암컷 쥐 (1)에서 폭식 섭취 모델에서의 강박적인 음식 섭취에 대한 Orexin-2012 수용체 메커니즘의 역할

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추상

오렉신 (OX)과 그 수용체 (OXR)는 수유, 각성, 스트레스 및 약물 남용을 조절합니다. 약물 남용에 동기를 부여하고 강화시키는 신경 시스템은 또한 강박적인 음식 섭취와 섭취의 기초가 될 수 있습니다. 따라서 GSK1059865 (5-bromo-N- [(2S,5S) -1- (3- 플루오로 -2- 메 톡시 벤조일) -5- 메틸 피 페리 딘 -2- 일] 메틸 - 피리딘 -2- 아민), 선택적 OX1R 길항제, JNJ-10397049 (N- (2,4- 디 브로 모 페닐) -N'- [(4S,5S) -2,2- 디메틸 -4- 페닐 -1,3- 디 옥산 -5- 일] 우레아), 선택적 OX2R 길항제 및 SB-649868 (N- [((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide), a dual OX1/소2R 길항제는 여성 쥐의 과식 (binge eating, BE) 모델에서 평가되었다. 고도의 맛이 좋은 음식 (HPF)의 BE는 쥐를 HPF에 노출시킴으로써 유발 된 스트레스에 의한 3 회의 식량 제한에 의해 유발되었지만, 15 분 동안 그것에 접근하지 못하게했다. 모든 화합물의 약물 동태 학 평가는 행동 실험에 사용 된 것과 동일한 실험 조건 하에서 얻어졌다. 랫트와 인간에서 BE를 선택적으로 차단함으로써 토피라 메이트를 대조 화합물로 사용 하였다. OXR 길항제의 수면 유도 효과에 대한 선량 관련 역치는 병행 실험에서 다기능 검사를 사용하여 측정되었다. SB-649868 및 GSK1059865 (JNJ-10397049 제외)는 표준 식량 펠렛 섭취량에 영향을주지 않으면 서 수면을 유도하지 않는 HPF에 대한 BE를 선택적으로 감소시켰다. 이 결과는 처음으로 OX의 주요 역할을 나타냅니다.1R 기작을 보였으므로 OX에서의 선택적 길항 작용1R은 BE에 대한 새로운 약리학 적 치료 및 가능하게는 강박적인 성분을 지닌 다른 섭식 장애를 나타낼 수있다.

키워드 : 오렉신 -1 수용체 길항제, 오렉신 -2 수용체 길항제, 폭식, 여성 쥐, 강박적인 음식 섭취

소개

인간의 폭음 (BE) 에피소드는 단기간에 비정상적으로 많은 양의 고도로 맛있는 음식 (HPF)을 강력하게 비 - 항상성으로 섭취하는 것을 특징으로합니다. 배가 고프지 않더라도, 피험자는 불편 감을 느끼기 전까지는 정상보다 더 빨리 먹습니다. DMS-IV-TR (미국 정신과 학회, 2000),이 에피소드에는 먹는 것에 대한 통제력 상실의 주관적인 감각이 수반되며, 고통, 혐오감, 우울증, 과식에 대한 유죄, 당혹감 때문에 혼자 먹는 것과 관련됩니다.

BE는 신경성 과민증의 주요 특징이며, BE의 에피소드에는 자기 유도 구토와 같은 체중 증가를 피하기위한 행동이 뒤 따른다. 강렬하고 지속적인 BE 에피소드는 폭식 섭취 장애 (Binge-eating disorder, BED)를 앓고있는 환자에서 발생하는 전형적인 현상을 나타낸다 (월시와 데블린, 1998). BED는 체중 증가를 피하기 위해 보상 행동이없는 경우 반복되는 에피소드가 특징입니다. DSM-IV-TR에서 BED에 대한 진단 기준은 BE 에피소드가 2 개월 동안 적어도 6 일 동안 발생해야 함을 나타냅니다. BED는 중요한 의학적 정신병과 병적 인 합병증과 관련이 있습니다 (자 바라 스 외, 2008; 그 루차 외, 2007; 파 시노 외, 2003). BE는 미국 성인 인구의 대략 5 %를 삶의 일부 시간 동안 괴롭히는 것으로 추산됩니다 (Foulds Mathes 외, 2009), 비만 및 병태 악화에 기여한다 (허드슨 외, 2007; 히스, 1998; 데블린 외, 2000; 야 노프 스키, 2003).

topiramate와 같은 현재 약물 (McElroy 외, 2007; McElroy 외, 2009) 또는 시부트라민 (Appolinario 외, 2000; 윌 프리 외, 2008)은 임상 연구에서 생체 이용률을 감소시키는 것으로보고되었다. 그러나, 그들의 투여는 만성 치료 동안 심각한 문제를 나타내는 다양한 부작용과 관련되어있다 (McElroy 외, 2009; 카터 외, 2003; Yager, 2008). 특히 sibutramine은 최근 유럽 시장에서 철수했으며 topiramate는인지 기능이 약한 특성으로 잘 알려져 있습니다. 심각한 부작용없이 신경성 통증과 BED에 대한 혁신적인 치료가 강력하게 필요합니다.

1998에서는 두 그룹이 독립적으로 시상 하부 핵에서 유래하는 새로운 신경 펩타이드를 확인했습니다 (사쿠라이 외, 1998; 드 레시아 외, 1998). orexin-A (OXA)와 orexin-B (OXB) (hypocretin 1 및 hypocretin 2라고도 함)라고 불리는 이들 펩타이드는 pre-pro-OX 펩타이드의 단백질 분해 과정에서 생성되어 두 개의 GPCR, 즉 OX- 1 및 OX-2 수용체 (OX1R과 OX2R) (또한 HcrtR1 및 HcrtR2로 표시됨). 소1R은 Gq / 11에 결합하는 반면, 신경 세포를 이용한 연구는 OX2R은 Gq, Gs 및 Gi 단백질에 커플 링된다. 중추 신경계에서는 OX1R과 OX2R은 부분적으로 겹치지 만 크게 독특하고 보완적인 분포 패턴 (사쿠라이, 2007). 뇌하수체, 해마 및 좌선과 같은 뇌 영역은 OX의 높은 발현을 나타낸다1R, OX2R은 아치형 핵, 결핵 유핵핵 및 배면 및 시상 하부 (LH)에서 발현되는 유일한 수용체입니다. 두 수용체는 전두엽 피질, 편도선, 뇌실질의 뇌실질, 뇌실 주위의 시상 핵, 척수 해부학, 복부 피질 부분 (VTA), 및 후 측두엽 핵 분비 핵 (pedalolo pontine nucleus)에 존재한다Lu 외, 2000; 마커스 외, 2001; 트리 데디 외, 1998). 이러한 결과는 OX와 그 수용체가 중추 신경계에서 광범위한 규제 역할을 할 가능성이 있음을 시사한다.

각성 / 수면 상태의 생리학은 OX의 역할이 가장 광범위하게 연구 된 분야 중 하나입니다. 실제로 prepro-OX 녹아웃 마우스에서의 OX 시그널링의 파괴는 매우 심한 수면 마비, hypnagogic hallucination, cataplexy와 관련이있을 수있는 과도한 졸림으로 특징 지어지는 만성 질환 인 narcolepsy를 앓고있는 환자의 특징과 현저하게 유사한 특징을 가진 표현형을 만들었다 (Chemelli 외, 1999). 과도한 졸림은 장기간의 깨어남을 유지할 수 없음을 나타내는 것 같습니다.

더욱이, OX와 OX의 동시 대립1R과 OX2R 또는 OX의 선택적 억제2R은 강한 최면 효과를 유도합니다 (Brisbare-Roch 외, 2007; 두 고빅 외, 2009; 디 파비오 외, 2011).

문헌 자료는 또한 항상성과 보상에 기초한식이 섭취를 통제하면서 먹이 행동에서 OX 시스템의 역할을지지한다. narcolepsy 표현형에 더하여, OX 녹아웃 마우스는 또한 체중과 나이가 맞는 littermates와 비교하여 hypophagic하며, 수유 및 에너지 대사 조절에 OX의 역할을 나타낸다 (윌리 외, 2001). 초기의 가벼운 단계에서 OXA를 래트의 ​​측실로 주입하면 래트에서 투여 량의 증가 된식이 섭취가 유도되었다 (사쿠라이 외, 1998), 이는 OX로 전처리함으로써 차단되었다1R 길항제 SB-334867 (헤인즈 외, 2000; 로저스 외, 2001). 보상 기반 식품 섭취에있어서 OX의 역할은 최근 논문에서 페렐로 외 (2010), 그렐린에 의해 유도 된 고지방식이 요법의 보람있는 가치의 증가가 OX- 의존적이라는 것을 보여주는; 또한 SB-334867은 고지방 식품 자체 투여를 억제한다고보고되었다 (나이 르 외, 2008). OX 활성화1R은 음식으로 보강 된 반응, 동기 부여 또는 둘 다에 필요한 요소입니다 (샤프 외, 2010). 또한, LH OX 뉴런은 음식과 같은 완제 보상과 관련된 단서에 의해 활성화됩니다 (Harris 외, 2005), 이는 먹이의인지 적 측면과 관련된 외부 환경 단서에 대한 반응으로 OX 시스템의 잠재적 인 역할을 암시한다.

최근 보고서는 약물 남용의 신경 행동 및 동기 부여 효과에서 OX 신호 전달의 역할을 지원합니다 (Harris 외, 2005; 보그 랜드 외, 2006; Jupp 외, 2011; 검토를 위해 본시 (Bonci)와 보그 랜드 (Borgland), 2009; 마틴 - 파르 돈 외, 2010). 따라서, OX의 봉쇄1R은 에탄올을 감소시킨다 (로렌스 외, 2006) 및 니코틴 자체 투여 (네덜란드 사람 외, 2008),에 의해 유도 된 복 원을 방지하는 에탄올 - (로렌스 외, 2006), 코카인 - (스미스 외, 2010), 모르핀 찾기 (Harris 외, 2005), 코카인의 스트레스에 의한 복직을 약화시킨다. (Boutrel 외, 2005) 및 에탄올 추구 (리차드 외, 2008). 또한, 최근의 증거는 OX2알코올 보상과 탐색 행동에 대한 R- 선택적 메커니즘 (Shoblock 외, 2011).

특정 조건 하에서 특정 음식의 과도한 섭취가 중독과 유사한 뇌의 행동과 변화를 일으킨다는 증거가 축적되고 있습니다 (덴탈 외, 2003; 케니, 2011; Pelchat 외, 2004; 아베 나 외, 2008; Ifland 외, 2009; 기어 하트 외, 2011a). 약물 남용에 동기를 부여하고 강화시키는 신경 시스템은 또한 강박적인 음식 추구와 음식 섭취와 관련된 행동을 근본적으로 제안했다 (존슨과 케니, 2010; 호벨, 1985; Volkow and Wise, 2005; 코윈 외, 2011; 기어 하트 외, 2011b; 왕 외, 2011). 이 발견은 OX 시스템이 또한 강박증 폭식 형 에피소드 (예 : 신경성 통증 및 BED)를 특징으로하는 섭식 장애에서 역할을 할 수 있는지에 대한 의문을 제기합니다.

따라서 본 연구는 이중 OX1/소2R 길항제 SB-649868 (N-[((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide) (디 파비오 외, 2011), 선택적 OX1R 길항제 GSK1059865 (5- 브로 모 -N- [(2S,5S)-1-(3-fluoro-2-methoxybenzoyl)-5-methylpiperidin-2-yl]methyl-pyridin-2-amine) (고치 외, 2011), 선택적 OX2R 길항제 JNJ-10397049 (N- (2,4- 디 브로 모 페닐) -N'- [(4S,5S) -2,2- 디메틸 -4- 페닐 -1,3- 디 옥산 -5- 일] 우레아) (맥쿼리 외, 2004; 두 고빅 외, 2009)에 의해 기술 된 BE 모델에서 Cifani 외 (2009), 이는 HPF에 대한 에피소드가 음식 제한 / 재 급식 및 급성 스트레스 사이클에 의해 암컷 래트에서 유발된다는 것이다. 세 가지 길항제는 처음 평가되었습니다 체외에서 쥐의 재조합 OX1R과 OX2R의 효능을 측정하고 두 수용체 아형에 대한 선택성을 확인 하였다. 그 후 그들의 약물 동태 학 (PKs)을 평가하고 최면 효과를 유도 할 수있는 용량을 수면 쥐 모델에서 결정 하였다. 마지막으로, 화합물을 BE 모델에서 정의 된 용량으로 시험 하였다.

대상 및 방법

동물

동물과 관련된 모든 연구는 동물 복지 및 보호를 관장하는 유럽 지침 86 / 609 / EEC에 따라 수행되었으며, 이는 이탈리아 입 법령 No. 116, 27 년 1992 월 XNUMX 일, GlaxoSmithKline 동물 연구 및 윤리위원회 (CARE)와 실험실 동물의 관리 및 사용에 관한 회사 정책에 따라 내부 검토를 수행했습니다.

약물

SB-649868 (디 파비오 외, 2011), GSK1059865 (고치 외, 2011), JNJ-10397049 (맥쿼리 외, 2004)가 GSK 연구소에서 합성되었다. OXA는 California Peptides Research (cat no. 471-99, CA)에서 제공했습니다. Myo- [1,2-3H(N)] 이노시톨 (NET-906, 비 활동 : 51 Ci / mol) 및 이트륨 실리케이트 RNA 결합 비드 (RPNQ0013)를 Perkin-Elmer (Italy)로부터 구입 하였다. Topiramate (Topamax, Janssen-Cilag)는 Janssen-Cilag에서 구입했습니다. 그것은 복용하기 전에 분말로 감소 정제에서 사용할 수있었습니다.

실험 1 : Rat-OX에서 SB-649868, JNJ-10397049 및 GSK1059865의 길항 작용1R과 쥐 OX2R

세포 배양

래트 호 염기성 백혈병 세포를 쥐 OX로 안정적으로 형질 감염시켰다.1R (rOX1R) 또는 쥐 OX2R (rOX210 U / ml 페니실린 G, 100 U / ml 스트렙토 마이신 (Pen / Strep, Invitrogen / GIBCO), 및 100 % 인산염 완충액을 첨가 한 α-MEM (Invitrogen / GIBCO) 400 ° C에서 37 % CO와 함께 ㎍ / ㎖ geneticin (Invitrogen / GIBCO)2 가습 분위기에서.

[3H] 이노시톨 인산염 (IP)

[3H] 이노시톨 포스페이트 (IPs)를 이전에 기술 된 바와 같이 측정 하였다휘두르다 외, 2003)를 다음과 같이 수정합니다. rOX를 안정적으로 발현하는 세포주1R 또는 rOX2R을 96- 웰 조직 배양 플레이트 (3 × 10)에 시딩 하였다4 웰당 세포 및 1.5 × 104 10 % FBS 및 제 네핀 (geneticin)이없는 펜 / 스트렙 (Pen / Strep)이 보충 된 α-MEM에서 각 웰당 세포 수를 측정 하였다. 24 h 후, 배양 배지를 흡인하고 100 μCi / ml NET-10 (Perkin-Elmer)가 첨가 된 신선한 배지의 906 μl를 세포에 첨가 하였다; 따라서 방사성 표지 된 이노시톨의 1 μCi를 웰당 사용 하였다. 인큐베이션 16 후, 작용제 또는 길항제를 첨가하기 전에, 분석 완충액 (1 × HBSS, 20 mM HEPES (pH 7.4), 0.1 % 소 혈청 알부민 및 10 mM LiCl)으로 세포를 2 회 세척 하였다. 길항제는 작동 제로 자극하기 전에 30 ℃에서 37 분 동안 배양 하였다. 0.0001에서 10 μM 범위의 OXA 농도 - 반응 곡선 (CRCs)이 수행되었습니다. 1 ° C에서 배양의 37 h 후, 분석 버퍼를 흡인하고, 80 M 얼음 차가운 포름산의 웰 당 0.1 μl를 첨가하고, 실온에서 30 분 인큐베이션을 위해 세포를 남겼다. 세포 추출물의 20 μl의 측정 값을 실온에서 80 h 동안 흔들어 놓고 이트륨 실리케이트 비드 (YSi SPA; Perkin-Elmer; 12.5 mg / ml)의 1 μl에 첨가하고, 4 ℃에서 2 h Packard Top-Count NXT 마이크로 플레이트 신틸레이션 카운터로 계산됩니다.

데이터는 다음과 같이 계산 된 최대 작용제 반응 %로 나타내었다 : 최대 작용제 응답 % = ((cpm적대자-cpm기초의) / cpm마아 피스트리스 반응-cpm기초의) × 100.

시험 관내 데이터 분석

CRC는 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어 (GraphPad Software, San Diego, CA)를 사용하여 시그 모이 드 비선형 회귀 분석에 의해 적합화되어 작용제 EC50 (최대 반응의 50 %를 얻기 위해 필요한 작용제 농도).

효능 (KB= 안타고니스트 해리 상수)는 비경쟁 적 길항 작용에 대한 작동 모델 방정식을 적용함으로써 결정되었다케 나킨 외, 2006). KB 극복 가능한 길항제에 대한 값은 Schild의 분석에 의해 계산되었습니다 (Arunlakshana와 Schild, 1959). SB-649868의 경우에만 길항제 IC50 계산되었다. 우리는 4 가지 상이한 농도의 길항제의 부재 및 존재 하에서 1 μM OXA에 의해 생성 된 반응을 플로팅 하였다. IC50 작용제에 의해 생성 된 반응을 50 %에 의해 억제하는데 필요한 길항제 농도로서 정의된다. 결과는 pEC50 (-log10 EC50), pKB (-log10 KB), 또는 pIC50 (-log10 IC50)이며, 이들은 평균 ± SEM 또는 적어도 3 회의 독립적 인 실험의 95 % 신뢰 한계 (95 % CL)로 제시된다. 시험 된 모든 약물을 디메틸 술폭 사이드 (DMSO)에 용해시키고 분석 완충액에서 추가로 희석하여 최종 DMSO 농도가 0.5 %를 초과하지 않도록 하였다.

실험 2 : 암컷과 수컷 쥐의 PK 측정

수면 및 BE 연구를위한 PK 혈액 노출을 평가하기 위해 수면 및 BE 실험의 동일한 실험 조건에서 암컷 및 수컷 쥐의 화합물의 PK 프로파일을 분석했습니다. PK 프로파일은 암컷 및 수컷 쥐에서 3 mg / kg SB-649868의 위관 영양법, JNJ-10 수컷 랫트에서 암컷 5 mg / kg 및 10397049 mg / kg 복강 내 투여 및 위장관 내 투여에 의해 투여 후 조사되었다 암컷 쥐 및 GSK10의 1059865 mg / kg 수컷 래트에서 복강 내 투여. 혈액 샘플은 투여 후 4 h 간격으로 대퇴 정맥을 통해 수집 하였다. 뇌 샘플은 실험이 끝날 때 수집되었습니다. 혈액 및 뇌 샘플에서의 SB-649868, JNJ-10397049 및 GSK1059865의 농도는 단백질 침전에 기초한 방법을 사용하여 HPLC-MS / MS 분석을 사용하여 결정 하였다. 비 구획 형 PK 파라미터는 소프트웨어 패키지 WinNonlin v.4.0 (Pharsight, Mountain View, CA)를 사용하여 혈액 농도 - 시간 프로파일로부터 얻어졌다. PK 파라미터는 평균 ± 표준 편차 (SD읽기와 브래지어, 2010).

실험 3 : 쥐 수면 모델에 대한 SB-649868, JNJ-10397049 및 GSK1059865의 효과

동물

수술 전 275-h 명암 사이클 (300 h시 점등) 12 주에 수컷 Sprague-Dawley 래트 (0300-1 g; Charles River, Calco, Como, Italy)를 단독으로 수용했다. 식량과 물 공급이 허용되었다. 광고 무제한. 생체 전위 신호를 수집하기 위해 소형 멀티 채널 원격 측정 송신기 (TL10M3-F40-EET; Data Sciences Int.)를 동물에게 복강 내에 이식했습니다. 피질 뇌파 (EEG)를 기록하기 위해 두개의 전극을 두개골에 치과 용 시멘트로 영구 고정시켰다. 그들은 직접적으로 경질 막 fronto-parietal 지역에 두 개의 구멍을 뚫었다. Electrogogram (EMG)을 기록하기 위해 또는 electrooculogram (EOG)를 ​​기록하기 위해 안구 주위 부위에 두 개의 다른 전극을 목 골격의 골격에 고정시켰다.

녹음

수술 후 회복 된 동물들은 식량과 물을 섭취 할 수있는 온도 조절 환경 (21 ± 1 ° C)에서 가정집에 보관되었습니다. 광고 무제한. 이식 한 동물은 수술 후 회복 직후에 정상적인 행동 레퍼토리를 보였다. 그러나, 정상적인 수면 패턴이 재 확립되도록하기 위해서, 동물은 3- 주 후에 사용되었다. 위에서 설명한 환경 조건은 수면 연구 동안 유지되었습니다. 시험 기간 동안 자유롭게 움직이는 동물은 개개의 수용자에있는 가정집에 남아있었습니다. EEG 및 EMG 또는 EOG 신호는 DSI Dataquest ART를 사용하여 연속적으로 기록됩니다. 10-s 신기원으로 분할 된 EEG 추적을 디지털 방식으로 변환 (FFT 변환)하여 δ, θ, α및 β 밴드 (깬, NREM 수면 및 REM 수면)에서 세 가지 다른 활동 패턴을 구분합니다. 자동화 된 채점 시스템 (수면 단계, DSI)에 의해 할당 된 마커는 EEG 디지털 신호로 전송 된 후 훈련 된 운영자가 EEG 및 EMG / EOG 추적을 육안으로 검사하여 마약 치료에 대해 맹목적으로 확인했습니다. 수면 매개 변수의 분석은 NREM 수면 (주사 후 첫 번째 여섯 개의 연속 NREM 수면 기원까지의 시간 간격), REM 수면 대기 시간 (주입 후 첫 번째 수면 기점까지의 시간 간격), NREM 수면, REM 수면 및 총 수면 수면 시간.

약물 치료

약물 치료는 무작위로 짝이 된 크로스 오버 디자인에 따라 수행되었으며, 별도의 실험 세션에서 각 동물은 비히클이나 약물 치료를 받았다. 쥐를 빛의 스위치 오프 후 2 ml / kg, 6 시간 (Circadian 시간 (CT) 18)의 실험 화합물 또는 그 각각의 비히클로 처리 하였다. 후속 3-h 테스트 기간 동안 레코딩이 이루어졌습니다. SB-649868을 증류수 중 0.5 % HPMC (hydroxy-propyl-methyl-cellulose) (w / v)에 용해시키고 3 및 10 mg / kg의 투여 량으로 위관 영양법으로 투여했다. JNJ-10397049를 mygliol 812N에 용해시키고, 5 및 25 mg / kg의 투여 량으로 복강 내 투여 하였다. GSK1059865를 증류수 중 0.5 % HPMC (w / v)에 용해시키고 5 및 25 mg / kg의 투여 량으로 복강 내 투여 하였다.

데이터 분석

모든 데이터는 평균 ± SEM으로 표시됩니다. 결과는 편도 분산 분석 (ANOVA)을 사용하여 분석되었습니다. 사후 특별 Dunnett의 테스트와 비교했습니다. 통계적 중요성이 설정되었습니다. P

실험 4 : 폭식증

동물

암컷 Sprague-Dawley 쥐 (Charles River)를 사용 하였다. 그들의 체중은 실험 시작시 225-250 g이었다. 쥐를 12-h 광 / 암 싸이클 (0800 h에서 점등)하에 개별 케이지에 순응시켰다. 광고 무제한 실험 전 2 주 동안 물과 음식을 섭취하십시오. 그들은 일정한 온도 (20-22 ° C)와 습도 (45-55 %)가있는 방에 보관했습니다. 랫트는 금속 벽이있는 개별 케이지에 보관했다. 바닥과 앞 벽은 금속 격자로 만들어졌다. 케이지 바닥의 치수는 30 cm x 30 cm이었다. 새장은 30 cm 높았다. 케이지의 전 방벽에는 금속 격자로 구성된 앞문 (30 cm × 20 cm)이있어 케이지 내부에 접근 할 수 있습니다. 앞 벽의 나머지 부분에는 마시는 뷰렛이 장착되어있었습니다.

다이어트

동물에게 표준 쥐 음식 알약 인 4RF18 (Mucedola; Settimo Milanese, Milano, Italy, 2.6 kcal / g)을 제공 하였다. HPF는 Nutella (Ferrero, Alba, Torino, Italy) 초콜릿 크림 (5.33 kcal / g, 56 %, 31 %, 7 %는 탄수화물, 지방 및 단백질), 혼합 식품 펠렛 4RF18, Mucedola, Settimo Milanese) 및 다음 중량 / 중량 % 비율의 물 : 52 % Nutella, 33 % 음식 알약 및 15 % 물. HPF 식단의 칼로리 함량은 3.63 kcal / g이었습니다. 표준 쥐똥 거리는 감금소의 전벽에 걸린 금속 격자 콘테이너 안쪽에 제안되었다; 그것은 음식 알약 섭취량을 결정하기 위해 무게를 측정하기 위해 새장에서 제거되었습니다. HPF는 커피 잔으로 제공되었습니다. 컵의 손잡이는 케이지의 전 방벽의 금속 격자 내로 삽입되어 벽에 고정되었다.

스트레스 절차

15 분 동안, HPF를 함유 한 중국 커피 컵은 케이지의 전 방벽에 매달린 금속 격자 컨테이너 안에 놓였습니다. 이러한 조건에서 동물은 처음 2주기의 5, 6, 13 및 14 일에 HPF를받은 컵을 볼 수 있었고 HPF 자체를 볼 수 있었으며 냄새도 맡을 수있었습니다. 이 15-min 기간에 랫트는 HPF를 얻기 위해 앞발, 머리 및 몸통을 반복적으로 움직 였지만 도달 할 수 없었습니다.

이로 인해 혈청 코르티 코스 테론 수치가 유의하게 증가하는 약간의 스트레스 상태가 발생했습니다 (Cifani 외, 2009). 15 분 후에, 컵은 HPF가 그들에게 접근 가능하게되도록, 스트레스 그룹의 쥐의 우리 안에 넣었다.

약물 치료

25 일에 HPF에 접근하기 전에 화합물 또는 각각의 비히클을 투여했습니다. SB-649868를 증류수 중 0.5 % HPMC (w / v)에 용해시키고 1 및 3 mg / kg의 투여 량으로 위관 영양법으로 투여 하였다. 토피라 메이트를 증류수 중 0.5 % HPMC (w / v)에 용해시키고 위관 영양법에 의해 60 mg / kg의 투여 량으로 투여 하였다. JNJ-10397049를 증류수 중 0.5 % HPMC (w / v)에 용해시키고 1 및 3 mg / kg의 투여 량으로 복강 내 투여 하였다. GSK1059865을 증류수 중 0.5 % HPMC (w / v)에 용해시키고 10 및 30 mg / kg의 투여 량으로 위관 영양법으로 투여 하였다. 모든 약물 또는 그들의 비히클은 HPF에 접근하기 전에 1 h로 관리되었습니다.

실험 4A : SB-649868 및 Topiramate의 효과

BE에서 OXR 길항제의 역할을 평가하기 위해 비 선택적 OXR 길항제 인 SB-649868가 우리의 BE 모델에서 테스트되었습니다.

동물을 체중 및 일일 섭취량과 일치시킨 27 동물의 네 그룹으로 나누었다 : (1) 비 제한적이고 스트레스에 노출되지 않은 그룹 (NR + NS); (2) 제한적이고 스트레스에 노출되지 않은 그룹 (R + NS); (3) 비 제한적이고 스트레스에 노출 된 그룹 (NR + S); 제한되고 노출 된 스트레스 (R + S) 그룹 (4). 일단이 그룹들 중 하나에 배정되면 연구 기간 동안 쥐가 그 그룹에 남아있게됩니다. 스트레스에 노출 된 쥐는 스트레스에 노출되지 않은 그룹과는 다른 방에서 순응했다. 쥐를 3 일 연속 8 일주기에 노출시킨 다음 25 일 (표 1):

표 1 

Binge Eating을 되살리기 위해 채택 된 일정
  1. NR + NS 그룹은 chow 광고 무제한 4 일 동안, 5과 6 일에 그들은 2 h에 대해 chow + HPF를 받았다; 7과 8에 그들은 차를 먹었다. 광고 무제한; 그리고 25 일에는 스트레스를받지 않았습니다.
  2. 두 번째 그룹은 chow와 HPF를 NR + NS로했지만, 시험 당일 (25) 그들은 스트레스 (NR + S)에 노출되었다.
  3. 66 일 동안의 정상적인 섭취량의 4 %로 제한된 제 3 그룹 (R + NS), 2 및 5 일에는 chow와 HPF (6 h), 7 및 8 일에는 chow가 제공되었다. 25에서는 스트레스를받지 않았습니다.
  4. R + S 그룹은 66 일 동안 정상적인 섭취량의 4 %로 제한된 음식을 가지고 있었지만, 2 및 5 일에는 chow와 HPF (6 h)를, 7 및 8 일에는 chow를 제공했습니다. 그리고 25 날 그들은 스트레스를 받았다.

8 일 사이클을 3 회 반복 하였지만, 제 3 사이클에서 동물은 HPF 음식에 접근 할 수 없었다.

25 일에, 27 쥐의 각 그룹을 3 가지 서브 그룹으로 나누고, HPF에 접근하기 전에 가비지 649868 h에 의해 주어진 비히클, SB-1, 3 또는 1 mg / kg으로 각각 처리 하였다.

HPF 섭취량은 평균 kcal / kg 섭취 ± SEM으로 표시했다; HPF 섭취량은 접근 시작 후 15, 30, 60 및 120 분에서 측정되었습니다. 음식 펠렛 섭취량은 음식 펠렛 섭취량이 매우 적 었음을 보여주는 이전 연구의 결과와 시험 중 동물에 대한 방해를 피하기 위해 120 분에서만 측정되었습니다.

이 실험 패러다임의 기준 화합물로 사용되는 토피라 메이트 (Cifani 외, 2009)은 SB-10 실험 종료 후 649868 일 동안 동일한 래트에서 시험 하였다. 이 108 동물 중 72은 앞에서 설명한 것과 동일한 네 그룹 (각 그룹 별 18 동물)으로 나뉘어져 있습니다. 첫 번째 검사가 끝난 후 하루가 끝난 후에 이들 그룹의 쥐 그룹은 8 일 사이클을 추가로 받았다 : NR + NS와 NR + S 그룹은 8 일의 음식을 먹었다 광고 무제한반면 R + NS와 R + S 그룹은 정상 섭취량의 4 %에 국한된 66 일을 가졌으며 그 다음에 4 일간의 음식을 먹었다 광고 무제한. 이 추가주기에서 모든 그룹은 HPF에 액세스 할 수 없었습니다. 다음 날, NR + S 및 R + S 그룹은 스트레스에 노출되었지만 NR + NS 및 R + NS 그룹은 스트레스에 노출되었다. 이 날, 토피라 메이트 (60 mg / kg) 또는 그 비히클을 HPF에 접근하기 전에 위관 영양법 1 h로 투여했다.

실험 4B : JNJ-10397049 및 GSK1059865의 효과

BE 에피소드 감소에 관여하는 OXR을 조사하기 위해 선택적 OX2R 길항제, JNJ-10397049 및 선택적 OX1R 길항제 인 GSK1059865를 우리의 BE 모델에서 시험 하였다.

54 쥐의 2 그룹 (NR + NS와 R + S)으로 나누어 진 추가 27 암컷 래트를 실험 4A와 동일한 실험 절차에 제출했다. NR + S 및 R + NS 쥐 모두가 BE를 나타내지 않으므로 두 실험군 만이 실험에 사용되었다. 시험 일 (25 일), HPF에 접근하기 전 1 h에서, 쥐를 JNJ-10397049 (1 및 3 mg / kg) 또는 그의 비히클로 복강 내 투여 하였다.

JNJ-10397049 테스트 종료 후 하루가 지나면 같은 그룹의 래트가 GSK8 치료에 의해 10 일 (이전 실험에서 설명한 바와 같음)에 따라 추가 1059865 일 사이클을 받았다. GSK1059865 (10 및 30 mg / kg) 또는 그 비히클은 HPF에 접근하기 전에 위관 영양법 1에 의해 관리되었습니다.

데이터 분석

모든 데이터는 평균 ± SEM으로 표시되며 각 값은 범례에 설명 된대로 그룹당 동물 수의 평균을 반영합니다. 실험 그룹 또는 약물 치료에 대한 피험자 간 비교와 관찰 시간에 대한 피험자 내 비교를 사용하여 양방향 ANOVA로 데이터를 분석했습니다. 사후 특별 Bonferroni 테스트를 통해 비교가 이루어졌다. 통계적 유의성은 P

결과

실험 1 : rox에서 SB-649868, JNJ-10397049 및 GSK1059865의 길항 작용1R 및 ROX2R

OXA (0.1 nM-10 μM)3H] IP 축적을 농도 의존적으로 pEC50 7.79 ± 0.04의 값n= 16) 및 7.68 ± 0.04 (n= 16) (rox에서)1R 및 ROX2R이다. 여우1R, JNJ-10397049 (1 μM-33 μM; 그림 1a) 및 GSK1059865 (0.3nM-10nM; 그림 2a)은 OXA EC의 용량 의존적 인 오른쪽 방향 전환과 함께 극복 할 수없는 적대감을 만들었다50 및 작용제 최대 반응의 수반되는 감소를 포함한다. 계산 된 pKB 값은 5.73 ± 0.16 (n= 3) 및 8.77 ± 0.12 (n= 3)를 각각 JNJ-10397049 및 GSK1059865에 대해 사용합니다. SB-649868 (0.1, 0.3, 0.6 및 1 nM) (그림 3a)는 작용제 EC의 이동없이 OXA 최대 반응의 유의 한 감소를 나타냈다50. 추정 된 pIC50 값은 9.46 ± 0.02 (n= 3). 여우2R JNJ-10397049 (10 nM-0.3 μM) (그림 1b) 및 GSK1059865 (0.1-3.3 μM) (그림 2b)는 OXA EC와 평행하게 오른쪽으로 이동하면서 고전적으로 극복 할 수있는 프로필을 만들었습니다50 작용제 최대 반응의 우울증없이. Schild의 회귀 분석으로 얻은 기울기는 JNJ-1.17 및 GSK95에 대해 각각 0.92 (1.42 % CL 0.86–95) 및 0.71 (1.00 % CL 10397049–1059865)이었으며 통계적으로 하나와 차이가 없었습니다 (P> 0.05). 기울기를 XNUMX, p로 제한KB 값은 8.49 (95 % CL 8.34-8.63; n= 3) 및 6.90 (95 % CL 6.80-6.99; n= 3)를 각각 JNJ-10397049 및 GSK1059865에 대해 사용합니다. SB-649868 (0.1-3.3nM) (그림 3b)은 OXA EC의 선량 의존적 우 이동을 일으켰다50, 작용제 최대 반응의 감소를 동반 하였다. Materials and Methods에 설명 된대로 비경쟁 적 길항 분석을위한 운영 모델을 적용함으로써, apKB 9.35 ± 0.15의 값n= 3)를 계산 하였다.

그림 1 

[3H] orexin-A (OXA)의 농도 - 반응 곡선 (CRC)에 의해 유도 된 이노시톨 인산염 (IPs)의 축적•)를 발현하는 쥐의 호 염기성 백혈병 (RBL) 세포에서 : 래트 OX1R (rOX11 (△), 3.3 (▼), 10 ...
그림 2 

[3H] orexin-A (OXA)의 농도 - 반응 곡선 (CRC)에 의해 유도 된 이노시톨 인산염 (IPs)의 축적•)를 표현하는 쥐의 호 염기성 백혈병 (RBL) 세포에서 : rOX10.3 (▲), 1 (▼), 3.3 (♦)의 존재에서 R (a) ...
그림 3 

[3H] orexin-A (OXA)의 농도 - 반응 곡선 (CRC)에 의해 유도 된 이노시톨 인산염 (IPs)의 축적•)를 발현하는 쥐의 호 염기성 백혈병 (RBL) 세포에서 : 래트 rOX1R (rOX10.1 (□), 0.3 (Δ), ...

실험 2 : 암컷과 수컷 쥐의 PK 측정

수컷 쥐의 PK 결정은 실험 3와 동일한 실험 조건에서 조사되었으며, 표 2.

표 2 

수컷 Sprague-Dawley Rats에서 SB-649868, JNJ-10397049 및 GSK1059865의 약물 동태 학 변수

C최대 649868 mg / kg에서 SB-3의 333 ± 52 ng / ml 및 AUC 1260 ± 262 ng*h / ml이다.

C최대 10397049 mg / kg에서의 JNJ-5의 14.2 ± 1.0 ng / ml 및 AUC 64 ± 4.3 ng*h / ml이다.

C최대 1059865 mg / kg에서 GSK10의 농도는 366 ± 70 ng / ml이고 AUC 1290 ± 320 ng*h / ml이다.

암컷 쥐의 PK 결정은 실험 4와 동일한 실험 조건에서 조사되었으며, 표 3.

표 3 

암컷 Sprague-Dawley Rats에서 SB-649868, JNJ-10397049 및 GSK1059865의 약물 동태 학 변수

C최대 649868 mg / kg에서 SB-3의 572 ± 115 ng / ml 및 AUC 1708 ± 331 ng*h / ml이다.

C최대 10397049 mg / kg에서의 JNJ-10의 369 ± 97 ng / ml 및 AUC 457 ± 224 ng*h / ml이다.

C최대 1059865 mg / kg에서 GSK10의 농도는 268 ± 29 ng / ml이고 AUC 768 ± 46 ng*h / ml이다.

실험 3 : 쥐 수면 모델에 대한 SB-649868, JNJ-10397049 및 GSK1059865의 효과

OXR 길항제의 최면 프로파일은 래트의 암흑주기의 CT 3 (CT 18에서 꺼짐)에서 기록 단계를 시작하면서, 래트의 활성기에서 12-h 기간 동안 평가되었다. CT 18은 화합물의 최면 효과를 평가할 수있는 최대 창을 허용하도록 특별히 선택되었습니다.

이러한 실험 조건에서, 이중 OX1/소2R 길항제 SB-649868 (위관 영양법에 의한 3 및 10 mg / kg)은 각성 (wakefulness)의 강력한 감소를 유도했다 (F (2, 21) = 22.9; P<0.01), 수면 지연의 감소 (F (2, 21) = 9.11; P<0.01) 대조군과 비교. ANOVA 후 Dunnett의 테스트는 3 및 10 mg / kg에서 통계적으로 유의 한 효과를 나타 냈습니다 (P두 수면 매개 변수에서 <0.01). 수면 패턴 분석은 두 용량 모두에서 NREM 및 REM 수면의 증가를 나타냅니다 (표 4a).

표 4a 

쥐의 수면 매개 변수에 대한 SB-649868 (Gavage에 의한)의 효과

선택적 OX2R 길항제 인 JNJ-10397049 (5 및 25 mg / kg, 복강 내)은 최면 효과의 감소로 나타 났으며 (F (2, 14) = 18.8; P<0.01) 및 수면 지연 (F (2, 14) = 4.8; P<0.05). ANOVA에 따른 Dunnett의 테스트는 감소가 5 및 25mg / kg에서 통계적으로 유의하다는 것을 보여주었습니다 (P<0.01 for wakefulness 및 P<0.05 (수면 대기 시간)). 두 용량에서 NREM 수면의 증가가 관찰되었습니다 (P<0.01), 그러나 REM 수면에는 영향이 관찰되지 않았습니다 (표 4b).

표 4b 

쥐의 수면 매개 변수에 대한 JNJ-10397049 (ip)의 효과

선택적 OX1R 길항제 인 GSK1059865 (5 및 25 mg / kg, 복강 내)은 각성의 감소 경향을 나타냈다 (F (2, 14) = 3.27; P<0.05) 및 수면 지연 (F (2, 20) = 1.73; P> 0.05). 수면 패턴 분석은 NREM 수면에서만 증가하는 것으로 나타 났으며, 가장 높은 테스트 용량에서 통계적으로 유의미했습니다 (P<0.05 ANOVA에 따른 Dunnett의 테스트; REM 수면에서는 효과가 관찰되지 않았습니다 (표 4c).

표 4c 

GSK1059865 (IP)가 쥐의 수면 매개 변수에 미치는 영향

실험 4A. BE : SB-649868 및 Topiramate의 효과

ANOVA는 비히클 투여 후 4 그룹의 래트에서 2-h HPF 섭취량에서 매우 중요한 차이를 나타냈다 (F (3, 32) = 13.81; P<0.01). 과 같이 그림 4, 비히클 투여 후 R + S 군의 HPF 섭취량은 대조군 (NR + NS) 군의 HPF 섭취량보다 현저히 높았다. R + S 쥐의 HPF 섭취량은 15 분 섭취시 매우 두드러졌습니다. NR + S 군의 HPF 섭취량은 대조군 (NR + NS)과 유의 한 차이가 없었으므로 스트레스가 BE 유도에 충분하지 않음을 나타냈다. 더욱이, R + NS 군의 HPF 섭취량은 대조군 (NR + NS)과 유의 한 차이가 없었으므로 식량 제한주기가 BE를 유도하기에 충분하지 않음을 나타냈다. 따라서 BE는식이 요법과 스트레스 사이의 독특한 상호 작용으로 인해 발생할 수 있습니다.

그림 4 

매우 맛있은 음식 (HPF) 섭취에 SB-649868 (위관 영양법에 의한 1 및 3 mg / kg) 또는 그 비히클의 효과. 값은 9 마리의 래트의 평균 ± SEM으로 표현된다. **P<0.01, 비히클 처리 된 쥐와의 차이; 표시되지 않은 경우 ...

표준 식품 알약의 섭취량은 매우 작았으며 (3 h 테스트에서 전체 칼로리 섭취량의 4-2 % 정도) 식품 제한, 스트레스 또는이 둘의 조합에 의해 영향을받지 않았습니다.

도시 된 바와 같이 그림 4SB-649868은 R + S 군에서 HPF 섭취량을 유의하게 감소시켰다 (F (2, 24) = 18.63; P<0.01), 그러나 다른 그룹에는 없음 : NR + NS (F (2, 24) = 0.91; P> 0.05); R + NS (F (2, 24) = 0.16; P> 0.05); NR + S (F (2, 24) = 1.1; P> 0.05). 사후 특별 R + S 군에서 SB-649868의 효과는 3 mg / kg의 최고 용량에 대한 반응으로 모든 시점에서 통계적으로 유의했다. R + S 군에서 1 mg / kg의 용량은 통계적으로 유의하지 않은 감소 경향을 보였다.

topiramate test는 2-h HPF 섭취량에서 매우 중요한 차이를 나타냈다 (F (3, 32) = 3.93; P<0.01) 차량 관리 후 다른 그룹. 60 mg / kg 선택성으로 투여 된 토피라 메이트는 HPF 섭취를 감소 시켰습니다 (F (1, 16) = 6.57; P<0.01) R + S 그룹 (그림 5), NR + NS, NR + S 및 R + NS 그룹에서는 그렇지 않다. NR + S 및 R + NS 그룹의 데이터는 표시되지 않습니다.

그림 5 

고도로 맛있는 음식 (HPF) 섭취에 대한 토피라 메이트 (위관 영양에 의한 60 mg / kg) 또는 그 비히클의 영향. 값은 9 마리의 래트의 평균 ± SEM으로 표현된다. *P<0.05, 비히클 처리 된 래트와의 차이; 표시되지 않은 경우 차이 ...

실험 4B. BE : JNJ-10397049 및 GSK1059865의 효과

이전의 실험에서, ANOVA는 R + S 군이 HPF 섭취의 유의 한 증가를 보임을 확인했다 (F (1, 16) = 16.17; P<0.01). JNJ-10397049는 NR + NS 그룹 (F (2, 26) = 0.23; P> 0.05) 또는 R + S 그룹 (F (2, 24) = 0.49; P> 0.05) (그림 6a).

그림 6 

고도의 맛이 좋은 음식 (HPF) 섭취에 대한 JNJ-10397049 (1 및 3 mg / kg, 복강 내) (a) 또는 GSK1059865 (위관 영양에 의한 10 및 30 mg / kg) (b) 값은 9 마리의 래트의 평균 ± SEM으로 표현된다. *P<0.05, 차이 ...

얻어진 결과는 OX2R 길항 작용은 먹이 행동에 영향을 미치지 않았다. 따라서, 이전에 SB-649868에서 관찰 된 효과는 아마도 OX1R 메커니즘. 이 발견을 확인하기 위해 선택적 OX1R 길항제 GSK1059865 (10 및 30 mg / kg)을 테스트 하였다. ANOVA는 비히클 치료 (F (1, 16) = 17.1; P<0.01), R + S 그룹에서 BE 효과를 확인합니다. GSK1059865 (10 및 30 mg / kg 용량)는 NR + NS 그룹의 수유에 영향을 미치지 않았습니다 (F (2, 24) = 0.10; P> 0.05). R + S 그룹에서 ANOVA는 유의 한 효과를 나타냈다 (F (2, 23) = 4.20, P<0.05) (그림 6b). 사후 특별 HPN에 자유롭게 접근 한 후 1059865, 10 및 30 분에서 15 및 30 mg / kg의 투여 량에서 R + S 군에서 GSK60의 효과가 통계적으로 유의 함을 보였다.

토론

BED 또는 신경성 과식증을 앓고있는 환자에서식이 요법, 스트레스 및 부정적인 정서가 BE의 유발 요인이 될 수 있음을 보여주는 많은 증거가 있습니다 (와들 외, 2000; 프리맨과 길, 2004). 사실,식이 요법 기간은 스트레스와 부정적 정서가없는 상태에서 BE를 유도하기에는 충분하지 않은 것으로 보이지만 폭식증의 역사에서 흔히 볼 수 있습니다 (Polivy 외, 1994; 워터스 외, 2001). BE는식이 요법과 스트레스 사이의 독특한 상호 작용에 의해 발생할 수 있다는 상당한 증거가있다. 따라서 환경 스트레스와 순환 식량 제한의 역사는 강수량과 유지에 대한 원인이 될 수있다 (Stice 외, 2001; Crowther 외, 2001; 울프 외, 2000). 따라서 반복되는 식량 제한은 지속적으로 스트레스에 대한 과식에 대한 가장 강력한 예측 인자입니다 (와들 외, 2000).

다이어트와 스트레스의 조합은 우리의 전임상 모델에서 BE의 개발에 중요한 역할을합니다. 에 의해 개발 된 모델에서 Cifani 외 (2009), BE는 요요식이 요법과 HPF에 대한 스트레스가 많은 노출에 의해 유발됩니다. 이 모델에서 암컷 쥐는 반복적 인 제한주기와 그것에 접근 할 수있는 가능성이없는 HPF에 동물을 노출시킴으로써 특징 지어지는 스트레스 성 과정에 노출됩니다.

Introduction에서 언급했듯이, OX 기작은 항상성과 보상에 기초한 급식의 조절과 약물 남용에 대한 동기 부여와 관련되어있다 (본시 (Bonci)와 보그 랜드 (Borgland), 2009). 약물 남용에 동기를 부여하고 강화시키는 신경계가 음식 추구와 섭취와 관련된 행동의 근간이 될 수도 있다는 생각을 유지함.기어 하트 외, 2011b),이 연구는 BE 에피소드를 차단하고 OX의 관련성을 평가하는 OXR 길항제의 능력을 조사했다1 와 OX2 BE 에피소드의 통제 메커니즘.

이러한 이유로, 문헌에서 상이한 선택성을 갖는 것으로보고 된 3 종의 화합물 vs OX1 와 OX2 인간 수용체가 시험되었다 : 이중 OX1/소2R 길항제 (SB-649868), 선택적 OX2R 길항제 (JNJ-10397049) 및 선택적 OX1R 길항제 (GSK1059865). 약리학 적 관련 복용량을 사용하기 위해, 3 가지 OXR 길항제를 먼저 평가 하였다 체외에서 쥐의 재조합 OX1R과 OX2R을 사용하여 효능을 확인하고이 동물 종에서의 선택성을 확인하십시오. 다른 OX1/소2R 선택성은 래트에서 [3H] 이노시톨 분석.

수면 및 BE 연구를 지원하기 위해 PK 혈액 노출을 평가하기 위해 수면 및 BE 실험에서 사용 된 성별 인 화합물의 PK 프로파일을 수컷 암컷 쥐에서 분석했습니다.

다음으로, 수면 쥐 모델에서 최면 효과를 유도 할 수있는 용량을 결정 하였다. 마지막으로, 화합물을 BE 모델에서 정의 된 용량으로 시험 하였다.

OX1R과 OX2R 길항제는 수면 조절에 관여하고 특히 최면 효과를 유도하기 위해 문헌에보고되어있다 (디 파비오 외, 2011; 고치 외, 2011; 두 고빅 외, 2009). 수컷 쥐의 전임상 최면 수면 모델에서 얻은 결과는 이중 OX1/소2R 길항제 인 SB-649868는 3 mg / kg에서 통계적으로 유의 한 효과를 나타내며 수면을 유도하고 유지하는 능력에 강력한 최면 효과를 유발했습니다. SB-649868와 유사하게, OX2R 길항제 JNJ-10397049은 5 mg / kg에서 깨어 난 시간을 현저하게 감소시키면서 좋은 최면 효과를 나타냈다. 반대로, OX1R 길항제 GSK1059865는 수면을 유도하고 유지하는 최면 능력이 매우 낮았다. 이 연구 결과는 OX2R이 OX보다 더 중요 할 수 있습니다.1R은 수면에 대한 OX 효과를 매개하는데사쿠라이, 2007; Brisbare-Roch 외, 2007; 말 레르 브 외, 2009; 두 고빅 외, 2009; 디 파비오 외, 2011).

스트레스와 음식 제한 (NR + NS, R + NS, NR + S, R + S)의 네 가지 조건에서 테스트 한 SB-649868은 R + S 그룹에서만 HPF 섭취량을 줄일 수있었습니다. 3 mg / kg에서 SB-649868은 토피라 메이트에서 관찰 된 효과와 유사합니다. topiramate와 마찬가지로 SB-649868은 다른 식량 제한 및 스트레스 조건에서 HPF 섭취량을 수정하지 않았습니다.

OX2R 길항제 인 JNJ-10397049는 같은 조건에서 테스트 한 결과 네 가지 테스트 된 모든 조건에서 HPF 섭취량에 아무런 영향을 미치지 않았다.

이 결과는 OX1R은 BE 에피소드의 통제에 관여하고 OX의 잠재적 인 역할을 제안했다1R 길항제가 스트레스 및 제한된 식단에 의해 유도 된 BE 에피소드를 역전시키는 것으로 나타났다. 이 가설을 검증하기 위해 선택적 OX1R 길항제 GSK1059865는 제한 및 스트레스를받는 동물에서 평가되었다. 얻어진 결과는 OX1R 길항제는 대조군 (NR + NS)의 음식 섭취에 영향을주지 않으면 서 R + S 래트의 HPF 섭취 증가를 억제했다.

JNJ-10397049의 효과가 없다는 것은 BE 모델에 제출 된 동물에서의 화합물 노출 부족으로 기인 할 수 없다. JNJ-10397049의 PK 평가는 JNJ-10397049 (10 mg / kg)의 동일한 용량에서 수컷 쥐보다 암컷이 더 노출 된 성별 차이를 나타냈다. 추정 된 AUC 값은 64 ng*수컷 랫트에서 h / ml vs 457*h / ml (약 7 배). 그러므로 1 및 3 mg / kg JNJ-10397049에서의 BE 모델에서의 동물 노출은 5 및 25 mg / kg에서의 수면 연구에서 얻은 것보다 훨씬 높았다 고 결론 지었다. 반면 SB-649868와 GSK1059865의 PK에는 성 차이가 관찰되지 않았고 두 화합물에 대한 노출은 암컷과 수컷 쥐에서 중복되었다.

소개에서 언급했듯이 스트레스는 BE의 핵심 결정 요소입니다. 지난 10 년간 여러 데이터 세트가 생성되어 스트레스를 포함한 고노 각 상태의 OX 펩타이드에 대한 역할을 뒷받침했으며 후자는 OX 신경성 전달의 속도가 상당히 높았다. perifornical-dorsomedial hypothalamus의 OX 뉴런은 스트레스 활성화를 중재하기 위해 제안되었다 (해리스와 애스턴 - 존스, 2006, 검토를 위해,보십시오 Koob, 2008). 아마도이 시상 하부 영역의 OXA는 시상 하부의 방실 핵 및 편도의 중심 핵에서 CRF- 표현 뉴런을 활성화시킨다 (사카모토 외, 2004). 따라서, OX1R 길항제는 약물 스트레스 원 요 히빈 (yohimbine)에 의해 유도 된 에탄올 및 수크로오스의 복권을 억제한다리차드 외, 2008)과 OXA는 코카인 추구 행동을 재개합니다 (Boutrel 외, 2005). 요새, 구와 키 (2011) OX 시스템은 자율 기능과 정서적 행동을 제어하는 ​​신경 회로의 필수 변조기 중 하나임을 발견했습니다. 이전 결과 존슨 외 (2010) 선택적 OX1R 길항제 SB334867은 불안과 같은 행동을 약화시키고 랫트에서 젖산 나트륨 자극에 의해 유발 된 운동, 심장 박동수 및 혈압 반응의 증가를 차단했습니다.

몇몇 연구는 선조체 도파민 (DA)의 변화 된 조절이 신경성 과식증 및 BED 환자에게 존재할 수 있음을 제안한다Bello and Hajnal, 2010; Broft 외, 2011; 왕 외, 2011). 호벨 (Hoebel)과 동료들에 대한 연구 ( Avena와 Bocarsly, 2011)은 학대 약물에 대한 반응으로 보이는 것과 유사한 선조체 DA 방출 및 수용체 결합의 변화를 나타냈다. LH에서 생산되는 신경 펩타이드는 VTA-DA 및 선조체 뉴런의 활성을 조절할 수 있습니다. OX를 포함하는 뉴런은 LH에서 VTA까지 투영되며, 여기서 OX1R은 mesolimbic DA 전달 및 다양한 약물 남용 및 음식의 보람있는 특성을 조절하는 데 핵심적인 역할을합니다 (Cason 외, 2010; Uramura 외, 2001; 청 외, 2007). 또한 BE 에피소드는 HPF에 대한 보상 및 보강 프로세스에 대한 구체적인 영향을 통해 제어 될 수 있습니다. 이와 관련하여, LH의 OX 뉴런이 보상 활성화를 중재하기 위해 제안되었음을 주목하는 것은 흥미 롭다. Koob, 2008). 따라서, LH의 OX 뉴런은 음식이나 약물과 같은 보상과 관련된 신호에 의해 활성화되고 LH의 OX 뉴런의 자극은 쥐를 찾는 약물을 부활시킨다 (Harris 외, 2005).

우리 그룹은 최근에 전임상적인 MRI 접근법을 통해 OX1OX보다는 R2R은 mesolimbic 뇌 영역과 insula의 피질 부분, 보람있는 처리에 연루된 영역을 선택적으로 조절한다고치 외, 2011). 이 데이터는 이전 조사 결과를 확인하고 확장합니다. OX1R은 보상 처리 및 약물 추구 행동의 강수에 역할을한다 (Boutrel 외, 2005; 로렌스 외, 2006; 네덜란드 사람 외, 2008; 스미스 외, 2010). 따라서, OX에 의해 유발되는 BE에 대한 억제 효과1R 길항제는 스트레스 또는 보상 메커니즘, 또는 둘 모두에 대한 영향과 관련이있다.

결론적으로, OX에 대해 상이한 선택성을 갖는 3 개의 OXR 길항제를 사용하여이 연구에서 얻어진 결과1R vs OX2R은 BE에 대한 통제와 수면 조절에있어 OXR의 다른 역할을 명확히 보여주었습니다. 우리의 데이터는 OX의 주요 역할을 확인했습니다.2R 메커니즘을 제공합니다. 또한 그들은 처음으로 OX1R 메커니즘은 BE 에피소드의 제어에 중요한 역할을한다. 이러한 결과는 OX 타겟팅1R은 BE 관련 질환의 치료에 대한 흥미로운 새로운 약리학 적 접근을 나타낼 수있다.

감사의

원고의 문체 수정에 대해 Charles Pickens 박사에게 감사드립니다.

노트

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