Curr Opin Pharmacol. 저자 원고; PMC 2013 7월 XNUMX일에 제공됩니다.
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추상
하이포크레틴(약칭 "Hcrts" - "오렉신"이라고도 함)은 측면 시상 하부에 있는 소수의 뉴런 집단에서만 분비되는 두 개의 신경펩티드입니다. 이 펩타이드는 다양한 인지 및 생리 기능과 관련된 핵에서 뇌 전체에 위치한 두 개의 수용체에 결합합니다. 처음에는 뇌 Hcrt 시스템이 수면/각성 전환 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다. 보다 최근의 연구에 따르면 Hcrts는 음식 섭취, 중독 및 스트레스를 포함한 다른 생리적 기능에서 역할을 할 수 있습니다. 종합하면, 이러한 연구는 특히 유기체가 환경의 예상치 못한 스트레스 요인과 도전에 반응해야 할 때 각성을 중재하는 Hcrts의 일반적인 역할을 제안합니다.
개요
하이포크레틴(Hcrts)이 발견된 지 XNUMX년이 되었으며 지난 XNUMX년 동안 우리는 그들의 표현, 구조 및 기능에 대해 많은 것을 배웠습니다. Hcrts가 발견된 직후, 각성을 유지하는 데 있어 Hcrts의 중요한 역할이 인간을 포함한 여러 종에서 보고되었습니다.1-5]. 그 후 몇 년 동안 Hcrts가 깨어 있음을 유지하는 데 필요하고 충분하다는 증거가 확고해졌으며 현재 일반적으로 "각성 촉진" 펩타이드로 간주됩니다.6-7]. 최근 Hcrts는 각성 이외의 생리적 기능 및 행동에도 관련되어 있습니다. 이 리뷰에서 우리는 뇌 Hcrts와 그 수용체에 대한 개요를 제공하고 이러한 다양한 생리적 기능에서 Hcrts의 역할을 암시하는 최근 연구를 조사합니다. 이러한 연구를 통합하려는 시도에서 우리는 Hcrts의 두 가지 일반적인 기능이 각성과 정력 각성을 중재하는 것이라고 제안합니다.
히포크레틴
Hcrts는 1990년대 후반에 두 그룹에 의해 독립적으로 발견되었습니다.8,9]. 그들은 한 쌍의 분비된 펩티드, 하이포크레틴-1 및 하이포크레틴-2(Hcrt1 및 Hcrt2; 각각 "오렉신 A" 및 "오렉신 B"라고도 함)로 구성됩니다. 이 펩타이드는 동일한 유전적 전구체인 "preprohypocretin"(ppHcrt)에서 처리되며 뇌의 외측 시상하부 영역에서만 독점적으로 발현됩니다.8,9]. Hctrs와 그 수용체는 또한 주변부에서 발현된다.10], 하지만 이 리뷰에서는 중추신경계의 Hctrs에 초점을 맞춥니다.
Brain Hcrt 뉴런은 시상 하부, allocortex, claustrum, stria terminalis의 bed nucleus, periaqueductal gray, dorsal parabrachial nucleus 및 lateral parabrachial nucleus의 많은 핵에서 구 심성 돌기를 수신합니다.11]. Hcrt 뉴런은 GABAergic, glutamatergic 및 cholinergic 뉴런으로부터 입력을 받습니다.12]. 뿐만 아니라, 체외에서 전기생리학 연구는 여러 신경전달물질/신경조절물질이 Hcrt 뉴런(코르티코트로핀 방출 인자, 그렐린, 뉴로텐신, 바소프레신 및 옥시토신 포함)을 흥분시키거나 Hcrt 뉴런(세로토닌, 노르아드레날린, 도파민, 신경펩티드 Y 및 렙틴 포함)을 억제함을 보여줍니다.13].
차례로, Hcrt 뉴런은 noradrenergic locus coeruleus (LC), histaminergic tuberomammilary nucleus (TMN), serotoninergic raphe nuclei, dopaminergic ventral tegmental area (VTA), cholinergic pedunculopontine tegmental area (PPT) 및 laterodorsal tegmental area (LDT) 및 galaninergic ventrolateral preoptic nucleus (VLPO) [14]. Hcrt 뉴런은 또한 대뇌 피질 전체에 확산적으로 투사됩니다. Hcrts는 흥분성 펩타이드이므로 원심성 표적을 탈분극시킨다.8,9].
종합하면, 이러한 해부학적 및 전기생리학적 연구는 Hcrt 뉴런이 중추 신경계 및 주변부로부터의 다양한 항상성 신호를 통합하고 수많은 뇌 영역으로 투사하며, 많은 영역이 다른 신경 조절제를 발현하고 다양한 생리적 기능 및 행동을 조절할 수 있음을 시사합니다.그림 1).
히포크레틴 수용체
두 Hcrt 펩타이드는 두 개의 Hcrt 수용체, 하이포크레틴 수용체 1(Hcrtr-1 - "OxR1"이라고도 함) 및 2(Hcrtr-2 - "OxR2"라고도 함)에 서로 다른 친화도로 결합합니다.8,9]. Hcrt-r1은 높은 친화도로 Hcrt1에 결합하고 Hcrt2에는 100~1000배 더 낮은 친화도로 결합합니다.9,15]. Hcrt-r2는 Hcrt1과 Hcrt2 모두에 대해 높은 친화력을 가집니다(그림 2).
Hcrt 수용체는 위에서 설명한 하이포크레틴 뉴런의 전방 돌기(anterograde projection)와 일치하는 패턴으로 시냅스 후 말단에 위치합니다.피규어 1 및 and2) 2)6,8,9,14]. Hcrt-r1 mRNA는 시상 하부, LC, 대뇌 피질 및 여러 뇌간 핵 내에서 감지됩니다. 대조적으로, Hcrt-r2 mRNA는 뇌간, 복부 피개 영역 및 TMN의 콜린성 핵에서 발현될 뿐만 아니라 시상하부에서 Hcrt-r1과 중복 발현됩니다. 부분적으로 특정 길항제가 없기 때문에(박스 1), Hcrt-r1과 Hcrt-r2의 고유한 기능에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 그러나 Hcrt-r2 마우스가 아닌 Hcrt-r1 녹아웃 동물은 기면증을 나타내므로 각성 안정성에서 이 수용체의 중요한 역할을 뒷받침합니다.
박스 1
Hcrt 시스템의 약리학적 교란
수면 및 기타 신경학적 장애에서 Hcrt의 중요한 역할을 감안할 때, 많은 제약 회사는 Hcrt 시스템을 표적으로 하는 제제 개발을 시도했습니다. 생체내에서 [49]. 문헌에서 가장 자주 사용되는 Hcrt 길항제는 SB-334867이다.50]. 이 길항제는 Hcrtr-1 결합에도 영향을 미치는지 확실하지 않지만 Hcrtr-2 결합을 가역적으로 차단하는 전신 주사가 가능합니다. SB-334867은 많은 분야에서 사용되었습니다. 체외에서 Hcrt 뉴런에 대한 연구뿐만 아니라 100개 이상의 생체내에서 음식 섭취, 수면, 스트레스 및 중독을 포함한 많은 행동에서 Hcrts의 역할을 설명하는 연구.
최신 Hcrt 수용체 길항제, ACT-078573("Almorexant") [51]는 경구로 투여할 수 있고 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과하며 두 Hcrt 수용체를 높은 친화력으로 가역적으로 차단합니다. 아마도 더 중요한 것은 예비 시험에서 이 화합물이 탈력 발작을 일으키지 않아(두 Hcrt 수용체 모두에 대한 효율적인 길항제에서 예측할 수 있음에도 불구하고) 불면증 치료에 대한 흥미진진한 전망이 된다는 것입니다. 따라서 ACT-078573은 실험실 벤치와 클리닉 모두에서 향후 많은 연구의 대상이 될 가능성이 높습니다.
현재 사용할 수 있는 강력한 Hcrt 작용제가 없습니다. 생체내에서 두 개의 Hcrt 펩타이드 자체를 제외하고. 동물 연구에서 이러한 펩타이드는 종종 별개의 뇌 영역에 직접 미세 주입되거나 뇌의 심실 시스템에 뇌실내 주입됩니다. 그러나 인간과 동물에서 Hcrt 펩타이드는 전신 주사 시 상대적으로 효과가 없다.52]. 따라서 기면증 또는 탈력 발작 증상은 다른 뇌 각성 시스템을 대상으로 하는 화합물을 사용하여 가장 자주 치료됩니다. 예를 들어 Modafinil은 기면증 및 기타 수면 장애 치료에 대해 FDA의 승인을 받았습니다. 이 각성 촉진 화합물은 아마도 도파민 수송체를 억제하지만 정확한 작용 메커니즘은 알려져 있지 않습니다.52].
음식 섭취, 보상 처리, 스트레스, 경계 및 우울증에서 Hcrt 시스템의 새로 발견된 역할을 고려할 때 Hcrt 시스템의 조작이 비만, 약물 중독, 불안, 주의력 결핍 장애 또는 우울증. 위에서 설명한 새롭고 개선된 Hcrt 수용체 길항제의 개발을 고려할 때 이러한 잠재적인 치료 옵션 중 적어도 일부는 이제 실현 가능합니다.
각성 안정성에서 히포크레틴의 중요한 역할
광범위한 증거는 Hcrts가 깨어 있음을 촉진하고 유지한다는 것을 보여줍니다.6-7,13]. 주요 증거는 Hcrt 시스템의 손상이 생쥐, 개 및 인간에서 수면 장애 기면증을 유발한다는 원래 발견에서 비롯됩니다.1-5]. 대부분의 인간 기면병 환자는 뇌척수액에서 Hcrt 수준이 감소했으며, 사후 분석에서 인간 기면병 뇌에서 Hcrt 뉴런의 감소가 밝혀졌습니다.4,5]. 흥미롭게도 Hcrt 시스템은 전신 마취에서 정상적인 응급 상황에도 필요합니다.16]. Hcrt1 및/또는 Hcrt2의 뇌실내(icv) 주입은 깨어있는 시간을 증가시키고 다양한 척추동물 종에서 서파 및 REM 수면에 소요되는 시간을 감소시킵니다.17-18]. 또한 광활성화 양이온 채널인 channelrhodopsin-2를 사용하여 Hcrt 뉴런을 인공적으로 자극하면 서파수면과 REM 수면 모두에서 수면에서 각성 상태로 전환될 확률이 증가합니다.19]. 따라서 이제 Hcrts가 각성을 유지하는 데 필요하고 충분하다는 확실한 증거가 있습니다.
하이포크레틴 시스템의 다른 잠재적 기능
Hcrts는 각성을 유지하는 것 이외의 많은 생리적 기능과 관련이 있습니다. 예를 들어, Hcrts의 대체 이름인 "orexins"는 Hcrts의 icv 주입이 설치류의 음식 섭취를 증가시켰기 때문에 지정되었습니다.9]. 이러한 결과는 이제 Hcrts의 후류 촉진 효과의 간접적인 효과로 간주되지만 여전히 활발한 조사 영역입니다. 아치형 핵에 Hcrts를 미세 주입하면 식욕 부진 GABAergic 뉴런을 자극하고 식욕 부진 POMC 발현 뉴런을 억제합니다. Hcrts는 또한 확립된 포만 중추인 복내측 시상하부의 뉴런을 억제합니다.20]. 따라서 Hcrts는 시상 하부의 중요한 에너지 항상성 영역에서 포만감 호르몬인 렙틴과 상호 작용합니다.
최근 Hcrts의 흥미로운 역할은 보상 추구와 중독에서 확립되었습니다. Hcrt 뉴런의 활성화는 약물 및 음식 보상과 관련된 단서와 관련이 있습니다. Hcrt 뉴런의 자극 또는 Hcrt1을 VTA 또는 심실에 미세 주입하면 이전에 소멸된 약물 탐색 행동이 복원되며 이러한 효과는 Hcrt-1 길항제에 의해 차단됩니다.21,22]. 이러한 중대한 연구는 Hcrts가 보상 처리를 조절한다는 것을 반복적으로 확인하는 빠르게 성장하는 연구를 촉발시켰습니다.23].
각성/각성을 증가시키는 자극은 또한 종종 스트레스와 불안을 증가시킵니다. 따라서 각성을 촉진하는 Hcrts의 능력은 이러한 펩타이드가 스트레스의 행동 및 생리학적 특징을 증가시키는 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 이 가설을 뒷받침하기 위해 Hcrt1의 icv 주입은 많은 스트레스 관련 행동을 유도합니다.17,24]. 증가된 Hcrt 활동은 또한 평균 동맥 혈압, 심박수, 산소 소모량 및 체온 상승과 같은 다양한 스트레스 관련 자율 신경 과정과 관련이 있습니다.25-27]. 더욱이, Hcrt 섬유는 뇌실주위 핵(PVN) 내의 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 뉴런으로 투사됩니다.28-29], 스트레스에 대한 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 유기체 반응을 활성화하는 뉴런. Hcrt1의 목욕 적용은 이러한 CRF 세포에서 탈분극 및 증가된 스파이크 빈도를 유도합니다.28]. 이 증거는 Hcrts가 중앙 CRF 시스템과 상호 작용하여 HPA 축 및 기타 스트레스 관련 프로세스를 활성화할 수 있음을 시사합니다.
음식 섭취, 중독 및 스트레스 외에도 Hcrts는 설치류 주의력 모델과 관련이 있습니다.30] 및 남성의 성적 행동 [31]. Hcrts는 또한 파킨슨병의 증상에 역할을 하는 것으로 가정되었습니다.32], 정신 분열증 [33-34], 우울증 [35-36]. 요컨대, Hcrt 시스템에 대한 연구는 Hcrt가 수면 및 각성에 관여한다는 초기 발견을 훨씬 뛰어넘어 진행되었습니다. 이러한 연구는 다음과 같은 질문을 던집니다. Hcrts는 각성에서 음식 섭취, 중독, 스트레스, 경계, 심지어 성적 행동에 이르기까지 다양한 행동 무기고에서 어떻게 역할을 할 수 있습니까? 아래에서 이 질문에 대한 예비 답변을 제공합니다.
하이포크레틴: 각성 및 알로스타시스 조절제
깨어 있음을 촉진하는 히포크레틴 시스템의 역할은 종종 "각성"의 역할로 설명됩니다. 일반화된 각성은 증가된 운동 활동과 감각 및 정서적으로 현저한 자극에 대한 반응성 증가로 표시됩니다.37-40]. 그러나 덜 자주 강조되는 것은 각성 시스템이 경계, 불안 및 많은 정신 질환의 증상과 같은 수면/각성 주기를 조절하는 것 이상에 관여한다는 것입니다.41]. 중요한 것은 수질과 뇌교의 망상 형성, 중뇌, 뇌실주위핵, 등내측핵, 외측 시상하부 핵을 포함하여 일반화된 각성과 관련된 뇌 구조입니다.42], Hcrt 뉴런에서 프로젝션을 수신합니다. 우리는 Hcrts가 이 각성 네트워크를 조절할 수 있다면 이 네트워크에 의해 조율된 행동도 조절할 수 있을 것이라고 제안합니다. 수면 영역 밖에서 연구된 그러한 행동에서 각성이 수행하는 것으로 알려진 역할을 이해함으로써 연구자들은 비수면 행동에서 Hcrts의 기능에 대해 점점 더 새롭고 구체적인 가설을 세울 수 있습니다. 예를 들어, Hcrts가 쥐의 우울증 모델에서 행동을 조절한다는 최근 보고[35-36[43].
Hctrs는 배고픔, 불안 또는 성욕과 같은 기본적인 항상성 압력을 조절하기 위해 각성이 필요할 때 가장 큰 영향을 미치는 것으로 보입니다. 따라서 우리는 Hcrts가 allostasis에 특히 중요하다고 제안합니다. 항상성과는 대조적으로, 항상성은 정상 범위 밖의 수준에서 안정성을 유지하고 인식되고 예상되는 환경 요구에 맞게 내부 환경을 변화시킴으로써 달성됩니다.44,45]. 예를 들어 칼로리 제한이 스트레스와 우울증에 미치는 영향을 테스트하는 최근 연구를 고려하십시오.46]. 스트레스와 우울증을 연결하는 작업은 preprohypocretin 녹아웃 마우스와 Hcrt 신경 절제 마우스가 급성 및 만성 스트레스 요인에 대한 스트레스 반응 감소를 나타냄을 보여줍니다.47]. 그러나 일부 스트레스 반응은 강제 수영 테스트로 인한 급성 스트레스와 만성적인 사회적 패배로 인한 만성 스트레스 모두에 대해 보존됩니다. 이 스트레스는 우울증의 증상을 유발합니다.46]. 흥미롭게도 정압 하에서 Hcrts는 실제로 스트레스로 인한 우울 증상을 억제하여 뇌 각성의 "항상성" 조절을 회복할 수 있습니다. 칼로리 제한 마우스는 강제 수영 테스트에서 더 잘 수행하고(움직이지 않는 데 걸리는 대기 시간이 길고 총 부동성이 적음) 광고 무제한-먹이 쥐. Hcrt null 마우스는 이러한 칼로리 제한 혜택 중 어느 것도 보여주지 않습니다. 또한, 칼로리 제한에 의해 유도된 c-Fos 양성 Hcrt 뉴런의 수는 사회적 상호작용 테스트의 개선과 강한 상관관계가 있습니다.46]. 이것은 Hcrt 뉴런이 동물이 만성 스트레스에 의해 유발된 부적응 우울 증상을 극복할 수 있도록 하는 칼로리 제한에 대한 알로스테틱 일반화 스트레스 반응을 중재함을 시사합니다. 유사하게 Hcrts가 정상적인 조건에서 반드시 음식 섭취를 자극하지는 않지만 칼로리 제한 상황에서 Hcrts는 음식 예상 행동의 적응 증가에 필요합니다.48]. 이 연구는 Hcrt 뉴런이 행동의 정력적 변화를 중재한다는 것을 보여줍니다. 이 경우 동물이 깨어 있고 제한된 시간 동안 음식을 얻도록 동기를 부여합니다. 다양한 유형의 환경 문제에서 Hcrts의 기능을 이해하려면 더 많은 연구가 필요하지만, 이러한 예는 항상성과 항상성에서 Hctrs의 역할을 이해할 때만 Hcrts의 생리적 기능이 완전히 밝혀지는 방법을 보여줍니다.
결론
그들의 발견 이후 XNUMX년 동안 우리는 뇌 Hcrt 시스템에 대해 많은 것을 배웠습니다. 사실, 각성을 촉진하는 Hcrts의 역할은 논쟁의 여지가 없습니다. 이 검토는 다른 행동에서도 Hcrts의 일반적인 역할에 대해 생각하기 위한 프레임워크를 제안합니다. Hcrt의 정확한 기능을 밝히기 위해서는 더 많은 연구가 필요하지만 아마도 Hcrt 시스템의 역할은 유기체의 항상성과 항상성의 맥락에서만 충분히 평가될 것입니다. 정교한 새로운 이미징 및 광유전학 기술을 통해 향후 XNUMX년 동안 이 매혹적인 뇌 각성 시스템에 대한 이해가 계속해서 발전할 것입니다.
박스 2
히포크레틴 시스템에 대한 미해결 질문
- Hcrt 핵 내에 기능적 세분화가 있습니까? Hcrt 뉴런에는 적어도 두 개의 분리된 기능적 집단이 있다고 제안되었습니다. 즉, 음식 섭취와 중독에 역할을 하는 측면 집단과 각성과 스트레스에 역할을 하는 중간 집단이 있습니다.53]. 이 가설을 테스트하려면 향후 연구가 필요합니다.
- 두 개의 Hcrt 수용체가 서로 다른 생리적 기능과 행동을 차등적으로 조절합니까? 둘 다 행동을 조절하는 데 필요합니까, 아니면 단일 수용체로 충분합니까?
- Hcrt 매개 각성을 유도하기 위해 어떤 정압이 필요하거나 충분합니까? 환경 압력이 Hcrt 시스템의 활성화로 어떻게 해석됩니까?
감사의
MEC와 JSB는 National Science Foundation의 대학원 연구 펠로우쉽 어워드에서 지원됩니다. MEC는 또한 국립 보건원(National Institutes of Health)의 국립 연구 서비스 상(National Research Service Award)에 의해 지원됩니다. LdL은 국립 약물 남용 연구소, DARPA 및 NARSAD의 보조금으로 지원됩니다.
참고자료
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