강박 반응 및 불안에 대한 Orexin1 수용체 길항제 : 가능한 치료 적 사용 (2014)

전방 신경증. 2014; 8 : 26.

PMCID : PMC3923148

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추상

하이포크 레틴 / 오렉신이 발견 된 15 년 후, 여러 규제 생리 기능의 조절에서 결정적인 역할을 지원하는 많은 증거가 수집되었다. 감소 된 수준의 저 크레아틴 / 오렌 신은 초기에 기면증과 관련이 있었지만, 증가 된 수준은 최근 수년간 병리 상태의 과감시 상태, 특히 불면증과 관련이있다. 불면증의 징후에 대한 이중 활성 오렉신 수용체 길항제 (DORA)의 FDA 에의 제출은 이러한 증거의 견고성을 추가로 입증한다. 그러나 과도한 경계는 불안과 공황 에피소드뿐만 아니라 약물 남용 장애에 대한 금욕과 갈망의 전형이기도합니다. 이 검토에서 우리는 이러한 징후에 대 한 hypocretin / orexin 수용 체 1 (OX1) 길 항 제의 개발을 지원하는 증거를 간략 하 게 설명합니다. OX1 길항제 SB-334867 및 돌연변이 마우스를 사용한 실험은 에탄올, 니코틴, 코카인, 카나비노이드 및 모르핀을 찾는 약물의 강박 적 회복을 매개하는데 OX1 수용체를 포함시켰다. 보다 최근에는, 동물의 스트레스 요인 및 공황 유발제에 대한 행동 및 심혈관 반응에 관한 신규 한 선택적 OX1 길항제 GSK1059865 및 ACT-335827로 데이터가 생성되었다. 결론적으로, 약리학 적 데이터가 인간에게 제공되기를 기다리는 동안, 폭식증 및 불안 장애에 대한 OX1 수용체 길항제의 개발에 대한 위험 및 이점이 논의된다.

키워드 : 약물 중독, 재발, 폭식, 반복적 인 행동, 감정, OX1 수용체 길항제, GSK1059865

개요

Hypocretin / orexin은 각각 33와 28 아미노산을 포함하고 두 개의 G- 단백질 결합 수용체 OX1 (또는 hcrt-1)와 OX2 (또는 hcrt-2)에 결합하는 A와 B의 두 가지 형태로 구성된 시상 하부 신경 펩티드입니다. De Lecea et al., 1998; 사쿠라이 등 1998).

hypocretin / orexin 펩타이드는 dorsomedial-perifornical hypothalamic area (DMH / PeF)와 lateral hypothalamic nucleus (LH)에 위치한 작은 뉴런 집단에서 생성됩니다. 긍정적 인 신경 섬유와 말단은 미주 신경, 척수, 뇌간, 시상 하부, 시상, 변연계 및 일부 피질 부위를 포함하여 중추 및 말초 신경계의 여러 영역에서 발견 될 수 있습니다 (Peyron et al., 1998; Heinonen et al., 2008). OX / hcrt 수용체는 유사하게 확장 된 분포를 보인다 (Marcus et al., 2001), 다양한 적응성 및 변연계 시스템 제어 기능에 대한 조절 펩티드로서 하이포크 레틴 / 오렉신의 잠재적 관련 역할을 제안 함 (Johnson et al., 2012a,b; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; 쓰지 노와 사쿠라이, 2013).

OX1 수용체는 425 아미노산을 함유하는 반면, OX2 수용체는 444 %의 두 수용체 사이의 서열 유사성을 갖는 68 아미노산을 함유한다 (Sakurai et al., 1998). 두 수용체가 Gq- 단백질과 커플 링되는 반면, OX1 수용체 만이 Gs- 단백질과 추가로 커플 링된다. 수용체 활성화는 이노시톨 -1,4,5- 트리 포스페이트의 Gq- 의존적 포스 포 리파제 C (PLC)-매개 증가를 통해 세포 내 칼슘 수준을 증가시킨다 (Lund et al., 2000) 및 디아 실 글리세롤에 의해 단백질 키나제 C의 δ 형태의 활성화를 초래하고, 결국 ERK 인산화 경로에 관여한다 (Ekholm et al., 2007).

OX1 및 OX2 수용체는 포유류 뇌 전체에 차등 적으로 분포되어있다 (Marcus et al., 2001), hypocretin / orexin 터미널의 분포와 일치합니다. 두 수용체의 기능적 분리에 대한 증거는 최근 쥐에서 약리학 적 자기 공명 영상 (phMRI)을 사용하여 얻었다. 암페타민의 활성화 효과는 선택적 OX2 수용체 길항제 JNJ-1037049 또는 신규 OX1 수용체 길항제 GSK1059865로 전처리함으로써 차등 적으로 약독 화되었다 : JNJ-1037049는 정면 피질 및 시상에서 암페타민 효과를 약화 시켰으며, GSK1059865 확장 된 편도, BNST 및 복부 선조에서의 활성화 감소; 스트레스와 동기 부여와 관련된 모든 뇌 영역 (Gozzi et al., 2011). 기능적 맵에서의 이러한 차이와 행동 프로파일에서의 차이점은 선택적으로 OX1 또는 OX2 수용체를 표적화하는 신규 치료제에 대한 상이한 적응증을 탐구하기위한 근거를 지원한다. 그러나, 수면 및 각성에서 OX2 수용체의 역할은 이용 가능한 실험적 증거에 의해 강력하게 뒷받침된다 (Gatfield et al., 2010), OX1 수용체의 선택적 길항 작용의 치료 가능성은 여전히 ​​평가 중이다 (Gotter et al., 2012).

하이포크 레틴 / 오렉신 시스템의 생물학에 대한 더 나은 이해는 여러 제약 회사에서 약물 발견 프로그램을 촉진시켜 다양한 선택 성과 체외에서 특성 (Faedo et al., 2012; Lebold et al., 2013). 위에 나타낸 바와 같이, 일부 화합물은 OX1- 및 OX2- 의존성 신경 전달을 탐색하기위한 약리학 적 도구로 사용되었다 생체내에서. 인간, 특히 이중 OX1-OX2 수용체 길항제 (DORA) 알모 론산 트에서 몇몇 화합물이 성공적으로 진행되었다 (Hoever et al., 2012), SB-649868 (Bettica et al., 2012), 및 suvorexant (Herring et al., 2012). 오직 suvorexant만이 Phase 3 개발을 거쳤으며 미국에서 2013의 불면증 치료제로 제출되었습니다.

OX1 수용체 길항제로 사용 된 최초의 약리학 적 도구는 SB-334867였다 (Jones et al., 2001; Smart et al., 2001). 최근에, 다른 화합물이 제안되어있다 : GSK1059865 (Alvaro et al., 2009; Gozzi et al., 2011), 2,5 이치환 피 페리 딘 (Jiang et al., 2012) 및 ACT-335827 (Steiner et al., 2013).

이 검토에서 우리는 특히 중독 및 폭식, 불안과 관련, 강박 행동에 OX1 중재 신경 전달의 우선적 인 역할에 대 한 약리학 도구를 사용 하여 수집하는 증거를 해결합니다.

약물 중독과 강박 관념 섭식 행동에서의 Hypocretin / orexin과 OX1 수용체

몇 가지 전임상 결과는 목표 지향적 행동의 통제뿐만 아니라 강박 적 및 반복적 행동에 하이포크 레틴 / 오렉신 시스템의 관여를 나타냈다. 최근의 우수한 리뷰는 측상 시상 하부의 hypocretin / orexin 시스템을 나타내는 백 개 이상의 논문에서 수집 된 증거를 요약합니다 (Harris et al., 2005)는 설치류에서 코카인, 암페타민, 모르핀, 헤로인, 니코틴, 에탄올 및 칸 나비 노이드에 노출되는 행동 중독과 같은 조절 곤란에 관여한다 (Espana et al., 2011; Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013; 플로레스 등 2013), 폭식과 관련된 맛좋은 음식 (츠지 노, 사쿠라이, 2013).

중독성 약물의 효과에 대한 하이포크 레틴 / 오렉신 관련을지지하는 데이터는 초기에 하이포크 레틴 / 오렉신 펩티드의 널 돌연변이 (KO)를 갖는 마우스에서 얻어졌으며, 모르핀으로부터의 금단 징후가 감소되었다 (Georgescu et al., 2003). 결과적으로, 모르핀에 대한 조건부 선호 환경 장애 (Narita et al., 2006) 및 니코틴 (Plaza-Zabala et al., 2012)이 설치류에서 입증되었다. 보다 최근에, OX1 수용체의 결실을 갖는 KO 마우스에서의 연구는 감소 된 코카인 및 카나비노이드자가 투여 및 금욕 후 약물 복용의 회복의 봉쇄를 보여 주었다 (Hollander et al., 2012; 플로레스 등 2013), 약물 추구의 복직을 중재하는데있어서 OX1 수용체에 대한 중요한 역할을 나타낸다.

설치류 SB-334867에서, 선택적 OX1 수용체 길항제는 에탄올, 니코틴, 모르핀 및 코카인에 노출 된 설치류에서 감작, 약물 탐색 행동 및 금단 증후군을 감소시켰다. 이들 및 다른 발견은 최근의 검토에서 광범위하게 설명되었다 (Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). SB-334867가 이전에 약물 복용과 관련된 급성 스트레스 또는 단서에 의해 유도 된 약물 탐색의 회복과 관련된 강박 행동을 지속적으로 약화 시켰다는 사실은 에탄올, 니코틴, 코카인, 카나비노이드 및 모르핀에 대해 관찰되는 현상에 특히 관심이있다.

최근에, 고도로 선택적인 OX1 수용체 길항제 GSK1059865 (5- 브로 모 -N-[(2S, 5S) -1- (3- 플루오로 -2- 메 톡시 벤조일) -5- 메틸 피 페리 딘 -2- 일] 메틸-피리딘 -2- 아민 )는 GSK 수집 (Alvaro et al., 2009). 1059865 mg / kg ip의 용량에서 GSK25 (쥐의 뇌에서 OX1 수용체를 완전히 점유하는 것으로 추정 됨)는 쥐의 생리적 수면을 조금만 수정하여 약한 최면 효과를 나타냈다 (Gozzi et al., 2011; 피 콜리 (Piccoli) 등 2012) 및 OX2 수용체 봉쇄 대 차이 확인 (Mieda et al., 2011). 반대로, 10 및 30 mg / kg ip 용량에서, GSK1059865는 조절 된 장소-선호 패러다임에서 코카인 효과를 유의하게 길항시켰다 (Gozzi et al., 2011). 이러한 결과는 약물 수색으로의 재발을 방지하지만 수면을 유도하지 않는 선택적 OX1 수용체 길항 작용의 제안 된 역할과 일치한다.

OX1 수용체는 최근 강박 식사의 폭식 에피소드를 중재하는 데 관여했습니다 (Avena 및 Bocarsly, 2012), '식중독'으로 정의되며, 비만인들 사이에서 점점 더 흔한 또 다른 강박 행동 (Volkow and Wise, 2005; Pedram et al., 2013). 비록 오렉신 -A의 급성 중앙 투여가 초기에 특정 시상 하부 회로에 작용함으로써 급식 행동을 자극한다는 것이 밝혀졌다 (Friederich et al., 2013), 저 크레아틴 / 독소 유발 음식 섭취는 음식의 맛, 에너지 균형, 각성 수준 및 정서적 상태를 포함한 다른 여러 요인에 의해 영향을받는 것으로 보입니다 (Yamanaka et al., 2003; Zheng et al., 2007; Choi 등, 2010; 쓰지 노와 사쿠라이, 2013). 이것은 hypocretin / orexin 시스템이 음식 섭취의 유일한 증가보다 더 복잡한 행동 패턴을 활성화시킬 수 있음을 시사합니다 (Mahler et al., 2012). 실제로, 최근의 연구는 맛좋은 음식 (Smith and Robbins)의 강박 섭취에 hypocretin / orexin dysregulation이 관여 할 수 있음을 보여줍니다. 2013).

몇 주 동안 음식 제한 기간이있는 음식에 정기적으로 접근하는 기간을 번갈아 가며 설치류에서 강박 식사를 유도 할 수 있습니다. 이는 만성적으로 스트레스가 많은 상태로, 많은 양의 맛있는 음식이 갑자기 이용 가능할 때 폭식을 일으킬 수 있습니다. 이 모델은 쥐에서 약리학 적으로 검증되었으며, 강박성 음식 섭취에 대한 토피라 메이트의 억제 효과를 보여 주었다 (Cifani et al., 2009) 인간 폭식 기에서 관찰 된 것과 유사 함 (McElroy et al., 2003). 폭식의이 실험 과정에서 hypocretin / orexin 경로의 관여에 관한 자료는 이용 가능하지 않았지만, 우리는 OX1059865 수용체의 관련성을 평가하는 도구로서 GSK1의 효과를 연구했다 (Piccoli et al., 2012). 흥미롭게도, 1059865 및 10 mg / kg의 복용량에서 GSK30는 대조군 동물에서 맛좋은 음식 섭취를 억제 할 수 없었으며 (주기적인 음식 제한에 노출되지 않음), OX1 수용체 차단이 자연 보상에 대한 사소한 영향을 확인했습니다 생리적 조건 하에서. 반대로, GSK1059865는 만성 스트레스 / 식품 제한에 노출 된 쥐에서 강박 식사 행동을 강력하게 억제했다 (Piccoli et al., 2012). 흥미롭게도, 정기적으로 음식 섭취는 비만에 걸리기 쉽지만 대조군 쥐에서는 그렇지 않은 쥐에서 OX1 길항제 SB-334867에 의해 억제되었다 (White et al., 2005). 이러한 발견은 중독성 약물에서도 관찰되는 고통과 관련된 갈망에 의해 생성 된 과도한 구동을 약화시키는 데있어서 OX1 수용체-매개 전달의 역할을 확인 하였다.

흥미롭게 폭식은 DORA SB-649868에 의해서도 억제되었지만 선택적 OX2 수용체 길항제 JNJ-10397049에 의해서는 억제되지 않았으며, 이는 SB-649868의 효과가 아마도 작용 기전의 OX1 성분 때문일 수 있음을 시사합니다 (Piccoli et al. , 2012). 흥미롭게도, 급성 스트레스에만 노출 된 동물에서 알 모르 산트 (almorexant)의 효과가 부족하다는 것은 음식 제한의 교대 기간의 절차가 호기심 많은 음식을 강박 적으로 먹는 것을 촉진하기 위해 하이포크 레틴 / 독소 시스템의 관여에 중요하다는 것을 시사했다 (Funabashi et al., 2009; Pankevich 등 2010). 이 관찰은이 패러다임에서 DORA와 OX1 길항제가 주로 스트레스 방지 효과를 통해 작동하지 않음을 시사합니다. 순환하는 포도당 수준의 변화와 내분비 신호 (Tsujino and Sakurai, 2013).

전반적으로, GSK1059865로 얻은 결과는 선택적 OX1 수용체 길항 작용이 hedonic eating과 관련된 보상 경로에 직접적인 영향을 미치지 않고 오히려 음식 섭취의 강박 측면에서 역할을 지원한다는 것을 확인합니다. 비정상적인 식사의 발달과 지속성을 설명합니다. 폭식증 환자 및 가능하면 폭식증 환자의 행동. 또한, 이들 데이터는 지금까지 대부분 SB-1에 기초한 추정 OX334867 수용체 길항제 프로파일을 재평가 할 필요성을 강조한다 (Haynes et al., 2000), 고용량 및 안정성에서의 선택성이 논의 된 화합물 (Hollander et al., 2012; 맥엘 히니 (McElhinny) 등 2012).

현재까지, 제한된 수의 인간 바이오 마커 연구는 중독을 특징 짓는 행동 조절 이상화에서 하이포크 레틴 / 오렉신 시스템의 역할을지지하며, 이들 중 어느 것도 약리학 적 제제를 사용하지 않았다. 혈중 하이포크 레틴 / 오렉신 수준의 변화는 알코올 중독에서 알코올 중독에서 관찰되었으며 조난 점수와 긍정적 인 연관성을 보였다 (von der Goltz et al., 2011), 절제 흡연자에서 갈망 점수와 음의 연관성이 관찰되었지만 (von der Goltze et al., 2010). 담배 흡연자와 대마초 학대자의 말초 혈액에서 hypocretin / orexin 수치의 증가 된 발현이 발견되었다 (Rotter et al., 2012). 이러한 소견에 대한 해석은 아직 명확하지 않지만, 기면증의 영향을받은 피험자들은 더 유익한 결과를 얻기 위해 중독에 대한 책임에 대해 연구했습니다. 따라서, 기면증은 일반적으로 hypocretin / orexin 유전자의 돌연변이와 관련이있다 (Peyron et al., 1998), 하이포크 레틴 / 오렉신 KO 마우스에서 수득 된 것과 유사한 펩티드의 구성 적 결핍을 초래한다. 수면제 환자에서 보상 처리 및 위험 감수 행동의 미묘한 차이가보고되었지만,이 환자들에서 담배 흡연의 유병률은 정상인과는 차이가 없었다 (Bayard and Dauvilliers, 2013). 하이포크 레틴 / 오렉신 KO 마우스에서 중독성 약물의 효과가 감소되었다는 증거와 함께 차이가 있음을 확인할 수있다 (참조 : Mahler et al., 2012; Boutrel et al., 2013). 흥미롭게도, 수면제 환자들은 졸음을 줄이고 각성을 높이기 위해 담배 흡연과 니코틴 패치를자가 약물 치료로 사용한다고 선언했습니다 (Ebben과 Krieger, 2012). 모두, 발견은 중독 행동과 기능 장애가있는 저 크레아틴 / 독소 시스템 사이의 관계가 복잡 해져서 더욱 집중적 인 번역 연구의 필요성을 뒷받침합니다.

Hypocretin / orexin과 불안에있는 OX1 수용체

생리학 교과서는 시상 하부의 후부 및 주변 경계 영역을 절박한 위협에 대한 반응으로“싸움 또는 비행”반응을 제어하는 ​​변연 회로의 일부로 묘사합니다 (Hess and Akert, 1955). 위에서 언급 한 바와 같이, hypocretin / oirexin을 생산하는 뉴런은 복막 부위에 위치합니다 (Peyron et al., 1998) 및 공포, 스트레스 및 불안 회로 (Shin and Liberzon, 2009), 각성 및 각성뿐만 아니라 두려움, 불안 및 스트레스 반응을 조절하는데있어서 하이포크 레틴 / 독소의 가능한 역할을 제안 함 (Johnson et al., 2012a; 시어스 등 2013).

이 가설은 수년에 걸쳐 탐구되어 최근 기사와 리뷰에 요약되어 있습니다 (Bisetti et al., 2006; Mathew et al., 2008; Johnson et al., 2010, 2012a). 이러한 기고에서 관심있는 독자들은 스트레스와 공황 유발 자극에 대한 자율, 호흡기, 심혈관 및 행동 반응을 조율하는 데있어서 저크 레틴 / 오렉신 뉴런의 역할을지지하는 증거를 찾을 수 있습니다.

작동 가설은 스트레스 자극 (또는 높은 내인성 수준의 불안 생성 매개체)이 hypocretin / orexin 뉴런에 대한 활동을 증가시켜 감정과 스트레스 반응을 조절하는 뇌 변연 영역에 위치한 터미널 영역에서 더 많은 hypocretin / orexin을 방출 할 것이라는 것을 암시합니다 . 그런 다음 hypocretin / orexin은 두려움, 스트레스 및 불안 회로의 활성화 수준을 불안, 공황 상태의 전형적인 식물, 내분비 및 행동 현상을 포함하여 더 높은 수준의 각성으로 바꿉니다. hypocretin / orexin의 과도한 방출의 비정상적인 지속성은 높은 흥분과 불안을 유지하는 데 중요한 요소로 여겨 질 수 있으며, 소인이있는 사람들의 공황 에피소드로 재발 할 가능성이 있으며, 이는 불안에 대한 잠재적 인 중요한 병리 생리 학적 역할을 시사합니다.

인간의 데이터는 미세 투석 프로브로 이식 된 치료-내성 측두엽 간질을 앓고있는 대상체의 편도에서 정서적 자극에 의해 유도 된 세포 외 하이포크 레틴 / 독소의 증가 된 방출을 보여 주었다 (Blouin et al., 2013). 이 연구에서, 하이포크 레틴 / 오렉신의 수준은 깨우는 동안 증가하고 수면 중에 감소하지만, 가장 높은 피크는 양성 및 음성 원자가의 급성 정서적 활성화 동안 관찰되었다. 편도체는 병리 적 불안과 관련된 염려와 부정적인 감정을 처리하는 핵심 구조로 간주됩니다. 설치류에서 편도에 hypocretin / orexin의 microinjection은 불안과 같은 행동을 증가시킨다 (Avolio et al., 2011). 흥미롭게도, 공황 불안 장애 환자의 뇌척수액 (CSF)에서 비정상적인 높은 수준의 하이포크 레틴 / 독소가 발견되어 과잉 행동 상태가 가능함을 시사합니다 (Johnson et al., 2010). 또 다른 연구에서, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 고 캡슐 증, 산증 및 10- 배와 관련된 상태에서 공황 발작 위험이 증가 된 대상체의 말초 혈액에서 증가 된 수준의 하이포크 레틴 / 오렉신이 측정되었다 (Zhu et al., 2011).

수렴 된 연구 결과는 hypocretin / orexin의 anxiogenic 특성이 주로 OX1 수용체의 관여에 의해 매개됨을 시사합니다. 설치류에서, 스트레스에 대한 자율 및 행동 반응은 SB-1와 같은 OX334867 수용체 길항제로 전처리함으로써 약화되었다 (Johnson et al., 2010, 2012b), GSK 1034865 (Gozzi et al., 2011) 및 ACT-335827 (Steiner et al., 2013) 또는 Almorexant (Steiner et al., 2012). 두려움 조절을 포함한 패러다임에서 불안과 같은 반응의 상당한 약화가 관찰되었다 (Sears et al., 2013; Steiner 등 2013), 공황 젖산 주입 (Johnson et al., 2010), 고용량 (Li et al., 2010; Johnson et al., 2012b), FG-7142 투여 (Johnson et al., 2012a), 고용량 니코틴 (Plaza-Zabala et al., 2010) 및 요힘빈 (Richards et al., 2008). OX1 및 OX2 KO 마우스를 사용한 최근의 증거는 단서가있는 공포 조절 학습 및 위협 기억 형성을 매개하는데있어서 유전자좌에 위치한 OX1 수용체의 중요한 역할을 보여 주었다 (Sears et al., 2013; Soya et al., 2013).

hypocretin / orexin 함유 뉴런이 anxiogenic 펩타이드 corticotropin releasing factor (CRF)를 생성하는 다른 뉴런으로부터 입력을 받고 CRF가 풍부한 뇌 영역에 hypocretin / orexin 뉴런 프로젝트가이 두 펩타이드 시스템이 기능적으로 얽혀있을 가능성을 시사한다는 증거 스트레스 반응 (Ida et al., 2000; Pañeda et al., 2005). 그러나이 가설이 정확하다면 CRF-1 길항제 (Zorrilla and Koob, 2004) 및 OX1 길항제의 것과 겹치며 유사한 프로파일을 나타냅니다. 흥미롭게도, 쥐에서 phMRI를 사용한 최근의 연구는 스트레스 반응에 CRF-1와 OX1의 관여가 기능적으로 분리 될 수 있음을 시사합니다. 이 실험에서, phMRI 활성화 뇌지도는 요 히빈을 가진 래트에서 불안 유발 효과를 생성하는 것으로 알려진 용량으로 도출되었다. 선택적 CRF-154,526 길항제 인 CP-1를 사용한 전처리 (Seymour et al., 2003) 또는 선택적 OX1 수용체 길항제 GSK1059865 (Gozzi et al., 2011)를 수행 하였다. 요힘빈 활성화 뇌지도는 모터, cingulate, retrosplenial, 등 전전두엽 피질, caudate-putamen의 등 부분 및 편도에서 CP-154,526에 의해 약화되었다. 다르게, GSK1059865는 핵 축적, 중격, 등쪽 시상, 편도, 복부 해마, 안와 전두, 전두엽, 전두엽, 외피, 연골 후두개, 및 피질 피질에서 요힘빈 활성화지도를 약화시켰다 (Gozzi et al., 2013). 전반적으로, OX1 수용체 길항제는 CRF1 길항제보다 공포, 스트레스 및 불안 회로에보다 광범위한 영향을 미침으로써 도파민 성 중변 동계 시스템의 영역의 활성화를 약화시켰다. 후자의 관찰에 따라, 스트레스-유도 코카인에서 래트 mesolimbic 도파민 시스템에 대한 OX1 및 CRF-1 길항제의 효과 사이에서 해리가 발견되었다 (Wang et al., 2009) 및 니코틴 탐색 (Plaza-Zabala et al., 2012).

흥미롭게도 일부 연구에서 OX1 길항제와 DORA는 특정 행동 시험 (예 : 상승 및 미로)에서 불안 완화 효과를 나타내지 않았습니다 (Steiner et al., 2012; Rodgers 등 2013). 이러한 데이터는 hypocretin / orexin 수용체 길항제가 설치류에서 기저 불안 수준을 변경하지 않지만 불안 수준이 산증 / 고혈압과 같은 강력한 자극에 의해 일시적으로 악화 될 때 불안 완화와 유사한 특성을 발휘한다는 가설과 일치합니다.

한계와 결론

불안 장애, 약물 중독 및 폭식증과 같은 조건에서 OX1 수용체를 가능한 표적으로 고려한 근거를 검토했습니다. 작용 기전에 관한 현재의 지식에 기초하여, OX1 수용체 길항제는 DORA보다 개발 위험이 적어야한다. Scammell과 Winrow가 강조한대로 (2011및 Boutrel et al. (2013) DORA의 경우, hypocretin / orexin 수용체의 만성 동시 차단은 잠재적으로 : (1) 재앙을 포함한 수면제 같은 증상을 유발합니다. (2) 목표 지향적 의사 결정을 손상시킵니다. (3) 보람 활동과 관련된 즐거움을 줄입니다. (4)는 급성 응급 상황 또는 스트레스 상황에서 진정, 졸림 및 대처 장애 장애를 유발합니다. (5) 체중 증가와 함께 기초 대사에 미치는 영향. 그러나 지금까지 DORAs suvorexant, SB-649868 및 almorexant에 대한 인간의 경험은 위에서 언급 한 이상 반응의 발생을 최소화하고 특히 마약 성 에오 소화물의 유도 또는 의사 결정 성능의 손상을 나타내지 않는 매우 고무적입니다. 현재 제안 된 복용량 범위. 그러나 최종 결론에 도달하려면 더 많은 인구와 더 많은 용량에 대한 더 많은 데이터가 필요합니다.

흥미롭게도, 선택적 OX1 길항제를 사용한 치료는 OX2 수용체 만이 주로이 수용체의 파괴적인 유전 적 돌연변이를 갖는 개에게 입증 된 기면증과 관련되어 있기 때문에 DORA의 동일한 위험을 공유 할 것으로 예상되지 않는다 (Wu et al., 2011). OX1 길항제의 추가의 잠재적 이점은 다음을 포함한다 : (1) 벤조디아제핀, 세로토닌-흡수 억제제 및 CRF-1 길항제와 구별되는 전임상 불안 완화 프로파일; (2) 공황 발작 또는 중독성 약물에서 철수와 같은 관련 신체 증상이있는 급성 및 중증 불안 에피소드와 관련된 과다 흥분 상태를 감소시키는 능력; (3) 감작, 스트레스 해소 또는 약물 찾기와 관련된 강박 적 및 반복적 행동의 약화; (4) 자연 보상의 욕구에 대한 효과 부족 및 (5) 수면 유발 효과의 부족.

이러한 고려 사항은 최근에 새로운 선택적 화합물로 수행 된 전임상 연구의 제한된 데이터 세트를 기반으로합니다. 만성 투약 연구가 누락되었으므로 장기 위험 및 이점에 대한 정보를 아직 사용할 수 없습니다. 또한, 지금까지 인간에서 선택적 OX1 수용체 길항제가 시험되지 않았으며, 번역 장벽은 여전히 ​​불분명하다. 그러나 불안과 강박 행동의 조절에서 유망한 치료 잠재력은 추가 기본 연구를 자극하고 제약 회사의 적극적인 투자를 장려하고 있습니다.

이해 충돌 선언

Emilio Merlo Pich는 F. Hoffman-La Roche의 전임 직원입니다. 다른 저자는 잠재적 인 이해 상충으로 해석 될 수있는 상업적 또는 재정적 관계가없는 상태에서 연구가 수행되었다고 선언합니다.

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