약물 중독에서의 안와 전두엽 피질의 역할 : 전임상 연구 (2008)

BIOL 정신. 2008 2 월 1; 63(3): 256-262. 온라인 2007 August 23 게시. doi :  10.1016 / j.biopsych.2007.06.003

PMCID : PMC2246020
NIHMSID : NIHMS38474
제프리 oen 바움1,2 및 야빈 샤 함3

추상

뇌 영상화 방법을 사용한 연구에 따르면, 결과물 또는 결과에 따라 행동을 제어하는 ​​능력을 증진시키는 것으로 생각되는 뇌 영역 인 orbitofrontal cortex의 신경 활동이 약물 중독자에서 변경되는 것으로 나타났습니다. 이러한 인간의 영상 소견은 강박 약물 사용 및 약물 재발과 같은 중독의 핵심 특징이 부분적으로 안와 전위 기능에서의 약물-유도 된 변화에 의해 매개된다는 가설을 이끌어 냈다. 여기, orbitofrontal 중재 학습 작업 및 orbitofrontal 피 질에서 신경 구조 및 활동에 약물 노출의 영향에 쥐와 원숭이 사용 하여 실험실 연구 결과에 대해 설명합니다. 우리는 또한 약물 자체 투여 및 재발에서 안와 전두엽 피질의 역할에 대한 연구 결과를 논의합니다. 우리의 주요 결론은 약물 노출이 안와 전두엽 의존 학습 과제를 손상시키고 안와 전두 피질의 뉴런 활동을 변화 시킨다는 명백한 증거가 있지만, 이러한 변화가 강박 적 약물 사용 및 재발에서 수행하는 정확한 역할은 아직 확립되지 않았다는 것이다.

개요

약물 중독은 강박 적 약물 찾기 및 약물 사용 1-3 로의 재발 빈도가 높은 특징이 있습니다. 수십 년 동안 약물 중독에 대한 기본 연구는 4 약물의 급성 보람 효과의 기본 메커니즘을 이해하는 데 크게 전념해 왔습니다. 이 연구는 mesolimbic dopamine system과 그것의 efferent and afferent connections가 4-7의 남용 약물의 보람 효과에 대한 신경 기질이라는 것을 보여줍니다. 그러나 최근 몇 년 동안 약물의 급성 보람 효과가 장기 금욕 8-10에 따른 약물 사용으로의 재발 및 제어 약물 섭취에서 과도하고 강박적인 약물 사용으로의 전환을 포함하여 중독의 여러 주요 특징을 설명 할 수 없다는 것이 분명해졌습니다. 11-14.

여러 증거를 바탕으로, 강박 약물 추적 및 약물 재발이 부분적으로 오비 토 프론 탈 피질 (OFC) 14-18의 약물-유도 된 변화에 의해 매개된다는 가설이있다. OFC의 과대 사 활성은 강박 장애 (OCD) 19-22의 병인과 관련이 있으며, 약물 남용자에서 OCD의 발생률이 일반 인구 23-25의 비율보다 높다는 증거가 있습니다. 코카인 26에서의 영상 연구; 27, 메탐페타민 28; 29 및 헤로인 15 사용자는 OFC에서 변경된 대사를 나타내고 약물 관련 단서 15에 대한 반응으로 증가 된 뉴런 활성화; 30. 대사 변화가 강화 된 신경 기능을 방해하는지 또는 방해되는 신경 기능을 반영 하는지를 알기는 어렵지만, 강박 장애 환자 및 약물 중독자 모두에서 변경된 신경 신호는 구 심성 영역으로부터의 입력의 비정상적 통합을 반영 할 가능성이있다. 이 추측과 일치하게 OFC 손상 31 환자와 같은 약물 중독자는 '도박'작업 32-34의 여러 변형에서 적절하게 응답하지 않습니다. 이 성능 저하에는 OFC 35의 비정상적인 활성화가 수반됩니다. 이들 임상 연구의 결과는 약물 중독자에서 OFC 기능이 손상되었음을 나타내지 만, 중요하게는 이들 데이터는 OFC 기능의 변화가 약물 노출에 의해 유발되는지 또는 개인을 약물 중독에 걸리게하는 기존 상태를 나타내는 지 구별 할 수 없다. 이 문제는 동물 모델을 사용하는 연구에서 해결 될 수 있습니다.

이 검토에서 먼저 행동을 안내하는 OFC의 추정 기능에 대해 설명합니다. 그런 다음 OFC 매개 행동과 OFC의 신경 구조 및 활동에 대한 약물 노출의 영향에 대한 실험실 연구의 증거에 대해 논의합니다. 그런 다음 동물 모델에서 약물 자체 투여 및 약물 재발에서 OFC의 역할에 대한 제한된 문헌을 논의합니다. 우리는 약물 노출이 OFC의 뉴런 구조와 활동에 오래 지속되는 변화를 일으키고 OFC 의존적 행동을 손상 시킨다는 명백한 증거가 있지만, 이러한 변화가 강박 적 약물 사용 및 재발에서 수행하는 정확한 역할은 아직 확립되지 않았다고 결론 지었다. 표 1는 검토에 사용 된 용어 (텍스트의 이탈리아 문자)를 제공합니다.

행동을 안내하는 OFC의 역할

광범위하게 말해서, 행동은 그 결과의 가치에 대한 적극적인 표현을 포함하는 특정 결과를 얻고 자하는 욕구 또는 가치 나 바람직 성 (또는 바람직하지 않은)에 관계없이 특정 상황에서 특정 반응을 지시하는 습관에 의해 매개 될 수 있습니다. 결과의. OFC를 포함하는 회로가 예상되는 결과 36의 값을 능동적으로 표현하는 데 기반을 둔 행동을 촉진하는 데 특히 중요하다는 충분한 증거가 있습니다. 이 기능은 예측 된 결과가 37-39를 변경할 때 동물이 신속하게 반응을 조정할 수있는 능력에서 분명합니다. 쥐와 원숭이에서,이 능력은 보상 예측 단서가 비 보상 (또는 형벌)의 예측이되고 비 보상 (혹은 처벌)의 단서가 보상의 예측이되는 반전 학습 과제에서 종종 평가됩니다. 이미징 연구는 인간 40-42에서 반전 학습에 OFC를 암시하고, OFC에 손상을 입은 쥐와 영장류는 원래 자료에 대한 학습이 손상되지 않은 38에서도 역전 학습에 장애가 있습니다. 43-51. 이 결손은 그림 1A의 쥐에서 설명됩니다. OFC 병변은 '도박'작업에서 유사한 기능을 방해하여 손상되지 않은 피험자들은 처음에 높은 가치를 예측하는 신호에 대한 응답을 변경하는 법을 배우지 만 나중에 31의 높은 손실 위험을 예측하게됩니다. 현재인지 신경 과학에서 논란의 여지가있는 주제이지만, 도박 과제에서 OFC의 역할이 대부분의 도박 과제 51의 설계에 내재 된 반전 학습의 요구 사항에 의해 대부분 설명되고 있다는 증거가 있습니다.
그림 1
그림 1
코카인 노출은 OFC 병변에 의해 유발 된 학습 결손과 비슷한 크기의 OFC 의존적 반전 학습 결손을 유도합니다

예측 결과의 가치를 나타내는 데 OFC가 관여하는 것은 강화제 평가 절하 과제에서 분리 될 수 있으며, 결과 가치는 질병 또는 선택적 채도 52와의 쌍을 통해 직접 조작됩니다. 이러한 환경에서, 정상적인 동물은 예측 결과의 평가 절하 후 예측 신호에 대해 덜 반응합니다. OFC에 손상을 입힌 쥐와 인간이 아닌 영장류는 결과 평가 절하 37의 이러한 영향을 나타내지 않습니다. 38; 53. 이들 연구는 OFC- 병변 동물이, 특히 조절 된 단서에 대한 반응으로 그들의 행동을 안내하기 위해 결과의 현재 값의 표현을 이용하는 OFC- 병변 동물의 능력의 특정 결손을 밝혀냈다. 결과적으로, 단서에 의해 유발 된 행동은 예상 된 결과의 가치에 기초하여 더 적어지고, 기본적으로 더 습관과 유사해진다. 이러한 연구는 실험실 동물에서 수행되었지만 OFC에서 신호 유발 BOLD 반응은 그들이 제시 한 음식의 평가 절하에 매우 민감하다는 것이 영상 연구에서 밝혀졌습니다t 54. 아래, 우리는 반복 된 약물 노출이 OFC에서 기능의 뉴런 및 분자 마커의 변경을 유도한다는 증거를 논의한다; 이러한 변화는 약물 경험이있는 실험 동물에서 OFC 매개 행동의 관찰 된 손상을 중재 할 가능성이있다. 이러한 변화는 또한 중독자와 약물 경험이있는 동물의 행동에서 명백한 습관과 같은 반응 패턴으로 이어질 수 있습니다.

OFC에 대한 약물 노출의 영향

어떤 두뇌 영역과 변화가 중독자들이 그들의 행동을 통제 할 수 없다는 것을 중재하는 열린 질문입니다. 이 문제를 해결하는 한 가지 방법은 특정 뇌 영역이나 회로에 의존하는 정상적인 행동이 약물 노출에 영향을 받는지 여부를 검사하고 정상적인 동물 학습의 변화를 관련 동물 모델에서 약물을 찾는 행동과 연관시키는 것입니다. 약물 탐색에 대한 통제력 상실이 특정 뇌 회로에서 약물 유발 변화를 반영한다면, 이러한 변화의 영향은 해당 회로에 의존하는 행동에서 분명해야합니다. 이와 관련하여, 약물 노출은 랫트 55-58에서 전전 두부 영역, 편도 및 선조에 의해 매개되는 몇몇 학습 된 행동에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 약물 노출은 또한 뉴런이 뇌 영역에서 학습 된 정보를 처리하는 방법을 변경합니다. 59; 60. 이들 연구 중에서, 코카인 노출이 OFC에 의존하는 결과 유도 행동을 방해한다는 증거가있다. 예를 들어, 14 일 (30 mg / kg / day, ip) 동안 이전에 코카인에 노출 된 쥐는 1 철회 후 약 57 개월에 강화제 평가를 취소 한 후 조건부 반응을 수정하지 못했습니다. 코카인 경험이있는 쥐는 또한 61를 철회 한 후 몇 개월 동안 선택 과제에서 보상 크기와 보상 시간이 조작 될 때 충동 적으로 반응합니다. 62. 이러한 결손은 OFC 병변 37에 의한 결손과 유사합니다. 63.

코카인 노출 후 반전 학습도 손상됩니다. 이것은 64 일 동안 (14 또는 2 mg / kg / day, ip) 코카인에 만성적으로 간헐적으로 노출 된 원숭이에서 Jentsch와 Taylor 4에 의해 처음 나타났다. 이 원숭이들은 코카인에서 철수 한 후 9 및 30 일에 테스트했을 때 물체 식별의 반전을 느리게했습니다. 마찬가지로, 이전에 코카인에 노출 된 쥐 (30 일 동안 14 mg / kg / day ip)는 약물 1에서 철회 한 후 약 65 개월에 역전 성능이 저하되는 것으로 나타났습니다. 도 1B에 도시 된 바와 같이, 역전 학습에서의 이러한 결손은 OFC 병변 50를 갖는 래트의 그것과 유사한 크기이다; 65; 66.

이 반전 학습 결손은 OFC 뉴런이 59의 예상 결과를 적절하게 알리지 못하는 것과 관련이 있습니다. 반전 학습 장애를 입증하기 위해 상기에서 사용 된 것과 유사한 작업에서 OFC로부터 뉴런을 기록 하였다; 쥐들은 매일 자취를 없애고 퀴닌을 피하기 위해 냄새 신호에 반응하는 새로운 무취 냄새 구별법을 배웠다. 한 달 전에 코카인에 노출 된 쥐에서 기록 된 OFC 뉴런은 자당과 퀴닌 결과에 정상적으로 발화되었지만 학습 후 큐 선택 반응을 개발하지 못했습니다. 다시 말해, 코카인으로 처리 된 쥐의 뉴런은 그 정보가 반응을 안내하는 데 사용될 수있을 때 냄새 샘플링 동안 결과를 알리지 않았다. 이 신호의 손실은 혐오적인 퀴닌 결과를 예측 한 큐를 샘플링하는 동안 특히 명백했으며, 이러한 혐오스러운 시험에서 반응 지연의 비정상적인 변화와 관련이 있었다. 또한, 큐 결과 협회의 반전, 지속적인 반전 장애와 코카인 치료 쥐에 OFC 뉴런 그들의 큐 선택성을 반전하지 못했습니다. 이러한 결과는 코카인에 의한 신경 적응이 OFC의 정상적인 결과 신호 기능을 방해하여 동물이이 기능 14에 의존하는 적응 적 의사 결정 과정에 관여하는 능력을 변경 시킨다는 가설과 일치한다. 67. 이 결과는 또한 중독자에서 관찰 된 비정상적인 OFC 기능이 기존 OFC 기능 장애보다는 약물에 의한 변화를 반영 할 가능성이 있음을 시사한다.

물론, 병변 연구 결과를 사용하여 약물 노출의 영향을받는 영역을 추론하는 데 상당한 위험이 있습니다. 약물 노출의 영향은 병변과 분명히 같지 않으며 다른 구조의 원위 효과는 병변의 영향을 모방 할 수 있습니다. 그러나 실험실 동물에서의 연구는 정신 자극제 노출이 OFC에서 기능 마커의 변화를 유발한다는 것을 보여줍니다. 예를 들어,자가-투여 암페타민으로 훈련 된 래트는 OFC 수지상 밀도 68에서 오래 지속되는 감소를 나타낸다. 또한, 암페타민-경험 된 래트는 대조군 68와 비교할 때 도구 훈련 후 OFC의 수지상 분야에서 가소성이 낮다. 특히, 이러한 결과는 정신 자극 노출이 전형적으로 수지상 척추 밀도를 증가시키는 신경전 가소성 69-71를 반영하는 전두엽 피질의 다른 부분을 포함하여 연구 된 대부분의 다른 뇌 영역에서 발견 된 것과 대조적이다. 이러한 결과는 OFC를 정신 자극제에 노출 된 결과로 소성의 지속적인 감소 또는 새로운 정보를 인코딩하는 능력을 나타내는 영역으로 지정합니다. 이것과 일치하게, 코카인 중독자들은 OFC 72에서 감소 된 회백질 농도를 보여줍니다.

위에서 검토 한 행동 연구 결과와 인간의 상태의 관련성과 관련하여 고려해야 할 몇 가지 문제가 있습니다. 한 가지 문제는 위에서 검토 한 모든 연구에서 정신 운동 과민성 73를 지속시키는 노출 요법을 사용하여 약물을 비 연속적으로 투여했다는 것입니다. 74. 여러 연구에 따르면 뇌 기능 및 행동 75-78에 대한 우발적 및 비 우발적 약물 노출의 영향에 중요한 차이가 있음이 밝혀졌습니다. 또한, 정신 운동 과민이 만성 코카인 중독자 또는 코카인자가 투여 79의 광범위한 병력을 가진 원숭이에서 나타나는 증거는 거의 없습니다. 따라서, 비-병용 코카인 노출 요법에 따라 관찰 된 OFC- 의존적 기능의 결손이 또한 우발적 인 약물 사용 (즉, 약물자가 투여)을 포함하는 약물 중독 모델에서 관찰된다는 것을 확립하는 것이 중요하다. 따라서, 우리는 최근 14 h / d (3 mg / kg / 주입)에 대해 0.75 d에 대한자가 투여 코카인으로 훈련 된 쥐가 약물 80에서 철회 한 후 3 개월까지 심오한 반전 학습 결손을 보였다고보고했습니다. 도 1C에 도시 된 바와 같이,이 반전 결손은 비 병원 코카인 노출 65 후 또는 OFC 병변 50 후 관찰 된 것과 크기가 유사 하였다.

고려해야 할 또 다른 문제는 이러한 모든 연구에서 OFC 적자가 일정 기간 동안 절제된 실험실 동물에서 입증되었다는 것입니다. 결과적으로, OFC 기능에 대한 약물 노출 효과의 시간 경과 및 지속 기간은 크게 알려져 있지 않다. 한 가지 예외는 Kantak과 동료 81의 연구에서 OFC 의존적 냄새 유도 윈-시프트 작업 82에서 진행중인 코카인 노출의 영향을 테스트했습니다. 이 저자들은 진행중인 코카인자가 투여 세션 직후에 테스트 된 쥐에서 우발적 인 코카인이 아닌 우발적 인 코카인으로 인해이 작업의 행동이 손상되었다고보고했습니다. 이 결과는 코카인 노출이 OFC 의존적 기능에 즉각적인 영향을 줄 수 있음을 보여줍니다. 흥미롭게도, 위에서 검토 한 보고서와 비교하여이 연구에서 OFC- 매개 행동에 대한 비-병렬 코카인 노출의 실패는 OFC 기능에 대한 약물 노출의 영향이 약물에서 철회 한 후에 증가 할 수 있음을 시사합니다.

결론적으로, 코카인 노출 (비정규 또는 비-비정규)은 OFC 병변 후 관찰 된 것과 크기가 비슷한 OFC- 의존적 행동에서 오래 지속되는 결손을 초래한다. 비 우발적 코카인 노출은 OFC 뉴런의 구조적 변화를 가져 오며, 이러한 뉴런의 가소성 감소 및 OFC의 비정상적인 뉴런 인코딩을 반영합니다. 다음, 우리는 약물 자체 관리 83 및 복원 84 모델에서 측정 한 약물 보상 및 재발에서 OFC의 역할을 조사한 연구 결과를 설명합니다.

약물 자체 투여 및 재발에서 OFC의 역할

상기 검토 된 데이터는 OFC 기능이 반복 된 약물 노출에 의해 변경됨을 나타낸다. 이들 데이터로부터 도출 된 의문은 동물 모델에서 약물 복용 행동을 매개하는데 OFC가 어떤 역할을 하는가이다. 놀랍게도이 질문을 직접 평가 한 논문은 거의 없습니다. 초기 연구에서 Phillips et al. 85는 4 마리의 붉은 털 원숭이가 OFC에 확실하게자가-투여 된 암페타민 (10-6 M)을보고했다고보고했다. 놀랍게도, 동일한 원숭이는 암 86에서 암페타민의 보상 효과에 관여하는 것으로 알려진 영역 인 핵 축적에 암페타민을자가 투여하지 않았다. 허치슨 및 에버릿 87 및 푸 흐스 등. 88는 신경 독성 OFC 병변이 래트에서 고정 비율 1 강화 스케줄 하에서 코카인자가 투여의 획득을 손상시키지 않았다고보고 하였다. 허치슨 (Hutcheson)과 에버릿 (Everitt) 87는 OFC 병변이자가 투여 코카인 (0.01 ~ 1.5 mg / kg)에 대한 용량-반응 곡선에 영향을 미치지 않았다고보고했다. 사용 된 약물 및 투여 경로의 차이 및 OFC 해부 89의 잠재적 종 차이로 인해 래트 및 원숭이 연구를 비교하는 것은 어렵지만, 래트 연구의 결과는 OFC가 자기의 보상 효과에 중요하지 않다는 것을 시사한다 정맥 주사 코카인. 이 관찰은 일반적인 학습 연구 결과와 유사하며 OFC 병변은 일반적으로 다양한 설정 37에서 비 약물 보상에 대한 학습에 영향을 미치지 않음을 보여줍니다. 50; 90.

대조적으로, Hutcheson과 Everitt 87는 OFC가 강화 절차 91의 2 차 스케줄에서 측정 된 바와 같이 코카인 관련 큐의 조건부 강화 효과에 필요하다는 것을 발견했다. 92. 그들은 신경 독성 OFC 병변이 코카인 파블로프 단서가 도구 반응을 유지하는 능력을 손상 시켰다고보고했다. 유사하게, Fuchs et al. 88는 GABAa + GABAb 작용제 (muscimol + baclofen)의 혼합물을 사용하여 측면 (중간은 아님) OFC의 가역적 불 활성화가 불연속 큐 유도 복원 절차에서 측정 된 코카인 큐의 조절 된 강화 효과를 손상 시켰다고보고했습니다. 큐 유도 코카인 탐색에서 OFC의 역할에 대한 추가의 잠재적 증거는 이전에 코카인자가 투여와 짝을 둔 큐에 노출되면이 영역 268에서 바로 초기 유전자 Zif93 (뉴런 활성화의 마커)의 발현이 증가한다는 것입니다. 이러한 데이터는 OFC가 약물 관련 행동의 동기를 부여하는 약물 관련 단서의 특정 능력을 매개하는 데 중요한 역할을한다는 것을 나타냅니다. 이러한 역할은 큐-결과 연관 37의 획득 및 사용에서 OFC의 이전에 기술 된 역할을 반영 할 수있다. 38; 53. 실제로, OFC 병변은 비 약물 설정 94-96에서 조건부 강화에 응답하지 못하며 최근에 Pavlovian-to-instrumental transfer 90에 영향을 미치는 것으로보고되었으며, OFC는 OFC가 Pavlovian 큐가 기기 반응을 안내하는 능력을 지원함을 나타냅니다.

흥미롭게도, Fuchs et al. 88는 훈련 전에 측면 또는 내측 OFC의 병변을 만들 때 다른 패턴의 결과를보고했습니다. 그들은 이러한 사전 훈련 병변이 코카인 탐색의 신호 유발 복구에 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했다. 이러한 병변은자가 관리 훈련 전에 만들어 졌기 때문에 OFC는 큐 코카인 협회의 획득에 참여할 수 없었습니다. 결과적으로, 병변이있는 쥐는 97를 찾는 신호 유발 코카인과 관련된 다른 뇌 영역에 더 의존하는 것을 배웠을 것입니다.

마지막으로, OFC는 또한 스트레스로 인한 약물 추구의 회복에 중요한 것으로 보인다. 복직 절차 10를 사용한 이전 연구; 98는 간헐적 인 발 충격 스트레스에 노출되면 약물자가 투여 훈련 및 약물 강화 반응 99의 후속 멸종 후 약물 검색을 회복시키는 것으로 나타났습니다. 100. 최근에 Capriles et al. 101는 코카인 프라이밍 주사에 의해 유도 된 응력-유도 복직 및 복직에서 OFC의 역할을 비교했다. 그들은 테트로도톡신에 의한 OFC의 가역적 불 활성화는 발자국 스트레스를 감소 시켰지만 코카인으로 유도 된 코카인 추구의 복직을 감소시키지 않았다. 그들은 또한 D1- 유사 수용체 길항제 SCH 23390의 주입이 OFC에 스트레스-유도 된 복직을 차단했지만 D2- 유사 수용체 길항제 raclopride의 주사는보고되지 않았다.

결론적으로, 상기 검토 된 제한된 문헌은 OFC가자가-투여 코카인의 급성 보람 효과를 매개하지는 않지만 코카인 단서 및 스트레스 요인이 약물 추구를 촉진시키는 능력에 관여한다는 것을 시사한다. 또한, OFC의 D1- 유사 도파민 수용체는 코카인 탐색에 대한 스트레스 유발 재발에 관여한다.

결론 및 향후 방향

자가 투여 및 복원 절차를 사용한 연구 결과는 약물 보상 및 재발에서 OFC의 복잡한 역할을 시사합니다. 우리는 이러한 전임상 연구에서 몇 가지 임시 결론을 도출 할 것입니다. 첫째, OFC는 코카인의 급성 보람 효과 또는 약물에의 급성 노출에 의한 재발에서 중요한 역할을하지 않는 것으로 보인다. 이 결과는 아마도 다수의 병렬 학습 시스템 37의 작동으로 인해 동물이 보상에 대한 반응을 배우는 데 OFC가 거의 필요하지 않음을 보여주는 데이터와 일치합니다. 50; 90.

둘째, OFC는 약물 관련 단서가 코카인 탐색을 유발할 수있는 능력에서 중요한 역할을하는 것으로 보인다. 이러한 결과는 약물 관련 단서 15에 의한 OFC의 강력한 활성화를 보여주는 영상 연구 결과와 일치한다. OFC의 병변 또는 가역적 비활성화는 약물 36의 예상 값에 관한 정보를 정상적으로 활성화시키지 못하기 때문에 큐 유발 약물 탐색을 감소시킬 수있다. 향후 연구에 대한 한 가지 의문은 OFC의 약물 유발 변화의 시간 경과와 OFC가 갈망의 부화라고 불리는 현상 인 102-104를 철회 한 후 큐 유발 코카인을 찾는 시간 의존적 증가에 관여하는지 여부입니다.

셋째, OFC는 또한 코카인 탐색의 스트레스 유발 복직에 중요한 것으로 보인다. 코카인 탐색의 복원에 대한 풋 쇼크 스트레스의 영향은 이산 톤-라이트 큐 105의 존재에 의존하는 것으로보고되었다. 따라서, 스트레스-유도 된 복원을 중재하는 OFC의 역할은 큐-제어 응답에 대한 스트레스 조작의 효과에 이차적 일 수있다.

약물 자체 투여 및 재발에서 OFC의 역할에 관한 우리의 결론은 매우 제한된 데이터를 감안할 때 다소 추론적임을 강조하는 것이 중요합니다. 고려해야 할 한 가지 문제는 OFC가 약물을 찾는 행동에 기여하면 이전 약물에 노출되어 발생하는 OFC의 변화를 반영 할 수 있다는 것입니다. 이러한 고려 사항 때문에, 약물 자체 투여 이력이있는 랫트에서 신호 또는 스트레스에 의해 유발 된 약물-탐색에 대한 OFC의 병변 또는 다른 약리학 적 조작의 영향을 해석하는 것은주의하여 수행되어야한다.

고려해야 할 두 번째이자 더 근본적인 문제는 현재의 약물 자체 투여 및 재발 동물 모델이 OFC가 인간 약물 중독에서 어떤 역할을 하는지를 평가하기에 적합하지 않을 수 있다는 것입니다. 결과 유도 행동을 중재하는 데있어서의 일반적인 역할에 더하여 OFC는 예상 결과의 변화를 인식하고 대응하는데 특히 중요한 것으로 보인다. 38; 43; 50. 이는 결과가 양호에서 나쁨으로 변할 때 또는 지연되거나 확률이 높은 37가 될 때 특히 분명합니다. 50; 63; 106-108. 여기서 우리는 OFC의 이러한 특정 기능이 중독성 약물에 노출되어 중단되어 부적응 성 및 충동적인 의사 결정 57를 초래한다는 증거를 검토했습니다. 58; 61; 62; 64; 65; 80. 인간의 약물 추구 행동은 약물에 대한 순간적 욕구와 109-111를 찾는 약물의 일반적으로 확률적이고 종종 지연되는 결과의 평가, OFC의 능력에 대한 약물의 효과 사이의 균형의 결과 일 가능성이있다 지연 또는 확률 론적 결과를 올바르게 시그날 링하는 것은 중독자가 약물 사용의 단기적이고 즉각적인 만족을 포기할 수 없다는 기초가 될 수 있습니다. 그러나, 이러한 효과는 대부분의 현재 약물 사용 및 재발 모델에서 명백하지 않을 것이며, 이는 전형적으로 즉각적인 결과와 지연된 결과 사이에서 중독자의 충돌을 모델링하지 않는다.

비록 초기 연구는 약물 강화 112를 평가하기위한 처벌 절차를 포함했지만; 113는 최근 몇 명의 중독 연구자들이이 모델로 돌아 왔습니다. 이 연구자들은 약물에 대한 광범위한 노출 이력을 가진 일부 쥐가 일반적으로 약물 또는 음식 복용 반응 114-116를 억제하는 처벌 또는 부작용에 직면 할 때 약물 복용 행동에 계속 관여 할 것이라고보고했습니다. 117를 찾는 약물에 대한 약물 프라이밍 및 큐 유발 재발을 평가하기 위해 처벌 또는 갈등 기반 절차도 최근 도입되었습니다. 이러한 절차는 약물 중독에서 OFC의 역할을 분리하는 데 더 적합 할 수 있는데, 이는 인간 약물 중독자의 행동뿐만 아니라 행동에서 OFC의 알려진 역할을 더 밀접하게 모델링하기 때문입니다. 따라서 처벌 또는 갈등 모델에서 OFC의 역할을 평가하는 것은 미래 연구의 중요한 영역입니다. 이와 관련하여, 코카인 노출 후 반전 학습 결손에 대한 연구 결과에 기초하여, OFC 기능에서의 코카인-유도 된 변경이 부작용의 존재시 반응을 억제하는 능력 감소와 관련 될 것으로 예측한다.

보충 자료
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감사의

이 리뷰는 R01-DA015718 (GS)와 국립 약물 남용 연구소 (YS)의 교내 연구 프로그램에 의해 작성되었습니다.
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각주

재무 공개 : Drs. 쇼엔 바움과 샤함은 공개 할 재정적 이해 상충이 없습니다.

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