내측 전전두엽 피질 회로 (2014)의 세포 유전 학적 해부

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내측 전전두엽 피질 (mPFC)은 주의력, 억제 조절력, 습관 형성, 작업 기억 및 장기간 기억을 포함하여 수많은인지 기능에 비판적으로 관여합니다. 또한, 시상 하부, 줄무늬, 편도선 및 해마와 같은 피질 하부 영역과의 밀접한 상호 연관성을 통해 mPFC는 혐오 및 식욕 자극 처리에 대해 하향식 실행 제어를 수행하는 것으로 생각됩니다. mPFC는 광범위한인지 및 감정적 자극의 처리에 연루되어있어 정신 질환의 증상을 매개하는 뇌 회로의 중심 허브 역할을하는 것으로 생각됩니다. 새로운 optogenetics 기술은 전례가없는 공간 및 시간 해상도로 mPFC 회로의 해부학 적 및 기능적 해부를 가능하게합니다. 이것은 건강 및 질병 상태에서 mPFC 기능에 대한 특정 연결 하위 집단 및 그것들의 연결성의 기여에 중요한 새로운 통찰력을 제공합니다. 이 리뷰에서 우리는 mPFC 기능과 기능 장애에 관한 광 생성 방법으로 얻은 현재의 지식을 제시하고 이것을인지 처리 및 정신 장애의 동물 모델에서 mPFC 회로를 조사하는 데 사용 된 전통적인 개입 접근법의 결과와 통합합니다.

mPFC의 Cyto 아키텍처

국부적 인 mPFC 네트워크는 주로 형태 학적, 임상 적, 생화학 적 방법에 기초하여 상이한 세포 유형으로 세분 될 수있는 흥분성 피라미드 세포 (총 모집단의 80-90 %) 및 억제 성 GABA 성 신경 세포 (총 모집단의 10-20 % 생리 학적 및 분자 적 특성 (Ascoli et al., 2008; DeFelipe 등, 2013). 잘 연구 된 GABAergic interneuron subtypes에는 perisomatic targeting fast spiking parvalbumin (PV) 신경계와 somatostatin (SOM) interneurons를 목표로하는 돌기가 포함됩니다. PV interneurons은 정신 분열증 환자에서 수치가 감소하는 것으로 알려지기 때문에 특별한 임상 적 관심이있다 (아래에서 논의 함) (Beasley and Reynolds, 1997; 루이스 (Lewis) 등, 2005). 양쪽 interneuron 유형은 신경 회로 진동을 생성하는 피라미드 세포의 스파이크 활동을 동기화 할 수 있기 때문에 로컬 회로를 강력하게 제어합니다 (Kvitsiani 외, 2013). 쥐의 mPFC에서 ChR2- 표현 PV 및 SOM 인터 뉴론의 선택적 광 자극은 별개의 회로 응답을 생성하는 것으로 나타났다 (Kvitsiani 등, 2013). Parvalbumin 뉴런은 주요 피라미드 뉴런의 출력을 제어하는 ​​것으로 밝혀졌다. 주요 피라미드 뉴런은 주 세포 발사에서 빠르고 강력하고 균일 한 억제를 발휘하기 때문에 (Kvitsiani et al. 2013; 스파르타 (Sparta) 등, 2014). 반면에 소마토스타틴 뉴런은 주요 피라미드 뉴런이받은 입력을 변조하고이 뉴런의 동기 광 자극의 억제 효과는 약하고 더 가변적이며 더 긴 시간 동안 늘어났다 (Kvitsiani et al., 2013). Optogenetic 접근법은 감마 진동 및 정서적 행동에 대한 GABA 신경계 발사의 중요한 공헌을 입증했다 (Vertes, 2006; Cruikshank et al., 2012; Yizhar, 2012; 리틀 앤 카터, 2013). mPFC의 V 층 (아래 참조)의 피라미드 뉴런은 두꺼운 터프 트되고 피하에 투사 된 세포 및 얇은 터프 트되고 거대한 형태의 세포로 특징 지어 질 수있다 (Dembrow and Johnston, 2014). Optogenetic 변조는 거대하게 돌출하는 세포가 차등 적으로 두 아류 형 모두를 자극하고 PV 신경 세포가 피질 내 뉴런을 피하 순으로 투사하는 것을 우선적으로 억제한다는 것을 보여 주었다 (Lee et al. 2014a). 피라미드 세포 아형 또한 도파민 D1 또는 도파민 D2 수용체 (D1-R 및 D2-R)의 발현에 기초하여 구별 될 수 있는데, D1-R 뉴런은이 집단의 선택적 광 유발 활성화에 의한 음식 섭취에 대한 제어에 관련되어있다 Land et al., 2014).

mPFC의 레이어 및 연결성

설치류 mPFC의 층 구조는 뚜렷한 입력 층 IV를 갖는 다른 피질 영역의 그것과 약간 다르다 (Uylings et al., 2003). 피질 하부로의 세분화 된 외피의 원심 투영은 심층 V와 VI에서 발생하고, 세분화 된 cortico-cortico 연결은 주로 표면층 II와 III에서 뉴런에 의해 이루어진다 (Douglas and Martin, 2004). 그러나 설치류 mPFC는 고전적인 입력 층 IV가 부족하다 (Uylings et al., 2003). 더욱이, 심부 및 표층부 mPFC 층 모두는 피질 및 피질 하부 영역으로부터 장거리 입력을 수신하여 다른 (변연) 구조로 투사한다 (Sesack 등, 1989; Gabbott 등, 2005; 후버 및 Vertes, 2007).

층류 패턴은 mPFC에서 신호 처리에 중요한 영향을 미칩니다. 대뇌 피질 및 대뇌 피질의 영역에서 유래 한 원심성 투상은 주로 표층 I 및 II / III를 표적으로한다 (Romanski et al., 1999). 오랜 기간 동안 기술적 인 제약은 기능 연결의 매핑을 방해하여 척추와 축삭의 정맥류의 중복이 반드시 기능적 연결을 나타내지는 않으며 쌍을 이루는 녹음은 장거리 연결을 탐색하는 데 부적합합니다 (Petreanu et al. 2007). 또한 대부분의 장거리 흥분성 입력은 급격한 절편으로 절단되어 전기적 자극으로 측정을 방해합니다. ChR2을 발현하는 presynaptic terminal의 Optogenetic activation은 layer II PLC 피라미드 뉴런이 대 측성 mPFC, 정중선 시상 핵 (MTN), 기저 외 편도체 (basalateral amygdala, BLA) 및 복측 해마 (HPC; Little and Carter, 2012). 이러한 입력 섬유는 해부학 적 구조로 인해 종종 예측이 어려웠던 서로 다른 돌기 위치에서 형성되었고, 연결은 별개의 부피를 가진 등뼈의 개체군에 대한 편향을 나타냈다 (Little and Carter, 2012). 척추의 체적은 흥분성 시냅스 후 전류의 세기와 관련이 있다고 제시되었으므로 (EPSC; Humeau 등, 2005)이 미세 조정 된 해부학 적 및 기능적 연결성은 mPFC가 우세한 구 심성 근원의 정보를 통합하고 중계하는 데 이상적입니다. dmPFC와 vmPFC 모두 시상과 크게 연결되어있다 (Gabbott et al., 2005; Vertes, 2006). 시상 피질의 연결은 감각,인지 및 의식의 과정을 조정하는 데 필수적입니다 (John, 2002; Alitto 및 Usrey, 2003). 층 II 뉴런에 의해 수신 된 시상면 입력 (Little and Carter, 2012), mPFC 층 I 뉴런에 결합하는 시상 (thalamic) 뉴런은 또한 광학 유전학 (optogenetics)으로 확인되었다 (Cruikshank et al., 2012). 정중선과 paralaminar thalamic 핵에서 시작 thalamocortical 투영의 광 자극은 피라미드 세포보다 더 많이 흥분했다 레이어 I 늦게 spiking interneurons에서 빠르고 강력한 시냅스 응답을 몰고 (Cruikshank 외. 2012). 이 중재자는 층 II / III 피라미드 세포의 피드 포워드 억제를 유도 할 수 있었다 (Cruikshank et al., 2012). 대조적으로, 콜린성 작용제를 사용하는 층 I 신피질 뉴로 뉴론의 약리학 적 활성화는 피드 포워드 억제를 유발하지 않았다 (Christophe 등, 2002). 또한, 시상막 피질골의 반복적 인 광 자극에 의해 mPFC 신경 세포의 시냅스 반응이 지속되었다 (Cruikshank et al., 2012). 이러한 광학 기전 소견은 시상막 피질 투영 뉴런이 작업 기억 기능에 필요한 비교적 긴 시간 (분) 동안 전달을 유도 할 수 있음을 시사한다.

mPFC 하위 영역도 상호 상호 연결됩니다 (Heidbreder and Groenewegen, 2003). ILC와 PLC 사이의 연결성은 추적 방법에 의해 평가되었고 최근에는 광학 유전 도구 (Vertes, 2004; 지와 노기 바우어, 2012). Ji와 Neugebauer는 ILC 피라미드 세포의 광 자극이 PLC 피라미드 세포에서 자발적이고 유도 된 활동을 감소 시켰을 가능성이 있음을 보여 주 었으며 아마 사료 전달 억제에 의해 매개되었다 (Ji and Neugebauer, 2012). 대조적으로, 깊은 층 ILC 피라미드 뉴런을 발현하는 ChR2에서의 자발적 및 유도 된 활성은 ILC 억제 뉴런 스파이크 행동에 영향을주지 않으면 서,이 뉴런 집단의 광학 활성화시 증가 하였다 (Ji 및 Neugebauer, 2012). ILC와 PLC는 뇌에 대해 다르게 프로젝트를 진행하고 습관적 행동, 조건 공포와 중독성 행동의 표현을 포함한 여러 프로세스에서 차별적 인 역할을합니다 (Killcross and Coutureau, 2003; Vertes, 2004; 반 덴버 (Van den Oever) 등, 2010; 시에라 - 메르 카도 (Sierra-Mercado) 2011),이 메커니즘은 ILC가 PLC 출력을 억제하는 동시에 그것의 피질 하부 영역을 활성화 할 수있게합니다.

mPFC는 다른 대뇌 피질 및 대뇌 피질의 뇌 영역에 과도하게 돌출되어있어 내장, 자동, 변연 및인지 기능을 제어 할 수 있습니다 (Miller and Cohen, 2001; 후버 및 Vertes, 2007). 트레이싱 연구는 dmPFC의 주로 감각 운동 표적 영역에서 vmPFC의 변연 표적 영역으로 mPFC를 따라 배변 전이를 보였다 (Sesack et al., 1989; 후버 및 Vertes, 2007). mPFC의 핵 내 (NAc) 코어 및 껍질에 대한 글루탐산 작용의 예측은 광학 발생 접근법에 의해 잘 기술되고 검증되었다 (Britt 등, 2012; Suska et al., 2013). 흥미롭게도, Dlxi2b :: Cre 마우스에서 Cre 의존성 ChR12 AAV 벡터의 미세 주입에 의해, Lee et al. (2014c)는 NAc에 장거리 예측을하는 mPFC GABA 신경계 뉴런의 존재에 대한 증거를 제시했다. 이것은 mPFC에있는 모든 GABA 신경계 뉴런이 지역 신경 세포가 아니라는 것을 나타냅니다. 또한, BLA에 대한 글루탐산 동성 PLC 예측은 광학 유전학 기술을 사용하여 연구되었다. 이 경로는 높은인지 과정과 타고난 감정적 반응을 통합하는 데 중요하다고 생각됩니다 (Yizhar, 2012), 기분 장애 (아래에서보다 자세히 설명 함)에서 조절되지 않는 과정. 리틀 앤 카터 (2013) optogenetically 표적화 된 PLC 층 II와 반대쪽 mPFC 또는 BLA에 투사하는이 층 내에서 두 개의 구별되는 피라미드 세포 집단을 확인했다. 이러한 PLC 투영 뉴런은 해부학 적 및 생리 학적 특성이 유사하여 회로 기능 검사가 복잡합니다. 대 측성 mPFC 또는 BLA ChR2- 발현하는 시냅스 말단을 mPFC 또는 BLA 투사 피라미드 뉴런의 전체 세포 기록과 쌍으로 사용하여 BLA에서 투사 된 PLC 뉴런이 가장 강력한 시냅스 연결을 나타냈다. 이 경로에서 향상된 시냅스 전달은 증가 된 척추 밀도, 더 큰 척추 부피 및 시냅스 타겟팅과 관련이있다. 더욱이 BLA는 수상 돌기를 타겟으로하는 투사보다 강한 EPSC를 유도 할 수있는 PLC-BLA 뉴런의 소마 (soma) 근처에서 표적 척추를 입력합니다 (Little and Carter, 2013). PLC-BLA 예측은 또한 BLA에서 일부 GABA 성 신경 전달 물질의 인터페론을 표적으로하며, 일부 경우에는 GABA 성 전송의 피드 포워드 억제를 유발한다 (Hübner et al. 2014). PLC와 BLA 간의 이러한 고유 한 상호 연결성은 정서적 자극에 대한 응답에 대한 하향식 제어에 중요 할 수있는 매우 효율적인 양방향 통신을 가능하게합니다.

이러한 초기 연구는 개별 세포 수준, mPFC 내 연결성 및 장거리 구심력과 원심성 투상에서 mPFC 회로를 조사 할 수있는 optogenetics의 독특한 가능성을 입증합니다. 급성 슬라이스 준비에서 광 자극은 해부학 적으로 기능 연결을 해부하고 다른 연결 인구 사이의 시냅스 특성을 측정하는 매우 관련성이 높은 방법입니다. 그러나 특정 연결이 정의 된인지 프로세스에 인과 관계가 있는지 여부를 결정하기 위해, 생체내에서 신경 활동의 조절이 필요합니다. 다음 절에서 우리는 자유롭게 움직이는 동물에서 광 유발 적 개입에서 파생 된 발견을 논의 할 것이다.

작업 기억 성능, 경보 및 일시적 제어

작업 기억은인지 성능에 필요한 정보의 일시적인 저장 (초 단위에서 분 단위까지의 시간)을 나타내는 복잡한 두뇌 과정입니다 (Baddeley, 1992). mPFC는 PLC의 가역적 인 약리학 적 비활성화가 작업 기억 성능을 손상시키는 것으로 밝혀 짐에 따라이 과정에 연루되었다 (Gilmartin and Helmstetter, 2010). 작업 기억 기능은 몇 초 후에 지연 된 조건화 된 자극에 의해 조건 자극이 뒤 따르는 추적 공포 조절 작업을 사용하여 평가할 수 있습니다. 전두엽 뉴런은 지연 동안 지속적인 발화를 나타내는 것으로 알려져있다 (Gilmartin and McEchron, 2005), 지연 동안 조건화 된 자극의 표현을 유지하는 데있어서 mPFC에 대한 역할을 제안한다. 그러나 지연을 연결하는 mPFC 연결 활동의 필요성에 대한 인과 관계 증거는 최근에야 optogenetic intervention을 사용하여 제공되었다. Gilmartin et al. (2013)는 비상 선택적 CAG 프로모터를 사용하여 PLC 뉴런에서 ArchT를 발현하여 특히 두려움 조절 작업의 지연 단계에서 억제를 허용했습니다. 실제로, 지연 동안의 광 억제는 컨디셔닝 된 자극과 비 조건화 된 자극 사이의 연관성을 손상 시키며, 미량 공포 조절 동안 작업 기억 성능에 PLC 뉴런의 스파이크가 필요하다는 것을 확인했다. 작업 기억 성능을 측정하는 다른 작업은 동물이 보상을 얻기 위해 미리 결정된 지연으로 레버 누름을 교대로 반복하는 조작자 지연 교대 작업이다 (Dunnett 외, 1999). Excitotoxic lesions과 mPFC의 약리학 적 불 활성화는 긴 지연을 갖는 지연된 교대 작용의 획득과 발현을 손상 시켰으며, 이것은 작업 기억력이 높을 때 mPFC 활성이 중요하다는 것을 의미한다 (Rossi et al. 2012). 복부 striatum이나 지느러미 해마의 병변, mPFC와 크게 관련이있는 영역은 지연된 교호 작용을 감소시키지 않았다. 중요한 것은 ChR2이 중재하는 동안 PV 선택성 신경 세포가 선택적으로 지연되는 동안에도이 작업에서 성능이 크게 저하되었다 (Rossi et al., 2012). 함께이 연구들은 PLC 활동이 기억 성능을 위해 필수적이며 PV 신경 세포의 광 활성화가 공간적 및 시간적으로 정확한 방식으로 만성 병변 및 약리학 적 불 활성화의 효과를 모방 할 수 있음을 보여줍니다.

mPFC의 작동 기억 기능은 노르 아드레날린 및 도파민 (DA) 시스템을 포함하는 몇몇 모노 아민 시스템에 의해 조절된다 (Rossetti and Carboni, 2005; 로빈스와 로버츠, 2007). 공간 작업 기억 동안, 세포 외 노르 아드레날린 수준은 mPFC에서 증가하고 PLC에서 알파 - 2A 아드레날린 수용체의 약리학 적 자극은 작업 기억 성능을 향상시킨다 (Rossetti and Carboni, 2005; Ramos et al., 2006). optogenetics를 이용하여 ChorxNUMX을 발현하는 노르 아드레날린 성 돌기의 광 활성화가 PLC와 ACC 피라미드 뉴런에서 영구 기억 발현의 지속성 발화를 일으키고, 이는 presynaptic alpha2 및 postsynaptic alpha1 adrenoreceptors의 활성화를 통해 매개되는 것으로 밝혀졌다 (Zhang et al., 2013). 피질 노르 아드레날린은 작업 기억 기능에 연루되었을뿐만 아니라 주의력, 각성 및 흥분 상태와 더 일반적으로 관련이 있다고 알려져있다 (Berridge, 2008). Carter et al. (2010) 광 유전 학적 개입을 사용하여 노르 아드레날린 전달을 정확하게 불러 일으키고 생쥐의 각성에 미치는 영향을 연구했습니다. NpHR 발현 유전자좌 coeruleus noradrenergic 뉴런의 조명은 동물의 활동 기간 동안 각성을 감소시키고 mPFC에서 세포 외 노르 아드레날린 수준을 감소시켰다. 이에 따라 ChR2 발현 유전자좌 coeruleus 뉴런의 긴장 및 위상 광 자극은 즉각적인 수면에서 깨어남으로의 전환을 일으켰습니다. 흥미롭게도, 긴장 활성화는 일반적인 운동 활동을 증가시키는 반면, 위상 활성화는 반대 효과를 나타냅니다. 또한, 궤적 coeruleus 뉴런의 지속적인 고주파 (> 5Hz) 광 활성화는 행동 정지 상태를 유발했습니다. Carter et al. (2010)은 mPFC에서 연장 된 광 자극이 세포 외의 노르 아드레날린 수준을 감소시키고 행동 정지가 노르 아드레날린 재 흡수 억제제에 의해 약화됨에 따라 mPFC 노르 아드레날린 저장고가 고갈 됨으로써 후자의 효과가 유도 될 수 있음을 보여줍니다. 이 우아한 연구는 전두엽의 노르 아드레날린 방출이 수면과 전복의 전환 및 각성에 유의 한 영향을 미치는 미묘한 차이점을 포함하여 각성에 영향을 미치도록 미세하게 조정되었음을 보여줍니다.

작업 기억은 일반적으로 지연에 의해 분리 된 두 개의 감각 자극의 기억을 나타내는 것으로 간주됩니다. 초 단위의 시간 간격 또는 정의 된 시간 간격의 시간 추적 또는 메모리는 mPFC 회로가 연루된 내부 클록 시스템을 포함한다고 생각된다 (Kim et al. 2013). 특히, mPFC에서의 DA 전송은 고정 된 간격 - 타이밍 태스크를 사용하여 정의 된 간격의 타이밍에 연루되어있다 (Drew et al. 2003). 최근 연구에서 mPFC에서의 D1-R 전송은 정의 된 시간 간격 동안 목표 (보상)를 향한 이동의 시간 제어에 결정적인 역할을하는 것으로 나타났습니다 (Narayanan et al. 2012). D1-R의 약리학 적 봉쇄는 ILC 및 PLC의 D2-R이 아니라 고정 된 간격 - 타이밍 과제에서의 응답에 대한 일시적인 통제를 손상시켰다. D1-Rs의 특정 역할을 뒷받침하기 위해, mPFC D1-R 발현 뉴런의 NpHR 매개 광학 억제는 고정 간격 타이밍 성능을 손상시켰다 (Narayanan et al., 2012). 놀랍게도, 2-s 간격의 마지막 1 동안 D10-R 뉴런의 ChR20 매개 자극은 20에서만 반응이 향상되었습니다. 이 증거를 바탕으로, 저자들은 mPFC D1 시스템이 시간 경과의 인코딩보다는 목표 지향적 행동의 시간 제어를 조절한다고 주장한다.

최근 몇 년 동안 상당한 진전이 있었음에도 불구하고 같은 동물 내에서 다른 업무에서 mPFC 광학 유전 개입을 비교함으로써 작업 기억 및 관련 기능의 신경 생물학적 기질에 대해 많은 것을 배울 수 있습니다. 이는 예를 들어 간격 타이밍과 작업 메모리 성능을 조절하는 mPFC 회로 메커니즘의 공통점과 차이점을 평가하는 것과 관련이 있습니다. mPFC D1 뉴런의 미세 조정 된 발사는 목표 지시 응답에 대한 정확한 시간 제어를 매개하지만, 최적의 작업 기억 성능을 위해이 연결 집단의 활동이 또한 요구되는지 여부가 연구되어야한다 (Narayanan et al., 2012; 길 마틴 (Gilmartin) 2013). 더욱이, 전통적인 조작 접근법이 mPFC 콜린성 계가 작업 기억에 중추적 인 역할을한다는 것을 나타내지 만 (Chudasama 등, 2004), mPFC 내에서,이 신경 전달 물질 시스템은 아직 optogenetics 기술에 의해 직접 표적화되지 않았다.

학습, 기억 및 소멸

mPFC는 숙련 된 맥락과 사건에 대한 정보를 통합함으로써 혐오스럽고 보람있는 자극에 반응하는 상황에 대해인지 적 통제를 발휘한다고 생각된다 (Euston et al. 2012). 두려움 - 조절 패러다임은 배우와 기억 기능을 연구하고 후천적 인 두려움 기억을 소멸시키는 데 널리 사용되는 동물 모델이다 (LeDoux, 2000; 밀라드 (Milad)와 버크 (Quirk) 2012; Maren et al., 2013). mPFC 하위 영역의 특정 역할은 컨디셔닝 된 공포 기억의 발현에서 확립되었으며, 배쪽 영역은 공포 기억과 복부 기억의 발현 및 발현을 매개하여 괄약근과 멸종 기억의 발현에 기여한다 (Peters et al. 2009; Courtin et al., 2013). 이러한 결과는 병변, 약리학 적 비활성화 및 생체내에서 스파이크 녹음 (Morgan and LeDoux, 1995; 밀라드 (Milad)와 버크 (Quirk) 2002; Courtin et al., 2013). 그러나 특정 mPFC 회로 요소의 시간적 기여에 대한 연구는 최근에야 시작되었습니다. optogenetics를 사용하여, Courtin et al. (2014)는 dmPFC PV 신경 계통의 phasic inhibition이 두려움 조절 패러다임의 동결 행동에 의해 평가 된 것처럼 두려움의 표현의 기초가된다는 것을 확립했다. 그들은 처음에 GABA 신경 계통의 특정 집단의 활동이 발 충격과 관련된 조건 자극의 제시 중에 금지됨을 보여주었습니다. 다음으로, PV 신경 세포의 ChR2 및 ArchT 매개 광학 조절이 조건부 공포의 발현을 약화 시키거나 유발 시켰기 때문에,이 하위 집단은 PV 신경 세포로 확인되었다. 놀랍게도,이 뉴런의 광학적 억제는 두려움 조절 전에 얼어 붙는 행동을 일으키고 멸종 훈련 후에 두려움의 표현을 회복시켰다 (Courtin et al. 2014). 연구진은 mPFC에서 세타 위상 진동을 재설정하고 BLA로 돌출하는 피라미드 세포를 억제함으로써 PV 신경 세포 제어 공포 반응이 중재되어 mPFC-BLA 투영이 감정적 인 조절에서 역할을한다는 것을 발견했다. 이 연구는 또한 두려움 상태 동안 증가 된 활동을 보인 저해 성 신경 세포의 두 번째 집단을 확인했다. 저자들은이 하위 집단이 PV 신경 세포를 억제하고 두려움의 표현을 유도하는 뇌 영역 (예 : 해마, BLA)으로부터 입력을받는 것으로 추측한다 (Courtin et al. 2014), 미래 연구에 의해 다루어 져야 할 흥미로운 가설. 조건 공포의 소멸은 mPFC의 BLA 피라미드 세포로의 흥분성 시냅스 효능 전달의 감소와 관련이 있지만, optogenetics를 사용하여 증명 된 것처럼 GABA 성 BLA 내 중성자 및 인터 칼 레이션 된 세포에 대한 생산에는 영향을 미치지 않는다 (Cho et al. 2013). 결과적으로,이 경로에서의 흥분 / 억제 (E / I) 균형이 변화되어 억제를 선호하고 조절 된 공포 반응을 억제하게된다 (Cho 등, 2013). 이러한 optogenetic 연구는 두려움 반응의 운전에 dmPFC의 역할을 확인하고 GABAergic interneurons의 subpopulations의 시간적 기여를 수정이 동작합니다. Lee 외의 흥미로운 연구. (2014c)는 장거리 GABA 성 mPFC 투상의 NAc에 대한 광 활성화가 실시간 장소 회피를 유발한다는 것을 보여 주며,이 새로운 경로가 또한 혐오 적 자극에 반응하는 것을 조절할 수 있음을 시사한다.

습관적 행동

습관은 결과 값의 변화에 ​​둔감 한 행동 패턴으로 정의됩니다. 습관적인 행동은 mPFC 하위 영역에 따라 차등 적으로 규제됩니다. PLC가 유연성을 촉진하는 반면, ILC 활성화는 유연성을 억제하고 행동 강성을 촉진합니다 (Killcross and Coutureau, 2003). 이전의 연구들은 ILC의 병변 및 약리학 적 비활성화가 고정 된 반응에서 유연한 반응으로의 전환을 유도한다는 것을 증명했다 (Coutureau and Killcross, 2003). 습관적 행동에 대한 ILC 뉴런의 시간 제어는 반복적 인 광 발생 조절에 의해 확인되고 정제되었다. ILC 피라미드 세포의 간단한 광 저해는 습관적 행동의 형성 및 발현을 차단 하였지만, 후속 행동 반응은 저해의 타이밍에 의존 하였다 (Smith 등, 2012; 스미스 앤 그레이 비엘, 2013). 이 연구에서, 습관적인 행동은 퀴즈 된 T- 미로 과제에서 보상을 얻기 위해 쥐를 훈련함으로써 평가되었다. overtraining 후, 쥐는 보상의 평가 절하에 둔감 해졌다. 동물은 ILC 피라미드 세포가 습관 형성 중에 광학 유전학 적으로 침묵되었을 때 목표 지향적 행동을 계속했지만 습관이 완전히 발현되면 광 억제가 새로운 습관 패턴을 유발했다. 또한 새로운 습관을 실행하는 동안 광 저해가 반복되면 동물들은 원래의 습관을 다시 표현했다 (Smith et al. 2012). 습관적 행동 사이의 즉각적인 전환은 반자동 행동조차도 수행되는 동안 피질 통제하에 있음을 보여줍니다. 습관이 전환 된 후 ILC 표적 부위는 아직 밝혀지지 않았지만, Dorsolateral striatum에 대한 예측은 습관이 확립 된 후 두 지역에서 비슷한 스파이크 활동 패턴이 관찰됨에 따라 특히 중요하다 (Smith and Graybiel, 2013). 이 증거를 바탕으로, 저자는 습관적 인 발달의 발달이 감각 운동 선조체 활동과 가치 민감한 ILC 활동의 균형에 의해 결정된다고 제안했다. 흥미롭게도 외측 ILC 층만이 외측 선조체에서 스파이크 활동을 모방했다 (Smith and Graybiel, 2013), 습관 회로를 더 자세히 연구하기 위해 층 및 경로 특이 적 광 생성 조작을 적용 할 필요성을 강조했다.

우울증

주요 우울 장애 (MDD)는 세계 인구의 5 %에 영향을 미치므로 전세계의 주요 장애 원인으로 여겨지는 가장 흔한 정신 장애 중 하나입니다 (세계 보건기구, 2012). 주요 우울 장애 진단 기준에는 시간이 지남에 따라 지속되고 매일 매일의 경험에 영향을주는 우울한 기분 및 무력감 (기쁨을 경험하는 능력 감소)이 포함됩니다 (American Psychiatric Association, 2013). 또한, MDD 진단에는 음식물 섭취 (체중 감소 또는 증가), 수면 (불면증 또는 과식 수면) 및 정신 운동 활동 (교반 또는 지연)의 장애와 같은 신체적 영향이 포함됩니다. 작업 기억 및 의사 결정 장애, 집중력 상실 및 주의력 편향으로 특징 지어진인지 능력 감소 또한 우울 상태의 영구화에서 핵심 요소로 간주됩니다 (Murrough et al. 2011). 우울증에 수반되는 다방면의 표현형 표현은 뇌의 보상, 정서 및 집행 통제 센터를 포함한 여러 뇌 영역과 회로의 기능 장애 과정에 기인합니다.

mPFC는 고차원인지 기능을 촉진하고 자동 변연계 관련 프로세스에 대한 하향식 제어를 제공하는 회로 허브로 간주되기 때문에 (Clark et al. 2009; Murrough et al., 2011; 트레드 웨이 및 Zald, 2011), 그것은 우울증과 관련된 정서 및인지 결핍에 중요한 역할을하는 것이 좋습니다. 인간의 경우 우울 상태는 작업 기억 상실, 부적절한 감정 조절 (무질서증, 부정적인 영향), 주의력 편향 및 의사 결정 장애 (장애를 유발하는 요인)에 기여할 것으로 생각되는 장애인 전두엽 활동 (하이퍼 또는 hypo-activation) 및 형태학과 관련됩니다 사우스 위크 (Southwick) 등, 2005; Fales 등, 2008; 비버 (Beevers) 등, 2010; Disner 등, 2011). 우울 상태의 발병 및 발달과 밀접하게 관련된 스트레스 노출은 mPFC 기능에 해로 우며, 적절한 mPFC 성능은 스트레스에 의해 유도 된 행동 적응을 조절하고 스트레스에 의해 활성화 된 피질 하부 영역을 제어하는 ​​데 필수적이다 (Amat et al. 2005; Czéh 등, 2007; Arnsten, 2009; 디아스 - 페레이라 (Dias-Ferreira) 등, 2009; 트레드 웨이 (Treadway) 등, 2013). 최근 우울증 치료를위한 임상 도구 상자가 PFC의 심뇌 자극 (DBS)으로 확장되었습니다. 이 최근의 연구는 설치류 vmPFC (Hamani et al., 2010b; Chang 등, 2014), 우울증 유발 피질 기능 상실을 역전시키고 치료 저항성 우울 환자에서 증상을 경감시킨다 (Mayberg 등, 2005). 후속적인 역전사 연구는 쥐 PLC의 고주파 전기 자극이 강제 수영 시험에서 모델화 된 행동 절망을 완화 시킴에 따라 항우울제와 같은 반응에서 mPFC의 관련성을 확인했다 (FST; Hamani et al. 2010a), 도전적인 환경에 대한 동기 부여, 적극적인 적응과 관련이 있습니다. 유사하게, 만성 vmPFC DBS는 만성 예측할 수없는 가벼운 스트레스에 따라 쥐의 자당 특이성 평가에 의해 평가 된 만성 우울증 관련 무력증을 감소시키고 만성적 인 사회적 패배 스트레스에 민감한 생쥐의 사회 회피로부터 해방되었다 (Hamani et al. 2012; Veerakumar 등, 2014). 종합해볼 때, 수년에 걸쳐 임상 연구와 전임상 연구 모두 mPFC를 우울한 증상의 중재자로 간주했다 (Koenigs and Grafman, 2009), mPFC subregions과 장애와 항우울제 반응의 발달에있어서 구심력과 원심성 예측의 명확한 기여에 대한 원인과 명확한 설명이 필요했습니다.

우울증과 같은 행동에서 mPFC 활성의 역할을 직접 평가 한 최초의 광학 유전학 실험은 우울증에 취약한 생쥐에서 vmPFC 뉴런의 활성화가 우울증과 유사한 증상을 역전시키는 것을 확인했다 (Covington et al. 2010; 그림 Figure1) .1). 이 연구에서 저자들은 만성적 인 사회적 패배 패러다임, 높은 얼굴, 예언 및 구성 타당성을 가진 우울증 모델을 사용했습니다 (Nestler and Hyman, 2010) 생쥐를 그들의 탄력 / 취약성과 사회적 스트레스에 구별합니다. vmPFC의 광 자극은 비 선택적 방식으로 mPFC 뉴런에 ChR2를 표적으로 삼은 IE4 / 5 프로모터에 의해 유도 된 ChR2를 암호화하는 단순 포진 바이러스 (HSV) 바이러스 벡터를 사용하여 달성되었다 (Covington et al. 2010). 구체적으로, 스트레스에 민감한 마우스의 ILC 및 PLC는 이전에 우울 증상을 완화시키고 피질 버스트 발화를 모방 한 DBS 매개 변수와 유사한 패턴으로 자극되었다 (Hamani 등, 2010a). Photostimulation은 사회적 상호 작용 점수를 완전히 회복 시켰고 불안정 수준이나 사회적 기억력을 변화시키지 않으면 서 수분 이상으로 자당 용액을 마시는 것이 선호되었다 (Covington et al. 2010). 주목할 만하게, 전통적인 mPFC 조작은 모순 된 관측을 가져왔다. 예를 들어, 일반적인 mPFC 병변은 학습 된 무력감을 포함하여 우울증 같은 행동의 표현으로 이어진다 (Klein et al. 2010), FST에 의해 평가 된 바와 같이, ILC의 일시적인 약리학 적 불 활성화는 항우울제 반응을 초래 하였다 (Slattery et al., 2011). 이러한 반대의 발견은 방법론 및 / 또는 조사 된 다른 영역 (예 : 전체 mPFC)의 다른 시간적 해결에서 기인 할 수있다 (Klein et al. 2010) 대 vmPFC (Covington et al., 2010) 또는 ILC (Slattery et al., 2011). Covington et al.에 의한 vmPFC의 광 유발 활성으로서 (2010)는 특정 신경 세포 유형에 특이 적이 지 않았지만 회로 수준에서 자극의 순 효과의 방향은 미해결 상태로 남아 있습니다. 이 자료는 우울한 상태의 표현에서 뚜렷한 전두엽의 활동이 감소되거나 증가하는 것을 지원하는 인간 연구에 나타난 mPFC의 관련성을 반영 할 수 있습니다.

  

그림 1

우울증과 같은 행동과 불안에 mPFC가 관여한다는 광합성에 관한 증거. 황색 플래시 : 광 저해; 청색 섬광 : 광 활성화; ↑ = 우울증 / 불안증 유발 효과; ↓ = 항우울제 / 불안 완화 효과. ¹Covington ...

후속 연구에서, Kumar et al. (2013)는 우울증 같은 증상에서이 mPFC 하위 영역의 기여도를 조사하기 위해 PLC의 피라미드 셀 특정 광 자극을 사용했다. 이를 위해 VTA (ventral tegmental area), BLA 및 NAc를 포함하여 변연계로 돌출하는 피라미드 세포에서 ChR1을 발현하는 Thy2 :: Chr2 마우스를 사용했습니다. 순진한 동물에서의 급성 PLC 자극은 FST의 감소 된 부동성에서 나타나는 것처럼 강력한 항우울제와 같은 반응을 유도했다. 따라서 만성 사회 패배 모델을 시행 한 동물에서 PLC 피라미드 세포의 만성 광 자극은 불안을 평가하기위한 고전적 검사 인 상승 된 미로 (EPM) 검사에서 오래 지속되는 항 불안 효과를 유발했다. PLC 자극의 행동 효과 이외에도 저자들은 정서 및 보상 관련 처리를 담당하는 피질 하부 영역에서 PLC 피라미드 세포 조절의 다운 스트림 효과에 대한 증거를 제공하여 PLC 표적 변연 구조물 (VTA, BLA 및 NAc)을 통해 진동 활동을 동기화했다고보고했습니다. . 중요하게도, 우울증 환자에서이 회로에서 유사한 연결 변화가 관찰되었다 (Sheline et al., 2010), 인간에서 mPFC DBS의 항우울제와 유사한 효과를 뒷받침 할 수도있다 (Mayberg et al., 2005). 흥미롭게도, vmPFC 활성화와 달리, PLC 피라미드 세포 자극은 잘 특성화 된 패배 - 유도 된 사회적 회피 표현형을 역전시키지 않았다 (Kumar 등, 2013). 이러한 불일치는 다른 주파수 자극 매개 변수를 사용했거나 표적화 된 다른 셀 유형 및 mPFC 층으로 인해 발생할 수 있습니다. 중요하게,이 실험에서 시신 섬유가 mPFC의 ChR2 + somata를 표적으로 삼을 때, 항우울제와 같은 효과를 발휘 한 정확한 예측은 투사 특이 적 표적에 의해 결정되어야한다.

와든 외. (DRN)과 외측 habenula (LHb; Warden et al., 2001)에 투영에 초점을 맞춘 우울한 행동에서 mPFC efferents의 역할을 조사했다. 2012), MDD에 많이 관련되어있는 영역 (Sartorius et al., 2010; Willner et al., 2013; Albert et al., 2014; Mahar 등, 2014). 래트에서 vmPFC DBS의 항우울제 효과가 세로토닌 성 DRN 뉴런의 구조적 및 기능적 변화를 동반하기 때문에 mPFC-DRN 예측은 특히 중요하다 (Veerakumar 등, 2014), DRN에서 세로토닌 성 고갈 후에 완전히 폐지된다 (Hamani et al., 2012). naive animal에서, mPFC-DRN 흥분성 돌기의 광학 기전 활성화는 DRN에서 mPFC terminal의 조명을 통해 FST에서 행동 활성화를 촉진시켰다 (Warden et al. 2012). 대조적으로, LHb에서 mPFC 터미널의 광 활성화는 FST에서 부동성을 유도 하였지만, vmPFC 피라미드 세포 몸체의 조명은 효과가 없었다. 최근에는 우울증 유사 상태에 대한 vmPFC-DRN 경로 기여도를 만성적 인 사회적 패배 패러다임 (Challis et al., 2014). 순진한 동물에서 반복적 인 ChR2 매개 vmPFC-DRN 예측의 활성화는 우울증과 유사한 표현형을 가리키는 사회적 표적의 회피를 증가시켰다. 이것에 따라 아치가 중재 한 동일한 경로의 광 저해는 사회적 패배를당한 동물에서 사회적 철수의 발달을 방해했다 (Challis 등, 2014). 저자들은 vmPFC 뉴런이 DRN에서 주로 GABA 신경원을 표적으로한다는 증거를 제시하는데, 이는 serotonergic 뉴런을 억제하여 그들이 관찰 한 진정 - 진정제 효과를 설명한다. 그러나 그들의 데이터는 vmPFC-DRN 경로 자극 후 FST에서 발견 된 항 우울 효과, 사전 예방 효과와 일치하지 않습니다 (Warden et al. 2012). 이것은 mPFC-DRN 경로가 사회적 상호 작용과 행동 절망을 조절하는데 차별적으로 관여 할 수 있음을 시사한다. 대안으로, 대조 관찰은 급성 (Warden et al., 2012) 대 vmPFC-DRN 경로의 반복 된 이식 후 광 활성화 (Challis et al., 2014) 우울증 같은 행동의 표현에. 그럼에도 불구하고 이러한 실험은 우울증에서 심하게 손상된 신체적 (사전 반응 대 수동 반응) 또는 정서적 (정서적 의사 결정)의 조건 하에서 적응 능력에 대한 mPFC의 기여를 입증한다 (Gotlib et al. 2008; Derntl 등, 2011; Volman et al., 2011; Cruwys 등, 2014). Vialou et al. (2014PLC-NAc와 PLC-BLA 예측은 우울증 감수성과 불안 관련 행동에 차별적으로 관여 함을 보였다. 그들은 만성적 인 사회적 패배가 PLC에서 ΔFosB를 상향 조절한다는 것을 발견했다. 이는 콜레스테롤 인 B (CCKB) 수용체 발현의 증가와 아 임계 역전 스트레스에 노출 된 동물에서의 우울증에 민감한 표현형의 유도와 관련이있다 (Vialou et al. , 2014). 이를 뒷받침하기 위해 PLC에서 CCK 작용제 (CCK-8)를 국소 적으로 적용하여 감수성 표현형을 촉진시키고 NAC에서 PLC 글루탐산 계 말단의 ChR2 매개 광 자극이 CCK-8 투여에 의한 사회적 결핍을 예방했다 (Vialou et al. , 2014). PLC에서의 CCK-8 주입은 또한 EPM에서 불안 증후군을 일으켰고 PLC-NAA 경로가 아닌 PLC-BLA의 광 자극에 의해이 효과가 역전되었다. 종합적으로 볼 때, 이러한 데이터는 우울증 유사 행동에서의 피질 하부 구조의 하향식 제어 및 스트레스 요인에 대한 적응 반응 (adaptive responsiveness)에 대한 역할을 결정하기 위해 특정 mPFC 예측을 선택적으로 조작하는 것의 중요성을 강조한다 (Lobo et al. 2012; Yizhar, 2012; Shenhav 및 Botvinick, 2013).

원심 투영의 조절 외에도, optogenetics는 mPFC 구 심성 DA 예측에 개입하기 위해 사용되어왔다 (Chaudhury et al., 2013; 프리드먼 (Friedman) 등, 2014; Gunaydin et al., 2014). Chaudhury 등은 VTA-mPFC DA 투영을 선택적으로 조작하기 위해, (2013)은 mPFC에서 Cre를 코딩하는 역 행성 사교 숭배 바이러스를, VTA에서 Cre- 의존 ChR2 또는 NpHR 벡터를 마이크로 인젝션 하였다. VTA-mPFC 경로의 광 저해 (photoinhibition)는 생 불량 사회 적 패배를 겪은 쥐의 사회적 상호 작용을 감소시켰다 (Chaudhury et al. 2013). 흥미롭게도, 그들은 또한 사회적 패배 스트레스를받은 감염 가능성이있는 마우스에서 mPFC에 투사하는 VTA DA 뉴런의 발사 속도가 실질적으로 감소한다는 것을 발견했다. 함께, 이는 mPFC에서 DA 방출이 우울증에 민감한 표현형의 발달을 방해 할 수 있음을 나타낸다. Channelrhodopsin-2에 의한 VTA-mPFC 경로의 활성화는 임계 이하 사회 패배에 따른 감수성 표현형의 발달에는 영향을 미치지 않았다 (Chaudhury et al. 2013). 그러나, ChR2- 발현 VTA-mPFC 뉴런의 반복 된 자극은 만성적 인 사회적 패배에 뒤이어 우울증에 민감한 집단에서 사회적 회피를 역전시켰다 (Friedman 등, 2014). naive mice에서 VTA-mPFC DA 경로의 ChR2 매개 자극에 반대 효과가 관찰되었는데, 사회적 상호 작용에는 변화가 없었지만 불안과 같은 행동과 조절 된 장소 혐오감이 증가했다 (Gunaydin et al. 2014). 함께,이 연구는 행동 효과의 방향이 동물의 행동 상태에 달려 있음을 보여줍니다. 우울증이있는 동물의 경우, mPFC 구 심성 DA 예측의 활동 변화는 우울한 표현형을 개발하거나 우울증 같은 행동을 역전시키는 취약성을 높이기에 충분합니다.

mPFC와 연결된 뇌 영역의 광 생성 조절은 우울증의 신경 생물학적 토대에 대한 우리의 이해를 크게 향상시켰다 (Lammel et al., 2014). 특히 사회, 불안 및 보상과 관련된 행동과 같은 우울한 증상의 특정 행동 요소에 특정 mPFC 원심성 투상의 기여를 해부하는 데 중요한 단계가있었습니다. 흥미롭게도,이 연구는 해부학 적 (VTA-mPFC DA 투사) 경로와 분자 (CCK) 경로를 비롯한 탄력성 메커니즘을 밝혀 냈습니다.이 경로는이 쇠약 무질서와의 전쟁에서 큰 도움이 될 수 있습니다. 미래에 optogenetic 자극에 대한 mPFC의 유전자 및 단백질 발현 변화에 대한 프로파일 링은 우울 행동에 대한 감수성 및 탄력성에 기인하는 분자 메커니즘에 대한 통찰력을 제공 할 수 있으며 의료 개입을위한 새로운 수단을 열어 줄 수있다 (Lobo et al. 2012).

optogenetic 도구에 의해 가능해진 이러한 진보에도 불구하고 몇 가지 임상 적으로 관련된 문제는 아직 다루어지지 않았습니다. 우울증은 다양한 증상 증상이있는 개인 기반의 표현형을 특징으로하기 때문에 상대적으로 단순한 행동 분석 (FST, EPM, 자당 선호도)을 이용한 우울증 유사 행동 및 불안의 단일 구성 평가는 이러한 결과의 번역 가치를 제한 할 수 있습니다 (Belzung et al., 2014) 우울한 상태를 연구하기위한 타당성이 강화 된 모델의 개발과 사용에 대해 논쟁한다. 중요한 것은 동물의 사회적 상호 작용에 영향을 미치는 피질 조작이 반드시 우울증 같은 표현형을 반영하지는 않지만 일반적으로 사회적 행동을 뒷받침하는 메커니즘을 나타낼 수 있다는 것입니다. 이와 같이 확인 된 mPFC 회로는 자폐증 스펙트럼 장애, 불안 장애 및 정신 분열증과 같은 사회적 장애를 특징으로하는 다른 정신과 적 상태에서도 역할을 할 수있다 (Yizhar, 2012; Allsop 등, 2014). 또한, 행동 독서 (예 : 사교성 또는 무감험)에 따라, optogenetic 개입은 차별 효과를 가질 수 있습니다 (Albert, 2014), 복잡한 행동 상태에서 특정 회로 요소의 역할에 대한 해석을 더욱 복잡하게 만든다. 마지막으로, 장애의 인내에 대한 치명적인 취약성 요인 인 우울증 유발인지 저하를 매개하는 회로의 섭동은 광 발생 조작에 관한 미개척 영역으로 남아 있지만 치료에 사용될 수있는 새로운 표적의 해명에 대한 높은 기대를 가지고있다 이 널리 퍼진 정신 장애의

정신 분열증

정신 분열증은 매우 다른 유형의인지 기능 (작업 기억, 주의력), 긍정적 (망상, 환각) 및 음성 (편평한 영향, 무질서증) 증상뿐만 아니라 혼란스런 말 및 비정상적인 운동 행동을 특징으로합니다 (American Psychiatric Association, 2013). 현재의 약물 요법은 정신병 관련 적자를 통제하는데 한계가 있으며 장애의 주요 원인, 즉인지 능력 저하에 참여할 수없는 대다수의 치료법으로 증상의 극히 일부분만을 처리한다 (Ross et al. 2006; 조 (Cho)와 소할 (Sohal) 2014). 정신 분열증의 발병 기전이 불분명하고 복잡한 신경 회로를 포함하기 때문에 근본적인 신경 기저의 광학 기전 박리와 신경 적응증은이 가혹하고 현재 치료가 불가능한 정신 장애를 이해하는 데 도움이 될 것입니다 (Peled, 2011; 조 (Cho)와 소할 (Sohal) 2014).

정신 분열증을 수반하는 정신 분열병을 수반하는인지 기능 결핍의 많은 것, 예를 들면 일과 episodic 기억 손상 및 감정적 인 통제 및 사례금 평가의 손상은 불규칙한 PFC 기능으로 추적되어 편도체, 편도선 및 해마와 같은 대뇌 피질 영역과의 연결성이 변경되었습니다 로스 (Ross) 등, 2006; 메이어 - 린덴 버그, 2010; Arnsten et al., 2012). 변화된 도파민 성 조절, E / I 균형의 변화 및 감마 주파수 범위에서의 비정상적인 진동 활동을 포함하는 정신 분열증 증상을 유발하는 mPFC 변형에 관한 이론이있다 (Meyer-Lindenberg, 2010; Lisman, 2012). Optogenetic 접근법은 정신 분열증의 이종 증상, 특히인지 장애 및이 장애와 관련된 비정상적인 정보 처리의 기본 메커니즘에 인과 적 통찰력을 제공함으로써 이러한 이론의 장점을 다루기 시작했다 (Wang and Carlén, 2012; Touriño 등, 2013).

도파민의 이중 역할은 정신 분열증의 발달에 기여하는 것으로 가정되었습니다. 특히, 정신 분열증 증상의 발현을 위해 중배엽 시스템에서의 DA 전달의 증가와 mPFC에서의 평행 DA 저 활동성이 중요하다고 생각된다 (Brisch et al. 2014; 조 (Cho)와 소할 (Sohal) 2014). 또한, 신경 흥분성에 반대 효과를 미치는 피질 D1-Rs 및 D2-Rs의 불균형 활성화 (Beaulieu and Gainetdinov, 2011)은 장애가있는 정보 처리 및 정신 분열병에서 양성 및 음성 증상의 발현에 결정적인 역할을한다 (Seamans and Yang, 2004; Durstewitz와 Seamans, 2008; Brisch 등, 2014). D2-R의 관련성은 정신 분열증의 양성 증상을 치료하는데 사용되는 모든 항 정신병 제가 D2-R 기능을 차단한다는 사실에 의해 뒷받침됩니다 (Cho and Sohal, 2014). 또한, 전두엽 D2-R은 돌연변이 생쥐 및 약리학 적 개입으로 결정된 바와 같이, 작업 기억 및 감각 운동 게이팅을 포함하는 정신 분열증에서 분열되는인지 과정에서 중요한 역할을한다 (Ralph 등, 1999; 선원들과 양, 2004; Durstewitz와 Seamans, 2008). mPFC에서 D2-R 발현 뉴런의 광 유발 적 조절은 D2-R의 기능 및 정신 분열증 증상에 대한 잠재적 공헌에 대한 새로운 통찰력을 제공했습니다. D2-R :: Cre 마우스에서의 Cre 의존성 ChR2 벡터의 Intra-mPFC 주입은 시상에 투영되는 층 V 피라미드 세포의 하위 집단에서 ChR2의 견고한 발현을 가능하게했다 (Gee et al. 2012). D2-R agonist quinpirole은 D2-R 뉴런의 전류 주입에 최소한의 영향을 미쳤지 만, quinpirole 적용이 대 측성 D2-R- mPFC 투영 뉴런을 표현하고 수백 밀리 초 동안 전압 변동 및 스파이크를 생성합니다 (Gee et al. 2012). cortico-thalamic 투사 층 V 뉴런에서 D2-R 발현의 특이성을 고려할 때, D2-R- 매개 탈구 극화는 피질 하부 구조로의 출력을 향상시킬 수있다. 정신 분열병에서 보이는 D2-R 과다 표현과 같은 병리학 적 조건 하에서 (Seeman and Kapur, 2000),이 지속적인 신호 증폭은 mPFC의 잡음 레벨을 향상 시켜서 피질 영역으로의 정보 전달을 왜곡시키고 정신병에 대한 감수성을 잠재적으로 강화시킬 수 있습니다. 정신 분열병 환자에서 mPFC 내의 소음 수준이 증가하는 것으로 추측되기 때문에 D2-R 매개 후 탈분극의 감소는 정신 분열증 증상에 대한 정신병 치료제의 유익한 효과에 대한 신경 생리 학적 기초가 될 수 있습니다. 더 많은 연구를 사용하여 생체내에서 모델은 D2-R 유도 후 탈분극이 정신 분열증에서 관찰되는인지 기능 장애에 관여 하는지를 검증해야 할 것이다.

E / I 균형 이론은 피라미드 세포의 과민 반응성 또는 저해 성 신경 세포의 저 활동성을 매개로하는 피질 E / I의 비율이 사회 기능 장애를 포함하는 정신 분열병의 행동 및인지 증상의 기초가된다는 것을 제시한다 (Lisman, 2012; 왕과 칼렌, 2012). mPFC에서 변경된 E / I 균형의 네트워크 및 행동 효과는 상당히 감소 된 비활성화 시간 (~ 2 분)을 갖는 ChR30 돌연변이 체인 안정 단계 기능 옵신 (SSFO)을 사용하여 해결되었습니다 (Yizhar 외, 2011b; Yizhar, 2012)을 증가시켜 SSFO를 발현하는 뉴런에서 활동 전위 발화의 한계점을 감소시킨다. SSFO를 발현하는 mPFC 피라미드 뉴런의 간단한 광 활성화는 E / I 균형, 세포 수준에서의 정보 처리 장애 및 정신 분열증의 임상 징후와 유사한 리듬 고주파수 활성을 증가시켰다 (Yizhar 등, 2011b) (아래 섹션 참조). 행동 수준에서 이러한 조작은 사회적 상호 작용을 완전히 폐지하고 조건부 공포 기억을 가역적으로 손상시키는 데 충분했다. 일차 시각 피질의 강화 된 E / I 균형은 사회적 행동을 변화시키지 않았고, 이는 행동 적 결함을 중재하는데있어 mPFC의 특이성을 암시한다. 흥미롭게도, SSFO를 발현하는 mPFC GABA 신경계 PV 신경 세포의 탈분극은 사회적 상호 작용과 조건부 공포에 영향을 미치지 않았다 (Yizhar et al. 2011b), 스파이크 및 시냅스 활동을 강력하게 감소 시켰다는 사실에도 불구하고. 그러나, SSFO- 발현 피라미드 세포의 광 활성화 후 관찰 된 사회적 결점은 ChR2- 발현 PV 뉴런의 공 - 활성화에 의해 부분적으로 구제되었다 (Yizhar 등, 2011b). 앞서 논의한 것처럼, mPFC PV 뉴런의 억제는 심한 작업 기억 장치 결핍을 초래할 수있다 (Rossi et al. 2012), 적절하게 균형 잡힌 대뇌 피질의 흥분성 음색의 중요성을 강조했다. 특히, mPFC 내의 높은 E / I 균형은 자폐 스펙트럼 장애와 관련된 사회적 장애에 기여할 것으로 생각된다 (Yizhar 등, 2011b), 따라서 이러한 결과는 사회 행동의 전반적인 장애를 매개하는 병리 생리학 적 메커니즘을 지적 할 수있다. SSFO를 사용하면 세포 수준과 사회적 상호 작용에 왜곡 된 mPFC E / I 균형의 결과를 설명하는 데 도움이되지만, 정신 분열병과 자폐증에서의 E / I 균형의 변화는 비정상적인 신경 발달 메커니즘의 결과 일 가능성이 큽니다. 따라서 환자에서 E / I 밸런스가 현재 사용 가능한 SSFO의 비활성화 시간 범위를 훨씬 초과하는 기간 동안 증가합니다. 발달에 정상적인 동물에서의 E / I 균형의 변화에 ​​의한 상대적 "급성"효과는주의 깊게 해석되어야한다. 즉, SSFO를 이용한 광학 유전자 조작은 처음으로 네트워크 활동 및 행동에 대한 mPFC E / I 균형의 변화에 ​​대한 강력한 차등 효과를 나타냈다. 또한 SSFO는 자폐증, 우울증 및 중독을 비롯한 다른 정신 질환에서 E / I 균형이 불안정한 지 여부를 평가하는 데 사용될 수 있으며 잠재적으로 이러한 장애의 병인을 통합합니다 (Tye and Deisseroth, 2012).

정신 분열증 환자의인지 적 결손을 설명하기위한 세 번째 방법은 작업 기억, 지각 및 주의력에 필요한 것으로 알려진 영역 내 및 영역간의 신경 활동을 동기화하는 중추 기능을하는 감마 리듬, 30-80 Hz 신경 회로 진동을 포함합니다 (루이스 (Lewis) 등, 2005; 왕과 칼렌, 2012), 다른 많은 뇌 기능에 대해 아마도 중요합니다. 정신 분열병 환자에서 비정상적인 감마 진동이 일관되게 관찰되었으며 작업 기억 및인지 조절의 변화와 관련이 있습니다 (Uhlhaas 외, 2008; Uhlhaas와 가수, 2010). PV 신경 세포 기능이 손상되면 차선 억제 운동으로 인해 탈 동기화가 발생하여 감마 리듬이 변경되고 정신 분열증과 관련된 작업 기억 장애가 유발 될 수 있습니다 (Lewis et al. 2005). 이 개념에 따르면, 국소 GABA 합성 및 재 흡수는 정신 분열증 환자의 PFC에서 일관되게 감소되며, 이러한 변화는 특히 PV 신경 세포에 의해 매개되며,이 특정 신경 간 개체군의 이상 기능을 암시한다 (Lewis et al. 2005). 유사하게, 정신 분열증 환자의 PFC에서 감소 된 PV 면역 반응성이보고되었다 (Beasley and Reynolds, 1997). Optogenetic 연구는 감마 진동을 유발하는 대뇌 피질의 PV 신경 세포의 중요성을 입증했다 (Cardin et al., 2009; Sohal 등, 2009). Sohal 외. (2009)은 ChR2- 발현 PFC 피라미드 세포의 광 자극이 감마 진동을 유도한다는 것을 보여 주었다 생체내에서, 동시에 PV + 신경 세포의 NpHR 매개 저해가 동시에 감마선을 억제하여 피라미드 세포 자극이 하류 PV 뉴런을 활성화시켰다. 중요한 점은 피라미드 뉴런을 감마 주파수 입력으로 사용할 때 회로 잡음을 줄이고 회로 간 신호를 증폭시켜 마이크로 웨이브 신호 전송을 개선했음을 의미합니다 (Sohal 외. 2009). NMDA 수용체 활성화에 대한 Parvalbumin interneuron-driven 감마 매개 신경 세포 동기 의존성은 PV 신경 세포에서 표적 NMDA 수용체 결실이 감마 진동의 광 발생 유도를 손상시키고 정신 분열병 적혈구와 유사한 선택적인지 기능 감퇴를 초래했다 (Carlén et al. 2012). 함께 PV 신경 세포 활동의 선택적 optogenetic 변조는이 신경 서브 타입이 순차적으로 신속하고 목표로 삼는 정보 처리를 촉진하는 감마 진동을 일으킨다는 것을 확인했다; 감각 입력에 대한 피질 반응의 "선명 화"(Wang and Carlén, 2012). 진동 동시성의 변화는 또한 양극성 장애 및 자폐증뿐만 아니라 간질과 같은 다른 정신병 적 상태의 근본 원인으로 생각되고있다 (Uhlhaas and Singer, 2006; Sheline 등, 2010). 따라서, 신경 회로 진동의 비정상적인 생성에 기여하는 회로 및 분자 적응의 추가 설명을위한 노력이 가장 중요하다.

함께, mPFC 회로의 첫 번째 optogenetic 조작 정신 분열증의 기초 neuropathological 메커니즘을 설명하기위한 목표로 기존 이론을 부분적으로 유효성을 확인했습니다. 잠재적으로 D2-R 과발현의 결과로 흥분성 드라이브가 강화되어 신경 전달이 동기화되지 않고 피질 정보 처리가 손상되어이 질환과 관련된 증상을 유발합니다. 정신 분열증의 다각적이고 복잡한 성질을 감안할 때, 동물 모델에서 전체 표현형 스펙트럼을 모방하는 것은 불가능할 것입니다. 설치류 뇌에서의 광학 유전 학적 조작은이 연구 분야에 새로운 방향을 제시하는 데 매우 중요하지만, 관찰 된 메커니즘의 번역 가치는 앞으로 해결해야 할 과제로 남아있다.

탐닉

중독 된 개인은 종종 심각한 부작용이 있음에도 불구하고 약물 탐색, 소비 및 약물 사용으로부터의 회복의 반복 된주기에 제한된 행동 레퍼토리를 표시합니다 (Hyman, 2005). 약물 중독은 초기, 쾌락 제 약물 사용에서부터 습관적이고 궁극적으로는 강박 약물 사용에 이르기까지 일련의 전이 과정의 종점이며, 이는 신경 회로의 오래 지속되는 적응과 일치합니다 (Robinson and Berridge, 1993; Kalivas 및 Volkow, 2005). 중독 환자는 장기간 (수개월에서 수년간) 절제 후에도 재발에 매우 ​​취약하기 때문에 높은 재발률은 중독 치료의 주요 문제입니다 (Kalivas and O'Brien, 2008). 이 지속적인 취약점은 약물 효과와 환경 단서에 대한 강력하고 지속적인 연관성있는 기억에 의해 유지되는 것으로 생각된다 (Hyman et al. 2006). 중독을지지하는 뇌 회로는 복잡하지만, mPFC가 중독성 행동의 발달과 지속성에 중요한 역할을한다는 충분한 증거가 있습니다 (Kalivas, 2009). 보다 구체적으로, mPFC는 보람있는 자극, 강박적인 약물 복용, 약물 관련 기억의 표현 및 약물 탐색에 대한 재발에 대한 중요성의 원인에 연루되어왔다 (Van den Oever et al. 2010; Hogarth et al., 2013; Peters et al., 2013). Optogenetic 접근법은 중독성 행동의 동물 모델에서 mPFC의 중요한 기능을 확인하고 mPFC 하위 지역의 잠재적 기여와 NAc에 대한 예상에 대한 흥미로운 새로운 통찰력을 강박적인 약물 복용 및 약물 탐색 행동에 제공했습니다.

neuroimaging 연구에서 증거 mPFC의 hypofunction은 인간 중독자의 섭취 제한에 대한 통제의 손실에 기여 (Goldstein과 Volkow, 2011). 이 가설은 코카인 보상과 유해한 자극 (발 충격)의 전달이 결합되었지만 코카인을자가 투여를 계속 한 쥐의 광학 유전학을 사용하여 최근에 다루어졌다. Chen et al. (2013)은 장기간의 코카인 자체 투여가 혐오 저항성 쥐에서 가장 강력한 효과와 함께 PLC 뉴런 흥분성을 감소 시킨다는 것을 보여 주었다. optogenetic 자극에 의한 PLC 피라미드 기능 회복은 혐오 저항성 쥐에서 코카인 섭취를 완화시켰다 (그림 (그림 2A) .2A). 대조적으로, PLC 신경 세포가 광학 유전 학적으로 침묵되었을 때, 코카인 자체 투여에 관여하는 비 내성 래트가 발 충격과 쌍을 이룬다. 이 연구는 코카인 사용이 부작용과 짝을 이룰 때, PLC 피라미드 세포의 저 활동성이 코카인 섭취를 억제하는 억제에 기여한다는 것을 보여줍니다.

  

그림 2

중독성 행동에 mPFC가 관여한다는 광합성 증거. 황색 플래시 : 광 저해; 파란색 플래시 : 광 활성화. ↑ = 약물 복용 증가 / 추구; ↓ = 마약 복용 감소. Optogenetic 조작 표시 ...

컨디셔닝 된 약물 탐색의 동물 모델에서의 약리학 적 중재는 dmPFC 및 vmPFC가 이러한 특정 행동의 발현에 차별적으로 기여한다는 것을 나타낸다 (Peters et al., 2009; 반 덴버 (Van den Oever) 등, 2010). dmPFC 활성이 약물 탐색 반응을 유도하는 것으로 생각되는 반면에, vmPFC는 이전에 투여 된 약물의 유형 및 약물 탐색 시험 전에 멸종 세션의 실행에 따라 약물 탐색 반응을 촉진하거나 억제한다t (McLaughlin and See, 2003; Peters et al., 2008; 로저스 (Rogers) 등, 2008; 코야 (Koya) 등, 2009; 윌콕스 (Willcocks)와 맥널리 (McNally) 2013; Lubbers 등, 2014). 사실 여러 증거들은 ILC가 멸종 기억의 통합과 발현을 매개한다고 제안한다 (Peters et al. 2008; LaLumiere 등, 2010), 그리고 멸종 학습 후이 지역의 억제는 반응을 찾는 원래 코카인의 표현을 불러 일으킨다. vmPFC의 광 생성 조작은 vmPFC 피라미드 세포가 실제로 조건 화 된 코카인 탐색의 발현 및 소멸에 기여한다는 것을 보여줌으로써 이러한 발견을 연장 시켰지만 (Van den Oever et al. 2013; 그림 Figure2B) .2B). ChannelRhodopsin-2에 의한 vmPFC 피라미드 세포의 활성화는 광 자극이 3 주 후에 적용되었을 때만 코카인 조절 된 부위 특이성 (CPP) 기억의 소멸을 촉진 하였지만 컨디셔닝 후에는 1 일이 아니었다. 이러한 관찰과 일치하여, NpHR 매개 뉴런의 억제는 컨디셔닝 후 CPP 기억 3 주를 멸종시켰다. 놀랍게도, 광 억제는 1 옛날 코카인 기억의 선택적 발현을 선택적으로 약화시켰다. 함께, 피라미드 세포의 광 생성 조작은 코카인 관련 기억의 발현을 제어하는 ​​회로의 일시적인 재구성과 시간이 지남에 따라 변화하는 코카인 조절에있어서 vmPFC의 차별적 인 역할을 지적했다.

Optogenetic 연구는 PLC 활동이 소화 동물을 찾는 코카인의 복직에 필요하다는 것을 확인했다. 약리학 적 불활 화와 유사하게, 비 선택적 발기인을 사용하는 PLC 뉴런의 광 억제는 코카인 추구의 코카인 - 유도 복직을 감소시켰다 (Stefanik et al., 2013). 또한, 같은 그룹은 BLA-PLC 경로가 PLC에서 BLA 시냅스 전 단말기의 광학적 억제에 의해 추구되는 코카인의 복직에 결정적으로 관여 함을 입증했다 (Stefanik and Kalivas, 2013). dmPFC 피라미드 뉴런의 광 유발 적 억제는 또한 랫트에서 맛이 좋은 음식의 스트레스에 의한 복직을 약화시켰다 (칼루 (Calu) 등, 2013), 이는 다양한 양식이 dmPFC 회로를 활성화하여 보상 추구의 복권을 불러 일으킨다는 것을 암시한다. 또한, 이것은 PLC 활동이 코카인의 회복 및 자연적 보상 추구를 유도하는 반면, 동일한 뉴런의 증가 된 활성은 코카인 복용을 억제한다는 것을 보여준다 (Chen 등, 2013). PLC의 반대 기능은 operant 검사에서 코카인의 유무에 따라 달라질 수 있습니다. 이것은 PLC 피라미드 세포의 광 저해가 코카인 자체 투여를 증진시키고 고주파 코카인 섭취 스케쥴을받는 쥐를 찾는 코카인의 복직을 약화 시켰다는 관찰에 의해 뒷받침된다 (Martín-García 등, 2014). GABAergic interneurons은 아직 중독 모델에서 조작되지 않았지만, 자연 보상 (자당) 학습 및 멸종에있어서 PV 신경 세포의 역할이 최근에 조사되었다. ChannelRhodopsin-2에 의한 PLC PV 신경 세포의 활성화는 자당 보상 자체 투여의 획득에는 영향을 미치지 않았지만 PL 네트워크 활동을 억제함으로써 얻는 보상의 멸종을 가속화시켰다 (Sparta et al. 2014). PLC PV 활동이 약물 탐색의 멸종에도 영향을 주는지 여부는 앞으로의 연구를위한 주제로 남아 있습니다.

BLA, VTA 및 HPC와 같은 소스의 입력을 통합하고 흥분성 출력을 NAc에 전달함으로써 mPFC는 마약 회로 및 약물 관련 자극에 대한 반응을 조절하기 위해 모터 회로를 제어하는 ​​것으로 생각됩니다 (칼리 바스 (Kalivas) 등, 2005). mPFC의 배부는 배측 선조체와 NAc 코어로 주로 돌출하는 반면 복부 부위는 주로 배면 선조체와 NAc 쉘을 표적으로한다 (Voorn 외, 2004). 피harmacological 분리 실험은 실제로 마약 및 큐에 의해 유도 된 코카인 및 헤로인 탐색에서 dmPFC-NAc 코어 및 vmPFC-NAc 셸 경로를 연루시켰다 (McFarland et al., 2003; LaLumiere 및 Kalivas, 2008; Peters et al., 2008; Bossert 등, 2012), 그러나이 방법으로 간접 통로에 대한 영향을 배제 할 수는 없다. NAc core에서 PLC presynaptic terminal의 Photoinhibiton은 코카인 추구의 코카인 - 감제 복 원을 감소시켰다 (Stefanik et al., 2013), PLC로부터 NAc 코어로의 단일 시냅스 글루타메타 진적 투영이 이러한 행동 반응에 결정적인 역할을한다는 것을 확인했다. mPFC-NAc 셸 경로의 참여에 대한 광 생성 증거는 코카인에 노출 된 동물로부터 얻은 NAc 뇌 조각에서 ILC 단말기의 광 변조에 의해 제공되었다 (Suska et al., 2013). 이것은 NAC 껍질에서 mPFC 터미널의 시냅스 전 입력이 코카인에 대한 비 우발적 인 우발적 인 노출에 의한 단기 (1 일) 및 장기 (45 일) 금욕 후에 강화되었지만 우발적 노출 후에 만이 강화가 유의하게 증가한다는 것을 밝혔다 시간이 지남에. 시냅스 전 증강은 glutamatergic 방출의 증가 된 양 또는 활성 방출 부위의 수의 증가보다는 글루타메이트 방출 확률의 증가에 기인한다 (Suska et al. 2013). 흥미롭게도, 코카인 노출은 BLA-NAc 셸 투영에서 시냅스 전염에 영향을 미치지 않았다 (Suska et al. 2013), 이는 mPFC로부터의 투입이 코카인 투여 후 BLA 투입보다 선호됨을 시사한다. Ma et al. (2014) 코카인 자체 투여가 mPFC-NAc 경로에서 침묵하는 시냅스를 유발한다는 것이 밝혀졌다. 흥미롭게도, ILC-NAc 셸 경로의 사일런트 시냅스는 GluA2이 부족한 AMPA-R (절제 45에서 관찰 됨)을 모집하여 성숙한 반면, PLC-NAc 코어 경로의 사일런트 시냅스는 GluA2 함유 AMPA-R을 모집했다. GluA3 subunit이없는 α- 아미노 -5- 히드 록시 -4- 메틸 -2- 이속 사졸 프로피온산 수용체는 칼슘 투과성이며,보다 큰 채널 전도성을 가지며,보다 빠른 채널 불 활성화 동력학을 나타내며, 따라서 빠른 시냅스 신호 전달, 항상성 시냅스 스케일링 및 단기 및 장기 소성 (우수한 검토를 위해 Isaac 등, 2007). Optogenetically evoked 장기 우울증 (1 Hz에서 10 분) 두 경로 모두에서 침묵 시냅스를 다시 도입하지만, 이것은 (ILC - NAc 쉘) 또는 감소 (PLC - NAc 코어) 이후 코카인 추구 (마 외. 2014),이 동작에서 dmPFC 및 vmPFC의 차등 역할을 추가로 지원합니다.

NAc의 주요 세포 집단은 모든 NAc 뉴런의 ~ 1-2 %를 포함하는 D90-R 및 D95-R 발현 집단에서 세분 될 수있는 GABA 성 중배엽 뉴런 (MSN)으로 구성된다 (Lobo et al. 2006). 각각의 NAc MSN 집단에서 ChR2의 선택적 발현은 D1-R 뉴런의 활성화가 CPP 패러다임에서 코카인 보상 학습을 향상시키는 반면, D2-R 뉴런의 활성화는 반대 효과를 나타냄을 보였다 (Lobo 등, 2010). NAc 코어에서 mPFC 말단의 광 자극은 D1-R 뉴런에서 ΔFosB 발현을 특이 적으로 유도하는 반면, NAc 쉘에서는 D1-R 및 D2-R 아형 모두에서 ΔFosB 발현이 유도되었다 (로보 (Lobo) 등, 2013). 이것은 NAC 뉴런에 대한 mPFC 터미널의 분포가 껍데기와 코어에 따라 다르다는 것을 의미합니다 (로보 (Lobo) 등, 2013). 그러나 이것은 전체 세포 기록에 의한 검증을 요구할 것이다. NAc D1-R MSNs 예측에 대한 mPFC의 기능적 관련성은 Pascoli et al. (2012)는 ILC-NAc 셸 경로의 저주파 (1 Hz) 광 자극이 D1-R 뉴런과 운동 촉진에 비합리적 코카인 유발 시냅스 증강을 역전시킨 것을 보여 줬다. 더 최근에 코카인 자체 투여 후 ILC-NAc D2-R MSN 프로젝션 1 월에 GluA1이 부족한 AMPA-R의 존재를 밝혀 내기 위해 동일한 그룹이 optogenetics를 사용했다 (Pascoli et al. 2014). 13 Hz가 아닌 1 Hz에서의이 경로의 광 자극은 코카인 자체 투여 및 코 유도 된 코카인 유도를 폐지 한 후에 시냅스 적응을 역전시켰다. 저자들은 시냅스 GluA13 부족 AMPA-R을 제거하는 효율적인 메커니즘 인 mGluR 매개 장기 우울증을 유발하기 때문에 2-Hz 자극이이 효과에 필요하다고 추측했다 (Lüscher and Huber, 2010). 그러나,이 발견은 Ma 등의 관찰과 모순된다. (2014); (위에서 논의한). 회로 특이성의 차이점 (D1-R 뉴런에 대한 투영의 광 발생 조절 vs. 모든 NAc 쉘 MSN 뉴런에 대한 예상) 및 코카인 자체 투여 요법에서 이러한 연구에서 관찰 된 반대 효과를 설명 할 수있다.

mPFC-NAc 경로는 약물 탐색에 대한 재발에 더하여 강제적 인 혐오 저항성 알코올 섭취와 관련이있다. dmPFC-NAc 코어 투영의 광 억제는 상이한 감각 양상 및 상이한 섭취 방법의 혐오적인 자극과 쌍을 이룬 알코올 섭취를 감소시켰다 (Seif 외, 2013). 음주가 종종 갈등이나 도전을 수반하는 알코올 중독의 혐오 저항성, 강박성 측면을 조율하는데있어이 경로가 우세하다는 것을 시사하는 불리한 결과와 짝을 지을 때 알코올 섭취는 광 저해에 영향을받지 않았다 (Tiffany and Conklin, 2000). 그러나, 이러한 결과는 PLC의 광 억제가 혐오 저항성 코카인 섭취를 증가 시킨다는 발견과 모순된다 (Chen 등, 2013), PLC가 차별적으로 강박 알코올 및 코카인 섭취를 조절할 수 있음을 시사한다.

보상 및 약물 자체 투여의 획득에있어서 mPFC-NAc 경로의 관련성 또한 광학 유전학 접근법으로 탐구되었다. Stuber et al. (2011)는 mPFC-NAc 셸 투영 (20 Hz)의 광학 활성화가 operant self-stimulation behaviour (활성 반응이 NAc의 presynaptic mPFC 터미널에 전달 된 활성 펄스를 트리거링 함) 획득을 지원하지 않는다는 사실을 발견했습니다. mPFC 프로젝션은 NAc의 EPSC를 이끌어 냈습니다. 후속 연구는 자극 빈도가 30 Hz로 증가 할 때 동물이 mPFC-NAc 셸 경로의 광학 자기 자극을 얻음을 보여 주었다 (Britt et al., 2012). 따라서 mPFC에서 NAc 로의 글루탐산 작용은 MSN의 스파이크를 유발하고 mPFC의 강력한 활성화 또는 NAc의 DA 수준이 병행하여 상승 할 때 행동을 강화할 수 있습니다. mPFC 내의 정확한 자극 부위는 ILC가 PLC보다 NAc 셸에 더 강한 투영을한다고 생각하면이 효과를 달성하는 데 매우 중요 할 수 있습니다 (Voorn et al. 2004). 위에서 언급 한 연구 에서처럼 ChR2 발현이 PLC 또는 ILC에 구체적으로 표적화 된 것은 아니지만 NAc 쉘 MSN에서 스파이크를 일으키고 보상 추구 행동을 강화하기 위해 두 경로의 효능에 차이가 있는지 여부를 결정해야합니다.

전통적인 개입 기술과 일치하여, 설치류 중독 모델의 mPFC 회로의 광 생성 조작은 약물 복용 및 약물 탐색 행동을 조절하고 mPFC의지면 - 배꼽 축을 따라 기능적 분리를 추가로 지원하는 데있어이 영역의 중요 관여를 확인했다. 또한, 경로 특이적인 조절은 BLA-PLC 및 mPFC-NAc 예측의 역할에 대한 새로운 통찰력을 제공했다. 특히, NAc 코어 및 쉘의 급성 뇌 절편 준비에서 PLC 및 ILC 축삭 말단의 광 자극은 정의 된 광 활성화 주파수를 사용하여 역전 될 수있는 코카인 유도 경로 특이 적 신경 적응을 입증 하였다 (Pascoli 등, 2012, 2014; Ma 등, 2014). 이것은 마약 중독자에있는 약물 유도 신경 적응의 DBS 매개 중계를위한 기회를 제공 할 수 있습니다. 그러나 전기 자극은 비 선택적 방식으로 신경 세포의 활동에 영향을 미치기 때문에 DBS에 대한 번역 효능에 대해서는 여전히주의를 기울여야하며 더 많은 연구가 필요합니다.

Mariana R. Matos는 EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508)이 자금을 지원합니다. August B Smit, Sabine Spijker는 부분적으로 NeuroBasic Pharmaphenomics 컨소시엄에 수여되는 보조금으로 지원됩니다. Danai Riga는 NCA 개념 증명 기금 (Sabine Spijker)에 의해 부분적으로 지원됩니다. Michel C. Van den Oever는 ZonMw VENI 교부금 (916.12.034)과 Hersenstichting Nederland 교부금 (KS 2012 (1) -162)이 자금을 지원합니다.

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