섭식 행동에서의 시상 하부 및 orexin의 역할 : 과거의 경험과 적자를 감지하여 동기가있는 행동으로 전환시키는 모델 (2014)

전방 Syst Neurosci. 2014 11 월 13, 8 : 216. doi : 10.3389 / fnsys.2014.00216. eCollection 2014.

헐리 SW¹, 존슨 AK².

추상

시상 하부는 항상성을 유지하고 동기 부여 된 행동을 중재하는 데 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 이 기사는 시상 하부의 측면 시상 하부 영역 (LHA)으로 알려진 시상 하부에 대해 설명합니다. 측면 시상 하부 (LHAd)와 주변 영역 (PeF)의 등쪽 영역을 포함하여 LHA 내 뇌핵은 항상성을 조절하는 신경계와 식욕을 자극하는 행동을 매개하는 신경계 사이의 연결을 제공한다고 제안된다. 기능적 및 면역 조직 화학적 데이터는 LHA가 음식 섭취, 수분 섭취, 소금 섭취 및 성적 행동을 포함한 많은 동기 부여 행동을 촉진 함을 나타냅니다.. 해부학 적 추적 실험은 LHA가 체액 및 에너지 항상성을 조절하는데 관여하는 뇌 영역으로부터 입력을 수신하도록 위치됨을 입증한다. LHA 내의 지역은 복부 Tegmental Area (VTA)에 밀집된 투영을 보내며, LHA가 동기 행동과 강화에 관여하는 것으로 일반적으로 인식되는 도파민 시스템에 영향을 미치는 경로를 제공합니다. 또한, LHA는 많은 식욕을 자극하는 행동을 촉진하는 신경 펩티드 인 오렉신 / 하이포크 레틴을 합성하는 뉴런을 함유한다. LHA는 또한 보상 관련 학습에 관련된 뇌 영역으로부터 입력을 받고 오렉신 뉴런 활성화는 보상과 관련된 환경 자극에 컨디셔닝 될 수있다. 따라서 LHA는 체액과 에너지 균형 및 보상 관련 학습을 규제하는 영역의 신호를 통합한다고 가정합니다. 결과적으로,이 정보는 동기 동작의 성능에 영향을주기 위해 중음 절 회로에 "공급"됩니다. 이 가설은 LHA 기능에 대한 이해를 향상시키는 실험을 촉진 할 수 있습니다. LHA 기능에 대한 개선 된 이해는 비만, 식욕 부진, 갈증의 장애, 소금의 대식 및 소금 결핍을 포함한 섭취 행동의 표현에서 과잉 또는 장애와 관련된 장애를 치료하는 데 도움이 될 수 있습니다.

키워드 : 동기 부여, 항상성, 측면 시상 하부, 신경 가소성, 식욕, 갈증, 음식 섭취, 오렉신

개요

동물이 살아 남기 위해서는 에너지와 항상성을 유지해야합니다. 칼로리는 기본 생활 기능을 유지하고 행동의 결과로 프로세스를 통해 지속적으로 손실됩니다. 마찬가지로, 육상 동물은 호흡, 증산, 발한, 배뇨 및 배설을 포함한 정상적인 생리적 및 환경 적 과정으로 인해 환경에 대한 물과 나트륨을 지속적으로 잃습니다. 덜 흔한 상황은 에너지와 체액 항상성 모두에 심각한 위협이됩니다. 예를 들어, 질병은 설사 및 구토와 결합 된 저산소증 상태를 유발하여 수역과 나트륨을 고갈시킵니다. 신체가 칼로리, 물 또는 나트륨이 부족 해지면 동물이 항상성을 회복하기 위해 환경에서 물질을 찾아 섭취하는 것이 중요합니다.

중추 신경계는 환경에서 물질의 탐색과 섭취를 촉진하기 위해 동기 부여 상태를 생성합니다. 동물이 에너지 항상성 결핍을 회복하기 위해서는 기아의 동기 상태, 또는 음식 섭취 및 섭취가 필요합니다. 유체 균형을 회복하려면 갈증과 나트륨 식욕 ([AKA] 소금 식욕이라고도 함) 또는 물과 나트륨의 수집 및 소비가 필요합니다. 이러한 동기 상태는 행동을 활성화시키고 (즉, 심리적 흥분 상태를 생성하고 운동 행동을 장려하는) 중추 신경계 과정을 수반하며 목표 지향적 행동을 촉진합니다 (Bindra, 1959; 볼 레스, 1975). 많은 동기 부여 상태가 특정 자극에 의해 유발 된 유쾌하거나 혐오스러운 반응이 향상되거나 억제되는 간헐적 변화를 동반한다는 것이 입증되었다 (Garcia et al., 1974; 팬 슬로우와 버크, 1982; Berridge et al., 1984; 메 히엘과 볼 레스, 1988; 버리지와 슐킨, 1989). 예를 들어, 나트륨이 보충 된 쥐가 고 식염수를 경구로 주입하면 혐오를 나타내는 종별 행동 반응을 보입니다 (Grill and Norgren, 1978; Berridge et al., 1984) 및 나트륨이 보충 된 쥐는 일반적으로 고압 식염수 용액 (로빈슨과 버리지, 2013). 그러나 쥐가 나트륨 결핍 상태가되면 식염수 용액에 대한 접근 방식을 나타내며 나트륨을 얻는 데 도움이되는 반응을 수행 할 것입니다 (AKA 작동 반응; Berridge et al., 1984; 클라크와 번스타인, 2006; 로빈슨 (Robinson)과 베리지 (Berridge) 2013). 나트륨 결핍 조건 하에서, 그들은 긴장성 식염수 용액이 구강 내로 주입 될 때 혐오감보다는 쾌락을 나타내는 행동 반응을 나타냅니다 (Berridge et al., 1984). 마찬가지로 사람들은 나트륨이 부족할 때 짠 음식이 더 맛있다고 평가합니다 (McCance, 1936; Beauchamp et al., 1990).

기아, 갈증 및 소금 식욕의 동기 상태는 동물의 현재 에너지 상태와 체액 균형 (예 : 항상성 상태)의 영향을 많이받습니다. 자체적으로 감각 시스템으로서 에너지 및 유동성 항상성을 모니터링하는 신경 장치를 개념화하는 것이 합리적이다. 에너지 균형과 관련하여, 시상 하부 (ARH)의 아치형 핵은 기아 및 포만과 관련된 주변 신호를 감지하는 데있어 그 역할에 대해 상당한 관심을 받아왔다 (Schwartz et al., 2000). Lamina terminalis (LT)를 따라 누워있는 전뇌 핵의 앙상블은 체액 상태와 관련된 신호를 감지하는 데 중요합니다 (Denton et al., 1996; 존슨과 툰 호스트, 1997). LT를 따르는 특정 구조는 FOLT (subfornical organ), 중앙 전안 영역 (MnPO), 및 LVLT (organina vasculosum)이다. 노출을 용이하게하기 위해 이들 구조를 통칭하여 LT라고한다. SFO와 OVLT는 감각적 인 뇌실 기관 또는 진정한 혈액-뇌 장벽이없는 뇌 영역입니다 (Johnson and Gross, 1993)를 통해 혈액 내 체액 상태의 지표로 작용하는 물질을 모니터링 할 수 있습니다 (Johnson 및 Thunhorst, 1997, 2007). ARH에 혈액 뇌 장벽이없고 실제 뇌실 기관인지에 대한 논쟁이 현재 존재한다는 점도 주목할 가치가있다 (Mimee et al., 2013). 이와 같이, LT는 또한 에너지 균형과 관련된 신호를 검출하는 기능을 할 수 있다고 제안되었다 (Mimee et al., 2013; 스미스와 퍼거슨, 2014).

음식, 물 및 나트륨 섭취는 에너지 및 유체 상태를 감지하는 신경 회로와 동기 동작을 동원하는 신경 회로 사이의 조정 된 활동이 필요하다는 것을 인식하는 것이 중요합니다 (Garcia et al., 1974; Roitman et al., 1997; 켈리와 버리지, 2002; Liedtke et al., 2011). 따라서 유체 및 에너지 상태를 모니터링하는 뇌 영역은 동기와 보상을 규제하는 영역으로 투영 될 수 있어야합니다. 지금까지 조사 된 모든 식욕을 불러 일으키는 행동의 생성에 연루된 하나의 일반적인 공통 경로는 복부 Tegmental Area (VTA)에서 핵 축적 (AKA mesolimbic dopamine system 및 A10 dopaminergic cell group; Mogenson et al. ., 1980; 보자 스, 1994). 에너지와 유체 균형을 감지하는 데 관여하는 ARH와 LT는 VTA를 직접 자극하지 않는 것으로 보입니다 (필립슨, 1979; 가이슬러와 잠 2005; 그러나 ARH는 핵 축적에 직접 투영한다. Yi et al., 2006; van den Heuvel et al., 2014). VTA에 대한 직접적인 전망이 없기 때문에 시상 하부의 영역이 항상성과 동기 및 보상 시스템 사이의“격차를 해소”하는 데 도움이 될 수 있습니다 (Mogenson et al., 1980; 스완슨과 모 겐슨, 1981; 스완슨과 린드, 1986). 예를 들어 역행 추적 연구에 따르면 시상 하부의 넓은 영역에는 VTA로 돌출하는 뉴런이 포함되어 있습니다 (Geisler and Zahm, 2005). 이 영역은 dorsomedial hypothalamus (DMH)에서 lateral hypothalamus (LHAd)의 등쪽 영역으로 확장되며 시상 하부의 전체 전방-후 범위에 걸쳐 존재하는 것으로 보인다.

항상성 상태를 동기 및 보상 시스템과 통합하는 데있어 LHA의 역할을 뒷받침하는 증거

고전적인 논문에서 스텔라 (1954) 시상 하부 중심의 동기 이론을 제안했다. 스텔라는 시상 하부에 해부학 적으로 분리 할 수있는 "중심"이 포함되어 있으며 각 중심은 특정 동기 행동의 촉진에 중요한 역할을한다고 이론화했습니다. 예를 들어 시상 하부에는 성, 포만, 기아 및 수면을 구체적으로 조절하는 센터가 포함되어 있다고 주장했습니다. 스텔라의 제안은 신중한 실험적 조사를 받았으며 새로운 데이터를 설명하기에는 부적절하다고 밝혀졌다 (Miller et al., 1964; 밀러, 1965; 호벨과 테이 텔 바움, 1966; 부스 등 1969). 스텔라의 이론이 특정 동기 행동에서 시상 하부의 역할을 설명하기에 부족하다는 사실에도 불구하고, 시상 하부 내의 영역이 실제로 식욕을 자극하는 행동을 일반적으로 촉진시키는 데 중요한 역할을한다는 상당한 증거가 제시되고 있습니다.

측면 시상 하부 영역 (LHA)을 향한 짧은 전기 자극의 버스트를 사용한 고전적인 실험은 LHA가 동기 부여 및 보상 과정에 관여한다는 것을 보여주었습니다. 올드 앤 밀너 (1954)는 원래 쥐가 LHA의 급성 전기 자극을 얻기 위해 수술자를 수행한다는 것을 발견했다. 실험적 패러다임은 때때로 자기 자극 또는 뇌 자극 보상이라고한다. 그들은 LHA의 전기적 자극이 보람을 느낀다는 것을 의미하는 것으로 그들의 발견을 해석했다 (즉, LHA 자극은 주관적인 즐거움의 상태를 유발했다). 이 평가가 정확하다면, LHA 내의 일부 뉴런은 보상 소비의 즐거움을 코딩하는 데 기능적으로 중요하다는 것을 시사합니다. 그러나 다른 사람들은 LHA 자극이 실제로 즐거움보다는 주관적인 갈망 상태를 만들어 낼 수 있다고 제안했습니다. 그것 자체로 (Berridge and Valenstein, 1991). 이 해석이 사실이라면 LHAd에 위치한 뉴런의 부분 집합이 동물이 보상을 찾도록하는 갈망에 관여한다는 것을 시사합니다. LHA 자극의 동기 부여 및 보람있는 특성은 중배 위 도파민 시스템으로 투사되는 LHA에서 뉴런의 활성화의 결과 일 수 있습니다 (필립슨, 1979; 가이슬러와 잠 2005). "고혈 적 핫스팟"의 해부학 적 매핑 또는 즐거움을 코딩하는 것으로 보이는 뇌 영역 (Peciña 및 Berridge, 2000), 앞쪽 LHA에 위치한 뉴런이 등측 핵 핵체 쉘 (dhompson and Swanson)의 hedonic hotspot에 위치한다는 것을 보여줍니다. 2010), LHA 자극이 이러한 투영 뉴런을 활성화 시켜서 즐거움을 불러 일으킬 수 있습니다. 흥미롭게도, LHA가 충분한 간격 (~ 10–30 s) 동안 자극을 받으면 쥐는 음주, 식사 및 쇠약 행동을 포함한 동기 부여 행동을 수행합니다 (와이즈, 1968). 또한 LHA의 병변은 음식과 물 섭취, 교미, 나트륨 식욕 손상 또는 폐지 (Anand and Brobeck, 1951; 몬테 무로와 스티븐슨, 1957; 테이 텔 바움과 엡스타인, 1962; 늑대, 1964; 울프 앤 쿼터 메인, 1967; Cagguila et al., 1973; Grossman et al., 1978; 한센 (Hansen) 등 1982).

에너지 또는 유체 균형의 중단은 자기 자극에 대한 반응을 변화시킵니다 (오래된, 1958; Morris 등 2006, 2010). 올드 (1958)는 원래 음식이 부족한 쥐와 굶주림의 동기 상태를 유도하면 자기 자극에 대한 반응이 증가한다는 사실을 발견했습니다. 또한, 포만감을 촉진하는 호르몬 인 렙틴을 투여함으로써 음식 박탈 중자가 자극에 대한 반응 증가를 예방할 수있다 (Fulton et al., 2000). 식량 부족과는 달리 나트륨 고갈은 자기 자극에 대한 반응을 감소시킵니다 (Morris et al., 2010). 쥐가 소금 식욕을 촉진하는 외인성 호르몬의 투여를 통해 소금에 굶주린 경우에도 자기 자극에 대한 반응 감소가 관찰됩니다. 쥐가이 치료 동안 나트륨 균형을 유지한다는 사실에도 불구하고 (Morris et al., 2006). 기아와 식욕의 동기 상태가 왜 자기 자극에 반대의 영향을 미치는지는 확실하지 않습니다. 그러나, 이들 연구는 기아 및 식욕이 자기 자극 반응을 변화시키고이 효과가 에너지 또는 유동성 항상성에서의 실제 중단과 무관 한 것으로 나타났다. 예를 들어, leptin은 손실 된 칼로리를 교정하지 않고 자기 자극 반응을 정상화합니다 (Fulton et al., 2000) 및 자기 자극 반응은 실제로 나트륨 결핍을 유발하지 않고 소금 굶주림을 유발하는 조작을 통해 감소 될 수 있습니다 (Morris et al., 2006). 중요하게도,이 실험들은 LHA가 동물의 동기 상태에 민감하다는 것을 보여줌으로써 현재의 가설을 뒷받침합니다.

동기 행동을 촉진하는 시상 하부의 역할을 지원하는 가장 강력한 증거 중 일부는 오렉신 (AKA hypocretin)을 검사하는 연구에서 비롯됩니다. 오렉신은 시상 하부의 꼬리 반쪽에서 주로 발현되는 신경 펩티드로 DMH에서 LHAd까지 확장되는 호에 분포합니다 (그림 (그림 1) .1). 오렉신은 상대적으로 외접 한 지역의 오렉신 뉴런이 원위의 돌출부를 다양한 뇌 영역으로 보내기 때문에 유일하게 알려진 중앙 집중식 펩티드 신경 전달 물질 시스템 인 것으로 보인다 (Peyron et al., 1998). 기능적으로, 오렉신 뉴런은 다양한 동기 행동에 크게 관련되어있다 (Harris et al., 2005; Borgland et al., 2009). 오렉신은 강력한 음식 섭취를 유도 할 수있는 능력에 큰 관심을 받고있다 (따라서 오렉신이라는 이름은 Sakurai et al., 1998; Choi 등, 2010) 그러나 갈증, 소금 식욕을 촉진하는 데에도 관여합니다 (Kunii et al., 1999; Hurley 등 2013a) 및 생식 행동 (Muschamp et al., 2007; Di Sebastiano et al., 2010). 오렉신 뉴런은 시상 하부의 3 개의 세포-클러스터로 추정 적으로 조직 될 수 있습니다 : DMH의 클러스터, 주변 영역 (PeF) 및 LHAd (그림 (그림 1) .1). PeF와 LHAd는 LHA에 위치한 지역이며 DMH는 세 번째 심실과 접하는 중앙에 위치합니다. 각 오렉신 세포-클러스터는 VTA로 투영되는 오렉신 뉴런의 부분 집합을 포함합니다 (그림 (그림 1; 1; 페이들과 도이치, 2002) 및 오렉신은 VTA에서 뉴런을 탈분극시킬 수있다 (Korotkova et al., 2003). 따라서, 오렉신 뉴런은 LHA 내의 영역이 전통적으로 동기 부여 및 보상에 관여하는 것으로 생각되는 시스템을 이용하기위한 메커니즘을 제공한다. 또한 오렉신 뉴런이 핵 축적 쉘에 직접 투영된다는 증거도있다 (Peyron et al., 1998; Kampe et al., 2009) 그들이 동기 부여 행동을 장려하기 위해 행동 할 수있는 곳 (Thorpe and Kotz, 2005).

그림 1

저자의 미공개 데이터. 시상 하부에서 오렉신과 VTA 프로젝션 뉴런 사이의 공동 표지. 역행 추적자 Fluoro-Gold (Fluorochrome, Denver CO)를 VTA에 미세 주사 (2 nl의 250 %)하고 뇌를 수집하고 40µm에서 슬라이스했습니다. ...

오렉신의 다른 주요 기능으로는 각성 촉진 (Hagan et al., 1999) 및 혈압 상승을 포함한 교감 신경계 반응 (Samson et al., 1999; 퍼거슨과 삼손, 2003; 카야 바 등 2003) 및 스트레스 호르몬 방출 (Kuru et al., 2000; Spinazzi et al., 2006). 동물이 칼로리, 수화 또는 나트륨 결핍을 경험하거나 성적인 흥분 상태에있는 동안 오렉신 뉴런이 활성화 될 수 있습니다. 신경원을 통한 오렉신의 후속 방출은 각성,주의, 동정적 활동 및 동기 부여 된 행동을 촉진시키는 데 관련된 뇌 시스템을 활성화시킴으로써 목표 지향적 행동의 수행을 장려한다. 교감 활성화는 증가 된 운동 활동을 지원하는 데 필요한 혈액의 재분배뿐만 아니라 에너지 동원 (예를 들어, 혈압 및 가용 포도당 수준 증가 및 스트레스 호르몬 방출)을 지원합니다. 이들 중심 및 말초 반응은 동물이 에너지 및 수화 항상성을 회복시키는 환경 강화제를 성공적으로 찾고 소비 할 가능성을 증가시키는 역할을한다.

해부학 적 및 면역 조직 화학적 연구는 LHA가 동종 이식성 펩티드로부터의 신호 전달을 동기 부여 및 보상에 관여하는 신경 회로와 통합시키는 것을 돕는다는 아이디어를지지한다. 뉴클레오티드 Y (NPY)는 ARH 뉴런에서 발현된다 (Hahn et al., 1998) 및이 뉴로 펩타이드는 먹이를 유도한다 (Schwartz et al., 2000). 흥미롭게도, NPY 뉴런은 LHA에 위치한 오렉신 뉴런과 함께 조밀 한 투영을 보냅니다 (Broberger et al., 1998). 저혈당증과 같은 굶주림을 유발하는 치료 또는 그렐린 및 NPY를 포함한 오 렉소 제닉 펩티드의 투여는 c-fos 오렉신 함유 뉴런에서의 발현 (Moriguchi et al., 1999; Niimi et al., 2001; 토시 나이 등 2003). 또한, 오렉신 신경 전달을 손상시키는 것은 NPY 또는 그렐린의 투여에 의해 유도 된 먹이를 약화시킨다. 대부분의 NPY 뉴런을 포함하는 ARH의 영역 인 배정도 ARH의 뉴런은 PeF 및 LHAd로도 투영됩니다 (그림 (그림 2; 2; 한과 스완슨, 2010).

그림 2

저자의 미공개 데이터. LHAd 및 PeF에서 시상 하부의 LT 및 아치형 핵으로 역행 라벨링. 생리 식염수 중 2 % 플루오로-금을 PeF 및 LHAd에 이온 투입시켰다 (A). 역행 라벨링은 ...

음식 섭취에 대한 연구와는 달리, LT가 어떻게 동기 부여에 영향을 미치고 신경 회로에 보상 할 수 있는지를 묘사하는 작업은 비교적 적습니다. LT는 VTA (Phillipson, 1979; 가이슬러와 잠 2005) 또는 핵 축적 물 (Brog et al., 1993) 그러나 체액 항상성과 관련된 정보를 감지하고 처리하는 영역은 동기를 부여하고 신경 회로를 보상해야합니다. SFO는 DMH, PeF 및 LHAd (Swanson and Lind, 1986; Hurley 등 2013a). 또한, 우리 실험실의 최근 실험에 따르면 역행 추적기 Fluoro-Gold를 DMH, PeF 및 LHAd의 후부 부분에 이온 영동 적용하면 LT 전체에 역행 라벨링이 나타납니다 (주입에서 역행 라벨링의 예). PeF에서 LH 로의 확산은 그림에 나와 있습니다. Figure2) .2). 다른 사람들은 PeF가 LT 전체 (Hahn and Swanson, 2010). 또한, 최근에 우리는 오렉신 뉴런이 물과 나트륨이 고갈 된 쥐가 물과 고혈압 식염수를 섭취 할 수 있고 오렉신 수용체 길항제의 VTA 로의 미세 주입이 고갈 된 쥐의 결합 된 물과 나트륨 섭취를 미세 주입 할 때 활성화된다는 것을 발견했다 (Hurley et al. ., 2013a). 따라서, LT는 DMH, PeF 및 LHAd에 투영 될 것이며, 이로 인해 VTA에 오렉 산성 투영을 보낸다. VTA의 오렉신 방출은 물과 나트륨의 섭취를 촉진합니다. 이 실험은 LHA가 항상성 상태에 대한 정보를 동기 및 보상 시스템과 통합한다는 가설을 해부 및 기능적으로 지원합니다.

보상 관련 학습에서 LHA의 역할을 뒷받침하는 증거

동기 부여 행동에 대한 지속적인 LHA 자극의 효과를 조사한 실험은 LHA가 보상 관련 학습에 관여 할 수 있다는 가장 초기의 증거를 제공했습니다. 개별 랫트가 LHA 자극을 받으면, 처음에는 하나의 특정한 동기 부여 행동을 보인다 (Valenstein et al. 1970). 어떤 쥐는 먹을 것이고, 다른 쥐는 마시거나 행동을 취합니다. 각 쥐가 관여하는 동기 행동을 전능 한 행동이라고합니다. 중요하게는, LHA 자극 동안 수행 된 전능 한 행동은 경험에 의해 변형 될 수있다 (Valenstein et al., 1970). LHA 자극 중에 원하는 목표 물체가 제거되면 쥐는 동기 행동을 환경에 존재하는 다른 목표 물체로 향하게합니다. 예를 들어, LHA 자극 동안 쥐가 먹는 경우, 음료 추출 구가 남아있는 동안 음식을 제거 할 수 있습니다. 이 상황에서 자극 된 쥐는 이제 주둥이에서 마실 것입니다. 중요한 것은, 음식과 물이 모두 존재하는 미래의 시험에서 LHA가 자극 될 때, 쥐는 본질적으로 식사와 음주 사이의 시간을 나눌 것입니다. 따라서, LHA 자극을 초기에 바람직하지 않은 목표 물체의 존재와 짝 짓는 것은 래트가 그의 행동의 일부를 이전에 무시 된 목표 물체를 향하게한다. LHA 자극과 목표 객체의 후속 소비는 전능 한 행동의 변화를 통해 표현되는 연관 학습의 형태를 초래하는 것으로 보인다.

오렉신 뉴런 활성화는 또한 환경에서 자극하도록 조절 될 수있다. 조건부 선호 환경 패러다임에서 새로운 환경 적 맥락은 보상과 관련이 있습니다. 환경 적 맥락과 보상을 반복 한 후에, 쥐들은 보상과 쌍을 이루는 맥락을 선호합니다. 조건부 환경 설정 패러다임에서 발생하는 환경 설정은 오렉신 뉴런 활성화와 관련이있는 것으로 보입니다. 오렉신 뉴런은 c-fos 남용 및 성약과 관련된 환경 적 상황에 대한 반응 (Harris et al., 2005; Di Sebastiano et al., 2011). 또한, 오렉신 컨쥬 게이트-사 포린을 갖는 병변 오렉신 뉴런은 수컷 랫트가 교미와 관련된 환경 적 상황에 대해 조건부 선호도를 나타내는 것을 방지한다 (Di Sebastiano et al., 2011).

연관 형태의 보상 학습에 LHA 참여를 뒷받침하는 추가 증거는 큐 유도 급식 현상에서 비롯됩니다. 큐로 유도 된 먹이 패러다임에서, 음식이 부족한 쥐는 환경 적 큐가있을 때 먹을 수 있습니다. 이 신호는 본질적으로 음식 섭취를 유도 할 수있는 조절 된 자극 (CS +)이됩니다. CS +가 래트에게 제공 될 때, 그들이 만족 된 상태에있을 때에도, 그들은 먹기 시작할 것이다 (Petrovich et al., 2007). 흥미롭게도, 쥐는 CS +와 짝을 이룬 상당한 양의 특정 음식 만 섭취하지만 참신하거나 친숙한 음식은 섭취하지 않습니다 (Petrovich and Gallagher, 2007). 따라서, CS +의 표현은 배고픔이 아니라 CS +와 짝을 이루는 음식에 대한 특정한 갈망을 불러 일으키는 것으로 보입니다 그것 자체로. LHA는 단서 유발 사료 공급에 중요한 영역 중 하나입니다 (Petrovich and Gallagher, 2007; Petrovich et al., 2005). LHA는 편도 (Krettek and Price, 1978; 에버릿 (Everitt) 등 1999) 및 전전두엽 피질 (Gallagher et al., 1999). 기저 측 / basomedial 편도 및 궤도 전전두엽 피질로부터 LHA로 돌출하는 뉴런은 CS +의 제시에 반응하여 활성화된다 (Petrovich et al., 2005). 또한, 기저 측 편도 및 LHA의 대측 비대칭 병변은 큐-유도 사료 공급을 방지한다 (Petrovich et al., 2005). 오렉신은 또한 CS +에 노출 된 쥐가 훨씬 더 많은 c-를 발현하기 때문에 큐 유발 사료에서 역할을하는 것으로 보인다fos PeF에서 양성 오렉신 뉴런 (Petrovich et al., 2012).

마지막으로 LHA는 비 연관적인 형태의 보상 관련 학습에 연루되어 있습니다. 쥐가 반복적으로 나트륨이 고갈되면 나트륨 섭취가 증가합니다 (Falk, 1965; 사카이 등 1987, 1989), 나트륨 식욕의 감작이라고 불리는 현상 (Hurley et al., 2013b). 나트륨 식욕의 감작은 비 연관 학습의 한 형태 일 가능성이 높습니다 (Falk, 1966; Frankmann et al., 1986)는 글루타메이트 성 NMDA 수용체-의존성 신경 가소성 (Hurley and Johnson, 2013). 나트륨 식욕 감작에는 두 가지 신경 회로의 신경 가소성이 포함되어 있음을 시사합니다. 한 회로는 체액 항상성을 제어하는 회로와 다른 회로는 동기 부여 및 보상을 중재합니다 (Roitman et al., 2002; Na et al., 2007). 기음-fos 나트륨 고갈에 의해 유도 된 발현은 나트륨 고갈의 병력이없는 래트에 비해 SFO, 기저 측 편도, 내측 전전두엽 피질 및 핵 축적에 나트륨 고갈의 병력이있는 래트에서 증가된다 (Na et al., 2007). 또한, 나트륨 고갈의 병력이있는 쥐는 핵 축적에있어서 수지상 arborization과 길이가 향상되었다 (Roitman et al., 2002). 나트륨이 고갈되는 동안 과민 반응을 일으키는 것으로 보이는 많은 영역들도 SFO, 전전두엽 피질 및 기저 측 편도를 포함하여 LHA에 투영을 보냅니다. LHA는 프로젝션을 VTA로 보내면 핵 축적 뉴런에서 신경 가소성을 유도 할 수있다 (Mameli et al., 2009). 마지막으로, 추가 증거는 오렉신 뉴런이 나트륨 고갈로부터 신경 가소성을 겪을 가능성을지지한다 (Liedtke et al., 2011). 신경 가소성에서 중요한 역할을하는 활동 조절 세포 골격 관련 단백질 (Tzingounis and Nicoll, 2006; 목자와 곰, 2011)은 나트륨 고갈 동안 PeF 오렉신 뉴런에서 상향 조절된다 (Liedtke et al., 2011).

합성 및 결론

검토 된 실험은 LHA가 항상성 상태 및 과거 경험과 관련된 정보를 동기 및 보상 시스템과 통합하는 데 기여한다는 가설을 뒷받침합니다. 해부학 및 기능 데이터의 요약이 그림에 나와 있습니다. Figure3.3. PeF 및 LHAd를 포함한 LHA 내의 핵은 연관 학습에 관련된 영역뿐만 아니라 에너지 및 체액 항상성을 조절하는 뇌 영역으로부터의 투영을 받는다 (Broberger et al., 1998; Petrovich et al., 2005; Hurley 등 2013a). 차례로, LHA의 이러한 영역은 VTA로 프로젝션을 보내 VTA에서 오렉신의 방출을 통해 동기 행동을 촉진합니다 (필립슨, 1979; 페이들과 도이치, 2002; 가이슬러와 잠 2005). 비록 그림 Figure33 다운 스트림 뇌 영역과의 독립적 인 연결에 의해 지배되는 LHA 기능의 계층 적 모델을 표시합니다.이 회로는 실제로 학습, 항상성, 동기 부여 및 보상과 관련된 영역 간의 양방향 입력으로 구성된 신경망 인 경우 일 수 있습니다. 이와 관련하여, anterograde 및 retrograde tracer co-injections를 사용하면 이러한 영역이 뉴런 네트워크를 형성하는지 여부를 식별하는 데 유용합니다 (예 : Thompson and Swanson, 2010).

그림 3

검토 된 실험의 개략적 인 요약. 연관 학습 (녹색) 및 항상성 유지 (파란색) 프로젝트를 LHA에 수행하는 영역. LHA는 동기 부여를 계획하고 동기 부여 행동을 시작하기 위해 영역 (빨간색)을 보상합니다. 그만큼 ...

오렉신은 단지 하나의 동기 부여 행동을 중재하는 데 독점적으로 관여하지 않기 때문에, 오렉신은 여러 동기 부여 상태와 관련된 목표 지향적 반응을 강화하기 위해 행동 할 가능성이있다 (Borgland et al., 2009). 보상 제시 및 소비와 관련된 신호는 또한 오렉신 뉴런의 활성화를 유도 할 수있다 (Harris et al., 2005; Di Sebastiano et al., 2011; Petrovich et al., 2012)는 과거의 경험이 오렉신 뉴런 활동에 영향을 준다는 것을 시사합니다. 따라서, 오렉신 뉴런 활동을 유도하는 두 가지 조건이 있습니다 : (1) 보상의 실제 추구 및 소비; (2)은 보상과의 연관성을 배웠습니다. 두 번째 요점과 관련하여 오렉신은 VTA 자체에서 신경 가소성을 유도 할 수 있음을 지적하는 것이 중요하다 (Borgland et al., 2006). 시상 하부에서 VTA 로의 많은 투영이 비-독소 성이므로 오렉신이 LHA 조작을 통해 관찰되는 동기 행동에 대한 모든 영향을 중재 할 가능성은 낮습니다.

LHA 내에 위치한 핵의 역할을주의 깊게 조사하는 것을 목표로하는 미래의 연구는 유익 할 것입니다. LHA는 실제로 고유 한 신경 해부학 적 연결 및 세포 구조를 갖는 이종 뇌 영역의 집합으로 구성됩니다 (Swanson et al., 2005; 한과 스완슨, 2010). 또한, 별도의 오렉신 뉴런 클러스터는 상이한 실험 조건 하에서 활성화되는 것으로 보인다 (Harris et al., 2005; 해리스와 애스턴 존스, 2006; Petrovich et al., 2012). 광 유전자 조작은 이들 오렉신 세포 클러스터가 VTA 또는 핵 축적에 기능적으로 유의 한 투영을 갖는지 여부를 시험하는 방법을 제공한다. 또한, 오렉신 세포 클러스터의 불 활성화는 VTA 및 핵 축적 뉴런의 활성에 영향을 미쳐야한다. 마지막으로, 논의 된 많은 실험들이 LHA 내에서 뇌핵의 역할을 분리하고 정의하지 않았으며, 동기 행동에서 DMH의 역할을 논의하지 않았다는 점에 주목할 가치가있다. DMH는 체액 항상성 영역 (Swanson과 Lind, 1986), VTA (Geisler 및 Zahm, 2005), 오렉신 뉴런 (Fadel and Deutch, 2002)는 항상 항상성 행동에 관여합니다.

건강에 미치는 영향

행동 관점에서 볼 때 일부 장애는 섭취 문제로 생각할 수 있습니다. 예를 들어, 식욕 부진은 충분한 양의 음식을 섭취하지 못하는 반면 비만으로 고통받는 사람들은 너무 많은 음식을 섭취합니다. 마찬가지로 일부 개인은 너무 많은 나트륨을 섭취합니다. 때때로 소금 대식 술 (Schulkin, 1986), 다른 사람들은 너무 적은 나트륨을 섭취하고 결과적으로 나트륨 결핍이되어 자율 및 심혈관 기능 장애를 경험합니다 (Bou-Holaigah et al., 1995). 또한 노인들은 갈증과 그에 따른 탈수 증상이 나타날 수 있습니다 (Rolls and Phillips, 1990; 워렌 (Warren) 등 1994). 섭취 행동에서 잉여 또는 서핑으로 표시되는 이러한 질병을 이해하는 한 가지 방법은 항상성을 유지하고 동기 부여 행동에 적절하게 관여하는 것과 관련된 중추 신경계 기능의 문제로 생각하는 것입니다. LHA가 항상성을 유지하고 동기 부여 행동을 중재하는 데 결정적으로 관여하기 때문에 LHA에 대한 향상된 이해는 섭취 장애를 진단하고 치료하는 데 도움이 될 수 있습니다.

이해 충돌 선언

저자는이 연구가 잠재적 인 이해 상충으로 해석 될 수있는 상업적 또는 재정적 관계가없는 상태에서 수행되었다고 선언합니다.

감사의

저자는 Young In Kim의 기술 지원에 대해 감사하고 Marilyn Dennis는 원고에 대한 의견을 보내주었습니다. 이 연구는 국립 보건원 보조금 HL14388, HL098207 및 MH08241에 의해 지원되었습니다. 저자는보고 할 내용이 없습니다.

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