답 : 기본적인 전제는 보상 회로가 공유하는 쌍 결합 메커니즘을 중독이 가로 채는 것입니다. 포르노 중독은 두뇌의 쌍 결합 메커니즘에 영향을 줄 가능성이 큽니다.
Neurosci Lett. 저자 원고; PMC 7 월 10, 2009에서 사용 가능.
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Neurosci Lett. 5 월 17, 2007; 418 (2) : 190-194.
3 월 14, 2007 온라인 게시. doi : 10.1016 / j.neulet.2007.03.019
PMCID : PMC2708345
NIHMSID : NIHMS23770
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추상
최근의 연구에 의하면 일부일처 제 대초원 뼈에서 쌍 결합의 신경 조절 (Microtus ochrogaster)는 전통적인 실험실 설치류에서 약물을 찾는 것과 유사합니다. 따라서 사회적 행동과 약물 보상 사이의 강한 상호 작용이 예상 될 수 있습니다. 여기에서, 우리는이 종에서 암페타민에 의해 유도 된 조건부 환경을 강력하게 증명함으로써 마약 연구 모델로 대초원 뼈대를 만들었습니다. 남성과 여성 모두 암페타민의 효과는 용량 의존적이었고 여성은 약물 치료에 더 민감했다. 이 연구는이 종에서 마약 보상의 첫 번째 증거를 나타냅니다. 미래 연구는 마약 보상 및 그러한 상호 작용의 근본적인 신경 생물학에 대한 사회적 행동의 영향을 조사 할 것이다.
약물 남용에 기여하는 많은 요소가 있습니다. 이 중에는 유전 적 소인 및 약물 이용 가능성이 포함되며, 전통적인 실험실 설치류로 잘 모델링되었으며 약물 탐색 행동에 큰 영향을 미치는 것으로 나타났습니다 [1, 18, 22, 59]. 그러나 사회적 환경과 같은 인간의 약물 복용에 영향을 미치는 것으로 알려진 다른 복잡성 [31]. 이 변수는 실험실에서 연구하기가 더 어렵다. 왜냐하면 전통적인 설치류 피험자는 인간에 의해 나타나는 것과 유사한 사회 조직을 보이지 않기 때문이다 [4]. 비인간 영장류에 대한 연구는 약물 복용에있어서 사회 계층 구조의 중요성을 보여주고있다 [39]. 그러나 영장류 실험은 대부분의 실험실에서는 실용적이지 않으므로 사회 행동과 약물 남용 간의 상호 작용의 신경 생리학을 이해하는 것은 설치류 모델에서 연구된다면 크게 촉진 될 것입니다. 여기서 우리는 고도의 사회적 설치류 종, 일부일처 제 대초원 숭배 (Microtus ochrogaster), 마약 연구.
대초원 숭배는 사회적 애착의 연구를위한 강력한 모델이다 [13, 23]. 이 종의 수컷과 암컷은 한 파트너와 우호적 인 교미를 보인다 [20], 높은 수준의 부모 행동을 나타낸다 [36-38, 43], 쌍의 한 구성원이 상실 되더라도 유지되는 지속적인 쌍 결합을 형성한다 [57]. 페어 본드 형성은 파트너 선호도 테스트를 사용하여 실험실에서 일상적으로 연구됩니다 [60, 61] 그리고 그러한 연구는 쌍 결합의 신경 조절에 대한 뛰어난 통찰력을 제공했다 [62]. 특히, 최근의 연구에 따르면 페어 본드 형성과 유지는 중추 신경계와 복부 팔리 덤을 포함한 뇌 보상 회로의 주요 구성 요소에 크게 의존한다는 것이 밝혀졌습니다 [2, 3, 24, 33-35]. 이러한 뇌 영역은 음식과 성 같은 다른 자연적 보상에 대한 정보를 처리하는 데 중요합니다 [9, 29, 46, 47],이 회로는 모든 약물 남용의 주요 목표이다 [42].
페어 본딩과 마약 보상에 동일한 신경 시스템이 관련되어 있다고 가정하면, 사회적 행동과 마약 탐색간에 중요한 상호 작용이있을 수 있습니다. 이러한 상호 작용에 대한 조사를 용이하게하기 위해 우리는이 종에서 암페타민 (AMPH)에 의해 유도 된 조건부 선호도 (CPP)를 확립함으로써 마약 연구를위한 실행 가능한 모델로 대초원 뼈대를 확립했습니다. 우리의 데이터는 AMPH가 남성과 여성 모두에서 의존적으로 CPP를 유도하고 암컷은 약물 치료에 더 민감하다는 것을 보여줍니다. 이 연구 결과는 쌍 결합과 약물 보상 사이의 상호 작용에 초점을 맞춘 미래 연구의 토대를 제공합니다.
재료 및 방법
동물
피험자는 실험실 번식 식민지에서 성적으로 순진한 수컷 (n = 37)과 암컷 (n = 36) 대초원이었다. 21 시절에, 피실험자는 이유식을 벗기고 플라스틱 케이지 (12cm 높이 × 28cm 길이 × 16cm 너비)의 동성 자매 쌍에 보관했다. 물과 음식 제공 광고 무제한, 14 : 10 명암 사이클이 유지되었고, 온도는 대략 20 ℃였다. 80-120g 사이에서 시험하고 무게를 측정했을 때 모든 피험자는 35-50 일 사이였다. 실험 절차는 플로리다 주립 대학의 동물 관리 및 사용위원회 (National Care and Use Committee)에 의해 승인되었으며 국립 동물 실험 연구소 (NIH Publications No. 80-23)에 따라 수행되었습니다.
조건부 환경 설정
피험자는 초기에 2 분 동안 30- 장소 선호도 장치에서 사전 테스트되었다. 이 장치는 철제 뚜껑이있는 검은 색 플라스틱 케이지 (20 × 25 × 45 cm)와 견고한 금속 뚜껑이 있고 다른 플라스틱 케이지 (20 × 25 × 45 cm)로 구성됩니다. 와이어 메쉬 뚜껑은 검정색 케이지에 사용 된 단단한 금속 뚜껑과 비교하여 어두운 색 환경을 생성하는 것에 비해 흰색 새장에 더 많은 빛을 허용했습니다. 사전 테스트 시작시, 피실험자 중 절반이 처음에 흰색 새장에 배치되었고 다른 절반은 초기에 검은 새장에 배치되었습니다 (이 동일한 절차는 CPP 테스트 시작시 사용됨). 케이지는 플라스틱 튜브 (7.5 × 16 cm)로 연결되어 동물이 두 챔버 사이를 자유롭게 움직일 수있게했습니다. 케이지 교차점과 각 케이지에서 보낸 시간은 locomotor 분석 프로그램 (Ross Henderson, FSU)으로 photobeam breaks로 측정했습니다. 사전 테스트의 목적은 검정 또는 흰색 새장에 대한 고유 한 선호 여부를 결정하는 것이 었습니다. 놀랍게도, 수컷 실험용 시험은이 종이 흰 새장을 선호한다고 제안했다. 따라서 우리는 블랙 케이지 환경과 AMPH를 짝을 지어이 선호를 뒤집어 썼다. 즉 바이어스 된 테스트.
사전 검사 후 1 일에 피험자의 절반에게 식염수를 복강 내 (IP) 주사하여 철망 뚜껑이있는 흰색 케이지에 2 시간 동안 두었다. 남은 피험자에게는 0.1, 0.5, 1.0 또는 3.0 mg / kg d- 암페타민 설페이트로 식염수를 공급하고 고체 금속 뚜껑이 달린 검은 케이지에 2 시간 동안 두었다. 컨디셔닝 세션은 8 일 동안 연속적으로 번갈아 가며 식염수와 AMPH에 대한 4 연관 쌍을 제공합니다. 컨디셔닝의 마지막 날 바로 다음 날, 약물없는 상태의 피험자는 30 분 동안 장소 선호 장치에 액세스 할 수있었습니다. 사전 테스트, 컨디셔닝 세션 및 조건부 환경 설정 테스트는 모두 미적 단계에서 수행되었습니다. 10 : 00와 14 : 00h 사이.
데이터 분석
CPP는 컨디셔닝 전과 후에 AMPH- 쌍을 이룬 케이지에서 보낸 시간의 지속 시간의 변화에 의해 정의된다 [5]. AMPH (또는 염분) 케이지에서 컨디셔닝 전의 AMPH (또는 식염수) 케이지에서 소비 한 총 시간을 컨디셔닝 전의 AMPH (또는 염분) 케이지에서 소비 한 총 시간으로 나눕니다. 사전 테스트)에 100을 곱합니다. 한 쌍의 샘플 t- 테스트를 수행하여 컨디셔닝 전후의 AMPH- 쌍이 된 케이지에서 소비 된 시간에 현저한 차이가 있는지를 결정 하였다. AMPH- 쌍이 된 케이지의 증가가 예상 되었기 때문에, 한쪽 꼬리 검정이 p- 값을 결정하는데 사용되었다.
결과
우리의 파일럿 테스트 (방법 참조)와 일치하여 수컷은 식염수 주입 (t = 16.7; p < 1.2) (그림 1a). 따라서 선호되지 않는 케이지는이 선호도를 되돌리려는 시도로 후속 실험에서 AMPH 쌍 환경으로 사용되었습니다. 저용량의 AMPH (0.1mg / kg)는 두 환경 모두 선호하지 않았습니다 (t = 0.78; p> 0.2) (그림 1a). 그러나 남성에서 더 높은 용량의 AMPH (0.5 ~ 3.0mg / kg)로 컨디셔닝하면 약물 쌍 환경에 대한 강력한 선호도가 나타납니다 (각각 t = 2.49, 2.11 및 4.95, p <0.05) (그림 1a).
암컷 대초원 들쥐는 식염수 (t = 0.52; p> 0.3)로 대조군 컨디셔닝 후 어느 챔버에 대한 선호도가 없었기 때문에 두 챔버에 대한 고유 한 선호도를 보여주지 않았습니다.그림 1b). AMPH (0.1mg / kg)의 저용량 투여는 약물 쌍을 이룬 환경 (t = 1.60; p = 0.07)을 선호하는 경향이있는 반면, 0.5mg / kg은 강력한 CPP를 유도했습니다 (t = 4.07; p <0.05). ) (그림 1b). 남성과 달리 AMPH (1.0 및 3.0mg / kg)의 고용량은 CPP를 유도하지 못했습니다 (각각 t = 1.25 및 0.59, p> 0.1) (그림 1b).
AMPH (1.0 및 3.0mg / kg)의 높은 용량이 남성에서는 CPP를 유도했지만 암컷에서는 그렇지 않았고 AMPH (0.1mg / kg)의 가장 낮은 용량이 여성에서 더 효과적이었던 것으로 보아 암컷은 약물에 더 민감한 것으로 보입니다 남성에 비해 치료. 이러한 차이는 CPP 장치 (남성 22.2 ± 1.4, 암컷 20.1 ± 1.3, 평균 ± 표준 오차)의 케이지 엔트리 수에서 남성과 여성간에 차이가 없었기 때문에 활성 수준의 차이로 인한 것이 아닙니다. 또한, 운동 활성은 남성 또는 여성을위한 컨디셔닝 전후에 변화하지 않았다 (표 1).
토론
이 연구는 일부일처 제 대평원에서 마약 보상에 대한 첫 번째 시연을 나타냅니다. 다른 설치류 종과 마찬가지로, 대초원에서 AMPH로 유도 된 CPP는 용량 의존적이다 [5, 58]. AMPH로 유발 된 CPP에 대한 대부분의 연구는 수컷 쥐를 대상으로 실시되었으며, 이들 연구는 AMPH의 가장 효과적인 투여 량이 0.3과 3.0 mg / kg 사이에 있음을 보여줍니다 [25, 55], 남성 대초원에서 얻은 현재 결과와 일치하는 범위. 수컷의 경우, 사용 된 가장 높은 용량 (3.0mg / kg)은 중간 용량 (0.5 및 1.0mg / kg)보다 덜 효과적입니다. 이것은 더 높은 용량의 AMPH가 덜 효과적이라는 연구 결과와 일치하거나 실제로는 혐오 적이다 [11].
암컷의 경우 용량 반응이 왼쪽으로 이동하여 사용 된 최저 용량 (0.1mg / kg)은 수컷 CPP와 높은 용량으로 경향이 있었고 수컷 (1.0 및 3.0mg / kg)에서는 CPP를 유도하지 못했다. 이것은 여성이 정신 자극에 더 민감하다는 것을 보여주는 다른 종의 이전 연구와 일치한다 [7, 49]. 암컷 마우스에서 AMPH- 유도 된 CPP에 대해 유사한 좌향 이동이 나타났다 [16, 32] 및 코카인에 의해 유발 된 CPP를 암컷 래트 [51]. AMPH와 코카인은 또한 여성 쥐의 줄무늬와 핵 내부에서 도파민 방출의 증가뿐만 아니라 더 큰 행동 민감성을 일으킨다 [6]. 그러므로 우리의 연구는 암컷이 일반적으로 남성보다 약물 효과에 더 민감하다는 추가적인 증거를 제시한다 [50].
쥐의 정신 자극 감수성에서 성 차이의 주된 원인은 혈청 에스트로겐 수치이다 [12]. 암컷은 발정기에 가장 민감하며 외인성 에스트로겐은 AMPH에 의해 유발 된 행동을 증가시키고 AMPH에 의해 유발 된 도플러는 중추 측에 존재한다 [7, 8]. 그러나, 대초원은 배란 도구이다 [14, 27], 혈청 및 뇌 에스트라 디올의 낮은 기저 수준 [53]. 낮은 기초 에스트라 디올은 쥐의 연구와 일치하여이 종의 성 차이가 더 명확하지 않은 이유를 설명 할 수 있으며 난소 절제술 된 암컷은 수컷보다 AMPH에 더 민감하지만 그 차이는 손상되지 않은 암컷보다 덜 강하다는 것을 보여줍니다 발정주기 [8].
다른 호르몬 시스템은 또한 정신 자극제에 대한 민감도의 성 차이에 기여할 수 있습니다. 예를 들어 코르티 코스 테론 (Corticosterone, CORT)은 약물 보상에 중재 역할을합니다 [48] 및 부신 절제술로 쥐의 AMPH- 유도 된 CPP에서 성 차이를 제거한다 [51]. Prairie voles는 전통적인 실험실 설치류에 비해 혈청 CORT가 매우 높습니다 [56] 남성과 여성은 다양한 치료에 대한 응답으로 CORT 수준의 변화가 크게 다르다 [19]. 또한, 남성과 여성의 유전 적 차이 [17] 또한 약물 치료에 대한 민감성에 기여할 수있다. 대평원에서 마약 치료와의 성차의 근본적인 생물학적 문제를 해결하기 위해서는 앞으로의 연구가 필요하다.
마약 연구를위한 대초원 맹세를 수립하는 것은 쌍 접합과 마약 보상 사이의 상호 작용에 대한 미래 조사의 기초를 제공합니다. 모체 결합은 오피오이드 신호 전달에 의존한다는 것이 20 년 이상 알려져 왔지만 [44], 일부일처 제 쌍 결합에서 아편 제의 역할은 잘 알려져 있지 않다 [54]. 그러나, 쌍 결합의 도파민 조절에 대한 상세한 이해가 나왔다 [3] 그리고 psychostimulant의 쌍 결합과 자기 투여가 유사한 신경 메커니즘을 가지고 있음은 매우 흥미 롭다 [3, 52]. 이것은 학대 약물이 생존에 필수적인 행동을 중재하기 위해 진화 된 뇌 회로를 침해하기 때문에 행동을 강력하게 통제한다는 견해와 일치한다 [10, 21, 28, 41], 사회적 유대 관계 [15, 26, 45]. 사실, 빈곤 한 사회적 환경을 가진 사람들이 인위적으로 이러한 신경 경로를 자극 할 가능성이 더 클 수 있다고 제안되어왔다 [40, 45] 사회적지지가 중독성 강한 욕구를 감소시킬 수 있음 [44]. 이것은 긍정적 인 사회적 환경이 마약 중독에서 회복하는 데 유익하다는 연구 결과에 의해 뒷받침된다 [30, 31]. 차후 연구는 페어 본 디드 볼스가 마약 보상에 대해 '보호'되는지 여부를 직접 테스트하고 마약 중독의 치료와 예방을 개선 할 수 있기를 바랍니다.
감사의
저자는 원고를 읽는 데있어 Yan Liu 박사에게 감사 드리고 싶습니다. 이 연구는 국립 보건원 (NIH) MH-67396 (BJA), DA-19627 및 MH-58616 (ZXW)의 지원을 받았다.
각주
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