시상 하부 뇌하수체 - 부신 축 (2006)의 조절에있어서의 오렉신

I. 소개

Orexins A와 B는 1998에서 두 개의 독립적 인 연구자 집단에 의해 쥐 시상 하부로부터 분리 된 신경 펩타이드이다 (De Lecea 등, 1998; Sakurai 등, 1998). 그들은 시상 하부의 국소화와 세크레틴과의 유사성으로 인해 원래 hypocretin으로 명명되었습니다. 그 후, 시상 하부 사료 공급 센터에서의 주요한 표현과 음식물 섭취를 통제하는 데 참여한 사람들의 이름이 오렉신으로 바뀌었다. orexin의 발견과 동시에 이들 내인성 리간드를위한 두 개의 G 단백질 - 결합 수용체가 동일한 조사 그룹에 의해 확인되어 오렉신 타입 1 및 타입 2 수용체 (OX1-R¹ 및 OX2-R). Orexin gene knockout mouse와 nonfunctional OX2-R을 가진 개는 유전자 돌연변이로 인해 narcolepsy와 유사한 상태를 나타 내기 때문에 orexin 시스템은 또한 수면 / 각성 조절에 역할을한다는 것을 보여 주었다.Chemelli 등, 1999; Lin 외, 1999), narcoleptic human은 시상 하부에서 orexin을 포함하는 뉴런과 뇌척수액에서 orexin이 결핍되어있다 (Nishino 등, 2000; Peyron 등, 2000; Thannickal 등, 2000). 몇 가지 우수한 리뷰 (마이어, 1998; 늑대, 1998; De Lecea 및 Sutcliffe, 1999; 사쿠라이, 1999, 2005; Samson과 Resch, 2000; Hungs and Mignot, 2001; 미뇨, 2001; Siegel 등, 2001; 타헤리와 블룸, 2001; 윌리 (Willie) 등, 2001; Beuckmann과 Yanagisawa, 2002; Kukkonen 등, 2002; 퍼거슨과 삼손, 2003)는 수유와 수면에 대한 규제에서 오렉신 계통의 관련이있다.

더 많은 연구들은 시상 하부 뇌하수체 - 부신 (HPA) 축으로 혈압 및 심박수와 신경 내분비선의 조절을 포함하여 자율 기능의 중심 자극에서 오렉신 계의 역할을 제안했다. Samson과 Resch, 2000; 타헤리와 블룸, 2001; Kukkonen 등, 2002; 퍼거슨과 삼손, 2003; 테일러와 삼손, 2003; Johren et al., 2004). 먹이의 중심 조절에 관여하는 neuropeptides [예, leptin, neuropeptide Y (NPY), neuropeptide W, cholecystokinin] 또한 HPA의 중앙 분지를 조절한다는 강력한 증거가 축적되어 있기 때문에이 마지막 논쟁은 큰 관심거리입니다 축 (Crawley and Corwin, 1994; Krysiak 등, 1999; Ahima와 Flier, 2000; Wauters 등, 2000; Baker et al., 2003; Malendowicz 등, 2003). 또한, 특정 수용체를 통해 작용하는 이러한 펩타이드는 HPA 축의 말초 분지의 직접 조절 조절을 발휘하는 것으로 밝혀졌다 (Bornstein et al., 1997; Glasow 등, 1998; Pralong 등, 1998; Glasow and Bornstein, 2000; Malendowicz 등, 2001c; Renshaw와 Hinson, 2001; Hochol et al., 2004; Mazzocchi et al., 2004, 2005; Nussdorfer 등, 2005; Spinazzi 등, 2005a). 따라서 orexin 시스템의 생물학에 대한 간략한 설명을 통해 우리는 음식 섭취를 조절하는 다른 펩타이드와 마찬가지로 orexin이 생리 학적 및 병리학 적 조건에서 부신의 기능 조절에 관여한다는 사실을 조사 할 것입니다.

II. 오렉신과 그 수용체의 생물학

A. 옥신 신 생합성

Orexins는 사람과 쥐 사이에 130 % 아미노산 동일성을 나타내는 131-83 아미노산 전구체, prepro (pp) - 옥신의 번역 후 절단에서 유래합니다. 인간 pp-orexin 유전자는 17q 염색체에 위치하고 오직 두 개의 엑손과 하나의 인트론으로 구성된다 (Sakurai 등, 1999). N- 말단 33- 아미노산 잔기 시그널 펩타이드의 분리 후, 프로 오레 틴 전환 효소에 의해 pp- 오렉신 (지금 프로 - 오렉신)이 절단되어 오렉신 -A 및 오렉신 -B의 각각 하나의 분자를 생성한다 (Fig. 1).

 

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그림. 1. 

pp-orexin의 번역 후 처리를 설명하는 체계. 화살촉은 신호 펩타이드 (SP)를 제거한 후 프로 오레 신 (pro-orexin)이 성숙한 오렉신 -A 및 오렉신 -B를 생산하기 위해 염기성 아미노산 잔기 (GKR 및 GRR)가있는 부위에서 프로 호르몬 전환 효소에 의해 절단되는 부위를 나타낸다.

Orexin-A는 ~33 kDa의 3.5- 아미노산 펩타이드이며, N 말단 피로 글루 타밀 잔기, C 말단 아미드 화 및 6 및 12 및 7 및 14 위치에서 인접한 시스테인 잔기 사이의 2 개의 사슬 내 디설파이드 브릿지를 갖는다Fig. 2). orexin-A의 아미노산 서열은 포유 동물 종에서 잘 보존되어있다 (Sakurai 등, 1998; Dyer 등, 1999). 포유 동물 orexin-B는 C 말단 아미드를 갖는 ~ 28 kDa의 2.9- 아미노산 펩타이드이다. 포유류 종에서 잘 보존되어 있으며, C 말단의 아미노산 서열에서 오렉신 -A (Fig. 2). 오렉신 -A는 오렉신 -B보다 훨씬 안정하다 (Kastin과 Akerstrom, 1999), 이는 조직과 혈중 농도가 오렉신 -B보다 현저히 높은 이유를 설명합니다. 또한, orexin-A는 orexin-B보다 높은 liposolubility를 나타내며, orexin-B와는 달리 혈액 - 뇌 장벽 투과성 (Kastin과 Akerstrom, 1999).

B. 오렉신 수용체와 그 신호 전달 기작

OX1-Rs와 OX2-Rs는 각각 1와 6 염색체에 위치한 두 개의 유전자에 의해 코드되는 일곱 개의 transmembrane domain G 단백질 결합 수용체이다.Sakurai 등, 1998). 인간 OX1-R 및 OX2-R은 각각 425 및 444 아미노산 길이가 64 % 아미노산 서열 동일성을 가지며 포유류 종 (94 % 및 95 % OX1-R 및 OX2- 인간과 쥐 사이의 R). OX1-R은 orexin-A에 대해 선택적이지만, OX2-R은 두 orexin 모두에 대해 비 선택 적입니다 : 친화력 (EC₅₀OX1-Rs 및 OX2-Rs에 대한 오렉신 -A의 양은 30 및 34nM이고, 오렉신 -B의 오렉신 -A는 각각 2500 및 60nM이다De Lecea 등, 1998; Sakurai 등, 1998).

OX1-Rs 및 / 또는 OX2-Rs를 안정적으로 발현하는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포주에서 얻어진 많은 증거는 두 수용체의 활성화가 세포 내 Ca²⁺ 농도 ([Ca²⁺]_i()스마트 외., 1999; Kane et al., 2000; Lund 등, 2000; Holmqvist 등, 2001; Ammoun 등, 2003; 라슨 (Larsson) 등, 2005). 이 효과는 포스 포 리파아제 C (PLC)의 활성화로 이어지며, 이는 포스파티딜 이노시톨의 이노시톨 트리 포스페이트 (IP) 로의 분해를 촉매한다₃) 및 디아 실 글리세롤. Diacylglycerol은 protein kinase (PK) C와 IP를 활성화시킵니다.₃ 칼슘을 강화하다²⁺ 세포 내 저장에서 방출되어 차례로 PKC를 활성화시킨다. PKC 및 증가 된 [Ca²⁺]_i 개방 전압 게이트 Ca²⁺ 채널을 활성화시킴으로써 Ca²⁺ 유입 및 세포막 탈분극 유도 (Fig. 3). OX1-R 및 OX2-R의 이러한 효과는 흥분성 G 단백질 Gq / 11에 대한 커플 링에 의해 얻어집니다. 연구 결과에 따르면 OX2-R은 저해 G 단백질 G와 결합한다_i/G_o K가 발생할 수도 있습니다.⁺ 뉴런에서의 유출 및 세포막 과분극 (Fig. 3()윌리 (Willie) 등, 2001; Beuckmann과 Yanagisawa, 2002). 또한 OX1-R이 아데 닐 레이트 사이 클라 제 (AC) / PKA 신호 전달 경로 (IV.B.2. 및 VB2 절 참조)에 결합되어 있다는 사실이 인간 및 랫드 부 신피질 세포에 있다는 것을 언급해야한다. 따라서, PKA에 대한 추정 인산화 부위의 존재가 OX1-R 및 OX2-R 모두에서보고되었다 (Kreegipuu et al., 1999; Kukkonen 등, 2002), OX1-Rs는 낮은 역가의 Gs 커플 링 및 높은 효능의 PLC / PKC 커플 링을 통해 CHO 세포에서 AC를 자극하는 것으로 밝혀졌다 (Holmqvist 등, 2005).

 

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그림. 2. 

인간 오렉신 -A와 오렉신 -B의 아미노산 서열. Orexin-A는 N 말단 피로 글루 타밀 잔기 및 6 및 12 및 7 및 14 위치의 시스테인 잔기 사이의 2 개의 분자 내 디설파이드 브릿지를 보유한다. orexin-A 아미노산 서열은 사람, 양, 돼지, 쥐 및 생쥐에서 동일합니다. 인간 orexin-B는 돼지, 쥐 및 쥐의 그것과 다르며 2 및 18 위치 (화살표)에서 두 개의 아미노산 치환을 나타낸다. orexin-A와 orexin-B 사이의 동일한 아미노산은 음영 처리됩니다.

III. 시상 하부 - 뇌하수체 - 부신 축의 중앙 분지에서의 오렉신과 그 수용체의 발현과 기능

A. 오렉신과 그 수용체의 발현

1. 시상 하부.

오렉신과 그 수용체는 원래 쥐와 인간의 두뇌에서 발견되었습니다. 총 시상 하부 균질 액에서 pp-orexin과 orexin 수용체 mRNA의 검출을 다루는 많은 연구가 이미 광범위하게 검토되었다 (섹션 I 참조). 따라서 본 연구에서는 orexin 양성 뉴런과 OX1-Rs 및 OX2-Rs의 시상 하부 분포에 대한 조사 연구를 위해 토론을 제한 할 것이다.

에이. 오렉신 표현.

In situ hybridization은 pp-orexin mRNA 발현 뉴런이 성인의 외측 시상 하부에 주로 존재 함을 보여 주었다 (Lopez et al. 2000, 2001; 스트리커 - 클롱 라드와 벡, 2002) 및 15과 20 일 사이에 표현이 증가한 신생 쥐 (Yamamoto et al., 2000). 면역 세포 화학 (Immunocytochemistry, ICC)은 쥐의 외측 시상 하부에서 orexin 양성 뉴런의 주된 국소화를 확인하였으며 특히 중뇌의 수준과 주변 핵 및 후 시상 하부 영역으로 확대되었다. 이 뉴런 섬유에서 두뇌 (피질, 후각 구, 시상 및 뇌간)와 아치형 핵, supraoptic 핵 및 paraventricular 핵 (PVN)을 포함한 다른 시상 하부 핵 (반 덴 폴 (Van den Pol) 등, 1998; Chen 등, 1999; Cutler et al., 1999; 날짜 외, 1999; Nambu 등, 1999; Funahashi 등, 2000; Cai 등, 2001; Kanenishi 등, 2004). 시상 하부 전체에 걸쳐 orexinergic 섬유가있는 외측 시상 하부 영역의 orexin-A 및 orexin-B 양성 뉴런의 존재는 시리아, 시베리아 및 Djungarian 햄스터에서 ICC에 의해 증명되었다McGranaghan과 Piggins, 2001; 코호 오시 (Khorooshi) 및 클링 렌스 포르 (Klingenspor), 2005). 공복시 및 인슐린 - 유도 저혈당은 래트 시상 하부에서 pp-orexin mRNA 발현 및 orexin-A와 orexin-B 농도를 증가시켰다로페즈 (Lopez) 등, 2000; Cai 등, 2001; Karteris 등, 2005), 음식 섭취와 체중을 낮추는 leptin의 icv 투여는 금식의 효과를 뒤집었다. 대조적으로, 렙틴의 ip 주사는 신생 쥐의 외측 시상 하부 영역에서 pp-orexin mRNA를 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (Yamamoto et al., 2000). 부신 - 자궁 절제술은 래트 시상 하부에서 pp-orexin mRNA의 50 % 감소를 유도하였고, dexamethasone 투여는이 효과를 폐기했다 (스트리커 - 클롱 라드와 벡, 2002). pp-Orexin mRNA는 임신 기간 동안 쥐에서 순 상승을 보였다 (Kanenishi 등, 2004), orexin-A와 orexin-B의 농도는 proestrus에서 증가하여 황체 형성 호르몬과 prolactin surge에 기여할 수있다.Porkka-Heiskanen et al., 2004). 마지막으로, 쥐의 시상 하부의 농도 인 orexin-A에서는 연령 관련 (3에서 8 개월까지) 감소가 나타 났으 나Porkka-Heiskanen et al., 2004).

 

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그림. 3. 

orexin-A 및 orexin-A 또는 orexin-B에 의한 활성화시 OX1-R 및 OX2-R의 주요 신호 전달 경로의 개략도. G, G 단백질; P, 인산화 부위; PIP2, 포스파티딜 이노시톨 인산염. 본문에는 다른 약어가 표시되어 있습니다. 별표는 OX1-R 및 OX2-R의 orexin 인식 사이트를 표시합니다.

비. 오렉신 수용체 발현.

In situ hybridization과 ICC는 쥐의 OX1-R 발현이 외측 시상 하부, PVN 및 아치형, 유방 및 결핵 유핵에 대한 ventromedial and dorsomedial nuclei와 OX2-R 발현에 크게 제한된다는 것을 보여 주었다.Trivedi 등, 1998; Lu 등, 2000; Marcus 외, 2001). Cluderay et al. (2002)는 OX2-Rs의 분포를 확인했지만 OX1-R mRNA의 발현을 검출 할 수 없었다. 대조적으로, Hervieu et al. (2001)는 OX2-R 발현을 발견하지는 않았지만 상기 언급 된 OX1-R 발현 핵에서 OX2-R mRNA의 존재를보고했다. 전반적으로, 이러한 상반되는 결과는 사용 된 프로브의 특이성에 의문을 던졌다. In situ hybridization은 OX1-R mRNA가 외측 시상 하부, 아치형 핵 및 PVN에 존재하고 OX1-R과 OX2-R mRNA는 모두 OXXNUMX-R mRNA의 발현에 영향을 미친다는 사실을 입증하기 위해 수컷 양에서의 orexin 수용체의 시상 하부 분포가 쥐에서 일어난 것을 반영했다. OXXNUMX-R mRNA의 중간 등급 (median eminence)Zhang et al., 2005). 식욕 부진은 쥐의 시상 하부에있는 OX1-Rs와 OX2-Rs의 발현을 증가시키고 AC- 및 PLC- 종속 계통에 대한 커플 링을 증가시키는 것으로보고되었다Karteris 등, 2005).

2. 뇌하수체.

인간의 뇌하수체에서 mRNA와 단백질 인 orexin의 발현은 발견되지 않았다.Arihara 등 2000). 마찬가지로, 다른 포유류 종의 동맥에서 발생할 수 있다는 증거가 있습니다.

역전사 - 중합 효소 연쇄 반응 (PCR)과 ICC는 래트의 뇌하수체에서 OX1-R과 OX2-R의 발현을 증명했다 (날짜 외, 2000; Jöhren et al., 2001, 2003), 양 (Zhang et al., 2005), 인간 (Blanco 등, 2001). 블랑코 (Blanco) 등 (2001), OX1-R은 GH와 함께 공존하는 산성 지방과 ACTH와 동시 발현되는 중간 엽과 호염기구의 OX2-R에 존재한다. 랫트 뇌하수체에서 OX1-R 발현은 OX2-R 발현보다 우세하였고, 남성에서 여성보다 높았다 (Johren et al., 2001). 생식선 절제술은 암컷과 수컷 모두에서 OX1-R 발현을 증가 시켰으며, 그 효과는 각각 17β- 에스트라 디올과 테스토스테론의 투여에 의해 폐지되었다 (Johren et al., 2003).

B. 오렉신의 효과

부 신피질 자극 호르몬 방출 호르몬 (CRH)과 아르기닌 - 바소프레신 ​​(AVP)의 분비에 관여하는 시상 하부 핵은 오렉신 양성 뉴런을 포함하고 오렉신 수용체 (III.A.1 참조)가 제공되며 뇌하수체는 오렉신 수용체 (섹션 III.A.2 참조). 여기에 우리는 적어도 쥐에게서 orexin 시스템이 AVP, CRH 및 ACTH 방출의 조절에 역할을한다는 결과를 조사 할 것입니다.

Orexin-A와 orexin-B는 c-fos mRNA 발현 (쿠루 (Kuru) 등, 2000), orexin-A는 PVN에서 CRH 및 AVP mRNA 수준을 높이는 것으로보고되었습니다 (Al-Barazanjiet al., 2001; Brunton and Russell, 2003). Orexin-A는 시상 하부 explants에서 CRH 방출을 자극했다.Russell 외, 2001), 그리고 시상 하부 조각에의 적용은 PVN 뉴런의 스파이크 빈도의 증가와 탈분극을 초래했다 (샘슨 (Samson) 등, 2002). 또한, orexin-A의 icv 투여는 토끼에서 혈장 AVP 농도를 증가시켰다 (Matsumura et al., 2001). Orexin-A가 CRH뿐만 아니라 시상 하부 explants에서 NPY 방출과 CRH 방출에 대한 자극 효과가 차단 되었기 때문에 orexin-A의 CRH- 자극 작용은 적어도 부분적으로 Y1 수용체 아형을 통해 NPY에 의해 매개되는 것으로 보인다 Y1 수용체 길항제 (Russell 외, 2001). 따라서, 코르티 코스 테론 (참조 : IV.B.2.)의 혈중 오레 신 (orexin)에 의한 급상승은 NPY 길항제 또는 NPY 항혈청으로 전처리함으로써 차단되었다Jaszberényi 외, 2001). 그러나 최근의 발견은 orexin에 의해 유도 된 쥐의 HPA 축 자극에 NPY가 관여한다는 것을 확인하지 못했다.Moreno et al., 2005). 사실, 신생아 1-L- 글루타메이트 처리에 의한 아치형 핵의 파괴 및 시상 하부 NPY- 에르고 활성은 icv 오렉신 -A에 대한 음식 섭취 반응을 손상 시키지만 글루코 코르티코이드 반응을 억제하는 것으로 밝혀졌다.

Orexins는 icv 투여 후 ACTH 혈중 농도가 급격히 상승하여 ACTH의 뇌하수체 분비를 촉진 시키며 (IV.B.2 참조) CRH의 시상 하부 생성 자극에 의해 간접적으로 매개되는 것으로 보인다. 주요 생리 학적 ACTH 분비 촉진제 인 AVP Engelmann et al., 2004). 사실, 오렉신은 배양 된 랫 뇌하수체 세포로부터의 기초 ACTH 방출에 영향을 미치지 않았다 (삼손과 테일러, 2001) 뇌하수체에서 pro-opiomelanocortin mRNA 발현을 일으키지 않았다 (Al-Barazanjiet al., 2001). 그러나, orexin-A와 orexin-B는 배양 된 뇌하수체 세포에 의한 CRH 자극 된 ACTH 방출을 막을 수있는 것으로 나타 났으며, 최소 및 최대 유효 농도는 10^-10 및 10^-7 M, 각각 (삼손과 테일러, 2001). 오렉신 -A (10^-7 M)은 기저 또는 CRH- 자극 된 사이 클릭 아데노신 3 ', 5'모노 포스페이트 (cAMP) 생산에 영향을 미치지 않았고 CRH- 유도 된 ACTH 방출에 대한 그의 억제 작용은 PKC 억제제 칼포 스틴틴 C에 의해 역전되었지만 퍼투 시스 독소에서는 역전되지 않았다. 삼손과 테일러 (2001)은 orexin의 이러한 효과가 PKC- 의존적 캐스케이드에 결합 된 OX1-R에 의해 매개된다고 결론 지었다. 이러한 발견이 orexin에 대한 CRH가 중재 된 ACTH 반응을 상당히 높여주는 것을 목표로하는 국지적 인 조절 메커니즘의 존재 여부를 확인하는 것은 여전히 ​​중요하다.

위에서 검토 한 결과는 쥐에서 얻어졌지만 간접적 인 증거는 내인성 오렉신 계가 사람에서도 HPA 축의 중심 조절에 관여 함을 시사한다. 실제로, narcoleptic (orexin-deficient) 환자는 둔화 된 ACTH와 cortisol 분비를 나타 냈습니다.Kok 등, 2002).

IV. 시상 하부 - 뇌하수체 - 부신 축의 말초 분지에서의 오렉신과 그 수용체의 발현과 기능

A. 오렉신과 그 수용체의 발현

1. Orexin 표현.

낮은 pp-orexin mRNA 발현은 사람의 부신에서 RT-PCR에 의해 검출되었다 (Nakabayashi 등, 2003), pp-orexin과 orexin-A 단백질의 존재는 성인 및 태아 (2nd trimester) 인간의 땀샘에서 Western blotting으로 증명되었다Karteris 등, 2001; Randeva 등, 2001), 그러나 최근의 연구에서는 이러한 결과를 확인하지 못했습니다 (Spinazzi 등, 2005b). orexin 발현은 쥐의 부신에서 발견되지 않았다 (Lopez et al., 1999, 2001; Karteris 등, 2005). 종합적으로, 이러한 결과는 부신 OX1-R 및 OX2-R의 활성화가 순환하는 오렉신에 의해 매개 될 수 있음을 시사한다 (섹션 VI 참조).

2. 오렉신 수용체 발현

에이. 인간의 부신.

Blanco et al. (2002)는 부신 피질과 수질에만 OX1-Rs와 OX2-Rs가 독점적으로 제공되었다는 ICC 증거를보고했다. 대조적으로, 결합 된 RT-PCR, 형광 in situ hybridization, ICC 및 Western blot 결과는 성인 및 태아 부신 피가 독점적으로 OX2-R (Karteris 등, 2001; Randeva 등, 2001). Mazzocchi et al. (2001bOX1-R과 OX2-R mRNA는 zona fasciculata (ZF)와 ZN (zona glomerulosa)의 부신 수질과 부신 수질 및 OX1-R mRNA에서만 발현되었다. 후속 연구는 새로이 분산되고 배양 된 인간 부 신피질 세포에서 수용체 아형의 발현을 확인 하였다 (Ziolkowska 등, 2005), 실시간 PCR과 Western blotting으로 OX1-Rs와 OX2-Rs의 발현 수준이 크게 다르지 않음을 보여 주었다.Spinazzi 등, 2005b).

비. 랫트 부신.

RT-PCR은 부신 균질 물에서 OX1-R 및 OX2-R mRNA의 검출을 허용했다 (Lopez et al., 1999, 2001; Malendowicz 등, 2001a) 및 새롭게 분산 된 ZF / ZR 세포 (Spinazzi 등, 2005c). 대조적으로, OX1-R (Nanmoku et al., 2000) 또는 OX1-R에 비해 OX2-R의 매우 낮은 발현이보고되었다 (Jöhren et al., 2001, 2003). 관심의, 형광 in situ 하이브리드 화는 ZG와 ZR에서 OX2-R mRNA를 보였으 나 ZF와 부신 수는 없었다Johren et al., 2001). OX2-R 표현은 명백한 성 이형 태성을 보여 주었고, 남성에서 여성보다 더 높았다 (Johren et al., 2001). 따라서 난소 절제술은 암컷에서 증가되었고 정소 절제술은 수컷에서 감소하였고 17β- 에스트라 디올과 테스토스테론 대체물에 의해 방해받습니다Johren et al., 2003). 시상 하부 (III.A.1 참조)와는 대조적으로, 음식 박탈은 쥐의 부신 피질에서 OX1-R 및 OX2-R mRNA 발현을 낮추고 G에 대한 orexin 수용체 커플 링을 현저하게 감소시키는 것으로 나타났다_q, G_s, 및 G_o G와의 결합을 증가시킨다._i cAMP와 IP의 계속되는 손상₃ orexin-A에 대한 반응 (Karteris 등, 2005). 이러한 데이터는 시상 하부, 그러나 부신 오렉신 수용체가 쥐의 글루코 코르티코이드 혈중 농도의 공복시 유발 파동을 매개 할 수 있음을 시사한다 (Dallman et al., 1999).

기음. 양 및 돼지 부신 선.

양의 부신 피질은 OX1-R mRNA만을 포함하고 있음이 밝혀졌다.Zhang et al., 2005). OX1-Rs의 독점적 인 발현은 배양 된 돼지 부 신피질 및 부신 세포에서도보고되었으며, 발현은 후자에서보다 상당히 높았다 (Nanmoku et al., 2002).

B. 오렉신의 효과

1. 알도스테론 분비.

ZG에서 orexin 수용체가 증명되었지만 (IV.A.2. 참조), 많은 증거들은 orexin이 분산 된 쥐와 인간 ZG 세포에서 알도스테론 분비에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여줍니다Malendowicz 등, 1999a; Mazzocchi et al., 2001b). 그러나, 배양 된 돼지 부 신피질 세포 (실제로는 ZG 및 ZF / ZR 세포의 혼합물)는 60에 상당한 알도스테론 반응 (10 % 증가)을 보였다^-7/ 10^-6 M orexin-A (Nanmoku et al., 2002). 그러나 배양 된 세포의 생리학은 새로이 분산 된 세포의 생리가 완전히 반영되지 않을 수도 있음을 상기해야한다.

반대로, 오렉신 투여가 쥐의 알도스테론 혈장 농도를 증가 시킨다는 발견이 가능합니다. 순환하는 알도스테론 수치를 10에서 60 분으로 증가시킨 오렉신 (xNUMX nmol / kg)의 급성 sc 주사Malendowicz 등, 1999b; Nowak 등, 2000), 만성 오렉신 투여 (20 일 동안 7 nmol / kg의 일일 SC 주사)는 약 70 %만큼 증가시켰다 (Malendowicz 등, 2001a). 아마도 orexin의 생체 내 알도스테론 분비 촉진 작용은 뇌하수체 ACTH 분비를 자극 할뿐만 아니라 ZG의 분비 활동을 직접적으로 향상시키는 CRH 및 AVP (see section III.B.)의 시상 하부 방출에 대한 자극 작용에 의해 간접적으로 매개된다 세포 Nussdorfer, 1996). 또는, 오렉신의 생체 내 투여가 혈장 안지오텐신 II 또는 K를 변화시킬 수도있다⁺ 수준.

2. 글루코 코르티코이드 분비.

강력한 증거는 orexin이 CRN / AVP 매개 성 ACTH 방출 (2) 메커니즘을 통해 내부 부 신피질 층에서 글루코 코르티코이드 분비를 증가 시킨다는 것을 의미합니다 (III.B. 참조). 및 1)은 orexin 수용체가 제공되는 ZF / ZR 세포의 직접 자극을 유발합니다 (IV.A.2 절 참조).

에이. 간접 메커니즘.

생체 내 연구는 orexin-A의 급성 ACTH와 corticosterone 혈중 농도를 랫트에서 전신 투여 한 결과Malendowicz 등, 1999b; Nowak 등, 2000). 오렉신 -B는 효과가 없었는데, 이는 오렉신 -A가 간단한 확산으로 혈액 - 뇌 장벽을 빠르게 가로 지르는 반면 오렉신 -B는 혈액에서 급속히 분해된다는 개념과 잘 일치한다 (섹션 II.A 참조). 오렉신은 icv 투여시 훨씬 더 효과적입니다. 오렉신 -A는 ACTH와 코르티 코스 테론 혈중 농도를 향상시키고 코르티 코스 테론 반응은 약간 지연됩니다 (Ida 외, 2000; Jaszberényi 외, 2000; 쿠루 (Kuru) 등, 2000; Al-Barazanjiet al., 2001; Russell 외, 2001; Brunton and Russell, 2003). 오렉신 -B는 오렉신 -A보다 덜 효과적이었다 (Jaszberényi et al., 2000, 2001; 쿠루 (Kuru) 등, 2000), 그 결과는 OX1-R과 OX2-R 모두에 의해 영향이 있음을 암시한다 (섹션 II.B 참조). orexin-A에 대한 ACTH와 corticosterone 반응은 임신 한 쥐에서 둔 하였다 (Brunton and Russell, 2003), 임신 중 pp-orexin의보고 된 증진 된 발현과 일치하지 않는 것으로 나타났다. (III.A.1 참조). orexin의 생체 내 글루코 코르티코이드 분비 촉진 작용이 시상 하부 효과에 의해 간접적으로 매개된다고하는 주장은 CRH 길항제 인 α-helical CRH (9-41)의 전처리가 ACTH 및 코르티 코스 테론 혈장에서 orexin-A 유발 동요를 차단한다는 시연으로 확인되었다 쥐의 농도 (Ida 외, 2000; 샘슨 (Samson) 등, 2002).

비. 직접적인 메커니즘.

증거의 대부분은 orexins가 조사자의 일부 그룹 (IV.A.1 참조)에 의해 설명 된 부신 땀샘에 OX2 - R의 유행에도 불구하고 ZF / ZR 세포에 OX2 - R을 통해 작용 glucocorticoid 분비를 강화 나타냅니다. 이전 연구에서 두 orexin이 코르티 코스 테론 생성을 자극한다는 것을 보여 주었지만 (Malendowicz 등, 1999a), 후속 연구에 따르면 orexin-A 농도 만이 분산 또는 배양 된 랫트 및 인간 ZF / ZR 세포에서 기초 코르티 코스 테론 또는 코르티솔 분비를 의존적으로 증가시키는 것으로 나타났습니다Mazzocchi et al., 2001b; Spinazzi 등, 2005b). 최소 및 최대 유효 농도는 10^-8 및 10^-7/ 10^-6 쥐와 10의 M^-10 및 10^-8 인간의 M. OX2-R에만 독점적으로 결합하는 orexin-B의 비효율은 orexin의 직접 글루코 코르티코이드 분비 촉진 작용에서이 수용체 아형의 관련성을 배제했다. 이 주장은 특정 항체에 의한 OX1-R의 봉쇄가 배양 된 쥐와 인간 ZF / ZR 세포의 orexin-A에 대한 분비 반응을 폐지 시켰지만 OX2-R의 면역 중화는 효과가 없다는 사실에 의해 직접적으로 뒷받침되었다 (Ziolkowska 등, 2005).

Orexin-A는 분산 된 ZF / ZR 세포에서 ACTH로 자극 된 글루코 코르티코이드 분비에 최대 영향을 미치지 않았으나 안지오텐신 II와 엔도 텔린 -1의 최대 유효 농도에 대한 글루코 코르티코이드 반응을 향상시켰다Malendowicz 등, 1999a; Mazzocchi et al., 2001b), 이들은 주로 PLC / PKA 캐스케이드를 활성화시키는 작용제이다 ( Nussdorfer 등, 1999). 이 발견은 orexin-A와 ACTH가 공통 신호 메커니즘, 즉 AC 의존성 계단의 활성화를 공유 함을 시사한다. 이 주장은 1) orexin-A가 cAMP를 강화 시켰지만 IP는 아님을 입증했다.₃ ZF / ZR 세포에 의한 생산 (Malendowicz 등, 1999a; Mazzocchi et al., 2001b) 및 2)에서 Orexin-A의 글루코 코르티코이드 분비 촉진 효과는 AC 억제제 SQ-22536 또는 PKA 억제제 H89에 의해 폐지되었고 PLC 및 PKC 억제제 U-73122 및 칼포 스틴 -C에 의해 영향을받지 않았다Spinazzi 등, 2005b). Randeva et al. (2001)는 orexin-A (10^-11 10로^-7 M)은 cAMP뿐만 아니라 IP₃ 생산은 인간의 부신 막에서 이루어 지지만 그러한 준비는 아마도 부 신피질 전체 (즉, 피질과 수질 모두 포함)에서 이루어진 것으로 생각됩니다.

3. 부 신피질 세포 성장.

orexin의 분비 효과와 결합하지 않은 부 신피질 세포에서 OX2-Rs의 존재는 그들이 침묵하는 수용체이거나 이들 펩타이드의 성장 효과를 중재하는 대안 가능성을 제시 할 수있다. 후자는 다음 결과에 비추어 가장 확실한 가능성이있는 것으로 보인다.

orexin의 전신 투여는 미성숙 쥐의 부신 피질에서 증식 지수를 증가시키고 5 일에 탈핵 된 땀샘에서 그것을 낮추는 것으로 나타 났으 나 재생 8에서는 그렇지 않았다 (Malendowicz 등, 2001b). Orexin-A (24-h 노출)는 배양 된 랫트 부 신피질 세포의 증식률을 증가 시켰지만, 효과는 펩타이드 농도와 역 상관 관계가 있었다 (10^-10 M, 10의 최소값^-6 엠). 대조적으로, 오렉신 -B (10^-8 또는 10^-6 M)은 증식률을 감소시켰다. OX1-R immunoblockade는 orexin-A의 proliferogenic 효과를 역전시켜 작지만 중요한 성장 감소를 일으켰습니다. OX2-R immunoneutralization은 orexin-A의 proliferogenic 효과를 확대 시켰고 orexin-B의 항 증식 작용을 억제했다 (Spinazzi 등, 2005c). orexin-A의 proliferogenic 효과 (OX2-R blockade의 존재 하에서)는 mitogen-activated protein kinase (MAPK) p42 / p44 억제제 PD98059에 의해 무효화되었으며 orexin-B의 항 증식 작용은 MAPK p38 억제제에 의해 금지되었다 SB203580 (Spinazzi 등, 2005c). 따라서, OX1-R 및 OX2-R은 각각 MAPK p42 / p44 및 p38 캐스케이드의 활성화를 통해 랫트 부 신피질 세포상의 orexin의 증식 및 항 증식 작용을 중재한다고 결론 지었다.

배양 된 인간 부 신피질 세포에서 상이한 결과가 얻어 졌는데,이 두 세포에서 모두 orexin (10^-8 M) 증가 된 증식 활성 (Spinazzi 등, 2005b). orexin-B가 orexin-A보다 더 효과적이기 때문에, OX2-R은 orexin의 성장 촉진 작용을 중재한다고 제안되어왔다. 인간 대장 암 및 신경 모세포종 유래 세포주 및 CHO에서 orexin의 OX1-R 매개 중독 증 (proapoptotic) 효과를 나타내는 결과에 비추어, 쥐와 사람 사이의 이러한 불일치를 해결하기위한 추가 조사가 수행되어야한다 OX1-R- 형질 전환 세포 (Rouet-Benzineb 등, 2004).

4. 카테콜아민 분비.

다양한 포유류 종의 부신 - 수질 분비에 대한 orexin의 효과에 대한 대조적 인 발견이 존재한다. 래트 갈색 세포종 유래 PC12 세포주를 사용하여, Nanmoku et al. (2000)는 orexin-A와 orexin-B (10^-7 M)은 기저 또는 뇌하수체 아데 닐 레이트 사이 클라 제 - 활성화 폴리펩티드 - 자극 된 티로신 하이드 록실 라제 발현, cAMP 방출 및 도파민 분비를 감소시켰다. PC12 세포가 두 orexin에 대해 동일한 결합 능력을 나타내었기 때문에 이들 연구자들은 orexin이 AC 의존성 캐스케이드에 부정적으로 결합 된 OX2-R을 통한 카테콜아민 합성을 억제한다고 제안했다.

오렉신 -A (10^-10 M)은 OX1-R mRNA 만 발현시킨 배양 된 소의 부신 세포에서 TH 활성 및 카테 콜 아민 합성을 증가시키는 것으로 나타났다.Kawada 등, 2003). 이 효과는 PKC 억제제 staurosporin에 의해 차단되어 orexin이 PKC 경로에 결합 된 OX1-R을 통해 소의 부신 수질에서 카테콜아민 합성을 촉진 할 가능성이 높습니다.

오렉신 -A (10^-6 M)은 낮은 OX1-R 발현을 갖는 배양 된 돼지 부엽근 세포로부터 에피네프린 및 노르 에피네프린 방출을 증가시켰다Nanmoku et al., 2002). Orexin-A는 또한 기초 및 뇌하수체 아데 닐 레이트 사이 클라 제 - 활성화 폴리 펩타이드 - 자극 cAMP 생산을 감소시킴으로써 orexin이 AC 의존성 계통에 부정적으로 결합 된 OX1-R을 통해 돼지 부신 수질에서 카테콜아민 분비를 자극 함을 시사한다.

마지막으로, 사람의 부신 수질 조각은 OX1-R 및 OX2-R mRNA를 모두 발현 함에도 불구하고 orexin에 대해 분명한 반응을 나타내지 않았다 (Mazzocchi et al., 2001b), orexin은 갈색 세포종 (vheochromocytoma) 절편에 관련 카테콜아민 분비 촉진 작용을 발휘한다 (섹션 VC2 참조).

V. Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis의 병태 생리에 대한 Orexins의 관련성

A. 스트레스 조건

증거에 의하면 orexin은 쥐의 다양한 유형의 스트레스에 대한 HPA 축 반응을 조절할 수 있습니다. orexin-A와 orexin-B (10 nmol / kg)의 전신 투여는 콜드 스트레스에 대한 ACTH와 글루코 코르티코이드 반응을 확대시켰다. 반대로, 에테르 스트레스에 대한 반응은 오렉신 -B에 의해서만 증가되었다 (Nowak 등, 2000). 고정화 스트레스는 어린 쥐 (2 개월)의 외측 시상 하부 영역에서 pp-orexin mRNA 발현을 증가 시켰고, 저온 스트레스는 성체 동물에서 동일한 효과를 유발했다 (Ida 외, 2000).

이러한 결과는 orexin이 prostress agent로 작용할 수 있음을 나타낼 수 있는데, leptin의 가능한 항 스트레스 효과에 비추어 볼 때 큰 관심이있다.보른 슈타인, 1997; Heiman et al., 1997). 시상 하부 수준에서 렙틴과 오렉신 사이의 상호 작용의 가능성은 렙틴 수용체가 제공되는 1) 뉴런이 시상 하부의 오렉신 양성 뉴런을 자극한다는 시연에 의해 뒷받침된다 (Funahashi 등, 2000), 2) 렙틴 수용체가 일부 오렉신 양성 뉴런에서 발현되었다 (Horvath 등, 1999), 및 3) 전신 렙틴 투여는 신생 쥐의 시상 하부에서 pp-orexin mRNA를 증가시킨다 (Yamamoto et al., 2000).

B. 부 신피질 종양

1. Orexin과 Orexin 수용체 발현.

이전 연구에서는 부 신피질 종양에서 pp-orexin mRNA와 orexin-A 면역 반응을보고하지 않았다 (Arihara 등 2000), 최근의 연구에서 코르티솔 분비 선종의 75 %에서 pp-orexin mRNA가 검출되었고 orexin-A (12 ± 4 fmol / mg)의 측정 가능한 농도는 orexin-B가 아니며이 종양의 70 %Spinazzi 등, 2005b). ICC는 부 신피질 선종이 OX1-Rs가 제공되었지만 OX2-Rs는 제공되지 않았 음을 입증했다.Blanco 등, 2002). 실시간 PCR과 Western blotting을 이용하여, Spinazzi et al. (2005b)는 검사 한 모든 코티솔 분비 선종이 OX1-R과 OX2-R을 모두 보유하고 있음을 보여 주었을뿐만 아니라 정상 부신 피질 (114 % 및 63 %)보다 mRNA가 유의하게 증가되었다는 것을 보여주었습니다.

2. 오렉신이 분비와 성장에 미치는 영향.

Orexin-A 농도는 갓 분산 된 선종 성 세포에서 염기성 코티솔 생산을 의존적으로 증가 시켰으며 최소 및 최대 유효 농도는 10^-10 및 10^-8 M이다. Orexin-B는 효과가 없었으며 이는 OX1-R의 독점적 인 참여와 일치합니다 (Spinazzi 등, 2005b). PLC와 PKC가 아닌 AC와 PKA의 특이적인 억제제가 1의 코티솔 분비 촉진 효과를 없애기 때문에 OX10-R은 AC / PKA 캐스케이드와 결합 할 수 있었다^-8 M 오렉신 -A. Spinazzi et al. (2005b)는 또한 두 orexins (10^-8 M)은 배양 된 코티솔 분비 선종 세포의 증식 활성을 유의하게 증가시켜 OX2-R (IV.B.3 참조)의 관련성을 시사했다.

3. 결론.

분비 및 성장 반응 모두를 유도하는 데있어서 orexin의 효과는 정상적인 부신 피질에서보다 코티솔 분비 선종에서 현저하게 높았다. 분비 촉진 물질의 분비 촉진 효과 및 orexin의 증식 효과는 약 2 배였다 및 선종에서 3- 4- 배 높은 (Spinazzi 등, 2005b). 이 관찰은 선종에서 OX1-Rs와 OX2-Rs의보고 된 상향 조절과 잘 일치하며 orexin-A를 합성하는 선종의 능력과 함께 내분비 오렉신 계가 autocrine-paracrine 기전을 통해 관여 할 수 있음을 시사한다 , 코르티솔을 분비하는 부신 종양의 발병 기전에 영향을 미친다.

C. 갈색 세포종

1. Orexin과 Orexin 수용체 발현.

p-orexin mRNA와 orexin-A 단백질은 신경절 아세포종과 신경 아세포종에서 검출되었지만 갈색 세포종에서는 발견되지 않았다 (Arihara 등 2000). mRNA와 단백질 인 OX2-R의 발현은 모든 양성 인간 갈색 세포종에서 입증되었지만Mazzocchi et al., 2001a; Blanco 등, 2002).

2. 카테콜아민 분비에 대한 오렉신의 효과.

Mazzocchi et al. (2001a)는 orexin-A와 orexin-B가 모두 갈색 세포종 4 분의 3에서 카테콜아민 분비를 동등하게 증가 시켰으며, 최대 유효 농도는 10^-8 M. Orexins (10^-8 M) 자극 된 IP₃, cAMP, 종양 절편에서의 생산 및 orexin에 대한 catecholamine 분비 반응은 PLC와 PKC의 저해제에 의해 차단되었으며 AC와 PKA의 저해제에 의해 영향을받지 않았다. 종합적으로 볼 때,이 발견은 orexin이 PLC / PKC signaling cascade에 결합 된 OX2-R을 통해 갈색 세포종 분비를 자극 함을 시사한다.

VI. 끝 맺는 말

이 리뷰의 이전 섹션에서는 orexins가 HPA 축의 기능 조절에 잠재적으로 중요한 역할을 할 수 있다는 암시 결과가 7 년 동안 발견 된 것을 발견했습니다. 그러나 몇 가지 문제를 해결해야 할 과제가 남아 있습니다. 이제 더 많은 조사 노력을 확실히 기다려야 할 몇 가지 문제를 언급 할 기회가 생깁니다.

생리 조건에서 부신 분비에 대한 orexin의 규제 역할은 관련이 있습니까? 증거의 대부분은 오렉신이 CRH-ACTH 분비를 자극한다는 것을 보여줍니다. orexin 수용체가 제공되는 PVN에 도달하는 orexinergic 섬유의 존재는 CRH와 ​​AVP 방출에 대한 orexin의 자극 효과를 쉽게 설명 할 수 있지만 뇌하수체에서 orexin 수용체의 활성화에는 확실하지 않습니다 (III.B. 절 참조) . Nussdorfer에 따르면1996), 조절 펩티드의 조직 함량이 100fmol / g이면, 30 % 방출은 약 10의 국소 농도를 생성 할 것이다^-9 M. 래트와 시상 하부에서의 orexin-A 농도는 200와 20 fmol / mg 사이의 범위이다 (Arihara 등 2000; Spinazzi 등, 2005b); 그러므로 그들은 대략 oNXXX2의 국소 orexin-A 수준을 야기 할 수있다^-6 및 2 × 10^-7 M, 시상 하부 뇌하수체 문맥 혈액을 통해 뇌하수체에서 발견되는 OX1-R 및 OX2-R을 활성화시킬 수 있습니다. 시상 하부 orexin-deficient narcoleptic 환자에서 발생하는 무딘 ACTH 분비에 의해 간접적으로 orexin의 중심 효과의 생리 학적 타당성이 확인된다 (Kok 등, 2002). 일관된 실험 결과에 따르면 orexin은 HPA 축의 중심 분지뿐만 아니라 orexin 수용체가있는 부 신피질 세포에 직접 작용하는 글루코 코르티코이드 분비를 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다. 그러나 후자의 오렉신 작용 기작과의 관련성은 의문의 여지가있다. 사실 1) 쥐와 사람의 순환 오렉 신 -A의 수준은 15와 2 pmol / l을 초과하지 않는다.Arihara 등 2001; Jöhren et al., 2001, 2003); 2) 시험 관내 글루코 코르티코이드 분비 촉진제 효과를 유도 할 때 orexin-A의 최소 유효 농도는 대략 10^-8 및 10^-10 쥐와 인간의 M (IV.B.2 절 참조); 및 3) 정상적인 부신에서 orexin의 측정 가능한 농도가 존재하지 않으므로 (IV.A.1 절 참조), autocrine-paracrine 작용 기전의 가능성을 배제합니다. 그러나, 금식과 저혈당은 시상 하부에서 오렉신 농도를 증가시키기 때문에 (Sakurai 등, 1998; Cai 등, 1999, 2001; Karteris 등, 2005) 및 저혈당은 orexin의 췌장 방출을 증가시킨다 (Ouedraogo et al., 2003), 이러한 조건에서 오렉신의 혈중 농도가 부 신피질 세포의 분비를 직접 자극 할 수있는 수준에 도달 할 수 있다는 것을 배제 할 수 없다. 그러나,이 가능성은 명백히 쥐의 부신에서 orexin 수용체 발현을 금식이 조절한다는 최근의 논증과 충돌한다 (Karteris 등, 2005) (IV.A.2 절 참조). 이와 관련하여, 우리는 음식 섭취와 체중을 감소시키는 렙틴 (leptin)Remesar 등, 1997; Mantzoros와 Moschos, 1998; Ahima와 Flier, 2000) 시상 하부 수준에서 오렉신 시스템과 상호 작용하며 (섹션 VA 참조), 쿠싱 증후군을 가진 비만 및 고혈당 환자에서 증가 된 혈장 농도를 나타냅니다 (Leal-Cerro 외, 1996; 블룸 (Blum) 등, 1997; Weise 등, 1999). 렙틴은 글루코 코르티코이드 분비를 억제하기 때문에 (Bornstein et al., 1997; Glasow 등, 1998; Pralong 등, 1998; Glasow and Bornstein, 2000), 렉틴과 함께 orexin이 글루코 코르티코이드 분비의 조절을 통해 혈당 및 체중 항상성의 유지에 관여하는 역 조절 기전에 참여할 수 있는지 여부를 탐구 할 수있는 가능성이 기다리고있다. 확실하게,이 주제에 대한 생체 내 조사는 내인성 오렉신 계가 안정하게 억제 된 동물 (예 : orexin 유전자 녹아웃 동물)의 사용을 이용할 수 있습니다. 지금까지 특정 항체로 orexin 수용체의 immunoblockade는 체외 실험에 사용되었습니다 (Spinazzi 등, 2005c; Ziolkowska 등, 2005), 그러나이 접근법은 장기간의 생체 내 실험에서 실현 불가능하다. 또한, 현재 선택적으로 아직 상업적으로 이용 가능한 OX1-R 비 펩타이드 길항제 (SB-334867) 만 합성되었다 (포터 (Porter) 등, 2001; 스마트 외., 2001).

부신 및 생화학 적 오렉신 계통간에 기능적 상호 관계가 있습니까? 오렉신 면역 반응성은 쥐의 고환에서 발견되었다 (미츠 마 (Mitsuma) 등, 2000), 오렉신 수용체는 쥐와 인간의 고환에서 발견되었다 (Johren et al., 2001; Barreiro 외, 2004; Karteris 등, 2004), orexin-A는 쥐에서 생체 내 및 시험 관내에서 테스토스테론 분비를 증가시키는 것으로보고되었다 (Barreiro 외, 2004). 쥐에서 시상 하부의 orexin 발현이 전 발정기와 임신 중에 증가하지만 (III.A.1 참조), 부신에서의 orexin 수용체 발현은 에스트로겐에 의해 하향 조절되고 안드로겐에 의해 상향 조절되는 것으로 보인다 (섹션 IV.A 참조). .2.). testis orexin 시스템과 성선 호르몬이 HPA 축의 orexin 시스템 발현의 성별과 관련된 차이를 설명하는지 여부를 확인하기 위해서는 추가 실험이 필요합니다 (IV.A.2 절 참조).

orexin 시스템은 부신 종양의 병태 생리학에 관여합니까? Cortisol을 분비하는 부신 선종은 up-regulated orexin 수용체를 보유 할뿐만 아니라 상당량의 orexin-A (12 fmol / mg)를 포함하고있어 국소 농도를 유발할 수있다 (약 10^-7 M)은 in vitro의 분비 및 증식 반응을 유도 할 수있는 수준보다 훨씬 높습니다 (VB 절 참조). 부신 수질에서 catecholamine 생산에 대한 orexin의 영향이 의심 스럽지만 (section IV.B.4 참조), orexin은 인간 갈색 세포종 (참조 : VC2)에서 카테콜아민 분비를 자극하는 것으로 나타났습니다. 불행히도, 갈색 세포종의 오렉신 함량이나 종양 세포의 성장에 미치는 영향에 대해서는 연구 된 바가 없습니다. 오레 신 (orexin) 시스템이 부신 종양의 분비와 성장의 조절에 중요한 역할을한다는 매력적인 가능성을 탐구하기 위해 추가 조사가 수행되어야합니다.

orexin 수용체의 강력하고 선택적인 길항제의 개발과 함께 이러한 질문에 대한 해답은 HPA 축의 생리학에 대한 우리의 이해를 증가시킬뿐만 아니라 부신 기능의 조절 장애와 관련된 많은 질병의 치료에 새로운 시각을 열 수 있습니다 .

감사의

우리는 비서 지원에 대한 Alberta Coi와 서지 정보 제공에 대한 귀중한 도움에 감사드립니다.

각주

• ↵1 약어 : OX1-R, 오렉신 타입 1 수용체; OX2-R, 오렉신 타입 2 수용체; HPA, 시상 하부 뇌하수체 - 부신; NPY, 뉴로 펩티드 Y; pp, prepro; CHO, 중국 햄스터 난소; PLC, 포스 포 리파아제 C; IP₃, 이노시톨 트리 포스페이트; PK, 단백질 키나제; AC, 아데 닐 레이트 사이 클라 제; ICC, 면역 세포 화학; PVN, 방실 핵; RT, 역전사; PCR, 중합 효소 연쇄 반응; ACTH, 부 신피질 자극 호르몬; CRH, 코르티코 트로 핀 방출 호르몬; AVP, 아르기닌 - 바소프레신; ZF, zona fasciculata; ZG, 사구체 사구체; zr, zona reticularis; SQ-22536, 9- (테트라 하이드로 -2'- 푸릴) 아데닌; H89, N-[2-(4-bromocinnamylamino)ethyl]-5-isoquinoline; U-73122, 1-[6-[[17β-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-yl]amino]hexyl]-1H- 피롤 -2,5- 디온; MAPK, 분엽 화 - 활성화 된 단백질 키나아제; PD98059, 2'- 아미노 -3'- 메 톡시 플라본; SB203580, 4- (4- 플루오로 페닐) -2- (4- 메틸 술 피닐 페닐) -5- (4- 피리 딜) 1H-imidazole; SB-334867, 1-(2-methylylbenzoxanzol-6-yl)-3-(1,5)naphthyridin-4-yl-urea hydrochloride.

• 기사, 게시 날짜 및 인용 정보는에서 찾을 수 있습니다. http://pharmrev.aspetjournals.org.

• doi : 10.1124 / pr.58.1.4.

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