Orexin 수용체 : 약리학 및 치료 기회 (2012)

Annu Rev Pharmacol Toxicol. 저자 원고; PMC 2012 10월 XNUMX일에서 사용 가능.

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추상

오렉신-A 및 -B(히포크레틴-1 및 -2라고도 함)는 OX1 및 OX2 수용체를 통해 각성의 여러 측면을 촉진하는 측면 시상하부에서 생성되는 신경펩티드입니다. 사실, 오렉신 생성 뉴런의 손실은 인간과 설치류에서 기면증을 유발하기 때문에 정상적인 각성에 필요합니다. 이것은 불면증 치료를 위한 새로운 치료법으로서 소분자 오렉신 수용체 길항제를 개발하는 데 상당한 관심을 불러일으켰습니다. 오렉신 길항제, 특히 OX2 또는 OX1 및 OX2 수용체 모두를 차단하는 길항제는 분명히 동물의 수면을 촉진하며 임상 결과는 고무적입니다. 여러 화합물이 XNUMX상 시험에 있습니다. 오렉신 시스템은 주로 각성을 촉진하기 때문에 이러한 새로운 화합물은 현재 약물에서 발생하는 많은 부작용을 일으키지 않고 불면증을 개선할 수 있습니다.

키워드 : 히포크레틴, 불면증, 수면제, 진정제, 기면증, 약물 남용

소개

1998년에 새로운 신호 분자를 찾는 두 그룹이 독립적으로 오렉신 신경펩티드와 그 수용체를 발견했습니다. 사쿠라이, 야나기사와 외 동료들(1)는 원래 섭식을 촉진하는 것으로 생각되었기 때문에 이 펩타이드를 오렉신-A 및 -B라고 명명했습니다(오렉신이라는 용어는 오레시스, 식욕에 대한 그리스어 단어). de Lecea와 Sutcliffe가 이끄는 팀(2)는 시상하부에서 생산되고 인크레틴 계열의 펩타이드와 일부 유사하기 때문에 펩타이드를 하이포크레틴-1 및 -2라고 명명했습니다. 지난 XNUMX년 동안 오렉신 펩타이드가 섭식과 식욕에 약간의 영향만 미치긴 하지만 각성과 수면에 미치는 영향은 심오하다는 것이 분명해졌습니다. 사실, 졸음의 가장 흔한 원인 중 하나인 기면증은 오렉신 생성 뉴런의 손실로 인해 발생하며, 이는 수면을 촉진하고 불면증을 치료하기 위한 새로운 접근법으로서 오렉신 길항제 개발에 강한 관심을 불러일으켰습니다.

임상에서 사용되는 거의 모든 최면제는 GABA(γ-aminobutyric acid) 신호를 강화하거나 모노아민 신호를 변경하지만 이러한 신경 전달 물질은 수많은 뇌 기능에 영향을 미쳐 불안정한 보행 및 착란과 같은 부작용을 초래할 수 있습니다. 대조적으로, 오렉신 길항제는 부작용이 적고 수면을 촉진할 것으로 예상되며 최근의 대규모 임상 연구는 유망해 보입니다. 이 기사에서는 오렉신 신호 전달의 신경생물학, 오렉신 길항제에 대한 최근 전임상 및 임상 연구, 불면증 및 기타 장애 치료를 위한 이러한 화합물의 잠재적 응용을 검토합니다.

오렉신 시그널링의 개요

오렉신 펩타이드

Orexin-A 및 -B는 prepro-orexin의 절단에서 파생됩니다(1, 2). Orexin-A는 33개의 이황화 가교가 있는 28개의 아미노산으로 구성되어 있으며, orexin-B는 아마도 XNUMX개의 알파 나선을 형성하는 XNUMX개의 아미노산으로 구성된 선형 펩티드입니다.3). 각 펩타이드는 C 말단에서 아미드화되고, 오렉신-A의 N 말단 또한 피로글루타밀 잔기로 고리화된다. 펩타이드는 조밀한 코어 소포에 포장되어 있으며 대부분 시냅스로 방출됩니다.2). orexin의 동역학에 대해서는 알려진 바가 거의 없지만 orexin-A는 번역 후 변형으로 인해 더 오래 지속되는 행동 효과를 유도하는 것으로 보입니다.1, 4). 오렉신 펩타이드는 동일한 오렉신-A 서열과 오렉신-B에서 단 두 개의 아미노산 치환으로 사람과 쥐 사이에 고도로 보존되어 있습니다.1). 제브라피쉬를 포함한 다른 많은 척추동물도 오렉신을 생산하지만 무척추동물은 오렉신 유사 펩타이드가 부족한 것으로 보입니다.

오렉신 펩타이드는 뇌궁을 둘러싸고 측면 시상 하부를 가로질러 확장되는 시상 하부의 뉴런 클러스터에 의해 생성됩니다. 인간의 뇌에는 50,000~80,000개의 오렉신 생성 뉴런이 있습니다.5, 6), 그리고 이 세포들은 많은 뇌 영역에 대한 광범위한 투사를 가지고 있습니다(7). 가장 무거운 돌기 중 일부는 청반의 노르아드레날린성 뉴런, 결절유두핵(TMN)의 히스타민성 뉴런, 등줄 핵의 세로토닌성 뉴런, 복측피개부의 도파민성 뉴런을 포함하여 각성과 동기를 조절하는 핵에 대한 것입니다. 지역 (VTA) (그림 1). 오렉신 뉴런은 또한 기저 전뇌에서 콜린성 및 비콜린성 뉴런을 자극하고 직접 피질로 투사합니다. 이러한 투영을 통해 오렉신 시스템은 각성의 다양한 측면과 관련된 많은 신경 시스템의 활성화를 조정할 수 있는 위치에 있습니다.

그림 1 

오렉신 시스템은 동기 부여 신호를 각성 반응에 통합하는 데 도움이 됩니다. 이 도식은 수면, 스트레스, 동기 부여 및 배고픔과 관련된 신호가 오렉신 뉴런을 활성화하여 각성의 다양한 측면을 유도하는 추정 경로를 요약합니다. ...

오렉신 뉴런은 또한 다양한 신경 신호에 반응할 수 있는 위치에 있습니다.8, 9). 그들은 측좌핵과 VTA와 같은 보상과 동기 부여를 조절하는 핵뿐만 아니라 편도체 및 섬 피질과 같은 스트레스 및 자율 신경 톤에 대한 반응을 중재하는 뇌 영역으로부터 강력한 입력을 받습니다. XNUMX시간 주기 리듬 및 각성 시간과 관련된 정보는 시상 하부의 배면 핵(DMH)을 통해 오렉신 뉴런에 영향을 미칠 수 있습니다.10). 이러한 다양한 입력 정보를 통합함으로써 오렉신 뉴런은 다양한 조건에서 적절하게 각성을 촉진할 수 있습니다. 아직 입증되지는 않았지만, 밤에 오렉신 뉴런의 부적절한 활성화는 불면증에 기여할 수 있습니다.11, 12).

오렉신 수용체

오렉신 펩타이드는 OX1 및 OX2 수용체(OX1R 및 OX2R, HCRTR1 및 HCRTR2라고도 함)에 선택적으로 결합합니다.1). 이들은 7개의 막관통 도메인을 갖고 다른 신경펩티드 수용체와 어느 정도 유사한 G 단백질 결합 수용체입니다. OX1R과 OX2R은 인간과 쥐 사이의 아미노산 서열에서 94%의 동일성으로 포유류 전반에 걸쳐 강력하게 보존되어 있습니다.1).

OX1R은 높은 친화력으로 오렉신-A에 결합합니다(IC50 경쟁적 결합 분석에서 20nM), 오렉신-B에 대한 친화도는 상당히 낮습니다(IC50 420nM) (그림 2). 오렉신-A에 대한 이러한 선택성은 OX1R(EC50 오렉신-A의 경우 30nM 대 오렉신-B의 경우 2,500nM)(1). OX2R은 OX64R과 1% 아미노산 상동성을 공유하지만 선택성이 낮아 오렉신-A와 오렉신-B 모두에 높은 친화력으로 결합합니다(IC50 각각 38nM 및 36nM) (1). 다른 신경펩티드 수용체와 구조적으로 유사하지만 OX1R이나 OX2R 모두 신경펩티드 Y, 세크레틴 또는 유사한 펩티드에 대해 유의미한 친화력이 없습니다.1, 13).

그림 2 

오렉신 신호 메커니즘. Orexin-A는 OX1R과 OX2R 모두를 통해 신호를 보내는 반면, orexin-B는 주로 OX2R을 통해 신호를 보냅니다. G 단백질에 의해 매개되는 세포내 캐스케이드는 세포내 칼슘을 증가시키고 탈분극시키는 나트륨/칼슘 교환체를 활성화합니다. ...

OX1R 및 OX2R mRNA는 오렉신 신경 말단과 유사한 패턴으로 뇌에서 광범위하게 발현된다.14). locus coeruleus와 같은 일부 핵은 OX1R mRNA만 발현하고 TMN과 같은 다른 핵은 OX2R mRNA만 발현합니다. 솔기 핵, VTA, 편도체 및 피질과 같은 많은 영역이 두 수용체를 모두 생성하지만 OX1R 및 OX2R이 동일한 뉴런에 의해 발현되는지 여부는 아직 알려지지 않았습니다. 오렉신 수용체를 매핑하는 가장 신뢰할 수 있는 연구는 mRNA의 분포를 조사했습니다. 오렉신 수용체 단백질을 검출하기 위해 면역염색을 사용하는 연구는 현재 많은 항혈청이 비특이적 염색을 생성할 수 있기 때문에 신중하게 검토되어야 합니다.

대부분의 연구는 뇌에 초점을 맞추었지만 소량의 오렉신과 그 수용체는 다른 곳에서 생성될 수 있습니다. 고환은 적당한 양의 prepro-orexin mRNA를 함유하고 있지만 수용체 발현은 낮은 것으로 보입니다.1, 15). Orexin과 OX2R mRNA는 부신 피질에서 검출되었습니다.15, 16). 오렉신 생성 뉴런은 또한 위와 소장의 점막하 신경총과 근육층 신경총에서 설명되었습니다.17), 그러나 이 주장은 오렉신 항혈청과 교차 반응하는 오렉신 유사 펩티드를 나타낼 수 있기 때문에 논란의 여지가 있습니다.18). 뇌 외부의 오렉신 펩타이드 발현이 낮은 것처럼 보이기 때문에 오렉신 길항제는 실질적인 말초 효과를 일으키지 않을 것입니다.

오렉신 수용체 신호 메커니즘

수많은 연구에서 오렉신이 뉴런을 탈분극시키고 흥분성과 발화 속도를 몇 분 동안 증가시킨다는 사실이 밝혀졌습니다.19-22). 일반적으로 OX1R은 G에 결합하는 것으로 생각됩니다.q, OX2R은 G를 통해 신호를 보낼 수 있습니다.q 또는 Gi/Go, 그러나 결합 메커니즘은 세포 유형에 따라 다른 것으로 보이며 뉴런에서 철저히 조사되지 않았습니다.16, 23).

오렉신의 급성 효과는 여러 이온 메커니즘에 의해 매개됩니다. 일부 뉴런은 GIRK(G 단백질 조절 내부 정류기) 채널을 포함한 칼륨 채널의 억제를 통해 더 흥분될 수 있습니다.24). 또한, 오렉신 수용체를 통한 신호 전달은 전위 관문 칼슘 채널, 일시적 수용체 전위 채널 또는 세포 내 저장소를 통해 세포 내 칼슘의 빠르고 지속적인 증가를 유도할 수 있습니다.1, 25-27). 마지막으로, 나트륨/칼슘 교환체의 활성화는 표적 뉴런의 흥분에 기여할 수 있습니다.28, 29). 이러한 시냅스후 효과에 더하여, 오렉신은 신경 말단에 시냅스전으로 작용하여 GABA 또는 글루타메이트의 방출을 유도하여 하류 뉴런에 더 복잡한 효과를 일으킬 수 있습니다.21, 25). 오렉신 신호는 또한 신경 흥분성을 오래 지속되게 증가시킬 수 있습니다. VTA에서 오렉신은 N-메틸-D- 세포막에 있는 아스파르테이트(NMDA) 수용체는 뉴런이 몇 시간 동안 글루타메이트의 흥분 효과에 더 잘 반응하도록 합니다.30, 31). 이러한 메커니즘을 통해 오렉신은 일반적으로 각성의 여러 측면을 촉진하는 뉴런을 흥분시키는 것으로 생각됩니다.

오렉신 생성 뉴런은 또한 glutamate, dynorphin, 그리고 아마도 prepro-dynorphin에서 파생된 다른 신경펩티드를 생성합니다.32, 33). 이러한 공동 신경전달물질의 역할이나 이들이 방출되는 조건에 대해서는 알려진 바가 훨씬 적지만 생리학적으로 중요할 수 있습니다. 예를 들어, 오렉신은 TMN 신경세포를 자극하고 dynorphin의 병용투여는 또한 억제성 시냅스 후 전위를 감소시켜 TMN 신경세포의 자극을 상승적으로 강화시킨다.34). 또한 오렉신 펩타이드만 결핍된 쥐에 비해 오렉신 뉴런이 결핍된 쥐는 비만 경향과 빠른 안구 운동(REM) 수면의 조절 장애 경향이 더 강했습니다.35, 36). 따라서 오렉신 길항제는 오렉신의 효과를 차단할 수 있지만 공동 방출된 신경 전달 물질은 여전히 ​​생리학적 효과를 가질 수 있습니다.

오렉신 시스템의 기능

오렉신과 수면 및 각성 조절

오렉신은 각성과 수면에 가장 강력한 행동 효과를 발휘합니다.그림 1). 설치류의 뇌에 orexin-A 또는 -B를 주입하면 아마도 청반, TMN, 솔기 핵, 전뇌 기저부 및 피질에 있는 뉴런의 직접적인 자극을 통해 몇 시간 동안 각성이 현저하게 증가합니다.4, 20, 37-40). 오렉신 뉴런은 각성 상태(특히 운동 활동이 있는 각성 상태) 동안 생리학적으로 활성화되고 비렘수면 및 렘수면 중에는 침묵합니다.41-43). 결과적으로 orexin-A의 세포외 수준은 쥐의 활동적인 깨어 있는 기간 동안 높고 수면 중에는 최대 수준의 약 절반으로 떨어집니다.44). 다람쥐 원숭이에서도 비슷한 패턴이 보입니다. 가장 높은 수준은 하루가 끝날 때 발생하며 원숭이가 밤에 깨어 있으면 높은 상태를 유지합니다(45). 따라서 오렉신은 설치류와 영장류 모두에서 정상적인 활동 기간 동안 각성을 촉진할 가능성이 높습니다. 인간의 경우 뇌척수액(CSF) 오렉신 수치의 일중 변동이 훨씬 작아 보입니다.46, 47), 그러나 이것은 아마도 CSF가 일반적으로 주요 방출 부위에서 멀리 떨어진 요추 부위에서 수집되기 때문일 것입니다.

오렉신 신호가 결핍된 사람과 생쥐에서 정상적인 각성을 조절하는 데 있어 오렉신의 필요성이 명백합니다. 기면증이 있는 개인은 만성적이고 종종 심한 졸림증이 있으며 완전한 기면증 표현형을 가진 사람은 orexin-A의 CSF 수준이 현저하게 감소하는 것 외에도 오렉신 생성 뉴런이 약 90% 손실됩니다.5, 33, 48, 49). 오렉신 펩타이드 녹아웃 마우스는 활동 기간 동안 오랫동안 깨어 있는 상태를 유지할 수 없는 심각한 졸음 증상을 보이는 것으로 보입니다.50, 51). 흥미롭게도, 이 생쥐는 거의 정상적인 총 깨어 있는 시간을 가지고 있지만, 각성 시간은 정상보다 훨씬 짧고, 각성 상태에서 수면 상태로 빠르게 전환됩니다.52). 오렉신 신호 전달이 중단된 쥐와 개도 유사한 행동을 보이며 짧은 수면 시간에 의해 짧은 각성 상태가 중단됩니다.53, 54). 이러한 관찰은 오렉신 펩타이드가 각성의 정상적인 유지 및 안정화에 필요하다는 설득력 있는 증거를 제공합니다.

만성 주간 졸음 외에도 기면증은 아마도 REM 수면의 조절 장애를 반영하는 증상을 일으킵니다. 일반적으로 REM 수면은 일반적인 수면 기간 동안에만 발생하지만 기면증이 있는 사람과 동물의 경우 REM 수면은 하루 중 언제든지 발생할 수 있습니다.그림 3()36, 55, 56). 또한, 기면증 환자는 종종 졸거나 깰 때 생생한 입면 환각 또는 XNUMX~XNUMX분 동안의 수면 마비를 나타내지만, 이러한 증상은 수면이 부족한 정상인에서도 발생할 수 있습니다. 가장 놀랍게도, 기면증 환자는 종종 웃거나 농담을 듣는 것과 관련된 강하고 긍정적인 감정에 의해 유발되는 탈력 발작으로 알려진 짧은 마비 에피소드를 경험합니다. 경미한 증상은 얼굴이나 목의 미묘한 쇠약이 몇 초간 지속되는 것으로 나타날 수 있지만, 심각한 증상의 경우 개인이 땅에 쓰러져 최대 XNUMX~XNUMX분 동안 완전히 의식이 있지만 움직일 수 없는 상태를 유지할 수 있습니다.57). 유전적으로 오렉신 신호가 손상된 생쥐와 개도 각성 중에 갑작스러운 탈력 발작을 보입니다.50, 51, 54). 기면증이 있는 모든 사람의 약 절반은 탈력 발작이 없으며 종종 덜 심각한 입면 환각과 수면 마비가 있습니다. 덜 영향을 받는 개인의 대부분은 정상적인 CSF 수준의 오렉신을 가지고 있으며, 이는 오렉신 생성 뉴런에 덜 광범위한 손상이 있을 수 있음을 시사합니다.49, 58). 오렉신 신호 전달의 급성 차단은 오렉신 펩타이드의 만성 손실로 인해 발생하는 것과 다른 영향을 미칠 수 있기 때문에 오렉신 길항제가 환각, 마비 또는 기타 REM 수면 조절 장애의 징후를 유발할 수 있는지 여부를 결정하기 위해서는 더 많은 임상 연구가 필요합니다.

그림 3 

24시간 동안 지속적인 침상 안정을 취한 대조군과 기면증 환자의 평균 급속 안구 운동(REM) 수면량. 녹음은 오전 7시에서 8시 사이에 시작되었고 피험자들은 자유롭게 잠을 잘 수 있었습니다(n = 각 그룹에서 10). 참조에서 적응 ...

각성과 수면을 조절하는 OX1R과 OX2R의 특정 역할에 대해서는 알려진 바가 적습니다. 생쥐에서 OX1R의 유전적 결실은 각성 및 수면에 명백한 영향을 미치지 않습니다.59), 그러나 OX2R의 파괴는 탈력 발작 없이 중간 정도의 졸음을 유발합니다(60). 두 수용체가 결핍된 마우스는 orexin peptide가 결여된 마우스와 유사한 심각한 졸음 증상을 보이며 약간의 탈력 발작을 보인다.61). 함께 고려하면, 이러한 관찰은 OX2R을 차단하는 약물이 수면 촉진에 적당히 효과적이어야 하며 OX1R과 OX2R을 모두 차단하는 약물이 매우 효과적이어야 한다는 것을 시사합니다.

오렉신과 식욕, 보상 및 기타 행동의 조절

이름에서 알 수 있듯이 오렉신 펩타이드는 식욕 조절에 어떤 역할을 하는 것으로 생각됩니다. 가벼운 기간에 투여했을 때 오렉신은 쥐의 음식 섭취를 증가시켰지만 그 반응은 신경펩티드 Y와 같은 고전적인 식욕 자극 펩타이드에서 보이는 것보다 훨씬 적었습니다.1, 62). 그러나 쥐가 정상적으로 식사를 하는 어두운 시간에 orexin-A를 투여하면 음식 섭취가 증가하지 않아 밝은 시간 동안의 먹이 증가는 각성 증가로 인해 발생할 수 있음을 시사합니다.63). 그럼에도 불구하고 오렉신 뉴런은 식욕 신호에 분명히 반응합니다. 여러 연구에서 1~2일의 단식은 오렉신 뉴런을 활성화하고 대략 프리프로-오렉신 mRNA를 두 배로 증가시킨다는 것을 보여주었습니다.1, 64). 부분적으로, 이러한 식욕 신호는 시상하부의 아치형 및 복내측 핵으로부터의 신경 입력에 의해 매개될 수 있습니다.8, 9). 또한, 오렉신 뉴런은 대사 신호에 직접 반응합니다. 오렉신 뉴런은 그렐린 또는 낮은 포도당 수치(배고픔을 나타냄)에 의해 흥분되고 렙틴(충분한 에너지 저장소의 지표)에 의해 억제됩니다.65-67). 12시간 이상 음식을 먹지 않으면 생쥐는 훨씬 더 깨어 있고 운동 활동을 하는데, 이는 먹이를 찾아다니는 배고픔에 대한 반응일 수 있습니다. 그러나 오렉신 뉴런이 결핍된 쥐는 음식이 부족할 때 훨씬 더 작은 반응을 보이는데, 이는 배고픔과 관련된 신호가 오렉신 뉴런을 통해 작용하여 각성, 먹이 찾기 및 기타 적응 행동을 유발함을 시사합니다.66).

배고픔에 대한 반응으로 일어나는 것은 눈에 띄고 잠재적으로 보람 있는 자극에 반응하는 오렉신 시스템의 훨씬 더 광범위한 역할의 일부일 수 있습니다. VTA의 도파민성 뉴런은 측좌핵의 뉴런을 강력하게 자극하며, 이 중변연계 경로는 대부분의 남용 약물 중독에서 중심적인 역할을 합니다. 이 경로는 또한 음식 및 성적 행동과 같은 일상적인 자극의 쾌락 및 동기 부여 측면에 기여할 수 있습니다. 오렉신 뉴런은 음식이나 모르핀과 같은 보상에 의해 활성화됩니다.64, 68), 오렉신은 OX1R 및 OX2R을 통해 VTA 및 측좌핵의 뉴런을 직접 자극합니다(69, 70). 오렉신은 또한 여러 시간 동안 세포 표면에서 NMDA 수용체의 발현을 증가시켜 VTA 뉴런을 더 흥분하게 만듭니다.30, 31). 이러한 형태의 장기 강화는 코카인으로 반복적으로 치료받은 쥐에서 보이는 운동 감작의 기초가 될 수 있습니다. 왜냐하면 두 반응 모두 OX1R 길항제로 전처리하여 차단할 수 있기 때문입니다.30, 71). 따라서 오렉신은 동물이 약물, 음식 또는 기타 보상을 찾도록 동기를 부여하는 경로의 활동을 급성 및 만성적으로 향상시킬 수 있습니다.

오렉신 뉴런은 또한 일부 형태의 스트레스에 대한 행동 및 자율 반응에 기여할 수 있습니다.72). 족부 충격과 같은 스트레스 자극은 코르티코트로핀 방출 인자를 통해 오렉신 뉴런을 활성화합니다.73). 우리에 침입한 쥐의 스트레스에 직면했을 때, 오렉신 펩타이드 녹아웃 쥐는 야생형(WT) 쥐보다 혈압과 운동이 더 적게 증가했습니다.74). 또한 OX1R/OX2R 길항제인 almorexant는 다양한 스트레스 요인, 특히 높은 수준의 경계가 필요한 스트레스 요인에 대한 자율신경 반응을 감소시킵니다.75). 그럼에도 불구하고 오렉신 길항제가 불안을 ​​감소시킨다는 증거는 거의 없으며, 오렉신이 각성에 미치는 영향과 독립적으로 스트레스에 대한 반응을 조절하는지 여부는 미결 문제로 남아 있습니다.

오렉신 펩타이드는 자율신경 조절과 대사에도 영향을 미칩니다. 오렉신은 자율신경 톤을 조절하는 뉴런을 직접 자극합니다.76, 77), 오렉신은 혈압, 심박수, 교감신경 톤 및 혈장 노르에피네프린을 증가시킵니다(78). 정상적인 조건에서 orexin은 아마도 기초 자율 신경 톤과 대사율에 작은 영향을 미칠 것입니다. 왜냐하면 orexin 펩타이드 녹아웃 마우스는 혈압이 약간 낮고 orexin 뉴런이 부족한 마우스는 휴식 기간 동안 에너지 소비가 낮고 약간 비만이기 때문입니다.35, 79, 80). 사실, 기면증이 있는 많은 사람들은 정상보다 적게 먹음에도 불구하고 약간 과체중입니다(81, 82). 이는 오렉신 펩타이드 녹아웃 마우스가 정상보다 운동 활동이 훨씬 적기 때문에 대사율이 낮거나 신체 활동이 적기 때문일 수 있습니다.51, 83).

함께 고려하면, 이러한 행동 및 생리학적 효과는 오렉신 신경펩티드가 각성의 여러 측면을 조정한다는 것을 시사합니다. 오렉신은 각성을 촉진 및 안정화하고, REM 수면을 억제 및 조절하며, 이동 및 교감신경 톤을 증가시킵니다. 대부분의 경우 오렉신 시스템은 깨어 있는 기간 내내 관여하며 스트레스와 같은 내부 신호 또는 보상 전망과 같은 외부 신호에 의해 구동될 때 특히 활성화될 수 있습니다. 현재 치료법의 한계와 결합된 이러한 관찰은 각성을 줄이고 불면증을 개선하기 위한 새롭고 선택적인 접근법으로서 오렉신 길항제를 개발하기 위한 주요 근거를 제공합니다.

잠 잘 수 없음

불면증 개요

불면증은 개인과 사회에 많은 영향을 미치는 일반적인 임상 문제입니다. 불면증이 있는 사람들은 종종 수면을 시작하거나 유지하는 데 어려움을 겪으며 주간 결과에는 피로, 부주의, 학교 또는 직장에서의 어려움이 포함됩니다. 대부분의 사람들은 스트레스, 질병 또는 일정 변경과 관련하여 일시적인 불면증을 경험했지만, 10~20%의 사람들은 만성 불면증(즉, 매주 3일 이상 수면 장애가 지속됨)을 경험했습니다.84, 85). 불면증이 있는 개인은 종종 울혈성 심부전 또는 우울증이 있는 개인과 비교할 정도로 주간 피로, 기분 저하 및 삶의 질 저하를 경험합니다.86). 불면증이 있는 사람들은 또한 생산성이 감소하고 결근률이 높으며 우울증이나 약물 남용의 위험이 증가합니다.87, 88). 1995년에 미국에서 불면증으로 인한 직접 비용은 연간 14억 달러로 추산되었으며 2억 달러는 약물 치료에 사용되었습니다.89), 이제 비용은 확실히 훨씬 더 높습니다.

불면증은 개인이 수면 장애를 일으키기 쉬운 질환으로, 다양한 요인으로 인해 수면이 악화될 수 있습니다(90). 불면증은 여성과 노인에게 더 흔하며 우울증, 불안, 치매, 약물 남용 및 기타 정신 장애가 있는 사람들에게 일반적입니다. 불규칙한 취침 시간, 과도한 카페인 사용, 알코올 의존과 같은 부적응 행동이 종종 원인이 됩니다. 불면증은 또한 통증, 수면 무호흡증, 하지 불안 증후군, 내부 신체 시계가 원하는 취침 시간과 일치하지 않는 일주기 리듬 장애와 같은 수면을 방해하는 장애와 함께 발생합니다. 때때로 불면증은 명백한 의학적 또는 정신과적 원인이 없으며 일차성 불면증으로 간주됩니다. 따라서 많은 임상의들은 환자의 우울증, 비생산적인 행동 또는 기타 악화 요인을 치료하는 데 우선적으로 초점을 맞춥니다.91), 그러나 이러한 접근법은 때때로 불충분하거나 비실용적이며 많은 환자가 수면 촉진 약물의 혜택을 받습니다.

불면증에 대한 현재 치료법

의사는 종종 GABA의 양성 알로스테릭 조절제인 벤조디아제핀 수용체 작용제(BzRA)로 불면증을 치료합니다.A 신경 활동을 광범위하게 억제하는 신호. 비벤조디아제핀(예: zolpidem, zaleplon)은 전통적인 벤조디아제핀(예: lorazepam, diazepam)과 구조가 다르며 일부는 α에 우선적으로 결합합니다.1 GABA의 하위 단위A 수용체. 수면을 촉진하는 방법은 알려져 있지 않지만 각성 촉진 뉴런의 GABAergic 억제를 강화하고 전반적으로 피질 활동을 감소시킬 수 있습니다. BzRA는 종종 수면 시작을 앞당기고 수면으로 인한 각성 횟수를 줄이며 총 수면 시간을 늘릴 수 있습니다. 몇몇 연구에서도 주간 주의력과 웰빙이 개선된 것으로 나타났습니다(92). BzRA에 대한 내성은 흔하지 않으며 비벤조디아제핀에 대한 두 가지 연구에서 최대 6개월 동안 우수한 효능을 보여주었습니다.92, 93).

trazodone, amitriptyline, doxepin과 같은 진정 항우울제 또한 불면증 치료에 인기가 있습니다. 이는 수반되는 우울증을 개선할 수 있고 내성과 의존성을 유발할 가능성이 낮을 수 있기 때문일 수 있습니다. 이러한 약물이 수면을 촉진하는 방법은 잘 알려져 있지 않지만 세로토닌, 히스타민, 노르에피네프린 및 아세틸콜린과 같은 각성 촉진 신경 전달 물질의 효과를 차단하여 수면을 촉진할 수 있습니다. 항우울제는 가장 인기 있는 최면제에 속하지만 불면증에 대한 효능과 안전성에 대한 임상 연구는 거의 없습니다.94).

불면증을 치료하기 위해 다양한 다른 약물이 사용됩니다. 멜라토닌과 멜라토닌 작용제인 ramelteon은 수면 시작을 개선하는 데 중간 정도의 효과가 있으며 간헐적인 두통 외에 부작용이 거의 없습니다.95). Ramelteon은 예상만큼 널리 처방되지 않았습니다. 아마도 수면 개선이 미미하고 환자가 BzRA가 제공하는 진정 작용을 거의 경험하지 않기 때문일 것입니다. 올란자핀과 같은 항정신병약은 매우 진정 효과가 있을 수 있지만 상대적으로 부작용 발생률이 높습니다. 항히스타민제인 디펜히드라민은 처방전 없이 구입할 수 있는 수면 보조제로 인기가 있지만 항우울제와 마찬가지로 이 약물과 다른 오래된 약물의 임상적 효과와 안전성을 다룬 연구는 거의 없습니다.

현재 최면술의 한계

불면증 치료에 사용되는 대부분의 약물은 광범위하게 작용하는 GABA, 모노아민성 및 콜린성 시스템에서 신경전달을 변경하므로 이러한 약물이 다양한 부작용을 일으킬 수 있다는 사실은 놀라운 일이 아닙니다.표 1). GABA는 뇌의 주요 억제 신경 전달 물질이며 인지, 보행, 균형 및 기분을 제어하는 ​​시스템을 포함하여 거의 모든 행동 시스템에 영향을 미칩니다. BzRA는 일반적으로 내약성이 양호하지만 아침에 진정 작용과 정신 몽롱함은 특히 오래 지속되는 약제의 경우 성가실 수 있습니다. 때때로 환자는 투약 시기에 대한 기억상실증이 있을 수 있으며 드물게 BzRA는 몽유병 및 유사한 행동을 유발할 수 있습니다. BzRA를 중단한 후, 주로 속효성 약물로 하루나 이틀 밤 동안 반동 불면증이 발생할 수 있습니다. 호흡 억제는 정상적인 용량에서 일반적인 문제가 아니지만 이러한 진정제는 수면 무호흡증을 악화시킬 수 있습니다. 노인의 경우 낙상, 부상 및 혼돈이 BzRA와 항우울제 모두에서 더 흔합니다.96, 97). BzRA의 의존성과 남용은 특히 약물 남용 병력이 있는 환자에서 문제가 될 수 있습니다.98, 99).

표 1 

기존 수면제의 부작용 및 오렉신 길항제의 잠재적 효과. 기존 약물의 부작용은 잘 기록되어 있지만 오렉신 길항제의 임상 효과에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 아침 진정과 같은 일부 효과 ...

일부 의사는 항우울제가 BzRA보다 안전하다고 생각하지만 일반적으로 부작용은 전자에서 더 흔합니다. BzRA와 마찬가지로 부작용에는 주간 진정 및 착란이 포함될 수 있습니다. 항콜린성 특성이 있는 항우울제는 구강 건조 또는 요폐를 유발할 수 있으며, 노르아드레날린성 신호를 차단하는 항우울제는 때때로 기립성 저혈압을 유발합니다. 체중 증가와 부정맥도 문제입니다. 항정신병약은 저혈압, 체중 증가 및 추체외로 반응을 일으킬 수 있으며, 항히스타민제는 지속적인 진정, 인지 장애 및 체중 증가를 유발할 수 있습니다.

오렉신 시스템은 주로 각성을 촉진하기 때문에 오렉신 길항제는 선택적으로 수면을 촉진하고 부작용을 줄일 가능성이 있습니다. 동물 연구에서 오렉신 길항제가 실제로 약물 탐색을 감소시키는 것으로 나타났기 때문에 의존성과 남용은 우려할 사항이 아닙니다.69, 100-102). 오렉신 시스템이 균형이나 보행에 직접적인 영향을 미친다는 증거가 없기 때문에 불균형과 낙상은 문제가 되지 않습니다. 오렉신 길항제가 호흡을 현저하게 저하시키거나 혈압에 영향을 미치지 않아야 하므로 과다 복용의 결과는 너무 걱정할 필요가 없습니다. REM 수면의 억제를 포함하여 오렉신 길항제의 잠재적인 부작용은 아래에서 논의되지만 전반적으로 많은 연구자들은 이러한 약물이 현재 약물에서 발생하는 많은 부작용 없이 수면을 촉진할 것으로 예상합니다. 또한 오렉신 길항제는 새로운 작용 기전을 가지고 있기 때문에 다른 제제가 효과가 없는 환자의 불면증을 개선할 가능성이 있습니다. 현재 진행 중인 임상 연구는 오렉신 수용체 길항제의 이점과 한계를 더 잘 정의해야 합니다.

오렉신 길항제의 약리학

여러 그룹이 소분자 오렉신 길항제를 빠르게 개발하고 특성화했습니다(리뷰는 참고 문헌 참조). 103-106). 이들 화합물 중 다수는 설치류와 개의 수면을 강력하게 증가시키고 OX1R/OX2R 길항제인 almorexant와 MK-4305는 인간의 수면을 촉진합니다.107, 107a).

전임상 약리학

오렉신이 발견된 직후 GSK(GlaxoSmithKline)는 일련의 헤테로사이클릭 요소 화합물을 포함한 길항제를 개발하기 시작했습니다.108-110). 이 중 OX1R 길항제 SB-334867은 전임상 약동학이 양호하고 쉽게 구할 수 있기 때문에 광범위하게 연구되었다.표 2). OX1R에 대한 친화력은 OX50R보다 ~2배 더 ​​높지만 고용량을 사용하는 일부 생체 내 연구는 이러한 용량이 두 수용체를 모두 차단할 수 있기 때문에 신중하게 검토해야 합니다. 또한 GSK는 결합 연구에서 인간 OX408124R에 대해 약 410220배의 선택성을 갖는 SB-50 및 SB-1과 >674042배 선택적인 SB-100를 포함한 다른 선택적 길항제를 기술했습니다.108, 109, 111, 112). 2009년 GSK는 이중 OX649868R/OX1R 길항제인 SB-2이 쥐와 마모셋의 REM 및 비 REM 수면을 촉진했다고 발표했습니다.113). 이 분자에 대한 심층적인 전임상 약리학 데이터는 발표되지 않았지만 SB-649868은 임상 XNUMX상 연구에 들어갔습니다.114).

표 2 

일부 주요 오렉신 길항제의 구조와 OX1 및 OX2 수용체에 대한 친화도

2007년에 Actelion은 IC와 함께 강력한 이중 오렉신 수용체 길항제인 almorexant(ACT-078573)에 대한 상세한 설명을 발표했습니다.50 인간 OX13R 및 OX8R에 대한 세포 기반 분석에서 각각 1nM 및 2nM의 값(103, 107). Almorexant는 OX1R의 경쟁적 길항제이자 OX2R의 비경쟁적 길항제로 보인다.115). 90개 이상의 다른 잠재적 표적에 대한 친화력이 거의 없는 매우 선택적입니다. 그것은 ~99% 쥐와 인간에 결합된 단백질입니다; 쥐(8~34%)와 개(18~49%)에 경구 투여 시 생체이용률이 낮거나 중간 정도입니다. 뇌에 잘 침투합니다. Almorexant는 개에서 잘 흡수됩니다 (T최대 = 0.5–2 h) 제거 반감기는 8–9 h입니다. 쥐에게 알모렉산트를 경구 투여하면 활성 기간 동안 투여했을 때 용량 의존적으로 비렘수면과 렘수면이 증가했으며, 치료 5일 동안 효과의 손실이 없었습니다.107, 116). 대조적으로, zolpidem을 투여한 쥐는 non-REM 수면이 더 많았지만 REM 수면은 더 적었고 투약 며칠 밤 동안 내성이 생겼습니다.107). 그러나 휴식 시간에 almorexant를 투여한 경우 수면에 미치는 영향이 적었으며, 이는 orexin tone과 각성 충동이 높을 때 약물이 가장 효과적임을 시사한다(107, 117) (또한 참조 참조 112). 자율 신경 톤에 대한 almorexant의 영향은 상대적으로 적습니다. 탐색이 허용된 쥐에서는 심박수와 혈압이 약간 감소했지만 휴식 기간에는 거의 영향을 미치지 않았습니다.75). 개의 경우 체온, 혈압 또는 심박수에 큰 영향을 미치지 않으면서 운동 활동을 감소시켰습니다.107). 동물에서 이러한 유리한 약리학 및 강력한 수면 촉진 효과로 악텔리온은 다음과 같은 알모렉산트의 임상 연구를 추구했습니다.

Merck는 몇 가지 뚜렷한 구조적 클래스에서 다양한 오렉신 수용체 길항제를 개발했습니다.104, 105, 118, 119). DORA-1은 프롤린 비스아미드 계열의 강력한 이중 오렉신 수용체 길항제입니다.120). 그것은 동물에서 유리한 약리학적 특성을 가지고 있고, OX1R 및 OX2R 모두에 대해 높은 친화성을 가지며, 좋은 뇌 침투를 가지며, 쥐에서 중간 정도의 생물학적 이용 가능성이 있습니다. 생체 내에서 DORA-1은 orexin에 의해 유도된 운동 증가를 차단하고 용량 의존적으로 쥐의 수면을 촉진합니다.121). 경구로 생체 이용 가능한 또 다른 이중 오렉신 수용체 길항제인 DORA-5는 N, N-이치환-1,4-디아제판 스캐폴드(118, 122). 이 화합물은 세포 기반 분석에서 강력하며 쥐의 등쪽 솔기 뉴런에서 오렉신 A로 유도된 신경 발화를 길항합니다. DORA-5는 또한 쥐의 운동 활동을 감소시키고 REM 수면과 비 REM 수면을 증가시키면서 활성 각성을 효율적으로 줄였습니다.122). MK-4305는 세포 기반 분석(OX1R IC50 = 50nM, OX2R IC50 = 56 nM) 및 6,000개의 수용체 및 효소 패널에 대한 >170배 선택성. 이 화합물은 경구로 생체 이용 가능하고 뇌 침투성이 우수하며 쥐 뇌에서 오렉신 수용체 점유를 보여줍니다. 설치류 수면 연구에서 MK-4305는 10, 30 및 100 mg/kg 경구 투여 시 용량 의존적으로 활성 각성을 감소시키고 REM 및 비 REM 수면을 증가시켰습니다.1. 이러한 고무적인 전임상 결과에 힘입어 MK-4305는 임상 개발 단계에 진입했습니다.123).

Hoffmann-La Roche는 OX2R보다 OX900R에 대한 결합에서 >2배 이상의 선택성을 나타내는 EMPA로 알려진 강력한 OX1R 길항제를 개발했습니다.124). 이 화합물은 자발 운동을 감소시키고 오렉신-B 단편에 의해 유도된 운동 증가를 차단하지만 수면 촉진 효과는 공개되지 않았습니다.

Johnson & Johnson의 연구원들은 OX4R 길항에 대해 >1,3배 선택성을 갖는 강력한 치환된 800-페닐-[2] 디옥산을 설명했습니다.125). 이 그룹은 최근에 JNJ-10397049(OX2R 길항제)와 almorexant가 REM 수면과 비 REM 수면을 상당히 증가시키고 활성 각성을 감소시켰다고 보고했습니다.112). 대조적으로, OX1R 길항제 SB-408124는 쥐의 수면에 유의한 영향을 미치지 않았으며, 이는 오렉신의 각성 촉진 효과가 주로 OX2R 또는 OX1R과 OX2R의 조합에 의해 매개된다는 일반적인 관찰을 뒷받침합니다.

다른 회사에서 오렉신 길항제를 확인했지만 사용 가능한 데이터는 주로 시험관 내 특성화로 제한됩니다(참고문헌 참조). 105 및 106 리뷰용). Banyu Tsukuba Research Institute는 OX45R에 비해 OX250R에 대해 2~1배 선택성을 갖는 일련의 테트라하이드로이소퀴놀린 아미드 화합물을 기술했으며, 우수한 용해도와 >50개 이상의 수용체 및 효소 패널에 대한 선택성을 가지고 있습니다.126). Sanofi-Aventis는 OX20R에 대한 선택성이 600~1배 범위인 여러 길항제와 OX5R에 비해 OX20R에 대한 선택성이 1~2배인 보다 균형 잡힌 길항제에 대한 특허를 제출했습니다. Biovitrum은 OX30R에 대해 2nM에서 1mM 범위의 효능을 가진 화합물을 보고했습니다.

임상 약리학

규제 기관의 승인을 위해 제출된 오렉신 수용체 길항제는 없지만 Actelion, GlaxoSmithKline 및 Merck는 각각 불면증에 대한 오렉신 수용체 길항제의 활발한 임상 개발을 보고했습니다.

Actelion은 2007년에 almorexant의 수면 촉진 효과에 대한 고무적인 임상 XNUMX상 데이터를 발표했습니다.107). 건강한 젊은 남성에서 almorexant는 심각한 부작용 없이 최대 1000mg까지 내약성이 우수했습니다.107). 화합물은 빠른 흡수(T최대 = 1.0 ~ 2.3시간) 및 100 mg ~ 1000 mg 용량에서 혈장 AUC 측정을 기반으로 한 노출의 비례적 증가. Almorexant는 반감기가 6.1~19.0시간인 200상 제거 동역학을 가졌습니다. 1000~XNUMXmg의 용량은 비렘수면에 들어가는 잠복기를 상당히 감소시켰고, 수면의 양을 증가시켰으며, 졸음에 대한 주관적인 느낌을 증가시켰습니다.107).

147차 불면증 환자 200명을 대상으로 한 400상 이중맹검 연구에서 수면 시간 직전에 알모렉산트 75 또는 85mg을 투여한 결과 용량 의존적으로 수면 효율이 밤의 ~XNUMX%에서 ~XNUMX%로 증가했습니다.127). 동일한 복용량은 또한 수면 개시 후 각성을 35-55분까지 개선하는 경향이 있었고 지속적인 수면에 대한 대기 시간을 단축했습니다. 수면잠복기 및 수면량에 대한 주관적 인상도 개선되는 경향을 보였다. 예상대로 REM 수면에 들어가기 위한 대기 시간이 약간 단축되었고 REM 수면의 양이 약간 증가했습니다. 2008년부터 악텔리온은 알모렉산트 100mg과 200mg 용량으로 XNUMX상 연구를 진행해 왔다.

GlaxoSmithKline은 그들의 OX1R/OX2R 길항제 SB-649868이 소음으로 인해 건강한 지원자의 수면이 방해받은 불면증 모델에서 용량 의존적으로 10mg과 30mg의 수면을 증가시켰다고 보고했습니다.113). 이 화합물은 또한 잔류 아침 진정이 부족한 것으로 보입니다. 불면증 환자를 대상으로 한 연구에서 SB-649868은 수면 시작 후 지속적인 수면과 각성까지의 대기 시간을 줄이고 총 수면 시간을 늘린 것으로 나타났습니다.114). 설명되지 않은 전임상 독성으로 인해 SB-649868의 개발은 2007년 말에 보류되었지만 현재 임상 XNUMX상 개발 목록에 있습니다.128). GSK는 2008년 악텔리온과 제휴해 불면증 치료제 알모렉산트를 개발했다.

MK-4305는 불면증 치료를 위해 Merck에서 개발 중인 OX1R/OX2R 길항제입니다. 이 화합물은 유리한 약동학적 특성과 우수한 전임상 효능(123). 2009년 머크는 불면증 환자를 대상으로 MK-4305로 2010상 연구를 진행했고, 4305년에는 MK-XNUMX가 XNUMX상 개발에 들어갔다고 발표했다.

오렉신 길항제로 수면을 시작하고 유지하는 이러한 개선은 불면증에 대한 새로운 치료법으로서 오렉신 길항제의 개발에 중요한 지원을 제공합니다. 독립적으로 개발된 몇 가지 화합물은 유사한 효과를 나타내며, 기존 수면제에서 나타나는 패턴과는 다른 비렘수면 및 렘수면이 증가합니다.

잠재적 부작용

지금까지 오렉신 길항제의 부작용에 대해 공개적으로 이용 가능한 정보는 거의 없지만, 이용 가능한 증거와 오렉신 차단의 예상 효과에 기초하여 오렉신 길항제가 현재 이용 가능한 많은 수면제보다 더 나은 부작용 프로필을 가질 것이라고 예상할 수 있습니다. (표 1). 오렉신 길항제에는 고유한 우려 사항이 있을 수 있으며 추가 임상 데이터가 필요합니다. 그러나 BzRA와 달리 남용이나 불안정한 보행의 가능성이 거의 없어야 하며, 진정 항우울제와 달리 기립정지와 같은 자율신경계 부작용을 일으킬 가능성이 적다.

아침 또는 주간 졸음은 각성 시 오렉신 신호를 계속 차단하는 약물에 대한 우려 사항일 수 있습니다. 아마도 이 졸음은 BzRA에서 나타나는 것과는 다르게 나타날 수 있습니다. 왜냐하면 기면증이 있는 사람들은 종종 깨어날 때 경계심을 느끼고 나중에는 졸리기 때문입니다. 따라서 임상 시험에서는 아침뿐만 아니라 하루 종일 졸음을 모니터링하는 것이 중요할 것입니다.

다른 최면제와 달리 오렉신 길항제는 기면증에서 볼 수 있는 것처럼 REM 수면의 일부 조절 장애를 일으킬 수 있습니다. 입면 환각과 수면 마비는 보고된 바는 없지만 잠이 들기 시작하거나 깰 때 발생할 수 있습니다. 일반적으로 이러한 증상은 불안하지만 순간적이며 환자 교육 및 선량 감소로 관리할 수 있어야 합니다. 갑작스러운 낙상으로 부상이 발생할 수 있기 때문에 탈력 발작의 가능성이 더 큰 문제입니다. 그러나 기면증이 있는 사람은 수면 중에 탈력 발작이 거의 발생하지 않으며 높은 수준의 수용체 차단에도 불구하고 쥐, 개 및 인간의 almorexant에서는 탈력 발작이 관찰되지 않았습니다.107). 그러나 이러한 연구는 일반적으로 강하고 긍정적인 감정(예: 대단한 농담에 웃는 것)에 의해 유발되고 실험실에서 도출하기 어렵기 때문에 탈력 발작 경향을 간과했을 수 있습니다.57, 129). 또한 대부분의 연구에서 동물과 피험자는 잠을 자도록 허용했는데, 이는 탈력 발작 경향을 가릴 수 있었습니다. 대부분의 경우 탈력 발작은 환자가 고용량의 오렉신 길항제를 복용한 후 깨어 있고 사회화하는 경우와 같이 의도된 임상 용도와 일치하지 않는 비정상적인 상황에서만 문제가 될 수 있습니다.

오렉신이 각성을 촉진하고 REM 수면을 억제한다는 점을 고려할 때, 기면증이 있는 일부 사람들이 적당히 파편화된 수면, 비 REM 수면 동안 몽유병, REM 수면 행동 장애로 알려진 REM 수면 동안 움직임을 가질 수 있다는 것이 이상하고 놀랍다는 것을 알 수 있습니다.130). 아마도 이러한 증상은 만성 오렉신 결핍 또는 오렉신을 생성하는 뉴런 이외의 뉴런 손상의 결과일 수 있습니다. 이러한 증상은 현재 모델로는 설명하기 어렵기 때문에 오렉신 길항제로 발생할 수 있는지 예측하기 어렵습니다. 그러나 개의 경우 almorexant는 수면 중 팔다리 말단부의 연축을 증가시켰습니다.107) 및 임상 연구는 움직임 또는 기타 수면 장애를 모니터링해야 합니다.

오렉신 신호는 보상과 동기를 조절하는 중변연계 경로의 활동을 강화하는 것으로 보이며, 이 시스템의 활동 감소는 기분이나 동기를 악화시킬 수 있습니다. 기면증이 있는 사람은 우울증 유병률이 더 높을 수 있습니다(131), 이것이 감소된 오렉신 신호의 직접적인 결과인지 아니면 만성 질환에 대한 도전에 대한 반응인지는 알 수 없습니다. 또는 우울증 환자의 더 나은 수면은 기분을 개선할 수 있습니다. 불면증이 있는 많은 환자들이 우울증을 앓고 있기 때문에 임상의는 기분의 변화를 관찰해야 합니다.

BzRA는 호흡을 억제하고 폐쇄성 수면 무호흡증 또는 심각한 폐 질환을 악화시킬 수 있으며 과다 복용은 특히 알코올 또는 기타 진정제와 함께 사용하는 경우 치명적일 수 있습니다. 오렉신 녹아웃 마우스는 상대적으로 정상적인 기본 환기를 갖습니다(132), 오렉신 길항제가 호흡 구동을 상당히 감소시킬 것 같지는 않습니다. 그러나 그들은 고탄산혈증에 대한 반응을 감소시킬 수 있습니다. 높은 수준의 CO2 호흡수와 일회 호흡량을 증가시키고 오렉신 길항제는 특히 깨어 있을 때 이 반응을 둔화시킬 수 있습니다.132, 133). 따라서 중증 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 호흡근 약화와 같은 고탄산혈증 환자에서 오렉신 길항제를 면밀히 평가하는 것이 현명할 수 있습니다.

오렉신이 인간의 식욕이나 신진대사에 영향을 미치는지는 불분명하지만 기면증이 있는 사람과 쥐는 분명히 정상보다 적게 먹음에도 불구하고 약간 과체중이 되는 경향이 있습니다.35, 80, 81). 따라서 오렉신 결핍은 대사율을 낮출 수 있으며 오렉신 길항제는 만성적으로 투여할 경우 약간의 체중 증가를 촉진할 수 있습니다. 실제로, 오렉신 길항제는 주로 밤에 투여되며, 낮 동안의 정상적인 오렉신 신호는 밤에 신진대사 감소 또는 배고픔을 상쇄해야 합니다.

BzRA와 진정 항우울제는 불안정한 보행, 어지러움, 낙상을 유발할 수 있지만 소뇌와 전정 핵에는 본질적으로 orexin 섬유와 수용체가 없기 때문에 orexin 길항제와 관련이 없을 것 같습니다.7, 14). Orexin 녹아웃 마우스는 정상적인 속도로 실행됩니다(51, 83), EMPA 또는 almorexant로 처리된 쥐는 회전 막대에서 잘 균형을 이룹니다(124, 134). 인간에 대한 almorexant의 파일럿 연구에서는 투여 후 1~3시간 동안 신체 흔들림이 약간만 증가한 것으로 나타났습니다.135), 따라서 오렉신 길항제가 낙상 위험을 실질적으로 증가시킬 것 같지는 않습니다.

오렉신 길항제는 일부 환자의 증상을 악화시킬 수 있기 때문에 기면증 환자에게는 아마도 피해야 합니다. 이러한 화합물은 또한 파킨슨병 및 심각한 외상성 뇌 손상과 같이 오렉신 생성 뉴런이 손상되는 다른 장애에서 낮 동안 기면증과 유사한 효과를 일으킬 위험이 더 높을 수 있습니다.136-138). 따라서 이러한 환자의 경우 임상의는 저용량으로 치료를 시작하는 것을 고려할 수 있습니다.

일부 연구자들은 기면증과 유사한 행동 효과를 일으키는 것이 가치가 있는지 의문을 제기했습니다.139), 그러나 전반적으로 오렉신 길항제는 현재의 많은 최면제보다 유해한 부작용이 적고 덜 해로운 수면을 촉진해야 하는 것으로 보입니다. 진행 중인 임상 시험은 REM 수면의 조절 장애와 관련된 모든 증상을 면밀히 관찰하고 있으며 단편적인 수면, 수면 중 움직임 및 기분 악화를 관찰하는 것 또한 중요할 것입니다. 주간 진정은 낮 동안 정상적인 오렉신 신호전달을 허용하는 유리한 동역학을 가진 화합물에 대해 크게 우려할 사항이 아닙니다.

향후 개발

어떤 불면증 환자가 오렉신 길항제로 가장 큰 혜택을 볼 수 있습니까? 불면증이 있는 사람들이 오렉신 톤이 비정상적으로 높다는 증거는 없습니다(49), 그러나 대부분의 조건에서 오렉신 신호의 감소는 잠들고 다시 잠드는 것을 더 쉽게 만듭니다. 이러한 약물은 오렉신 톤이 높은 생물학적 활성 기간 동안 잠을 자려고 하는 교대 근무자 또는 시차로 인한 피로가 있는 개인에게 특히 효과적일 수 있습니다. 그들은 또한 높은 공감 톤을 가진 많은 불면증 환자들에게 도움이 될 수 있습니다.11) 높은 교감신경 톤은 수면의 시작을 지연시키기 때문에(140) 및 교감 신경 활성화는 오렉신 뉴런을 자극하여 각성을 촉진할 수 있습니다. 특히 노인 피험자에서 BzRA는 불균형과 혼란을 유발할 수 있습니다.141), 따라서 오렉신 길항제는 이러한 부작용을 일으킬 가능성이 적기 때문에 일부 노인 환자에게 좋은 선택이 될 수 있습니다. 반면에 오렉신 신호를 차단하는 약물은 불안이나 통증으로 인한 불면증으로 고통받는 사람들에게는 덜 효과적일 수 있습니다. 오렉신 길항제가 벤조디아제핀처럼 불안을 줄이거나 감각 역치를 높인다는 증거는 없습니다.

오렉신 길항제는 중변연계 보상 시스템의 활동을 감소시킬 수 있기 때문에 약물 남용 및 폭식증 및 야행성 섭식과 같은 섭식 장애를 치료하기 위한 새로운 접근법을 제공할 수도 있습니다. 쥐에서 코카인, 알코올 또는 니코틴의 자가 투여는 OX1R 길항제 SB-334867에 의해 감소됩니다.100-102). 오렉신 뉴런이 결여된 마우스와 SB-334867을 투여한 마우스에서는 모르핀에 대한 조건부 선호도(약물 투여 부위로 이동)가 훨씬 감소했습니다.69). 최근 연구는 또한 SB-334867이 코카인이나 고지방 음식과 같은 보상적이고 두드러진 자극을 위해 일하려는 동기를 감소시킨다고 제안합니다.142). 오렉신 길항제는 또한 모르핀 금단 증상이 SB-334867로 처리된 마우스와 오렉신 펩타이드 녹아웃 마우스에서 감소되기 때문에 약물 금단과 금단 유지에 도움이 될 수 있습니다.143, 144). 약물 추구가 소멸된 동물에서 스트레스나 다른 신호에 의한 약물 추구의 회복은 OX1R 길항제에 의해 감소됩니다.68, 145). SB-334867은 또한 아마도 동일한 보상 경로를 차단함으로써 쥐의 일반 및 고지방 음식 섭취를 줄입니다.146, 147). 또한 포만감을 높이고 설치류의 체중 감소를 촉진할 수도 있습니다(148). OX1R이 인간에서 유사한 역할을 한다면 선택적 OX1R 길항제는 너무 많은 진정제 없이 약물이나 음식에 대한 갈망을 줄일 수 있습니다.

반대로, 오렉신 작용제의 개발은 주간 졸음이 있는 개인, 특히 기면증이 있는 개인에게 엄청난 도움이 될 수 있습니다. 소분자 오렉신 작용제의 개발은 어려울 수 있지만 선택적으로 오렉신 신호를 강화하는 알로스테릭 조절제의 생산이 가능할 수 있습니다. OX2R이 중변연계 활동에 거의 기여하지 않는 경우 OX2R 신호를 선택적으로 강화하는 화합물은 중독 가능성이 거의 없는 각성을 촉진할 수 있습니다.

오렉신 시스템의 발견은 각성과 수면의 신경생물학에 대한 많은 통찰력을 제공했으며, 동물과 인간의 오렉신 길항제에 대한 최근 연구는 고무적입니다. 앞으로 몇 년 동안 우리는 이러한 화합물의 효과, 안전성 및 어떤 불면증 환자가 가장 많은 혜택을 받을 수 있는지에 대해 훨씬 더 많이 알게 될 것으로 기대합니다.

감사의

이 리뷰의 작성은 National Institutes of Health 보조금 NS055367 및 HL095491의 지원을 받았습니다. 저자는 텍스트에 대한 T. Mochizuki, JK Walsh 및 JJ Renger의 사려 깊은 의견에 감사드립니다.

용어사전

  • TMN
  • 결절유두핵
  • VTA
  • 복부 tegmental 지역
  • DMH
  • 시상 하부의 배면 핵
  • 걸크 채널
  • G 단백질 조절 내부 정류기 채널
  • NMDA
  • N-메틸-D- 아스파 테이트
  • 빠른 안구 운동 (REM) 수면
  • 생생한 꿈, 대뇌 피질 활성화, 단속적 안구 운동 및 골격근의 전반적인 마비를 특징으로 하는 수면 단계
  • 비렘 수면
  • 덜 생생한 생각이나 완전한 무의식이 있고 느린 피질 활동이 있는 수면 단계
  • CSF
  • 뇌척수액
  • 최면 환각
  • 수면이 시작되거나 끝날 무렵 꿈 같은 환각
  • 수면 마비
  • 깨어나거나 졸 때 움직일 수 없음
  • 대격변
  • 몇 초에서 몇 분까지 지속되는 의식이 보존된 부분적 또는 완전한 마비; 종종 웃음과 같은 강한 긍정적 감정에 의해 유발됩니다.
  • 운동 감작
  • 동일한 용량의 약물에 대한 반응으로 운동량 증가
  • 원발성 불면증
  • 명백한 정신과적 또는 의학적 원인으로 인한 것이 아닌 불면증
  • BzRA
  • 벤조디아제핀 수용체 작용제
  • 수면 효율
  • 침대에서 잠든 시간의 비율
  • 수면 시작 후 깨우기
  • 수면이 시작된 후 깨어 있는 시간

각주

공개 성명

TES는 Merck & Co., GlaxoSmithKline(GSK), Hoffmann–La Roche 및 Actelion의 오렉신 길항제 주제에 대해 자문했습니다. CJW는 Merck Sharp & Dohme Corp.의 직원이며 회사의 주식과 스톡 옵션을 보유하고 있습니다.

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