일으켰다 (보충 그림 S6). 그 효과는 일시적으로 기능적 반응과 상관 관계가 없었으며, 혈류 자동 조절 범위 내에서 유의 한 rCBV 변형을 일으키지 않고 혈관 압 반응이 항상 성적으로 보상되는 범위 내에 있었다 (고치 외, 2007; 자 하르 쿠크 외, 1999). 동맥혈 가스 (paCO2 및 PaO2)를 fMRI 시계열 (보충 표 S1) 전후에 측정 하였다. 평균 사전 획득 또는 사후 획득 p에서 통계적으로 유의미한 차이가 없음aCO2 그룹 간 값이 발견되었습니다 (p> 0.1, 모든 그룹; 일원 분산 분석).

기초 활동과 유발 활동의 상관 관계

기저와 유발 된 기능적 활동 사이의 상관 관계를 확립하고 이들 두 상태의 제어에서 조절 곤란을 조사하려는 시도에서, 우리는 bCBV 및 암페타민-유도 된 반응과 대조군 및 코카인 자체 투여 동물 간의 상관 관계를 측정 하였다. 제어 대상체에서, 전두엽에서의 암페타민-유도 rCBV와의 역관계를 나타내는 망상 및 후방-배측 시상을 제외하고, bCBV와 암페타민-유도 된 rCBV 반응 사이의 상관 관계는 시험 된 어느 영역에서든 어느 그룹에서도 발견되지 않았다. -피질 영역 (보충 수치 S7 및 S8). 코카인 SA 그룹에는 이러한 상관 관계가 없었습니다 (보충 그림 S8).

병리학

뇌 백색 및 회백질, 신경교 및 간질 구획 및 거대 및 미세 혈관, 표피 및 수막 구조의 조직 병리학 적 평가는 어느 그룹에서 신경 세포, 간질 또는 미세 혈관 병변을 강조하지 않았다. 구체적으로, 검사 된 뇌 영역, 또는 미세 혈관 및 모세 혈관의 변형 (예 : 기저막 팽창 또는 파열, 출혈, 내피 비후 또는 벽 섬유증, 혈전 또는 폐색, 및 내피 세포의 괴사 또는 공포증).

토론

현재 연구 쥐의 만성, 확장 액세스 코카인 SA 인간 코카인 중독자의 특징 이미징 결과를 모방하는 신경 이미징 변경 생성합니다. 특히, 우리는 더 높은인지 기능과 억제 조절 (전두 피질 영역), 갈망과 기대 (전두-해마 영역) 및 보상 (중립적)에 중요한 기여를하는 지역에서 휴식 뇌 기능의 마커 인 bCBV를 크게 감소시키는 것을 관찰했습니다. 지역). 또한, 코카인 SA는 도파민 성 자극에 대한 감소 된 선조 적 반응성, 및 망상 시상과 전두 피질 영역의 활성화 사이의 억제 상호 작용에서의 추정 적 기능 변경의 존재와 관련되었다. 우리의 결과 실험실 동물에 강제 약물 섭취의 행동 표현에 대 한 그럴듯한 neurobiological 기판 역할 만성 및 자발적인 코카인 섭취에 따라 쥐 뇌 기능에 여러 변경의 neuroimaging 증거를 제공합니다.

만성 코카인 남용은 종종 설치류가 약물을 자발적으로 스스로 투여하도록 훈련 된 행동 패러다임에서 모델링됩니다. 여기, 우리는 반복 폭식 절제 기간과 연장, 확장 액세스 코카인 SA 프로토콜을 구현파슨스 외, 1995; 윌슨 외, 1994; 윌슨과 키시, 1996)은 인간에서 고용량 만성 코카인 남용의 특성을 모방합니다. 장기간의 SA 패러다임은 환경 적 역경이 있음에도 불구하고 강박 제 사용을 포함한 코카인 중독의 주요 임상 특징을 재현하는 것으로보고되었습니다 (Vanderschuren and Everitt, 2004) 및 약물 검색에 대한 재발 가능성이 높습니다 (Deroche-Gamonet 외, 2004). 사용 된 만성 프로토콜 (쥐의 성인 수명의 약 10 %를 차지함, 샤프 앤 라 레지나, 1998)는 일반적으로 인간 신경 영상 연구에 등록 된 것과 같이 상당한 코카인 중독 이력 (> 6 개월)을 가진 환자 집단을 모방하여 우리 발견의 번역 관련성을 최대화합니다. 또한, 코카인에 대한 확장 된 접근 (즉, ⩾6 h)의 사용은인지 기능의 지속적인 변화와 같은 중독의 특정 신경 행동 특징을 구체적으로 모델링하는 것으로 알려져 있습니다 (브리앙 외, 2008; 조지 외, 2007), 코카인에 대한 동기 부여 증가 (패터슨과 ​​Markou, 2003) 및 약물 섭취 증가 (Ahmed와 Koob, 1998). 약물의 급성 독성 영향을 줄이고 고용량의 코카인을자가 투여하는 지속적인 동기를 보장하기 위해 반복적 인 강제 금욕 기간이 도입되었습니다 (로버츠 외, 2007). 본 프로토콜에 의해 달성 된 총 코카인 섭취는 단기 접근 패러다임에서 관찰 된 것보다 높지만, 달성 된 값은 급성 독성의 한계에서 충분히 멀다 (만치 외, 2004; 쉬 외, 2007),이 연구에서 관찰 된 치사율의 부족을 설명합니다.

약물 섭취가 교대 일에 많고 적은 수의 주입을 나타내는 무제한 액세스 프로토콜과 비교윌슨 외, 1994), 여기에 사용 된 확장 액세스 프로토콜은 고용량의 코카인의 지속적인 SA를 보장했다. 다른 그룹이보고 한 내용과 대조적으로 (Ahmed와 Koob, 1998; 페라리오 외, 2005; 쉬 외, 2007), 우리는 복용량 증가의 명백한 증거를 관찰하지는 않았지만, 연속 세션 동안 코카인 섭취 증가 경향이 명백 해졌다 (보충 그림 S2).

사용 된 모델의 한 가지 제한은 불리한 결과에도 불구하고 약물 사용에 대한 행동 측정을 포함하지 않았다는 것입니다 (예 : '처벌에 대한 내성'). Deroche-Gamonet 외, 2004), 인간 중독의 필수 진단 기준으로 간주되는 행동 특성 (미국 정신과 학회, 2008). 이 기능은 ca. 코카인에 노출 된 쥐의 20 %Deroche-Gamonet 외, 2004; 아메드, 2010), 본 연구에서 매핑 된 이미징 변경은 이러한 행동을 나타내는 대상의 서브 세트로부터의 기여를 포함 할 가능성이있다. 그러나이 특성이이 연구에서 강조된 것과 다른 특정한 기능적 변경을 특징으로하는지 여부는 여전히 결정되어야한다.

코카인의 급성 이월 효과를 배제하고 뇌 기능 측정에 대한 급성 금욕 증상의 잠재적 인 간섭을 최소화하기 위해 이미징 연구 전에 10 일 세척 기간을 도입 하였다. 급성 금단과 관련 될 수있는 대부분의 신경 화학 및 행동 변화는 거의 즉각적인 발병, 약물 접근 종료 후 6와 72 h 사이의 피크를 가지며, 일반적으로 마지막 코카인 세션으로부터 2–7 일 이내에 중단됩니다 (Baumann and Rothman, 1998; 해리스와 애스턴 - 존스, 1993; 마린 외, 2000; Mutschler와 Miczek, 1998; Markou and Koob, 1992). 따라서 영상 소견에 급성 코카인 금욕과 관련된 일시적 신경 생물학적 현상으로 인한 주요 동요가있을 가능성은 낮습니다. 다른 한편으로, 관찰 된 기능적 변경은 코카인 중단 후 축적 된 것으로 나타난 더 오래 지속되는 신경 적응 과정 (즉, 코카인 갈망의 배양)으로부터의 기여를 포함 할 것으로 예상된다 (Lu 외, 2004) 및 재발 성향과 관련 될 수 있으므로 번역 관련성이 있습니다.

bCBV의 MRI 측정은 지역 에너지 대사 및 뇌 혈류와 밀접한 관련이있는 휴식중인 뇌 기능의 고해상도 매핑을 허용합니다 (가이슬러 살로몬 외, 2009; 하이더 외, 2001; 곤잘레스 외, 1995). 우리의 데이터는 cingulated gyrus, prefrontal cortex, orbitofrontal cortex뿐만 아니라 cocaine SA 과목의 striatal 및 hippocampal 지역에서 감소 된 bCBV의 존재를 보여 주었다. Frontostriatal 효과는 감소 된 정면 및 striatal 활동이 지속적으로 관찰되는 코카인 중독의 임상 신경 영상 연구와 잘 일치합니다 (Strickland 외, 1993; 투메 외, 1990; 런던 외, 1999; Volkow 외, 1992, 1988) 재발을 일으킬 수있는 약물 복용에 대한인지 장애, 강박 및 억제 조절 상실과 관련이있는 것으로 밝혀졌습니다 (골드 스타 인 외, 2010; 칼리 바스 외, 2005; Kalivas, 2004; 홍콩 외, 2010; Strickland 외, 1993). 중요하게도, 코카인에 대한 연장 된 (그러나 이에 제한되지는 않는) 접근이 허용 된 쥐에서인지 결손이 관찰되었다브리앙 외, 2008; 조지 외, 2007), 작업 기억과 지속적인 주의력 과제 (두 전두엽 피질 의존적 과제)와 물체 인식 측정 (해마 의존적 과제)을 수반 한 현상. 해마 시스템의 참여는 또한 상황 조절 및 기억에서이 뇌 구조에 의해 수행되는 역할과 일치하며, 코카인 사용에 의해 변경되고 단서에 의한 갈망에서 역할을 담당하는 것으로 여겨지는 두 가지 기능 Koob 및 Volkow, 2010). 마찬가지로, 핵 피질 활동에서 감소 된 bCBV는 전두 피질 활성과 배기관 소 DA 세포 소성 및 방출 사이의 확립 된 상호 연결을 고려할 때 예상치 못한 것이 아니었다 (칼리 바스 외, 2005; 사람들 외, 2007). 이를 유지하기 위해 최근 PET 영상 연구에서 비교 대상에 비해 코카인 중독자에서 내인성 DA의 수준이 더 낮은 것으로 나타났습니다 (마르티네스 외, 2009)와 영장류 연구에 따르면 만성 코카인 사용시 선조 부위의 포도당 이용률이 감소한 것으로 나타났습니다.포리 노 외, 2007).

국소 bCBV 감소는 또한 망상 시상 및 래프 핵에서 관찰되었다. 전자의 발견은 절실한 코카인 학대의 시상에서 변경된 GABAergic 신경 전달을 보여주는 인간의 신경 영상 연구와 일치합니다.Volkow 외, 1998) 및 코카인의 폭식 투여 후 망상 시상 영역의 장기간 과잉 억제 상태에 대한 최근의 전기 생리 학적 증거 (Urbano 외, 2009). 흥미롭게도 세로토닌이 망상 시상에서 GABAergic 뉴런에 직접적인 흥분 작용을 나타냄에 따라맥코믹과 왕, 1991), 이들 핵의 감소 된 활성 및 Raphe의 영역에서 관찰 된 활성은 기능적으로 서로 관련되고 단일 결함 회로의 일부일 수있다.

총 코카인 섭취량과 bCBV 사이의 상관 관계는 검사 된 VOI에서 발견되지 않았습니다. 상관 관계의 결여는 약물의 효과에 대한 상이한 개별 감수성을 반영하거나, 최대 bCBV 변경을 생성하는데 필요한 양을 초과 할 수있는 고용량의 코카인 자체 투여와 관련 될 수있다.

인간 PET 연구에서 관찰 된 감소 된 선조체 도파민 성 반응성의 fMRI 상관 관계를 확인하려는 시도에서Volkow 외, 1990, 1993; 마르티네스 외, 2004), 우리는 또한 phMRI 프로토콜을 사용하여 DA- 방출 제 암페타민에 의해 유발 된 기능적 반응을 맵핑 하였다 (검정 외, 2004; 2010와 Bifone and Gozzi). 여러 phMRI 연구는 암페타민에 의해 생성 된 선 조혈 역학적 반응이 주로 도파민 작용을 반영한다는 강력한 증거를 제공했다 ( 넛슨과 깁스, 2007). 예를 들어, 암페타민은 시냅스 DA 농도와 선형으로 상관되는 DA가 풍부한 호흡기 영역에서 BOLD 또는 rCBV 증가를 유발하는 것으로 나타났습니다 (딕슨 외, 2005; 르네 외, 2009; 최 외, 2006; 검정 외, 2007b; 그리스 외, 2007). 또한 암페타민에 의한 rCBV 반응은 DA 탈 신경 부위에서 폐지된다 (첸 외, 1997, 1999), 태아 또는 줄기 세포 이식 후 나중에 회복 될 수있는 효과 (비요크 룬드 외, 2002; 첸 외, 1999). 따라서, 이들 데이터의 합은 암페타민-유도 rCBV 반응이 선조체 DA 신경 전달의 마커로서 신뢰성있게 사용될 수 있음을 나타낸다. 이 프레임 워크 내에서, 코카인 SA 그룹에서 암페타민에 대한 약독 화 된 striatal rCBV 반응의 존재는 인간의 PET 연구에서 관찰 된 것과 유사한 호흡기 도파민 성 기능의 감소 된 반응성을 향하고 있습니다 (Narendran과 Martinez, 2008). 이 발견은 처음으로 코카인 중독의 가장 복제 된 임상 증상 중 하나에 대한 그럴듯한 전임상 신경 영상을 제공하며, 이는 장기간 금단 기간 동안 약물 중독 피험자들이보고 한 '저 산증'과 동기 부여에 중요한 기여를하는 것으로 여겨집니다.Volkow 외, 1997). 이 결과는 DA 시스템에서 코카인에 의해 유도 된 임상 및 전임상 신경 적응 변화 사이의 잠재적으로 중요한 일치를 문서화합니다.이 측면은 '감작'(즉, 증가 된) 도파민 반응이 일반적으로 관찰되는 전통적인 코카인 노출 패러다임에 의해 적절하게 모델링되지 않는 것으로 보입니다. (검토 Narendran과 Martinez, 2008). 유사하게 약독 화 된 선조 반응은 단기 (5 일) 약물 투여 프로토콜을 사용한 설치류 신경 영상 연구에서 관찰되지 않았기 때문에 (Febo 외, 2005; 리스 외, 2004; (Gozzi, 미공개 결과), 우리의 데이터는이 특성이 설치류에서 모델링되기 위해서는 고용량의 코카인에 대한 장기간의 연장 된 접근이 필요할 수 있음을 시사한다. 중요하게는, 코카인에 노출 된 뇌의 혈관, 신경 세포 및 간질 구획에서 눈에 띄는 미세한 병변이 관찰되지 않았다. 이 결과는 수행 된 뇌 기능의 혈류 역학적 측정 (즉, bCBV 및 rCBV)에 대한 비정상 뇌 혈관 과정의 잠재적 기여를 배제 할 수 있기 때문에 중요하다.

휴식과 암페타민 유발 (rCBV) 응답 간의 상관 관계 분석 reticular thalamic 영역에서 bCBV와 암 피 타 민 유발 정면 활성화,하지만 코카인 그룹에서 암 피 타민 유발 정면 활성화 사이의 관계를 공개했다. 이전 연구는 망상 시상 활성의 억제가 전두 피질 도파민 신경 전달을 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다.존스 외, 1988), 이러한 지역의 기능적 연결성과 일치하는 결과 (Paxinos, 2008) 및 망상 시상 핵의 높은 GABAergic 밀도 (Paxinos, 2008). 시상 망상 핵에 대한 전전 투영은주의 메커니즘에 대한 독특한 회로를 재생함에 따라 (지코 풀 로스와 바바, 2006), 우리는 코카인 SA 그룹에서 관찰 된 기저 기능과 유발 된 기능 사이의 상관 관계 상실이 코카인에 대한 확장 된 접근을 허용 한 쥐에서 관찰 된 주의력 결핍과 관련이있을 수 있다고 가정한다 (브리앙 외, 2008; 조지 외, 2007). 코카인 중독에서 탈라 모 정면 기능 장애에 대한 추정 역할은 휴식 조건 하에서 코카인 학대자에서 변경된 탈라 모 피질 연결성을 보여주는 최근의 신경 이미징 연구에 의해 뒷받침됩니다 (Gu 외, 2010)인지 작업 수행시 (TOMASI 외, 2007). 그러나 상관 관계 측정은 인과 관계를 반영하지 않기 때문에이 연구의 정확한 특성을 밝히기위한 추가 연구가 필요하다.

요약하면, 우리는 연장 및 확장 액세스 코카인 SA를 겪은 쥐의 뇌 기능이 변경되었다는 증거를 제공합니다. 임상 neuroimaging 연구 결과와 일치, 코카인 노출 동물 정면 대뇌 피 질의 및 시상 영역에서 기저 뇌 기능 감소 및 DA-releaser 암페타민, 전체 코카인 섭취와 크게 관련 된 효과에 따라 striatal 영역에 대 한 응답을 약화 공개. 코카인 중독 환자에서 neuroimaging 조치와 이러한 결과의 일관성 코카인 중독 기본 신경 적응을 조사하기 위해 쥐에 연장 및 확장 액세스 SA 패러다임의 사용을 지원합니다.

감사의

우리는 phMRI 측정에 대한 뛰어난 기술 지원에 대해 Valerio Crestan과 Giuliano Turrini에게 감사를 표하고 조직 학적 준비를 위해 이탈리아 베로나 Histolab의 Pamela Rodegher에게 감사드립니다.

노트

모든 저자는 GlaxoSmithKline의 직원입니다. 저자는 주요 고용주로부터받은 소득을 제외하고, 연구 또는 전문 서비스를 위해 지난 3 년 동안 개인 또는 기업 단체로부터 어떠한 재정적 지원이나 보상도받지 않았으며, 잠재적 인 이해 상충 구성.

각주

보충 정보는 Neuropsychopharmacology 웹 사이트 (http://www.nature.com/npp)에있는 논문과 함께 제공됩니다.

참고자료

  • 아메드 SH. 약물 중독의 동물 모델에서 검증 위기 : 약물 중독에 대한 무질서 약물 사용을 넘어서. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 : 172–184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. 중등도에서 과다 약물 섭취로의 전환 : 쾌락 설정 점의 변화. 과학. 1998, 282 : 298-300. [PubMed]
  • 미국 정신과 협회 2000 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼 (4th edn, 개정). 미국 정신과 협회 : 워싱턴 DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. 쥐에게 만성 코카인 투여로 유도 된 뇌 병변. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002; 26 : 59–63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. 쥐의 코카인 철수 동안 세로토닌 반응의 변화 : 인간의 주요 우울증과 유사. Biol Psychiatry. 1998; 44 : 578–591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010 뇌 기능을 이해하는 기능 및 약리학 적 MRI In : Hagan J (ed). 신경 정신과 스프링 머의 분자 및 기능 모델
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS 등. 배아 줄기 세포는 파킨슨 랫트 모델에서 이식 후 기능적 도파민 성 뉴런으로 발달한다. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99 : 2344–2349. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M 등 자기 관리 코카인에 대한 확장 된 (그러나 이에 제한되지는 않음) 액세스 후인지 기능 및 전전 두 도파민 D2 수용체의 지속적인 변경. 신경 정신 약리학. 2008; 33 : 2969–2980. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O 등 약리학 적 MRI를 이용한 도파민 성 신경 전달 물질 활성의 검출 : PET, 미세 투석 및 행동 데이터와의 상관 관계. 맥슨 레슨 메드 1997; 38 : 389–398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF 등. 약리학 적 MRI, PET 및 행동 평가를 이용한 도파민 성 세포 손실 및 신경 이식 검출. NeuroReport. 1999; 10 : 2881–2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. 초상 자성 혈액 풀 에이전트와 IRON 기술을 사용하여 약리학 적으로 유도 된 뉴런 활성화의 매핑을 개선했습니다. J Magn Reson 이미징. 2001; 14 : 517–524. [PubMed]
  • 최 JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. 도파민 수용체에 의해 매개되는 뇌 혈류 역학적 변화 : 도파민-매개 신경 혈관 커플 링에서 뇌 미세 혈관의 역할. 신경 이미지. 2006; 30 : 700–712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. 쥐의 중독과 같은 행동에 대한 증거. 과학. 2004, 305 : 1014-1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. 약리학 적 MRI를 사용하여 검출 된 암페타민 반응의 도파민 길항제 조절. 신경 약리학. 2005; 48 : 236–245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. 코카인 노출 반복의 신경 결과는 깨어있는 쥐의 기능적 MRI에 의해 밝혀졌습니다. 신경 정신 약리학. 2005; 30 : 936–943. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • 페라리오 CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. 제어 된 코카인 사용에서 에스컬레이션 된 코카인으로의 전환과 관련된 신경 및 행동 가소성. Biol Psychiatry. 2005; 58 : 751–759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. 어떻게 고해상 기저 상태 기능 영상이 정신 분열증을위한 새로운 약리의 발달을 이끌 수 있는지. 정신 분열증 황소. 2009; 35 : 1037–1044. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. 코카인 및 기타 자극제. N Engl J Med. 1988; 318 : 1173–1182. [PubMed]
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. 코카인자가 관리에 대한 확장 된 액세스는 오래 지속되는 전두엽 피질-의존적 작업 기억 장애를 생성합니다. 신경 정신 약리학. 2007; 33 : 2474–2482. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J 등 구강 메틸 페니 데이트는 현저한인지 과제 동안 코카인 중독에서 괄약근 활동을 정상화합니다. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107 : 16667–16672. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF 등 치매 평가에서의 기능적 MR : fludeoxyglucose F 18를 이용한 양전자 방출 단층 촬영에서 뇌 대사의 변화와 비정상적인 동적 뇌 혈량 측정치의 상관 관계. AJNR Am J 뉴 로라 디올. 1995; 16 : 1763–1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. phMRI에서 뇌 혈류 역학 및 자동 조절에 대한 다중 양상 조사. Magn Reson Imaging. 2007; 25 : 826–833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. 세로토닌 5HT2a 수용체에서의 길항 작용은 전두엽 회로의 기능적 활성을 조절한다. 정신 약리학. 2010; 209 : 37–50. [PubMed]
  • Gozzi A, Large C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. pencyclidine에 대한 phMRI 반응에 대한 항 정신병 약 및 글루타메이트 성 작용제의 차이 효과. 신경 정신 약리학. 2008; 33 : 1690–1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N 등 기능적 자기 공명 영상화는 오렉신 -1 및 오렉신 -2 수용체 길항제의 효과에 대한 상이한 신경 기질을 나타낸다. 하나를 줘. 2011; 6 : e16406. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA 등 휴식 상태의 기능적 연결성에 의해 입증되는 바와 같이, 만성 코카인 사용자들에서 중생 식선 회로가 손상된다. 신경 이미지. 2010; 53 : 593–601. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Harris G, Aston-Jones G. 베타-아드레날린 길항제는 코카인 및 모르핀 의존성 쥐에서 금단 불안을 약화시킵니다. 정신 약리학. 1993; 113 : 131–136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B 등 유 전적으로 조절 된 진성 싱귤 레이트 회로는 인간 니코틴 중독을 지원합니다. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107 : 13509–13514. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. 기능적 자기 공명 영상. 시나 우어 : 선덜랜드; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. 뇌의 정량적 기능성 영상 : BOLD fMRI에 의한 뉴런 활동 매핑 NMR 바이오 메드. 2001; 14 : 413–431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. 래트의 전전두엽 피질에서의 도파민 기능은 시상 mediodorsal 핵에서 강장제 GABA- 매개 억제의 감소에 민감하다. 특급 뇌 해상도. 1988; 69 : 623–634. [PubMed]
  • Kalivas PW. 코카인 중독에서 글루타메이트 시스템. Curr Opin Pharmacol. 2004, 4 : 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. 중독에 대한 관리 불가능한 동기 부여 : 전두엽-축적 글루타메이트 전염의 병리학. 뉴런. 2005; 45 : 647–650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. 연결 핵 accumbens 도파민과 혈액 산소화. 정신 약리학. 2007; 191 : 813–822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. 중독의 신경 과학. 뉴런. 1998; 21 : 467–476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. 중독의 Neurocircuitry. 신경 정신 약물학. 2010, 35 : 217-238. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. 코카인 남용에 대한 뇌 영상 연구 : 약물 개발에 대한 영향. Crit Rev Neurobiol. 1999; 13 : 227–242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. 철수 후 코카인 갈망의 부화 : 전임상 자료에 대한 검토. 신경 약리학. 2004, 47 : 214-226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL 등 코카인 금욕 증후군의 설치류 모델. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66 : 323–328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B 등 쥐 앞발 자극 중 상대 대뇌 혈액량의 동적 기능 영상. 맥슨 레슨 메드 1998; 39 : 615–624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. 고투 여량과 저 코카인 투여 량에 대한 장기 접근이 래트의자가 투여, 코카인 유발 회복 및 뇌 mRNA 수준에 미치는 영향. 정신 약리학. 2004; 175 : 26–36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. 브로 모 크립 틴은 코카인 배출의 래트 모델에서 관찰 된 두개 내 자기 자극 역치의 상승을 역전시킨다. 신경 정신 약리학. 1992; 7 : 213–224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y 등 선조체의 기능적 세분에서 코카인 의존성과 D2 수용체의 가용성 : 코카인을 찾는 행동과의 관계. 신경 정신 약리학. 2004; 29 : 1190–1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R 등 코카인 의존성 환자에서 내인성 도파민의 낮은 수준 : 급성 도파민 고갈 후 D2 / D3 수용체의 PET 영상에서 발견. J 정신과입니다. 2009; 166 : 1170–1177. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. 세로토닌과 노르 아드레날린은 기니피그와 고양이 핵 망상 탈 라미의 GABAergic 뉴런을 자극합니다. J Physiol. 1991; 442 : 235–255. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A 등 1,2,4- 트리아 졸 -3- 일-티오 프로필-테트라 하이드로 벤 자제 핀 : 일련의 강력하고 선택적 도파민 D (3) 수용체 길항제. J Med Chem. 2007; 50 : 5076–5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I 등 뇌 뉴런 니코틴 수용체 아형의 발현에 대한 니코틴의 정맥 내자가 투여 또는 피하 미니 펌프 주입의 효과에 대한 비교 연구. Mol Pharmacol. 2010; 78 : 287–296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. 자가 투여 또는 비 병용 코카인 폭식에서 철수 : 쥐의 초음파 조음 발화의 차이. 정신 약리학. 1998; 136 : 402–408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Cocaine 남용 및 선조 도파민 전이의 감작 : 전임상 및 임상 영상 문헌의 비판적 검토. 시냅스. 2008; 62 : 851–869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, 정맥 코카인에 무제한으로 접근 한 후 철수하는 동안 쥐의 핵 축적에서 Weiss F. 세로토닌 기능 장애. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274 : 1182–1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. 코카인 섭취량 증가 후자가 관리 코카인에 대한 동기 증가. NeuroReport. 2003; 14 : 2229–2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008 쥐 신경계 Elsevier : London; 1193pp.
  • 사람들 LL, Kravitz AV, Guillem K. 코카인 중독에서 누적 성 저 활동의 역할. ScientificWorld 저널. 2007; 7 : 22–45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. 코카인의 효과 : 중독 과정에서 변화하는 목표. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31 : 1593–1600. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Styles P, Sharp T. 쥐 뇌의 암페타민 유발 BOLD fMRI 신호 변화에 대한 티로신이없는 아미노산 혼합물의 지역별 영향. 시냅스. 2007; 61 : 925–932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. 제 12 회 ISMRM 과학 회의 및 전시회의 절차. ISMRM Press : 교토; 2004. 기능적 자기 공명 영상화는 약물-순진 및 암페타민-감작 된 랫트 사이의 시공간적 차이를 검출하고; 피. 228 pp.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. 등급 화 된 도파민 농도에 대한 도파민 반응은 4 개의 암페타민 용량에 의해 유발된다. 시냅스. 2009; 63 : 764–772. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. 코카인에 중독 된 쥐를 만드는 법. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31 : 1614–1624. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • 숄츠 CL. Luxol Fast Blue MBS를 사용한 미엘린의 정량적 조직 화학. Histochem J. 1977; 9 : 759–765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J 등 선택적 도파민 D (3) 수용 체 길 항 제 SB-277011-A 쥐 뇌에서 급성 암페타민 도전에 phMRI 응답을 강화. 시냅스. 2004; 54 : 1–10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C 등 조직 학적 분포 분포지도 및 공동 등록 된 해부학 적 아틀라스 : 약리학 적 MRI 에의 적용으로 래트 뇌를 위해 설정되는 정위 MRI 템플릿. 신경 이미지. 2006a; 32 : 538–550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. 약리학 적으로 활성화 된 뇌의 기능적 연결성 : d- 암페타민에 대한 상관 된 반응 네트워크를 해결. 맥슨 레슨 메드 2007a; 57 : 704–713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. 약리학 적 MRI를 사용하는 신경 전달 물질 시스템에서 기능적 연결성의 생체 내 맵핑. 신경 이미지. 2007b; 34 : 1627–1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. 혈관 내 조영제를 사용한 기능성 MRI : 상대 뇌 혈관 (rCBV) 시간 경과의 추이. Magn Reson Imaging. 2003; 21 : 1191–1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. 약리학 적 MRI의 학습 수준 웨이블릿 군집 분석 및 데이터 중심 신호 모델. J Neurosci 방법. 2006b; 159 : 346–360. [PubMed]
  • 샤프 PM, 라 레지나 MC. 실험실 쥐 CRC 출판 : 베를린; 1998 pp.
  • 작은 SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. 원숭이와 랫트에서 뇌 기능의 상관 관계는 노화에 차별적으로 영향을주는 해마 하위 영역을 분리한다. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101 : 7181–7186. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H 등 기능 및 구조적 MR 이미지 분석 및 FSL 로의 구현을 향상시킵니다. 신경 이미지. 2004; 23 (공급 1 : S208–S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM 등 만성 코카인 사용의 뇌 관류 및 신경 심리적 결과. J 신경 정신과 클린 신경과. 1993; 5 : 419–427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC 등 코카인 학대자의 탈라 모 대뇌 피질 장애 :주의와 지각의 함의. 정신과 치료 2007; 155 : 189–201. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N 등 코카인 학대자에서 도파민 성 중뇌와 기능 연결이 중단되었습니다. 하나를 줘. 2010; 5 : e10815. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, 영어 RJ, Moore M, Holman BL. 코카인 학대자의 뇌 이상 : SPECT 관류 뇌 신티 그래피에 의한 시연. 진행중인 작업. 방사선과. 1990; 176 : 821–824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. 코카인 급성 '폭음'투여는 마우스에서 변화된 시상 상호 작용을 초래합니다. Biol 정신과. 2009; 66 : 769–776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 약물 찾기는 장기간 코카인자가 투여 후 강박 적으로 작용합니다. 과학. 2004; 305 : 1017–1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, 외. 도파민 D2 수용체의 감소는 코카인 남용자의 전두엽 대사 감소와 관련이있다. 시냅스. 1993, 14 : 169-177. [PubMed]
  • 약물 남용 및 중독에 관한 Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine : 영상 연구 및 치료 관련 결과. 아치 신경. 2007; 64 : 1575–1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, 외. 만성 코카인 남용이 시냅스 후 도파민 수용체에 미치는 영향. Am J Psychiatry입니다. 1990, 147 : 719-724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL 등 코카인 학대자의 장기 정면 뇌 대사 변화. 시냅스. 1992; 12 : 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. 만성 코카인 사용자의 뇌 혈류 : 양전자 방출 단층 촬영 연구. J 정신과 의사. 1988; 152 : 641–648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS 등 활성 코카인 남용 대상에서 벤조디아제핀에 대한 향상된 감도 : PET 연구. J 정신과입니다. 1998; 155 : 200–206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. 해독 된 코카인 의존성 대상자에서 선조체 도파민 성 반응성 감소. 자연. 1997, 386 : 830-833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. 쥐의 코카인자가 투여에 대한 용량 및 세션 기간의 영향. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320 : 1134–1143. [PubMed]
  • 윌슨 JM, 키시 SJ. 도파민 운반체와 달리, 소포 성 모노 아민 운반체는 래트에서의 만성 코카인자가 투여에 의해 변경되지 않는다. J Neurosci. 1996; 16 : 3507–3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST 등 3H-WIN 35,428 및 3H-GBR 12,935의 이종 하위 영역 바인딩 패턴은 만성 코카인 자기 관리에 의해 차등 적으로 조절됩니다. J Neurosci. 1994; 14 : 2966–2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. 인간 두뇌의 CBF 활성화 연구에 대한 3 차원 통계 분석. J Cereb 혈류량 대사 1992; 12 : 900–918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. 자가 조절 및 저관류의 뇌 혈관 역학. 출혈성 저혈압 동안 CBF 및 총 및 미세 혈관 뇌 혈량의 변화에 ​​대한 MRI 연구. 행정. 1999; 30 : 2197–2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. 시상 망상 핵에 전두엽 돌출은주의 메커니즘을위한 독특한 회로를 형성합니다. J Neurosci. 2006; 26 : 7348–7361. [PubMed]