시상 하부의 방실 핵은 자연적인 보상과 약물 남용에 의해 모집됩니다 : 마약 탐색 행동 (2014)에서 시상 핵에서 orexin / hypocretin 신호 전달의 중추적 역할에 대한 최근 증거

Front Behav Neurosci. 2014; 8 : 117.

온라인 2014 Apr 3 게시. doi :  10.3389 / fnbeh.2014.00117

PMCID : PMC3982054

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추상

약물 중독의 성공적인 치료를위한 주요 도전은 재발에 대한 오래 지속되는 감수성 및 금욕 동안 약물 섭취를 재개하도록 강요에 연루된 여러 과정이다. 최근, 오렉신 / 하이포크 레틴 (Orx / Hcrt) 시스템은 약물을 찾는 행동에서 역할을하는 것으로 나타났습니다. Orx / Hcrt 시스템은 급식, 에너지 대사 및 각성을 포함한 광범위한 생리 학적 과정을 조절합니다. 또한 남용 약물에 의해 모집되는 것으로 나타났습니다. Orx / Hcrt 뉴런은 주로 시상 하부 시상 하부에 위치하여 시상 (PVT)의 뇌실 핵으로 투사되는데,이 정보는 정보를 처리 한 다음 중배엽 보상 및 고발 성 스트레스 시스템을 조절하는“웨이 스테이션”으로 식별됩니다. . "약물 중독 회로"의 일부인 것으로 생각되지는 않지만, 최근의 증거는 PVT가 일반적으로 보상 기능의 조절 및 특히 약물 지향적 행동에 관여한다는 것을 나타낸다. 증거는 일반적으로 보상 기능의 조절 및 특히 약물 지향 행동에서 PVT에서 Orx / Hcrt 전송의 역할을 나타냅니다. 한 가지 가설은 반복 된 약물 노출 후 Orx / Hcrt 시스템이 약물의 효과를 매개하는 데 우선적 인 역할을한다는 것입니다. vs. 자연적인 보상. 현재의 검토는 남용 약물, 특히 Orx / Hcrt-PVT 신경 전달에 의한 PVT의 부적응 모집을 제안하는 최근의 발견을 논의합니다.

키워드 : 시상, 오렉신 / 하이포크 레틴의 뇌실 핵, 약물 중독, 약물 추구 행동, 자연 보상

개요

약물 중독은 지속적인 약물 찾기 및 약물 복용 행동 (O'Brien 및 McLellan, 1996; 레시 너, 1997; 오브라이언 (O'Brien) 등 1998; 맥 렐란 (McLellan) 등 2000). 중독의 만성 재발 특성 및 재발 예방을위한 약리학 적 치료 표적의 확인의 기초가되는 신경 생물학적 메커니즘의 설명은 중독 연구에서 중심 이슈로 떠오르고있다.

중독의 강박 행동 특성을 조절하는 뉴런 기질을 명확히하기 위해 여러 연구가 이루어졌다. 재발 (약물 탐색)-유사 행동에 관여하는 것으로 확인 된 뇌 영역은 내측 전전두엽 피질, 기저 측 편도, 편도의 중심핵, 선 조종의 상핵, 해마, 핵 축적 및 등지 층 (에버릿)을 포함한다. et al., 2001; 맥팔랜드와 칼리 바스, 2001; 카디널 등 2002; 골드 스타 인과 볼 코우, 2002; 이토 등, 2002; 만나다, 2002; Kalivas 및 Volkow, 2005; 와이즈, 2005; 벨린과 에버릿, 2008; Steketee와 Kalivas, 2011). 최근에, 시상이 중독의 신경 회로에 포함될 수 있다는 새로운 증거가 제시되었다. 실제로, 이는 배쪽 선조체와 등쪽 선조 사이의 중요한 핵심 릴레이로 간주되며 강박 적 약물 추구 행동의 발달에 기여할 수 있습니다 (Pierce and Vanderschuren, 2010).

시상의 핵 중에서 시상 (PVT)의 뇌실 주위 핵은 중추적 인 신경 해부학 적 위치를 가지며, 따라서 약물을 찾는 행동에 연루된 구조에 영향을 미친다 (Moga et al., 1995; 범퍼와 도이치, 1998; Van der Werf et al., 2002). 이 검토에 주목할만한 것은 PVT의 시상 하부 오렉신 / 하이포크 레틴 (Orx / Hcrt) 신경 분포이다. Orx / Hcrt 펩티드는이 시상 핵의 모든 영역에 위치한 섬유에서 발견되는 반면, 비교적 중간 정도의 섬유 밀도는 인접한 중간 선 및 층내 시상 핵에서 발견됩니다 (Kirouac et al., 2005). 강력한 증거가 깨어있는 상태의 각성 및 유지에있어 Orx / Hcrt의 역할을 보여 주지만 (de Lecea, 2012), 추가 증거는 일반적인 보상 처리 및 특히 약물 남용에서 중요하고 구체적인 역할을 뒷받침합니다 (검토를 위해 Mahler et al., 2012).

일반적인 보상 처리를 언급 할 때 고려해야 할 중요한 사항은“정상적인”식욕 행동과 관련된 신경 신호를 차별화하는 것입니다. vs. 약물 지향 행동. 하나의 가능성은 약물 추구 및 약물 복용 행동의 제어를 매개하는 신경 회로가 약물에 의해보다 강력하게 활성화되고 중독 관련 과정에 특이 적이 지 않은 일반적인 동기 부여 뉴런 기질 일 수 있다는 것이다. 자연적인 보상에 대한 반응을 "정상적으로"제어하는 약물-유도 된 뉴런 활성화는 새로운 동기 부여 상태를 만들거나 약물 지향적 행동에 대한 자연적인 보상에 대한 반응을 일반적으로 제어하는 ​​신호 전달을 리디렉션 할 수 있습니다 (Kelley and Berridge, 2002). 이 검토의 목표는 강박 약물 추구의 원인에 새로운 신경 전달 시스템으로 남용 약물, 특히 Orx / Hcrt-PVT 전파에 의한 PVT의 부적응 모집을 제안하는 최근의 발견을 요약하는 것입니다.

PVT

PVT는 세 번째 심실의 등쪽 측면에 인접 해 있습니다. PVT는 등쪽 미드 라인 시상 핵의 일부이며 각성,주의 및 인식과 관련된 기능에서 중요한 역할을한다 (Bentivoglio et al., 1991; Groenewegen과 Berendse, 1994; Van der Werf et al., 2002). 중간 선 및 층내 시상 핵이 비 차별적 통각 수용 입력 (Berendse 및 Groenewegen, 1991), 이들 핵의 각 구성원이 피질과 선조체의 기능적으로 별개의 영역을 자극한다는 것이 잘 알려져있다 (Groenewegen and Berendse, 1994; Van der Werf et al., 2002; 스미스 (Smith) 등, 2004).

신경 해부학 적 연구에 따르면 PVT는 각성 및 자율 신경계 기능 (Cornwall 및 Phillipson, 1988b; 첸과 수 1990; Ruggiero et al., 1998; 크로우 트와 로이, 2000; Krout et al., 2002; Hsu와 가격, 2009). 또한 PVT는 전전두엽 피질과 핵 축적 (Berendse와 Groenewegen, 1990; Su와 Bentivoglio, 1990; Brog et al., 1993; 프리드먼과 캐셀, 1994; Moga et al., 1995; 범퍼와 도이치, 1998; 오타케와 나카무라 1998; 파슨스 (Parsons) 등, 2007; 리와 키루 아크, 2008; 베르테 스와 후버, 2008; Hsu와 가격, 2009),이 시상 구조를 보상과 동기 부여에 관련된 코르티코-스트 리아 메커니즘에 영향을주는 독특한 위치에 둔다 (Pennartz et al., 1994; 카디널 등 2002; Walker 등 2003).

PVT는 시상 하부, 아치형, 등쪽 및 복강 내 핵, 시신경 및 측면 시상 하부를 포함한 시상 하부의 여러 영역에서 크고 뚜렷한 입력을받습니다 (Cornwall 및 Phillipson, 1988a; 첸과 수 1990; 노박 등 2000a; 펭과 벤 티모 글 리오, 2004; Kirouac et al., 2005, 2006; 오타케, 2005; Hsu와 가격, 2009), 동기 행동 표현을위한 중요한 구조 (Swanson, 2000). 놀랍게도, PVT는 Orx / Hcrt 시상 하부 뉴런의 표적이다 (Kirouac et al., 2005), 시상 하부와 대뇌 피질-측면 돌기 사이의 경계면으로 작용하여 에너지 균형, 각성 및 식품 보상의 통합에 필수적인 것으로 나타났다 (예를 들어 Kelley et al., 2005).

PVT의 뉴런 활성화를 조사한 실험은이 뇌 영역이 각성 기간 동안 또는 스트레스에 의해 모집되는 것을 일관되게 보여 주었다 (Peng et al., 1995; 바트 나가르와 달만, 1998; 노박과 누네즈, 1998; 범퍼와 도이치, 1999; 노박 등 2000b; 오타케 (Otake) 등 2002). PVT는 또한 만성 스트레스, 음식 소비 및 에너지 균형에 대한 음식 섭취 및 시상 하부 뇌하수체-부신 활동의 규제와 관련이있다 (Bhatnagar and Dallman, 1998, 1999; Jaferi et al., 2003). 중독의 신경 회로에 처음에는 포함되지 않았지만, 최근의 증거는 약물 지향적 행동의 조절에서 PVT를 암시한다. 실제로, PVT는 핵 축적, 편도체, 선조 종말의 상핵, 전전두엽 피질과 같은 약물을 찾는 행동의 제어에 연루된 뇌 영역으로 투영된다 (Moga et al., 1995; 범퍼와 도이치, 1998; Van der Werf et al., 2002). 중요하게는, 초기 발견은 에탄올 탐색 동안 PVT의 선택적 활성화를 입증 하였다 (Dayas et al., 2008; Hamlin et al., 2009), 최근의 증거는 코카인 탐색 중에 자연 보상 (예를 들어, 맛이 좋은 기존 강화제) 탐색 중에는 발생하지 않는 PVT의 강력하고 선택적인 활성화를 보여 주었다 (Martin-Fardon et al., 2013). 위에서 언급 한 여러 기능 중이 검토에서는 약물에 PVT가 관여하는 것에 대해 설명합니다. vs. 자연적인 보상 추구 행동 (비 약품 관리). 이 검토에서는“기존 강화제”또는“자연 보상”이라는 용어를 사용하여 약물의 비교 제어 역할을하는 비 약물 상태 (일반적으로 감미롭고 맛좋은 솔루션)를 느슨하게 정의합니다.

Orx / Hcrt 시스템

hypoxtin (Hcrt-1 및 Hcrt-2)으로도 알려진 Orx / Hcrt 펩타이드, orexin A 및 B (Orx-A 및 Orx-B)는 등쪽 결절 시상 하핵의 뉴런에서 독점적으로 발현되는 뉴로 펩티드입니다 : 측면 시상 하부, 복막 핵 및 등측 시상 하부 (de Lecea et al., 1998; 사쿠라이 등 1998b). Orx-A / Hcrt-1 및 Orx-B / Hcrt-2는 일반적인 단백 분해 처리를 통해 일반적인 단일 전구체 폴리펩티드 인 전 프로 오렉신의 산물입니다 (de Lecea et al., 1998). 이들 펩티드는 서열 유사성을 공유하고 Hcrt-r1 및 Hcrt-r2의 두 수용체에 대한 리간드이다. Hcrt-r1는 20-30 nM 친화력으로 Orx-A에 결합하지만 Orx-B에 대한 친화력은 훨씬 낮습니다 (10-1000- 폴드 낮음). 반면 Hcrt-r2는 유사성 (40 nM 범위; Sakurai)으로 두 펩티드에 결합합니다. et al., 1998a; Ammoun et al., 2003; 사기와 윈로, 2011). 많은 연구에 따르면 Orx / Hcrt 수용체는 G- 단백질에 결합되어 있습니다. 그러나, 이들 수용체의 G- 커플 링은 명확하지 않지만, Hcrt-r1 및 Hcrt-r2 둘 모두가 G를내가 / O를, Gs 그리고 Gq 가족 G- 단백질 (Gotter et al., 2012; 쿠 코넨, 2013).

Orx / Hcrt 뉴런은 수많은 뇌 영역에서 입력을 받고 전체 뇌에 투영하여 여러 뉴런 회로에 영향을 미칩니다 (Peyron et al., 1998; 날짜 등 1999; Nambu et al., 1999). 밀집한 Orx / Hcrt 터미널은 대뇌 피질, 후각 구근, 해마, 편도, 기저 전두, 시상 하부, 결핵, 핵, PVT, 시상 하부의 아치 핵 및 뇌간에서 발견 될 수 있습니다 (Peyron et al., 1998; 날짜 등 1999; Nambu et al., 1999). Orx / Hcrt 뉴런은 내측 전전두엽 피질, 핵 어큐 벤스 쉘, 편도, 선조 종말의 핵, 시상 하부의 아 치핵 및 시신경 영역으로부터 투영을받습니다 (Sakurai et al., 2005). Hcrt-rs와 관련하여, Hcrt-r1 및 Hcrt-r2 mRNA의 제한된 중첩 분포가 나타 났으며, Hcrt-r1 및 Hcrt-r2 사이의 기능적 차이가있다 (Trivedi et al., 1998; Lu 등 2000; 마커스 등 2001; 검토를 위해 Aston-Jones et al., 2010), 각각의 수용체 아형에 대해 상이한 생리 학적 역할을 제안 함.

그것의 연결 때문에, Orx / Hcrt 시스템은 다수의 생리 기능에 관여합니다. Orx / Hcrt 시스템은 수유, 각성, 수면 / 각성 상태, 스트레스 반응, 에너지 항상성 및 보상에 대한 규제와 밀접한 관련이 있습니다 (검토는 Tsujino and Sakurai, 2013). 이 검토에서 특히 중요한 증거는 약물 중독에서 Orx / Hcrt 시스템에 대한 중요하고 구체적인 역할을 뒷받침합니다 (검토는 Mahler et al., 2012), 구체적으로 시상 하부에 위치한 Orx / Hcrt 뉴런 (Harris et al., 2005). 특히, 이들 뉴런은 PVT, 핵 축적 쉘, 복부 팔지 개, 복부 테그먼트 영역, 편도의 중심 핵 및 선 조종의 상핵에 투영된다 (Peyron et al., 1998; 발도 (Baldo) 등, 2003; Winsky-Sommerer 등 2004). 수유 행동의 규제에 원래 관련되어 있음 (Sakurai et al., 1998a; Edwards 등 1999; 헤인즈 등 2000, 2002), 이들 뉴런은 보상 기능에서 조절 역할을하며 약물 관련 행동에 특별한 기여를한다 (Harris et al., 2005).

Orx / Hcrt 시스템은 남용 약물의 행동 효과에 영향을 미칩니다

Orx / Hcrt는 약물의 가용성에 따라 조절되는 자극의 동기 부여 효과를 높이고, 약물을 찾는 동기를 높이며, 남용 약물의 강화 작용을 증가시키는 것으로보고되었습니다.

실제로, Orx-A의 복부 내 공간 영역 미세 주입은 Hcrt-r1 길항제의 투여 동안 모르핀-유도 조건부 환경 설정 (CPP)의 재생을 생성한다 N-(2- 메틸 -6- 벤조 옥사 졸릴)-N'-1,5-n- 아프 티 리딘 -4- 일 우레아 (SB334867)는 모르핀-유도 CPP의 발현을 약화시킨다 (Harris et al., 2005). CPP의 발현에서 Orx / Hcrt의 역할과 일치하여, 체계적으로 주사 될 때, Hcrt-r1 길항제 SB334867 및 5- 브로 모-N- [(2S,5S) -1- (3- 플루오로 -2- 메 톡시 벤조일) -5- 메틸 피 페리 딘 -2- 일] 메틸-피리딘 -2- 아민 (GSK1059865)은 코카인 및 암페타민 유발 CPP의 발현을 감소시킵니다 (Gozzi et al., 2011; 허치슨 (Hutcheson) 등 2011; 사르 토르와 애스턴 존스, 2012), 코카인과 암페타민의 보람 효과에서 Hcrt-r1의 두드러진 역할을 제안합니다. 흥미롭게도, Hcrt-r2의 참여는 최근 에탄올의 일부 행동 효과에서 설명되었습니다. (2- 디 브로 모-페닐) -2,4-([3를 사용한 Hcrt-r4의 봉쇄S,5S] -2,2- 디메틸 -4- 페닐-[1,3] 디 옥산 -5- 일)-우레아 (JNJ-10397049)는 에탄올-유도 CPP의 획득, 발현 및 복원을 감소시키는 것으로보고되었다 (Shoblock et al., 2011), Hcrt-r2가 주로 에탄올의 보전 효과에 관여 할 수 있음을 시사합니다.

Orx / Hcrt는 또한 정신 자극제-유도 운동 감작에 중요한 역할을하는 것으로 설명되었다. 말초 또는 복부 Tegmental 영역에 주사 된 SB334867는 코카인 감작의 획득을 차단하고, 복부 Tegmental 영역의 도파민 뉴런에서 코카인에 의해 유발 된 흥분 전류의 전위를 길항했습니다 (Borgland et al., 2006), 암페타민 감작의 발현을 차단 함 (Quarta et al., 2010). 또한, 이중 Hcrt-r1 / Hcrt-r-2 길항제 N- 비 페닐 -2- 일 -1-[[((1- 메틸 -1H- 벤즈 이미 다졸 -2- 일) 설파 닐] 아세틸] -1- 프롤린 아미드는 유사하게 발현을 차단 하였다 만성 암페타민 후 복부 Tegmental 영역에서 암페타민 감작 및 가소성 관련 유전자 발현의 변화 (Winrow et al., 2010).

Orx / Hcrt는 또한 약물 복용 동기 조절에 참여하는 것으로보고되었습니다. 복부 Tegmental 영역에 주입되면 Orx-A / Hcrt-1는 점진적인 강화 일정으로 코카인자가 관리의 중단 점을 증가시킵니다 (España et al., 2011). SB1로 Hcrt-r334867를 길항하면 코카인을자가 투여하는 동기가 줄어들고, 복부 테그먼트 영역에 주사 될 때 핵 축적에있는 도파민 성 신호의 코카인 유발 향상을 약화시킵니다 (España et al., 2010). 또한, Hcrt-r1의 봉쇄는 니코틴을 감소시킨다 (Hollander et al., 2008) 및 헤로인 (Smith 및 Aston-Jones, 2012)자가 투여, 및 Hcrt-r1 또는 Hcrt-r2 길항 작용은 자당자가 투여를 방해하지 않으면 서 에탄올자가 투여를 감소시킨다 (Lawrence et al., 2006; Shoblock et al., 2011; Brown et al., 2013). 마지막으로, 최근의 발견은 Hcrt-r2 길항 작용이 강박 적 헤로인자가 투여를 감소 시킨다는 것을 보여 주었다 (Schmeichel et al., 2013).

Orx / Hcrt는 스트레스 또는 약물 관련 환경 자극에 의해 유발되는 약물 추구 행동에서 중요한 역할을합니다. Orx-A / Hcrt-1의 뇌내 뇌실 (ICV) 주사는 두개 내 자기 자극 (ICSS) 역치를 증가시키고 코카인 및 니코틴 탐색을 회복시킨다 (Boutrel et al., 2005; Plaza-Zabala 등 2010). 또한, Hcrt-r1의 봉쇄는 코카인, 에탄올 및 헤로인 탐색의 신호 및 스트레스 유발 복원을 방지합니다 (Boutrel et al., 2005; 로렌스 등 2006; Richards 등 2008; 스미스 (Smith) 등, 2010; Jupp et al., 2011b; 스미스와 애스턴 존스, 2012; 마틴 파든과 바이스, 2014a,b).

Orx / Hcrt 시스템은 또한 약물 철수에 중요한 역할을하는 것으로 나타났습니다. SB334867는 니코틴과 모르핀 철수의 체세포 징후를 약화시킵니다 (Sharf et al., 2008; Plaza-Zabala 등 2012) 및 Orx / Hcrt 뉴런은 급성 니코틴 투여 후 및 니코틴 동안 활성화된다 (Pasumarthi et al., 2006; Plaza-Zabala 등 2012) 및 모르핀 (Georgescu et al., 2003) 철수. 일부 연구는 혈액 Orx / Hcrt 수준과 인간의 알코올 금단 증상 사이에 상관 관계가 있음을 시사합니다 (Bayerlein et al., 2011; von der Goltz et al., 2011), Orx / Hcrt 시스템이 동물 및 인간의 약물 의존 및 철수와 관련된 행동 변화에 중요하다는 가설을 뒷받침합니다.

약물 중독에서 시상 하부에서 Orx / Hcrt 뉴런의 중심적인 역할이 존재한다 (Harris et al., 2005). 측면 시상 하부의 Orx / Hcrt 뉴런은 코카인, 에탄올, 모르핀 및 음식과 관련된 자극에 의해 활성화됩니다 (Harris et al., 2005; Dayas et al., 2008; Martin-Fardon et al., 2010; Jupp et al., 2011b), 시상 하부에서의 Orx / Hcrt 미세 주사는 자발적 에탄올 섭취를 증가시킨다 (Schneider et al., 2007). 음식, 모르핀 및 코카인에 의해 유도 된 CPP의 발현은 시상 하부 Orx / Hcrt 뉴런의 활성화와 관련이있다 (Harris et al., 2005). 흥미롭게도 코카인으로 유도 된 CPP는 시상 하부에서 Orx / Hcrt mRNA 발현의 감소와 관련이 있는데, 이는 코카인에 의해 유도 된 강한 뉴런 활성화에 따른 보상 피드백의 일부 형태를 시사한다 (Zhou et al., 2008).

행동 및 기능적 증거는 에탄올 및 기타 남용 약물의 신경 행동 및 동기 부여 효과에서 Orx / Hcrt 신호 전달의 역할을 나타냅니다 (Borgland et al., 2006; 본치와 보 그랜드, 2009; 톰슨과 보글 랜드, 2011). 중요하게도, Orx / Hcrt는 원래 사료 공급을 조절하는 것으로보고 된 시상 하부 신경 펩티드이다 (Sakurai et al., 1998a). SB1에 의한 Hcrt-r334867의 봉쇄는 음식 섭취를 줄입니다 (Haynes et al., 2000; Rodgers 등 2001; Ishii 등 2005), Orx / Hcrt 시스템은 맛이 좋은 음식 섭취를 조절하는 데 채용 된 것으로 보입니다 (Nair et al., 2008; Borgland et al., 2009; Choi 등, 2010).

Orx / Hcrt 시스템은 (자연적인) 보상 기능을 조절하는 것으로 잘 알려져 있지만, 위에서 언급 한 결과는 Orx / Hcrt 시스템이 남용 약물의 신경 행동 및 동기 부여 효과에 중요한 역할을한다는 것을 나타냅니다. 최근의 연구에 따르면, Orx / Hcrt 시스템은 비 약물 강화제보다 약물 남용에 더 강하게 관여하는 것으로 나타났습니다. 예를 들어, Hcrt-r1 또는 Hcrt-r2 봉쇄는 자당 섭취보다 에탄올 자체 투여를 줄이는 데 더 효과적입니다 (Shoblock et al., 2011; Jupp et al., 2011a; Brown et al., 2013). 또한, 코카인, 에탄올 및 통상적 인 강화제로 조절 된 자극이 동일한 수준의 회복, Hcrt-r1의 약리학 적 조작을 코카인 또는 에탄올 관련 자극에 의해 유도 된 선택적으로 역전 된 회복 된 상태로 유도하는 조건부 회복 동물 재발 동물 모델을 사용하지만 기존의 강화제 (Martin-Fardon 및 Weiss)와 동일한 자극에 영향을 미치지 않았습니다. 2009, 2014a,b; Martin-Fardon et al., 2010).

PVT는 약물을 찾는 행동에 기여합니다

PVT는 측상 시상 하부와 배쪽과 등쪽 선조 사이에 Orx / Hcrt- 코딩 된 보상 관련 통신을 차단하는 핵심 릴레이로 제안되었습니다 (Kelley et al., 2005). 이 시상 하부-시상-스트 리아 신경 회로는 중앙 동기 상태를 연장하고 즉각적인 에너지 요구를 충족시키는 것 이상으로 먹이를 장려하여 미래의 식량 부족을위한 에너지 매장량을 창출하도록 발전했을 수있다 (Kelley et al., 2005). 남용 약물에 의한이 시스템의 부적응 적 모집은 과도한 약물-지향적 행동에 대한 기능을 "기울"수 있으며, 이는 행동과 반대되는 약물-행동 행동에 대한 길항제 간섭에 대한 Orx / Hcrt 시스템의 증가 된 민감성을 설명 할 수 있다는 가설을 세웠다. 자연스러운 보상을 지향합니다.

많은 증거는 특히 약물 자체의 이용 가능성에 따라 조절되는 자극에 의해 유발되는 약물 추구 행동의 회복에 PVT의 관여를지지한다. 예를 들어, 알코올 추구의 맥락 또는 큐 유발 복직은 상당한 PVT 모집과 관련이있다 (Wedzony et al., 2003; Dayas et al., 2008; 페리와 맥 날리 2013). 또한, PVT의 불 활성화는 에탄올 추구의 맥락-유도 복원을 방지한다 (Hamlin et al., 2009; Marchant et al., 2010), 코카인 원동력 복원 (James et al., 2010), 코카인 감작 (Young and Deutch, 1998) 및 코카인-유도 CPP의 발현 (Browning et al., 2014). 또한, PVT 뉴런은 코카인 쌍에 재 노출함으로써 활성화된다 (Brown et al., 1992; 프랭클린과 드루 한, 2000), 메탐페타민-쌍 (Rhodes et al., 2005) 및 에탄올 쌍 (Wedzony et al., 2003; Dayas et al., 2008) 문맥 자극, 자당 관련 자극에 대한 노출은 PVT 활성화를 유도하지 않습니다 (Wedzony et al., 2003).

약물 중독의 다른 측면에서 PVT의 기여를 보여준 수많은 연구에 더하여,이 시상 핵에서 Orx / Hcrt 신호 전달의 특정 기여는 최근 많은 관심을 끌었다. PVT는 Orx / Hcrt 섬유에 의해 고밀도화된다 (Kirouac et al., 2005; 파슨스 (Parsons) 등, 2006) 및 핵 축적, 선조 종말의 핵, 편도의 중심핵, 전전두엽 피질의 주요 글루타메이트 성 구 심성 원천이다 (Parsons et al., 2007; 리와 키루 아크, 2008; 베르테 스와 후버, 2008; Hsu와 가격, 2009). 이 뇌 영역은 중독의 신경 회로의 일부입니다. 초기 연구 결과는 PVT에서 Hcrt-r1 수용체의 봉쇄가 코카인 탐색의 큐 유발 복직을 감소시키지 않았다는 것을 보여 주었다 (James et al., 2011)는이 뇌 영역 내에서 Hcrt-r2를 길항하는 것이 남용 효과의 약물을 차단하는 데 더 효과적 일 수 있음을 시사합니다. 이 가설에 동의하여 다른 연구에 따르면 Hcrt-r2 길항제 (2)의 미세 주사S)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H)-이소 퀴 놀리 닐) -3,3- 디메틸 -2-[(4- 피리 디닐 메틸) 아미노] -1- 부타 논 히드로 클로라이드 (TCSOX229)이지만 PVT 로의 SB334867는 날록손에 의한 조절 된 장소 혐오 (CPA; Li et al. ., 2011), 모르핀 철수를 매개하는데 PVT Hcrt-r2에 대한 특정 역할을 암시한다. 또한, 급성 니코틴은 시상 하부에서 PVT (Pasumarthi and Fadel, Pathmarthi 및 Fadel)로 돌출되는 Orx / Hcrt 뉴런에서 Fos 발현을 증가시켰다. 2008), 니코틴 각성에이 경로의 참여를 제안합니다. 에탄올 탐색에서 측면 시상 하부에서 PVT 로의 Orx / Hcrt 투영의 역할은 알코올 관련 상황 신호가 이러한 뉴런을 활성화 시킨다는 결과를 통해 뒷받침됩니다 (Dayas et al., 2008). 구체적으로, 더 많은 Fos- 양성 시상 하부 Orx / Hcrt 뉴런은 이전에 에탄올 이용 가능성과 관련된 맥락 자극에 노출 된 쥐에서 관찰되었다 vs. 이전에 비 보상과 짝을 이룬 동일한 자극에 노출 된 쥐와 에탄올 관련 자극은 Orx / Hcrt 섬유와 밀접한 관련이있는 Fos 양성 PVT 뉴런의 수를 증가 시켰습니다 (Dayas et al., 2008).

중요하게도, PVT는 사료 공급 규제에 참여하는 것으로보고되었습니다. 예를 들어 PVT 병변 (Bhatnagar 및 Dallman, 1999) 또는 GABA를 통한 PVT 뉴런의 억제A 길항제 muscimol (Stratford and Wirtshafter, 2013)는 먹이를 증가시키는 것으로 나타났다. 마찬가지로, PVT의 전해성 병변은 음식을 얻는 기대에 의해 정상적으로 생성 된 운동 및 혈액 코르티 코스 테론 수준의 증가를 약화시켰다 (Nakahara et al., 2004). 음식 섭취 조절에서이 시상 핵의 역할에 대한 몇 가지 예만이 여기에 언급되어 있으며,이 문제에 대한 논의는 현재 검토의 범위를 벗어납니다. 다음 섹션에서는이 실험실에서 약물 검색 행동에 PVT (및 Orx / Hcrt 전염)가 구체적으로 관여한다는 사실을 설명합니다. vs. 기존의 강화제를 향한 정상적인 동기 행동.

PVT는 코카인으로 차등 채용 vs. 자연스러운 보상 : 코카인 추구와의 상관 관계

이 실험실의 추가 증거 (Martin-Fardon et al., 2013)는 코카인 관련 자극에 의해 PVT의 차별 모집 패턴을 시연 vs. 자극성이 뛰어난 기존 강화제, 가당 농축 우유 (SCM)와 짝을 이룹니다. 이 연구의 목표는 차별적 자극의 제시에 의해 유도 된 PVT의 모집 패턴을 확립하는 것이었다 (SD) 이전에 기재된 재발의 동물 모델을 사용하여 코카인 또는 SCM으로 컨디셔닝 됨 (예를 들어, Baptista et al., 2004; Martin-Fardon et al., 2007, 2009). 간략하게, 수컷 Wistar 쥐는 S를 연관 시키도록 훈련되었다D 코카인 또는 SCM (S+) vs. 식염수 또는 비 보상 (S-). 코카인 및 SCM 강화 반응의 멸종 후, 래트에게 각각의 S를 제시 하였다+ 또는 S- 혼자. 코카인 S의 프리젠 테이션+ 또는 SCM S+ (그러나 보상이 아닌 S-) 소멸 자극 후 초기 연구에서 설명 된 것과 동일한 수준의 복직을 이끌어 냈다 (Baptista et al., 2004; Martin-Fardon et al., 2007, 2009). 뇌는 PVT에서 Fos로 표지되었고, 코카인 S에 따라 Fos- 양성 뉴런을 세었다.+ 또는 SCM S+ 프리젠 테이션 및 S 다음에 획득 한 수와 비교- 표시. 코카인 S의 프리젠 테이션+ 식염수 S는 아님- 활성화 된 c-fos. 대조적으로, SCM S의 제시+ 비 보상 S- 동일한 신경 활성화를 생성했습니다. PVT에서 복원 응답과 Fos- 양성 세포의 수 사이의 상관도는 코카인 그룹에서 유의 한 상관 관계를 나타내었지만 SCM 그룹에서는 유의하지 않은 상관 관계를 나타냈다 (Martin-Fardon et al., 2013). 이 데이터는 PVT가 코카인 탐색의 조건부 복원 중 SCM 탐색이 아닌 회복 과정에서 구체적으로 모집되어이 시상 구조가 약물 중독 회로에 관련되어 있다는 가설을 뒷받침합니다.

pvt의 Orx / Hcrt는 쥐의 코카인을 찾는 행동을 중재합니다

코카인 그룹에서 유의 한 상관 관계가 있지만 SCM 그룹에서는 그렇지 않다는 것은 코카인이 PVT에서 신경 전달의 조절 곤란을 유도한다는 것을 강력하게 시사한다. 다음 연구의 목표는 코카인 탐색에서 PVT Orx / Hcrt 전송의 특정 역할을 조사하는 것이 었습니다. vs. SCM 추구를위한 동기 부여. 수컷 Wistar 쥐는 짧은 접근 코카인 (ShA; 2 h / day), 긴 접근 코카인 (LgA; 6 h / day; 즉, 코카인 의존의 동물 모델) 또는 SCM (30 min / 하루) 총 21 일 동안 14 일 동안 매일 멸종 훈련을받습니다. 다음날, 래트는 Orx-A / Hcrt-1 (0, 0.25, 0.5, 1 및 2 μg)의 PVT 미세 주사를받은 후 2 h에 대한 멸종 조건하에 수술실에 배치되었다. Orx-A / Hcrt-1는 ShA 및 LgA 코카인 탐색 및 SCM 탐색을 복원했지만 용량 반응 프로파일이 다릅니다. ShA 그룹에서 코카인 탐색에 대한 Orx-A / Hcrt-1- 유도 복직의 효과는 낮은 복용량을 갖지만 높은 복용량은 복직을 유발하지 않는 역 U 자 복용량 효과 기능을 특징으로한다 (Matzeu et al., 2013). 대조적으로, Orx-A / Hcrt-1는 고용량이지만 저용량이 아닌 SCM 그룹에서 회복을 유도했다. Orx-A / Hcrt-1 용량-효과 기능의 왼쪽 이동은 SCM 탐색과 비교하여 ShA 코카인 탐색의 복원에 대해 관찰되었다. 또한, LgA 그룹에서 Orx-A / Hcrt-1- 유도 복직은 SCM 그룹과 비교하여 용량-반응 기능의 왼쪽 상향 이동 및 ShA 그룹과 비교하여 상향 이동을 생성 하였다. 이러한 결과는 코카인 의존의 이력이 PVT 수준에서 신경 적응성 변화를 일으켜 LH-PVT-Orx / Hcrt 전송의 "민감도"가 증가 된 감도 (즉, 왼쪽으로 이동)와 악화 된 행동 반응에 의해 반영됨을 시사합니다. (즉, 상향 이동) Orx-A / Hcrt-1의 효과로, 코카인을 찾는 행동에서 Orx / Hcrt-PVT 전송 및 코카인 탐색과 관련된 신경 회로에서의 PVT의 특정 참여를 추가로 암시합니다. Orx / Hcrt가 다수의 생리 학적 과정의 조절에 참여한다는 것을 알고, PVT 내로의 Orx / Hcrt의 외인성 투여는 비특이적 부작용을 일으킬 수 있다고 주장 할 수있다. 최근에, 여기에 사용 된 최대 용량보다 1.5-4.5- 배의 복용량에서 Orx-A의 PVT 투여는 동결 및 손질 행동을 상당히 증가 시켰으며, 이는 작동 반응 (Li et al)을 방해 (즉, 감소)시킬 수 있다고보고되었다. al., 2010). 그러나, 본 연구에서, Orx-A 행정부는 보상 추구 행동을 회복 (증가)시켰다. 그러므로, 선택된 용량 범위에 걸쳐, Orx-A는 상이한 그룹에서 생성 된 상이한 용량-반응 기능을 설명 할 수있는 "정서적"행동의 비특이적 변화를 일으키지 않아야한다.

결론

중독과 관련된 강박 행동의 기초가되는 신경 전달에 대한 더 큰 이해는 약물과 알코올 금욕을 확립하고 연장시키는보다 목표적이고 효과적인 수단을 제공 할 것이다. 이 실험실과 문헌의 자료에 따르면 Orx / Hcrt-PVT 전송은 약물에 대한 자극에 의해 유발되는 행동에서 독특한 역할을합니다. vs. 자연적인 보상과 코카인 의존의 역사는 PVT의 감도를 Orx-A 프라이밍 효과로 바꾼다. 이것은 일반적으로 남용 약물이 PVT에서 신경 전달을 조절하지 못하고 장기간 약물 또는 알코올을 사용하는 경우 Orx / Hcrt 시스템이 남용 추구 약물을 매개하는 데 우선적 인 역할을한다는 것을 시사합니다 vs. 자연적인 보상 추구. 분명히 밝혀 져야 할 것은 Orx / Hcrt-PVT 전송의 이러한 차별적 인 관여 뒤에 숨은 신경 메커니즘입니다. 하나의 가설은 장기간 약물 남용의 역사가 PVT에서 Orx / Hcrt 수용체 발현의 변화 또는 측면 시상 하부에서 Orx / Hcrt 생산의 변화에 ​​의해 반영되는 측면 시상 하부 -Orx / Hcrt-PVT 신경 전달의 조절 곤란을 유발한다는 것이다. 턴은 PVT 활성화와 코카인 추구 행동 사이의 상관 관계에 의해 반영됩니다. 약물자가 투여의 이력은 또한 PVT에서 신경 적응 (예를 들어, 시냅스 강도 향상)을 유도하여 과도한 약물-지향적 행동에 대한 "정상적인"기능을 교란시킨다.

사후 의존성 개인에서 재발 방지의 중요성을 고려할 때, 대사성 글루타메이트 수용체에 대해 앞서 기술 된 바와 같이 약리학 적 도구 (예를 들어, Hcrt-r 길항제)의 효과가 사후 의존성 개인에서 변화하는지 여부를 결정하는 것이 중요 할 것이다 (Aujla et al., 2008; Hao et al., 2010; Sidhpura et al., 2010; Kufahl et al., 2011) 및 노시 셉틴 시스템 (예를 들어, Economidou et al., 2008; Martin-Fardon et al., 2010; Aujla et al., 2013) 및 이러한 효과가 PVT에 의해 매개되는지 여부 우리 실험실에서 생성 된 문헌 및 데이터는 약물 의존의 병인에서 이전에 인식 할 수 없었던 메커니즘, 즉 Orx / Hcrt-PVT 전염의 조절 곤란을 강력하게지지하며, 이는 약물 중독에 대한 새로운 치료 표적을 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.

이해 충돌 선언

저자는이 연구가 잠재적 인 이해 상충으로 해석 될 수있는 상업적 또는 재정적 관계가없는 상태에서 수행되었다고 선언합니다.

감사의

Scripps Research Institute의 발행 번호 25036입니다. 이 연구는 NIH / NIDA 보조금 DA033344 (Remi Martin-Fardon)에 의해 지원되었습니다. 저자는 원고 준비에 도움을 준 M. Arends에게 감사한다.

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