암페타민은 일 일부 여성 대초원 뼈 (2011)에서 행동과 중피 콜리 붐 도파민 수용체 발현을 변화시킨다

뇌 해상도 저자 원고; PMC Jul 25, 2011에서 사용 가능합니다.

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추상

우리는 최근 사회적으로 일부일처 제 프레리 밭을 설립했습니다Microtus ochrogaster)는 암페타민 (AMPH)에 의해 유발 된 사회적 행동의 장애에 중성 피질 변성 도파민 (DA)의 관련성을 조사하는 동물 모델로서. 현재까지 우리 연구의 대부분이 남성에 초점을 맞추고 있으며, AMPH에 대한 행동 및 신경 생물학적 반응에서 성별 차이가 일반적으로보고됨에 따라, 현재의 연구는 여성 프레리 밭에서 AMPH 치료의 행동 및 신경 생물학적 효과를 조사하도록 설계되었습니다. 우리는 조건부 환경 설정 (CPP) 패러다임을 사용하여 여성 프레리 밭에서 AMPH의 행동 효과에 대한 용량-반응 곡선을 결정했으며, 중간에서 중간 수준 (0.2 및 1.0 mg / kg)으로 조절하지만 매우 낮지는 않음을 발견했습니다 ( 0.1 mg / kg), AMPH의 용량은 CPP를 유도 하였다. 우리는 또한 행동 관련 복용량 AMPH (1.0 mg / kg)의 노출에 핵 accumbens (NAcc) 및 caudate putamen에서 DA 농도의 증가를 유도하지만 내측 전전두엽 피질 또는 복부 Tegmental Area (VTA)는 유발하지 않는 것으로 나타났습니다. 마지막으로, 반복 된 AMPH 노출 (1.0 연속 일 동안 하루에 한 번 3 mg / kg; 최근 DA 수용체 발현을 변경하고 수컷 프레리 in에서 사회적 결합을 손상시키는 것으로 나타난 주사 패러다임)은 D1를 증가 시켰지만 D2는 아니었다. NAcc, 및 VTA에서 D2 수용체 mRNA 및 D2- 유사 수용체 결합을 감소시켰다. 함께, 이러한 데이터 AMPH 지역 및 수용 체 특정 방식으로 mesocorticolimbic DA neurotransmission 변경 나타냅니다 차례로 여성 프레리 밭에서 사회적 행동에 심오한 영향을 미칠 수 있습니다.

키워드 : 정신 자극제, Nucleus accumbens, 복부 Tegmental Area, Autoreceptor, Pair bond, 조건부 환경 설정

1. 소개

남용 약물은 부분적으로 mesocorticolimbic dopamine (DA) 시스템에 미치는 영향을 통해 행동에 대한 강력한 통제력을 발휘하는 것으로 생각됩니다.켈리와 베 리지, 2002; Nesse and Berridge, 1997; 네슬러, 2004, 2005; Panksepp 등, 2002), 복부 Tegmental Area (VTA)에서 시작하여 내측 전전두엽 피질 (PFC) 및 핵 축적 (NAcc)을 포함하여 다양한 전뇌 영역으로 투사하는 DA 생성 세포로 구성된 신경 회로. 이 고도로 보존 된 신경 회로는 적응 목표 지향 행동의 생성에 중요한 역할을합니다 (Zahm, 2000) – 모든 동물에게 편재하는 행동 포함 (예 : 먹이 (Narayanan et al., 2010; 팔미 터, 2007)) 및 종에 특정한 것들 (예를 들어, 일부일처 종의 쌍 결합 (아라가 나와 왕, 2009; 커티스 등, 2006; 영 (Young) 등, 2010)) – 남용 약물에 노출되면 크게 변경됩니다. 예를 들어, 코카인 또는 암페타민 (AMPH)과 같은 남용의 정신 자극 약물에 급성 및 / 또는 반복 노출되면, mesocorticolimbic brain region 내에서 변경된 DA 방출, DA 수용체 발현 및 민감도, 및 뉴런 형태가 발생합니다 (Henry 외, 1989; 헨리와 화이트, 1995; Hu 등, 2002; 네슬러, 2005; 피어스 앤 칼리 바스, 1997; 로빈슨 (Robinson) 등, 2001, 1988; 로빈슨과 콜브, 1997; 화이트와 칼리 바스, 1998). 이러한 신경 적응은 동물 행동의 약물 유발 변화의 기초가 될 수 있다고 생각됩니다.로빈슨과 베커, 1986) (사회적 행동 포함) (검토에 대해서는영 (Young) 등, 2011)).

우리 실험실의 최근 연구 결과는 사회적 행동에 대한 남용 약물의 영향에 대한 mesocorticolimbic DA의 관련성을 조사하기 위해 프레리 밭을 동물 모델로 확립했습니다.Liu 등, 2010). 프레리 밭은 연장 된 동거 및 / 또는 교배 후 친숙한 파트너 (즉, 파트너 선호)를 선호하는 사회적 일부일처 설치류 (Insel et al., 1995; Williams 등, 1992; Winslow 등 1993), mesocorticolimbic DA, 특히 NAcc의 DA 신경 전달이이 과정에 필수적입니다 (Aragona et al., 2003, 2006; 아라가 나와 왕, 2009; 커티스 등, 2006; Gingrich 등, 2000; 리우와 왕, 2003; 왕 (Wang) 등, 1999; 영 (Young) 등, 2010). 흥미롭게도, AMPH에 노출되면 수컷 프레리 밭에서 mesocorticolimbic DA 활동과 신경 전달이 크게 변경됩니다. 예를 들어, 단일 AMPH 주사는 NAcc에서 세포 외 DA 수준을 유의하게 증가시켰다 (커티스와 왕, 2007). 또한, 환경 적 맥락과 짝을 이룰 때 조건부 환경 설정 (CPP)의 형성을 유도 한 AMPH 노출 3 일은 NAcc에서 수용체-특이 적 방식으로 DA 수용체 발현을 변화시켰다 (Liu 등, 2010). 중요하게도, 동일한 약물 치료는 교합 유발 파트너 선호도의 형성을 억제하여 mesocorticolimbic DA neurotransmission에서 AMPH 유발 변화가이 종에서 AMPH 유발 쌍 결합 장애의 기초가 될 수 있음을 나타냅니다 (Liu 등, 2010).

위에서 설명한 연구는 프레리 밭을 AMPH에 의해 유발 된 사회적 결합의 장애와 그 근본 신경 메커니즘을 검사하는 훌륭한 모델로 확립했지만 남성에서만 독점적으로 시행되었다. 결과적으로, 우리는 암컷 프레리 밭에서 AMPH의 행동 및 신경 생물학적 효과에 대해 거의 알지 못합니다. 암컷 프레리 es이 남성 프레리 es보다 AMPH에 더 민감하다는 증거가 있습니다 (Aragona et al., 2007) 및 다른 종에 대한 연구는 일반적으로 AMPH와 다른 정신 자극 약물 남용의 행동 및 신경 생물학적 효과 모두에서 성별 차이를보고합니다 (베커와 후진타오, 2008; Fattore et al., 2008; 린치, 2006). 예를 들어, 암컷 쥐는 AMPH에 반응하여 더 큰 운동 활동과 행동 감작의 더 빠른 유도를 보여줍니다.캠프와 로빈슨, 1988), 코카인 및 메탐페타민자가 투여를 더 빨리 (Hu 등, 2004; 린치, 2006; 린치와 캐롤, 1999; 로스와 캐롤, 2004), 정신 자극제를 얻기위한 더 높은 수준의 동기 부여 (Roberts 등, 1989; 로스와 캐롤, 2004)보다 남성입니다. 또한 AMPH- 유도 DA 방출의 차이를 포함하여 정신 자극제에 대한 신경 생물학적 반응에서 성별 차이가 나타났습니다.베커, 1990; 베커와 라미레즈, 1981), DA 대사 (캠프와 로빈슨, 1988) 및 즉각적인 초기 유전자 발현 (Caster and Becker, 1996). 따라서 여성 프레리 밭에서 AMPH의 신경 생물학적 효과를 조사하는 것은 남용 약물, 사회적 행동 및 중뇌 피질 DA 간의 관계를 조사하는 연구를위한 프레리 밭 모델을 완전히 확립하는 데 필수적입니다.

현재의 연구는 여성 프레리 밭에서 AMPH 노출의 행동 및 신경 생물학적 효과를 조사하기 위해 고안되었습니다. 우리는 이전에 수컷 프레리 밭에서 확립 된 CPP 패러다임을 사용했습니다.Liu 등, 2010) 암컷에서 다양한 용량의 AMPH의 행동 관련성을 조사합니다. 여성이 남성보다 AMPH에 더 큰 행동 민감성을 나타내는 경향이 있으므로 (Aragona et al., 2007; Becker et al., 2001; 캠프와 로빈슨, 1988), 우리는 암컷 프레리 밭이 남성에 대해보고 된 것보다 적은 양의 AMPH로 CPP를 형성 할 것이라고 가정했다. 우리는 또한 DA 농도와 DA 수용 체 유전자 발현 및 다양 한 mesocorticolimbic 두뇌 지역에서 바인딩에 AMPH 노출의 효과 검사. 우리는 AMPH 노출 수용 체 및 지역별 방식으로 DA 농도 및 DA 수용 체 식 변경 될 가설을 세웠다. 현재의 연구 결과는 AMPH가이 종의 암컷의 사회적 행동에 미치는 영향을 조사하는 미래의 연구에 유용한 통찰력을 제공 할 것입니다.

2. 결과

2.1. 실험 1 : AMPH 조절 유도 CPP

실험 1는 암컷 프레리 밭에서 AMPH- 유도 CPP에 대한 용량-반응 곡선을 확립했습니다. 여성과 남성의 선량-반응 곡선을 궁극적으로 비교하기 위해 최근에 남성 프레리 밭에서 개발 된 조건 패러다임을 사용했습니다.Liu 등, 2010). AMPH 농도 [0.0 (XNUMX)n= 20), 0.1 (n= 8), 0.2 (n= 12) 또는 1.0 mg / kg (n= 13)] AMPH 컨디셔닝 세션 중에 수신했습니다 (자세한 내용은 실험 절차 참조). 모든 컨디션들은 최종 컨디셔닝 세션 다음 날에 약물이없는 상태에서 CPP의 존재에 대해 테스트되었다. CPP는 시험 전과 비교하여 시험 후 약물-쌍 케이지에서 소비 된 시간의 현저한 증가에 의해 정의되었다.

식염수만으로 치료 된 대상체 [0.0 mg / kg; 티(19)= 1.65; p<0.12] 또는 가장 낮은 [0.1 mg / kg; 티(7)= 1.89; p<0.90] AMPH 농도는 컨디셔닝 전후에 약물 쌍 챔버에서 통계적으로 동일한 양의 시간을 보냈으므로 CPP를 형성하지 않았습니다 (1A). 대신, 0.2 [t(11)= 2.77; p<0.02] 또는 1.0 mg / kg [t(12)= 2.53; p<0.03] AMPH는 사전 테스트보다 사후 테스트 동안 약물 쌍 챔버에서 훨씬 더 많은 시간을 보냈기 때문에 강력한 CPP를 나타 냈습니다 (1A). 약물 치료 전 또는 후에 그룹 내에서 또는 그룹간에 운동 활성에 차이가 관찰되지 않았다 (그림 1B).

Fig. 1 

암페타민 (AMPH)-유도 조건부 환경 설정 (CPP) 및 암컷 프레리 밭에서의 운동 활동. 컨디셔닝 기간 동안 0.0 일 동안 0.1 (식염수 만) 또는 3 mg / kg AMPH를 투여받은 여성은 CPP를 형성하지 못했습니다. ...

2.2. 실험 2 : AMPH 처리에 의해 중생 골 리체 DA 농도가 변경됨

실험 2는 PFC, NAcc, caudate putamen (CP) 및 VTA를 포함한 선택된 뇌 영역에서 DA 농도에 대한 단일 AMPH 치료의 효과를 조사했습니다.2A). 0.9 % 식염수의 단일 ip 주사를받은 두 실험군 중 하나에 피험자를 무작위로 배정했다 (n식염수에 용해 된 = 6) 또는 1.0 mg / kg AMPHn= 6). 이 용량은 암컷 (실험 1)과 수컷 프레리 밭에서 CPP를 유도하기에 충분했기 때문에 선택되었습니다 (Aragona et al., 2007; Liu 등, 2010), 두 남녀의 행동 관련성을 나타냅니다. 주사 후 모든 대상체를 30 분에 희생시키고, 그의 뇌 조직에서의 DA의 농도를 전기 화학 검출 (HPLC-ECD)과 함께 고성능 액체 크로마토 그래피를 사용하여 측정 하였다.

Fig. 2 

mesocorticolimbic brain region에서 DA 농도에 대한 단일 AMPH 주사 (1 mg / kg)의 효과. 내측 전전두엽 피질 (PFC), 핵 축적 (NAcc), 꼬리 푸 타멘 (CP) 및 복부 조직 펀치 위치의 개략도 ...

단일 AMPH 처리는 mesocorticolimbic DA 시스템 내에서 지역별 방식으로 DA 농도를 변경했습니다 (그림 2B). AMPH로 치료 된 대상체는 NAcc에서 DA의 농도가 상당히 높았다 [t(10) = 2.06; p<0.03] 및 CP [t(10)= 2.07, p식염수 주입 대조군보다 <0.03]. 그러나 PFC에서는 그룹 차이가 발견되지 않았습니다.(10)= 0.03; p<0.49] 또는 VTA [t(10)= 1.41; p<0.09].

2.3. 3 및 4 실험 : 반복적 인 AMPH 노출로 DA 수용체 mRNA 발현 및 결합 변경

실험 3 및 4는 D1 수용체 및 D2 수용체 mRNA 발현 및 D1- 유사 및 D2- 유사 수용체 결합에 각각 반복 된 AMPH 처리의 효과를 조사 하였다. 남성 프레리 밭에서의 이전 실험은 반복 된 AMPH 노출 (1.0 연속 일 동안 하루에 한 번 3 mg / kg)이 최종 주사 후 NAcc 24 h에서 DA 수용체 발현을 크게 변화시키고, 이러한 변경이 AMPH- 유도 손상의 기초가 될 수 있음을 입증 하였다 사회적 유대Liu 등, 2010). 따라서, 우리는이 약물 주입 패러다임을 사용하여 암컷에서 반복적 인 AMPH 노출의 신경 생물학적 효과를 조사했습니다. 식염수의 ip 주사를받은 두 그룹 중 하나에 피험자를 무작위로 배정했다 (대조군, n= 6) 또는 1.0 mg / kg AMPH를 포함하는 식염수 (n연속 3 일 동안 하루에 한 번 = 8). 최종 주사 후 모든 대상체를 24 시간에 희생시켰다. D1 수용체 mRNA 및 D1- 유사 수용체 결합의 밀도는 NAcc 및 CP에서 측정되었고 D2 수용체 mRNA 및 D2- 유사 수용체 결합은 NAcc, CP 및 VTA에서 측정되었다. D1R mRNA 및 D1- 유사 수용체 결합은이 뇌 영역에 존재하지 않기 때문에 VTA에서 측정되지 않았다 (Weiner et al., 1991).

반복 된 AMPH 노출은 수용체 및 영역 특이 적 방식으로 DA 수용체 mRNA 발현을 변경시켰다. AMPH 치료를 반복적으로받은 대상체는 NAcc에서 D1 수용체 mRNA 라벨링 수준이 상당히 높았다.t(12)= 2.85; p <0.01], CP [t(12)= 1.96; p <0.07], 식염수 주입 대조군 (무화과 3A와 B). NAcc 중 어느 하나에서 D2 수용체 mRNA 표지에서 그룹 차이가 발견되지 않았다 [t(12)= 1.56; p <0.14] 또는 CP [t(12)= 1.79; p <0.10] (무화과 3C와 D). 그러나 반복 된 AMPH 처리는 VTA에서 D2 수용체 mRNA의 수준을 상당히 감소시켰다.t(12)= 3.11; p <0.01] (무화과 3E와 F).

Fig. 3 

암컷 프레리 볼에서 도파민 수용체 mRNA 표지에 대한 AMPH 투여 반복 (1 mg / kg / 일 3 연속 일)의 효과. 반복 된 AMPH 처리는 핵 축적 (NAcc)에서 D1 수용체 (D1R) mRNA 표지를 증가 시켰지만, ...

반복 된 AMPH 노출은 D1- 유사 수용체에 영향을 미치지 않았다 (무화과 4A와 B) 또는 D2 유사 수용체 (무화과 4C와 D) NAcc [D1와 같은 결합 수준 : t(12)= 0.40; p <0.35, D2 유사 : t(12)= 0.77; p<0.23] 또는 CP [D1 유사 : t(12)= 0.63; p<0.27, D2 유사 : t(12)= 0.91; p<0.19]. 그러나 AMPH 처리 된 대상은 식염수 주입 된 대조군보다 VTA에서 D2 유사 수용체 결합 수준이 상당히 낮았습니다.t(12)= 1.91; p<0.04] (무화과 4E와 F).

Fig. 4 

암컷 프레리 무리에서 도파민 수용체 결합 수준에 대한 반복 된 AMPH 투여 (1 mg / kg / 일 3 연속 일)의 효과. 반복 된 AMPH 처리는 D1- 유사 (A 및 B) 또는 D2- 유사 수용체 결합 수준 (C 및 D)을 변화시키지 않았다. ...

3. 토론

현재의 연구는 여성 프레리 밭에서 AMPH 노출의 행동 및 신경 생물학적 효과를 조사했다. 종합적으로, 본 발명자들의 데이터는 AMPH가 행동에 대한 용량-의존적 영향을 가지며, NAcc 및 CP에서 DA 농도를 증가 시키며, DA 수용체 유전자 발현 및 수용체-및 지역-특정 방식으로 결합을 변경 시킨다는 것을 입증한다. 이러한 데이터는 궁극적으로이 종의 여성에서 사회적 행동에 대한 AMPH의 영향을 조사하는 미래 연구에 유용한 통찰력을 제공 할 수 있습니다.

CPP는 기본 강화제와 페어링 된 환경 적 상황에 대한 선호도를 반영합니다 (Bardo와 Bevins, 2000) –이 경우 AMPH – 종종 간접적으로 약물 보상에 대한 행동 관련성으로 사용됩니다. 우리의 결과 암 프레리들 쥐 AMPH의 낮은 중간 용량으로 치료 후 CPP를 형성하는 방법을 보여줍니다. 동일한 CPP 패러다임을 사용하여 얻은 남성 프레리 밭에서 최근의 결과와 비교할 때 (Liu 등, 2010), 이들 데이터는 함께 여성 프레리 밭에서 CPP에 대한 용량-반응 곡선에서 왼쪽으로 이동하는 것을 보여준다. 구체적으로, 0.2 mg / kg 이상의 AMPH 복용량은 암컷에서 CPP를 유도 한 반면, 1.0 mg / kg 이상의 AMPH 복용량은 수컷에서 CPP 유도에 필요했습니다 (Liu 등, 2010). 암컷의 선량-반응 곡선에서의 이러한 왼쪽 이동은 다른 조절 패러다임을 사용한 프레리 밭에서의 이전 연구와 일치한다 (Aragona et al., 2007), 암컷이 암컷보다 AMPH의 행동 효과에 더 민감하고 보람있는 효과에 더 취약 할 수 있음을 시사합니다. 이는 다른 종에서 지속적으로 입증 된 결과입니다.캠프와 로빈슨, 1988; Hu 등, 2004; 린치, 2006; 린치와 캐롤, 1999; Roberts 등, 1989; 로스와 캐롤, 2004) 이는 여성 프레리 es에서 AMPH가 사회적 행동에 미치는 영향에 중요한 영향을 미칠 수 있습니다.

본 연구에서, 암컷 프레리 밭에 대해 행동 관련 용량 (1.0 mg / kg)으로 AMPH 투여는 NAcc 및 CP에서 DA 농도가 증가 하였지만 PFC 또는 VTA는 증가하지 않았다. 이 결과 DA 농도의 지역별 AMPH 유발 향상을 나타냅니다. 많은 종에 대한 이전의 연구에서 AMPH 주사 직후 NAcc 및 CP에서 세포 외 DA 방출의 유도가 입증되었다 (Cho 등, 1999; 클로스와 바우어, 1999; 커티스와 왕, 2007; Di Chiara et al., 1993; Drevets 등, 2001), 본 연구에서 이들 영역에서 증가 된 DA 농도는 DA 방출의 AMPH- 유도 강화 때문일 수있다. 그러나 DA 농도는 DA 합성과 대사에 의해 영향을 받기 때문에이 추론은 추가 실험에서 테스트해야합니다. 또한, 여성 프레리 밭에서 AMPH 노출 후 VTA의 DA 농도가 감소하는 경향이 주목할 만하다. 이 효과는 중요하지 않지만 (p <0.09),이 뇌 영역에서 DA 농도에 대한 AMPH의 영향을 배제하거나 배제하기 위해서는 추가 실험이 필요합니다.

여성 프레리들 쥐에서 AMPH 노출의 신경 생물학 결과 이해하기 위해 DA 수용 체 mRNA 식 및 다양 한 뇌 영역에서 바인딩에 반복 된 AMPH 치료의 효과 조사했다. 우리는 최근에 DA 수용체 발현을 변화시키고 남성 프레리 밭에서 사회적 행동을 손상시키는 것으로 입증 된 AMPH 용량과 주사 패러다임을 사용했습니다.Liu 등, 2010). 우리의 데이터는 반복 된 AMPH 노출이 NAcc에서 D1 수용체 mRNA의 수준을 상당히 증가 시켰음을 나타낸다. 비슷하지만 중요하지 않은 (p <0.07), CP에서 효과가 나타 났는데, 이는 AMPH가이 영역에서도 D1R mRNA 발현에 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다. 이러한 유전자 발현의 변화에도 불구하고 AMPH 노출은 NAcc 또는 CP에서 D1 유사 수용체 결합 수준을 변경하지 않았습니다. D1 수용체에는 D1 수용체와 D5 수용체의 두 가지 유형이 있습니다. 둘 다 수용체 결합 실험에 사용 된 D1과 유사한 리간드에 의해 표지 될 가능성이 있습니다. 그러나 D5 수용체는 사실상 NAcc와 CP에 존재하지 않기 때문에 (Missale et al., 1998; Tiberi 등, 1991), 우리의 데이터는 특히 D1 수용체 단백질 수준에서 변화가 없음을 시사한다. 유사하게, 다른 설치류 종의 이전 보고서에 따르면 AMPH 또는 다른 정신 자극제에 반복적으로 노출 될 경우 이러한 뇌 영역에서 D1 수용체 친화력 또는 밀도가 안정적으로 변경되지 않습니다 (피어스 앤 칼리 바스, 1997; 화이트와 칼리 바스, 1998)), 약물 치료 후 최대 1 개월 동안 D1 수용체 작용제에 대한 NAcc 뉴런의 반응성을 향상 시켰음에도 불구하고 (Henry 외, 1989; 헨리와 화이트, 1991, 1995). 우리는 또한 암컷 처리 후 암컷 프레리 밭에서 NAcc 또는 CP에서 D2 수용체 mRNA 또는 D2- 유사 수용체 결합 수준의 변화가 없다고보고했다.Richtand et al., 1997; Sora et al., 1992) 및 NAcc D1 수용체가 반복 된 AMPH 노출에 대한 반응에서 더 큰 역할을한다는 제안 (버크와 하이 먼, 2000).

본 연구에서 흥미로운 발견은 반복 된 AMPH 처리가 암컷 프레리 es의 VTA에서 D2 수용체 유전자 발현 및 D2- 유사 수용체 결합의 수준을 현저하게 감소 시켰다는 것이다. VTA의 D2 수용체는 A10 DA 뉴런 (VTA에서 시작하여 mesocorticolimbic area로 투영되는 DA 투영 뉴런)의 somatodendritic 지역에 위치합니다.아가 자니 안과 버니, 1977; Mercuri et al., 1997; Oades and Halliday, 1987; 화이트와 왕, 1984b). 이 수용체는자가 수용체로 기능하고 그 활성화는 세포막의 과분극 및 세포 발사의 억제로 이어집니다 (Mercuri et al., 1997) (리뷰는 (Mercuri et al., 1992)), NAcc와 같은 타겟 영역으로 방출되는 DA의 양을 줄입니다 (Usiello 등, 2000). 따라서, D2 수용체 차단 또는 유전자 결실은 A10 세포 억제의 부족 및 다양한 자극에 대한 반응으로 NAcc 로의 DA의 후속 오버 플로우를 초래한다 (Mercuri et al., 1997; Rouge-Pont et al., 2002). 따라서, 본 연구에서 언급 된 VTA에서 D2 수용체의 감소는 암컷 프레리 밭에서 AMPH- 유도 된 소마 토덴 드리아 자기 수용체의 하향 조절을 나타낼 수있다. 자동 수용체 밀도는 A10 DA 뉴런의 활동 속도와 반비례하기 때문에화이트와 왕, 1984a),이 효과는 NAcc에서 DA 방출 및 신경 전달을 향상시킬 수있다. 유사하게, 이전의 연구는 반복 된 정신 자극 노출 후 A10 DA 뉴런에 대한 somatodendritic autoreceptors의 과민성을 입증하여 A10 DA 세포의 자발적 활동과 기초 발사 속도를 증가시켰다.Henry 외, 1989) 약물 치료가 끝난 후 며칠 동안 지속될 수 있음 (애 커먼과 화이트, 1990). 그러나 D2와 D3 수용체는 VTA에서 발현되고 도파민 성 뉴런에서 시냅스 전 국소화된다는 점에 유의해야합니다 (Diaz 등, 1995; Mercuri et al., 1997), D2- 유사 수용체 결합에서의 전류 감소가 수용체 아형 중 하나 또는 둘 다의 변화에 ​​기인 할 수 있음을 나타낸다. DXPHX가 아닌 D2 수용체가 DA 뉴런의 자기 수용체 억제에 필요하기 때문에 AMPH 노출에 영향을받는 특정 수용체 ​​아형에 대한 지식은 우리의 데이터 해석에 중요합니다.Mercuri et al., 1997; Rouge-Pont et al., 2002). 여전히 D3 수용체 발현은 D2 수용체의 것에 비해 VTA에서 극히 낮기 때문에 (Bouthenet et al., 1991) 및 spiperone은 D2 수용체 (D3 수용체)보다 DXNUMX에 대한 친화력이 더 높습니다 (Missale et al., 1998), D2- 유사 수용체 결합에 대한 현재 효과는 D2 수용체보다는 D3 수준의 특정 감소를 나타내는 것으로 보인다.

암컷에서 반복적 인 AMPH 노출의 신경 생물학적 효과는 이전에 수컷 프레리 밭에서 발견 된 것과 약간 유사합니다 (Liu 등, 2010), 두 가지 중요한 차이점이 분명합니다. 첫째, AMPH 경험이 두 남녀 모두에서 NAcc에서 D1 수용체 mRNA를 증가 시켰음에도 불구하고,이 증분 전사의 기능적 결과는 남성에서만 유지되었다 (즉, 암컷은 D1- 유사 수용체 결합 수준의 변화를 나타내지 않았지만 AMPH는 NAcc D1 수용체 단백질 수준을 증가시켰다. 수컷). 이러한 차이는 이러한 기능적 결과를 감지하기 위해 다른 정량적 기법을 사용하기 때문일 수 있습니다 (즉, 수용체 결합은 암컷에서 사용 된 반면 웨스턴 블로 팅은 남성에서 사용됨). NAcc 내 D1 수용체에 대한 반복 된 AMPH 치료의 성별 영향을 나타낼 수 있습니다. 프레리 밭. 둘째, AMPH 치료는 수컷 프레리 밭에서 VTA에서 D2 수용체 mRNA 발현에 영향을 미치지 않았다 (Liu 등, 2010), 그러나 암컷에서 D2 수용체 결합 수준뿐만 아니라 그것을 감소 ​​시켰습니다. 이 아이디어는 AMPH 치료 후 유전자 발현의 성별 차이를 나타내는 다른 종에서의 발견에 의해 뒷받침됩니다.Caster and Becker, 1996).

mesocorticolimbic DA 시스템에서 AMPH로 유발 된 변화는 대초원의 사회적 행동에 중요한 영향을 미칠 수 있습니다. 앞서 언급했듯이, 성인 남성과 여성의 프레리 밭은 짝짓기 후에 지속적인 페어 본드를 형성합니다.카터 등, 1995; Williams 등, 1992; Winslow 등 1993) 및 NAcc DA는 수용체-특이 적 방식으로 두 성별에서 이러한 거동을 조절한다 : D2- 유사 수용체 활성화는 촉진하고 D1- 유사 수용체 활성화는 파트너 선호도 형성을 억제한다 (Aragona et al., 2003, 2006; 아라가 나와 왕, 2009; Gingrich 등, 2000; 리우와 왕, 2003; 왕 (Wang) 등, 1999). 따라서, 여기에보고 된 것을 포함하여 mesocorticolimbic brain region에서 AMPH에 의해 유발 된 변화는 프레리들에서 페어 결합 행동에 중대한 결과를 초래할 수있다. 예를 들어, 남성에서, NAcc에서 D1- 유사 수용체에서의 AMPH- 유도 증가는 AMPH- 유도 파트너 선호도 형성의 장애의 기초가되는 것으로 생각된다 (Liu 등, 2010), NAcc D1 수용체 활성화가 짝짓기 유발 파트너 선호도를 억제함에 따라 (Aragona et al., 2006). 또한, AMPH 처리 동안 D1 수용체의 약리학 적 차단은 용량 의존적으로 AMPH- 유도 파트너 선호도 형성의 장애를 제거하였고, AMPH가 D1 수용체-매개 메카니즘을 통한 페어 결합을 손상시킬 수 있음을 추가로 나타내었다 (Liu 등, 2010). 대신에, 암컷에서, 현재의 발견 (즉, VTA에서 D2 수용체 발현 감소)에 의해 암시 된자가 수용체 억제의 부족으로 인해, NAcc에서의 교합-유도 된 DA 방출은 AMPH- 처리 된 in에서 향상 될 수있다. DA 농도의 강력한 상승으로 낮은 친화력 D1 수용체 (Richfield 등, 1989),이 신경 적응은 여성의 사회적 유대에 중요한 행동 영향을 미칠 수 있습니다.

결론적으로, 현재의 연구는 AMPH의 행동 관련 용량이이 종의 일부일처 사회 행동에 관여하는 주요 회로 인 여성 프레리 밭의 mesocorticolimbic DA 시스템 내에서 DA 농도 및 수용체 발현을 변화 시킨다는 것을 입증한다. 이 결과 페어 본딩 및 관련 된 신경 화학 메커니즘에 AMPH의 효과를 조사하기 위해 여성 프레리 밭에 미래 연구를위한 기초를 제공합니다.

4. 실험 절차

4.1. 동물

포로 사육 여성 프레리 들쥐 (Microtus ochrogaster)는 일리노이 남부 인구의 후손이 21 일에 젖을 ce 다음 삼나무 칩 침구가 들어있는 플라스틱 케이지 (29 × 18 × 13cm)에 동성 형제 자매에 수용되었습니다. 그들은 14 : 10 light : dark cycle (0700 h에서 점등)로 유지되었습니다. 광고 무제한 음식과 물에 대한 접근. 온도는 21 ± 1 ℃로 유지되었다. 이 연구에 사용 된 모든 동물은 90 일과 120 일 사이였다. 실험은 플로리다 주립 대학의 동물 동물 관리 및 사용위원회의 지침에 따라 수행되었습니다.

4.2. 조건부 환경 설정 패러다임

CPP 장치는 이전에 설명한 것과 동일하고 시각적으로 구별되고 (흰색 대 검은 색) 중공 튜브로 서로 연결된 두 개의 플라스틱 케이지 (Aragona et al., 2007; Liu 등, 2010). 우리는 최근 남성 프레리 밭에서 개발 된 컨디셔닝 패러다임을 사용했습니다.Liu 등, 2010). 간략하게, 모든 대상체에게 30 일에 1 분 사전 시험을 제공하였고, 각각의 케이지에서 소비 된 시간의 양을 정량화 하였다. 사전 시험 동안 개인이 더 적은 시간을 소비 한 케이지는 약물 쌍 케이지로 지정하고 다른 하나는 식염수 쌍 케이지로 지정했습니다. 다음 3 일 동안 매일 2 개의 40 분 세션 동안 컨디셔닝이 발생했습니다 (2–4 일). 오전 세션 (0900 h) 동안 대상체는 식염수에 용해 된 0.0, 0.1, 0.2 또는 1.0 mg / kg d-AMPH 설페이트 (미국 미주리 주 세인트 루이스 소재의 시그마)의 복강 내 (ip) 주사를 받았다. 약물 쌍 케이지에. 오후 세션 (1500 h) 동안, 대상체는 식염수-쌍 케이지에 배치되기 직전에 식염수의 ip 주사를 받았다. 이 2 일의 시험 훈련 일정은 쥐에서 사용되었습니다.캠벨과 스피어, 1999; Zhou 등, 2010)의 이전 연구에서 남성 프레리 밭 (Liu 등, 2010). 또한,이 패러다임은 파일럿 데이터가 균형 잡힌 고정 주입 / 조절 패러다임 (미공개 데이터)으로 처리 된 대상들 사이의 행동에 차이를 나타내지 않았고, 표준화 된 주입 및 조직 수집 스케줄이 후속 실험에서의 DA 마커 발현의 측정에 중요했기 때문에 선택되었다 뿐만 아니라 수컷 프레리 밭의 데이터와 직접 비교할 수 있습니다.Liu 등, 2010). 5 일에, 모든 대상체는 시험 후 30 분에 CPP의 존재에 대해 시험되었다. 동물들이 우리들 사이에서 교차 한 횟수는 시험 전후에 기록되어 운동 활동의 지표로 사용되었다.

4.3. 조직 준비

실험 30 및 2에서 최종 주사 후 실험 24 및 3 h에서 주사 후 대상체를 4 분에서 빠르게 탈락시켰다. -80 ° C에 보관하기 전에 뇌를 빠르게 제거하고 드라이 아이스에서 즉시 냉동시켰다. 실험 2로부터의 뇌를 300 μm에서 관상 적으로 절편 화하고 절편을 수퍼 프로스트 / 플러스 슬라이드 상에 해동-마운팅 하였다. Paxinos 및 Watson 쥐 뇌 아틀라스 (Paxinos와 Watson, 1998)는 PFC (플레이트 8-10), NAcc (플레이트 9-11), CP (플레이트 10-12) 및 VTA (플레이트 40-43)를 포함한 다양한 뇌 영역을 식별하는 데 사용되었습니다. 1 mm 직경 (2A)을 처리 할 때까지 -80 ° C에 보관 하였다. mesocorticolimbic brain region은 아니지만, CP는 NAcc 및 PFC와 같이 VTA에서 DAergic 입력을 받기 때문에 분석에 포함되었습니다.Oades and Halliday, 1987) 그러나 프레리 e 파트너 선호 형성에 대한 DAergic 규정에는 관여하지 않는 것으로 보입니다 (Aragona et al., 2003, 2006; 리우와 왕, 2003). 실험 3 및 4의 경우, 뇌를 수퍼 프로스트 / 플러스 슬라이드 상에 해동 장착 된 10 μm 섹션의 14 세트로 관상 적으로 절단 하였다.

4.4. DA 추출 및 HPLC-ECD 분석

DA 추출은 전술 한 바와 같이 수행되었다 (Aragona et al., 2002)을 제외하고, 조직 샘플을 50 % EDTA로 0.1 μL의 0.02 M 과염소산에서 초음파 처리 한 것을 제외하고. DA 농도는 전술 한 바와 같이 전기 화학 검출 (HPLC-ECD)을 갖는 고성능 액체 크로마토 그래피를 사용하여 평가되었다 (커티스 등, 2003)를 제외하고는 이동상은 75 mM 인산이 수소 나트륨 일 수화물, 1.7 mM 1- 옥탄 설 폰산 나트륨 염, 0.01 % 트리 에틸 아민, 25 um EDTA 및 7 % 아세토 니트릴로 이루어졌으며, pH는 3.0 % 인산을 사용하여 85로 조정되었다. 유속은 0.5 ml / 분이었다. 표준 곡선 및 피크 면적은 앞에서 설명한대로 계산되었습니다 (Aragona et al., 2003). 검출 한계는 샘플 당 ~ 10 pg였다.

4.5. D1 및 D2 수용체 mRNA에 대한 in situ hybridization

Experiment 3의 대체 뇌 섹션을 처리했습니다. 현장 DA 수용체 mRNA의 하이브리드 화 표지. 안티센스 및 센스 리보 로브 (일반적으로 캘리포니아 주 얼바인에 소재한 캘리포니아 대학교 (University of California, California)의 O. Civelli 박사가 제공)는 D1 및 D2 수용체 mRNA 라벨링에 사용되었으며 이전에 설명 된대로 준비되었습니다 (Liu 등, 2010). 37 μg / μl의 각 DNA 주형으로 구성된 전사 최적화 완충액에서 1 h 동안 0.5 ° C에서 프로브를 개별적으로 라벨링했습니다.35S] -CTP, 4mM의 ATP, UTP 및 GTP, 0.2M 디티 오 트레이 톨 (DTT), RNasin (40U / μl) 및 RNA 중합 효소 (20U / μl). 그런 다음 DNA 주형을 1 U / μl DNaseI로 분해했습니다. 프로브는 크로마토 그래피 컬럼 (Bio-Rad, Hercules, CA)을 사용하여 정제 한 다음 50 % 탈 이온화 포름 아미드, 10 % 덱스 트란 설페이트, 3x SSC, 10mM 인산 나트륨 완충액 (PB, pH 7.4), 1로 구성된 혼성화 완충액으로 희석되었습니다. × Denhardt 용액, 0.2mg / ml 효모 tRNA 및 10mM DTT를 사용하여 5x10 생성6 cpm / ml.

4 분 동안 0.1 ° C에서 4 M 포스페이트 완충 식염수 (PBS) 중 20 % 파라 포름 알데히드에 뇌 절편을 고정시키고, 10 분 동안 PBS에서 헹구고, 0.25 분 동안 트리에탄올 아민 (pH 8.0) 중 15 % 아세트산 무수물로 처리하여 2 분 동안 감소시켰다. 비특이적 바인딩. 이어서 슬라이드를 70x 식염수 나트륨 시트 레이트 (SSC)로 세척하고, 증가하는 농도의 에탄올 (ETOH) (95, 100 및 XNUMX %)을 통해 탈수시키고 공기 건조시켰다.

각 슬라이드에는 적절한 내용을 포함하는 100 μl 하이브리드 화 솔루션이 제공되었습니다. 35S- 표지 된 프로브를 커버-슬립 한 다음, 가습 챔버에서 밤새 55 ℃에서 인큐베이션 하였다. 인큐베이션 후, 커버-슬립을 2x SSC에서 제거하고, 슬라이드를 2 분 동안 5x SSC로 2 회 세척 한 다음 RNase 완충제 (37 mM Tris–HCl, 1 mM EDTA 및 8)에서 0.8 ° C에서 0.4 ° C로 세척 하였다 8.0 mg / ml RNaseA를 함유하는 M NaCl, pH 25). 다음으로, 슬라이드를 각각 2 분 동안 감소하는 농도의 SSC (1x SSC, 0.5x SSC 및 5x SSC)로 세척하고 0.1 ℃에서 65 분 동안 60x SSC에서 배양 하였다. 마지막으로, 슬라이드를 실온으로 만들고, 증가 된 농도의 ETOH를 통해 탈수시키고, 공기 건조시켰다. 최적의 오토 라디오 그램을 생성하기 위해, 프로브 및 관심 영역에 따라 상이한 기간 동안 BioMax MR 필름 (뉴욕 주 로체스터, 코닥)에 섹션을 적용 하였다. NAcc 및 CP의 경우, D1R 및 D2R mRNA 라벨링 된 섹션을 각각 14 및 60 h에 대해 필름에 적용하고, D1- 유사 및 D2- 유사 수용체 결합에 대해 라벨링 된 섹션을 각각 15 및 6.5 h에 대해 적용 하였다. VTA의 경우, D2R mRNA에 대해 라벨링 된 섹션은 60 h에 대해 적용되었고 D2- 유사 결합에 대해 라벨링 된 섹션은 40 h에 대해 적용되었다. 센스 RNA 대조군을 또한 각각의 프로브에 대해 테스트하고 예상대로 표지를 생성하지 않았다.

4.6. DA 수용체 자동 방사선 촬영

실험 4의 경우, D1-like 및 D2-like receptor autoradiography를 위해 뇌 세트의 대체 세트를 처리했습니다. D1- 유사 리간드 [125I] SCH23982 및 D2- 유사 리간드 [125I] 2'- 요오 도피 페론은 PerkinElmer (Waltham, MA)로부터 입수 하였다. DA 수용체 자동 방사선 촬영은 이전에 설명 된대로 수행되었습니다 (Aragona et al., 2006).

4.7. 데이터 분석

실험 1의 경우, CPP는 사전 테스트와 비교하여, 테스트 후 약물-페어 케이지에서 소비 된 시간이 크게 증가함에 따라 정의되었습니다. t-테스트. 운동 활성은 시험 전 및 시험 후 운동 (피험자 내 변수) 및 치료에 의한 운동 (피험자 간 변수)을 비교하는 양방향 반복 측정 ANOVA를 사용하여 분석되었다. 실험 2의 경우, 수집 된 조직의 양을 조절하기 위해 각 샘플의 DA 농도를 그 샘플의 총 단백질 농도를 사용하여 표준화 하였다. DA 농도 (pg / μg 조직)의 표준화 된 값을 식염수 대조군의 평균 DA 농도의 백분율로 전환시켰다. 각 뇌 영역에 대해, 그룹 간의 DA 농도 백분율을 t-테스트. 실험 3 및 4에서, 오토 라디 그램은 컴퓨터 화 된 이미지 프로그램 (NIH IMAGE 1.60)을 사용하여 NAcc, CP 및 VTA에서 mRNA 표지 또는 수용체 결합의 광학 밀도에 대해 분석되었다 (이 영역은 반응이 없음으로 PFC는 분석에 포함되지 않았다) 실험 2에서 AMPH 치료에). NAcc, CP 및 VTA에 대한 이미지의 연단 / 음정 정도는 실험 2에 대해 기술 된 것과 동일 하였다. NAcc와 CP 사이의 신경 해부학 적 구별은 Paxinos와 Watson rat brain atlas를 사용하여 이루어졌다 (Paxinos와 Watson, 1998)를 참조하여 라벨의 모양과 앞쪽 커미셔너 위치를 모두 참조하십시오. 각 뇌 영역에 대한 섹션을 대상간에 해부학 적으로 일치시키고, 동물 당 각 뇌 영역으로부터 3 개의 섹션에서 광학 밀도를 양측으로 측정함으로써 각 대상에 대한 개별 수단을 수득 하였다. 각 섹션의 측정에서 배경 밀도를 뺍니다. 최종 광학 밀도는 식염수 제어 평균의 퍼센트로 전환되었다. 뇌 영역 내 mRNA 또는 결합 수준의 그룹 차이는 각 DA 수용체에 대해 t-테스트. 유의 수준은 p

감사의

케빈 영과 아담 스미스가 원고를 비판적으로 읽어 주셔서 감사합니다. 이 연구는 국립 보건원 (National Institutes of Health)이 DAF31-25570를 KAY로, MHF31-79600를 KLG로, DAR01-19627, DAK02-23048 및 MHR01-58616를 ZXW로 지원합니다.

각주

약어 : AMPH, 암페타민; 분산 분석, 분산 분석; CP, 미심 부부 두; CPP, 조건부 환경 설정; DTT, 디티 오 트레이 톨; DA, 도파민; ETOH, 에탄올; HPLC, 고성능 액체 크로마토 그래피; 복강 내; PCF, 내측 전전두엽 피질; NAcc, 핵 축적; PBS, 포스페이트 완충 식염수; SSC, 식염수 나트륨 시트 레이트; PB, 인산 나트륨 완충액; VTA, 복부 영역

참조

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