핵의 CRF 수용체는 대평원에서 파트너 선호도를 조절한다 (2007)

호르몬 행동. 저자 원고; PMC 12 월 10, 2007에서 사용 가능합니다.

최종 편집 양식으로 다음과 같이 게시됩니다.

PMCID : PMC2128037

NIHMSID : NIHMS22254

이 기사의 최종 편집본은 Horm Behav

PMC의 다른 기사보기 인용 출판 된 기사.

이동 :

추상

최근의 증거는 프레리 밭에서 페어 결합의 조절에서 코르티코 트로 핀 방출 인자 (CRF)의 역할을 제안한다. 우리는 이전에 일부일처 및 비단 일종 부피 종이 CRF 수용체 유형 1 (CRF)의 분포가 극적으로 다르다는 것을 보여 주었다1) 및 CRF 수용체 유형 2 (CRF2) 뇌와 그 CRF1 그리고 CRF2 핵 축적 (NAcc)의 수용체 밀도는 사회 조직과 상관 관계가있다. 일부일처 초원과 소나무 덩굴은 CRF 수용체 유형 1 (CRF)의 수준이 상당히 낮습니다.1) 및 2 (CRF) 유형의 상당히 높은 수준2) 비단 일 초원 및 몬테 인 밭보다 NAcc에서 결합. 여기, 우리 NAcc에 직접 CRF의 microinjections 남성 프레리들 쥐에 파트너 선호도 형성을보고합니다. NAcc에 CSF를 주입하고 caudate-putamen에 CRF를 주입하는 것은 파트너 선호도를 촉진시키지 않았다. 마찬가지로, 비-단일 종 초원 밭의 NAcc 로의 CRF 주입은 파트너 선호도를 촉진하지 않았다. 대초원에서,이 CRF 촉진 효과는 CRF의 공동 주사에 의해 차단되었다1 또는 CRF2 NAcc 로의 수용체 길항제. CRF 및 Urocortin-1 (Ucn-1)에 대한 면역 세포 화학적 염색, CRF에 대한 2 개의 내인성 리간드1 또는 CRF2 뇌의 수용체는 Ucn-1가 아닌 CRF 면역 반응성 섬유가 NAcc에 존재한다는 것을 밝혀냈다. 이는 NAcc 로의 로컬 CRF 릴리스가 CRF를 활성화 할 수 있다는 가설을 지원합니다.1 또는 CRF2 지역의 수용체. 함께 찍은, 우리의 결과는 사회적 행동에서 accumbal CRF 시스템에 대한 새로운 역할을 보여줍니다.

키워드 : 핵 축적, 부착물, CRF1, CRF2, 코르티코 트로 핀 방출 인자, 코르티코 트로 핀 방출 호르몬, 부피, 신경 펩티드 수용체, 페어 본드, 사회적 행동, 일부일처 제, 종 차이

코르티코 트로 핀 방출 인자 (CRF) 시스템은 스트레스와 불안의 근본 신경 생물학에 관여하지만 사회적 행동에서의 역할에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 마이크로 틴 설치류는 다양한 사회 조직을 전시하므로 사회적 행동의 신경 생물학 연구에서 탁월한 비교 접근법을 제공합니다.영과 왕, 2004). 프레리 (Microtus ochrogaster) 및 소나무 (마이크로 투스 파인 톰) 일부일처 제 성인 동료는 현장과 실험실에서 오래 지속되는 선택적 페어 본드를 형성합니다 (Getz, Carter 및 Gavish, 1981; 살로, 샤피로, 듀스 버리, 1993). 반대로 밀접하게 관련된 초원 (Microtus pennsylvanicus) 및 몬테 인 es (마이크로 터스 몬타누스)는 난잡하고 독방 적입니다 (그루 더 아담과 게츠, 1985; 샤피로와 듀스 버리, 1990). 과거 연구에 따르면 옥시토신과 바소프레신에 대한 뉴로 펩티드 수용체의 뇌 분포는 사회 조직의 종 차이에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.1992, Insel 및 Shapiro; Insel, Wang 및 Ferris, 1994; 임, 왕, 올라 자발, 렌, 테르 윌리 거, 그리고 영, 2004b). 그러나 더 최근의 증거는 또 다른 neuropeptide 시스템 인 CRF가 프레리 밭에서 쌍 결합을 조절하는 것으로 보인다는 것을 시사한다.DeVries, Guptaa, Cardillo, Cho 및 Carter, 2002).

사회적 행동에서 스트레스 호르몬의 역할을 조사하는 연구는 상대적으로 적습니다. 한 연구에 따르면 외래성 코르티 코스 테론을 남성 프레리 밭에 투여하면 새로운 여성과의 페어 본드 형성이 촉진됩니다.1996, DeVries, DeVries, Taymans 및 Carter). 후속 연구에서 뇌 실내 (icv)로 투여 된 CRF는 운동 활동이나 불안과 같은 행동에 영향을 미치지 않는 매우 낮은 복용량에서도 남성 프레리 밭에서 파트너 선호를 촉진한다는 사실을 발견했습니다.DeVries 등, 2002). 또한, 파트너 선호도는 뇌에서 CRF 수용체를 비 선택적으로 차단하는 알파-나선형 CRF의 icv 투여에 의해 차단되었다 (DeVries 등, 2002). 이들 데이터는 CRF가 중심 작용 뇌 수용체의 관여를 통해 불안 독립적 메커니즘을 통해 페어 결합 형성에 역할을 할 수 있음을 시사한다. 그러나, icv- 주입 된 CRF는 파트너 선호를 용이하게하기 위해 다수의 뇌 영역에 잠재적으로 작용할 수 있으며, 현재 어떤 뇌 영역이 구체적으로 관여하는지는 알려져 있지 않다.

CRF 시스템 쌍 본드 형성의 규제에 연루되어 있기 때문에, 우리는이 시스템에 대 한 신경 회로 일부일처 및 비 monogamous 종 사이 다를 것으로 예측했다. 우리는 CRF mRNA와 펩티드의 분포가 밭 종 사이에서 고도로 보존 된 것으로 보이지만, CRF 수용체 유형 1 및 2 (CRF)의 분포1 그리고 CRF2)는 다양한 사회 조직을 나타내는 4 가지 종에서 뇌 전체에 걸쳐 크게 다르다 (임, 나 이어, 젊음, 2005; Lim, Tsivkovskaia, Bai, Young 및 Ryabinin, 2006). 수용 체 바인딩 여러 뇌 영역에서 일부일처 사회 구조와 상관 관계가 보였다; 그러나, 핵 축적 체 (NAcc)만이 일부일처 용적 종 및 비-단일 종 용적 종 모두와 일관되게 분리되었다. 일부일처 초원과 소나무 덩굴은 CRF 수용체 유형 1 (CRF)의 수준이 상당히 낮습니다. 1) 및 2 (CRF) 유형의 상당히 높은 수준2) 비 종교적 초원과 몬 탄산보다 NAcc에서 결합 (Lim 외, 2005).

CRF의 종 차이를 보여주는 우리의 신경 해부학 연구에 기초1 그리고 CRF2 NAcc의 밀도는 NAcc 내에서의 CRF 작용이 특히 프레리 밭에서의 일부일처 사회 행동에 중요하다는 가설을 세웠다. 먼저, NAcc에 직접 주입 된 CRF가 파트너와 약식 된 동거 시간 후에 파트너 선호도 형성을 촉진 할 수 있는지 여부를 결정 하였다. 다음으로, 우리는 non-monomous meadow voles에서 동일한 실험을 수행했습니다. 그런 다음 CRF를 조작했습니다.1 그리고 CRF2 NACC에서 약리학 적 길항제를 사용하여 CRF 촉진 파트너 선호도 형성에 대한 그들의 상대적 기여를 결정한다. 마지막으로, 우리는 CRF에 대한 두 내인성 리간드의 면역 반응 염색에 대한 증거를 보여줍니다1 그리고 CRF2 뇌의 수용체, CRF- 및 Urocortin-1 (Ucn-1), 프레리 밭의 NAcc에서. 이 연구의 결과는 NAcc에서 활동하는 CRF가 사회적 애착을 촉진 할 수 있으며 CRF가1 그리고 CRF2 수용체는이 과정에 관여합니다.

방법

주제

동물은 원래 플로리다 주립 대학의 실험실 번식 식민지에서 성인, 성적으로 순진한, 수컷 및 암컷 대초원 (70-100 일)으로 미국 일리노이의 현장에서 채집 된 밭에서 유래했습니다. 성인 성적으로 순결한 초원 밭은에 모리 대학교의 실험실 번식 식민지에서 나왔습니다. 21 일령으로 젖을 떼고 난 후, 피험자들은 동성 형제 자매 또는 트리오와 물에 수용되었고 Purina rabbit chow는 자유로이 제공되었다. 모든 케이지는 14 ° C의 온도에서 10 : 20 light : dark 주기로 유지되었습니다. 87 수컷 프레리 밭의 데이터는 페어 본딩 분석을위한 동일한 수의 자극 암컷 프레리 밭과 함께 CRF 약리학 실험에 포함되었습니다. 10 수컷 메도우 밭의 데이터도 같은 수의 자극 암컷 메도우 밭과 함께 사용되었습니다. CRF 면역 세포 화학 연구에서 8 개의 프레리 밭이 사용되었다 (각 성별에 대해 n = 4).

파트너 선호도의 CRF 촉진

성인 남성 프레리 밭 (n = 31)을 이전에 설명한 바와 같이 입체적 방법을 사용하여 양측으로 NAcc에 캐뉼라 화 하였다 (Aragona, Liu, Curtis, Stephan 및 Wang, 2003a; 리우와 왕, 2003). 나트륨 펜 토바 비탈 (2.5 ㎎ 체중 당 40 mg)로 피험자들을 마취시키고, NAcc를 겨냥한 26 게이지 양측 가이드 캐뉼라 (Plastics One, Roanoke, VA)를 입체적으로 이식 하였다 (전방 1.7 mm, 양측 ± 1 mm, 복부 -4.0 mm to bregma). 대조군 주사 (n = 6)는 꼬리-푸 타멘 (전방 1.7 mm, 양측 ± 1 mm, 복부 -2.5 mm에서 브레 그마)을 목표로 하였다. 3-5 일 회복 후, 대상체는 인공 CSF 또는 CSF에 용해 된 약물의 미세 주사 (측당 200 nl)를 받았다. 가이드 캐뉼라 아래에서 33 mm를 목표 영역으로 확장 한 1 게이지 바늘로 주사 하였다. 바늘은 폴리에틸렌 -20 튜브를 통해 해밀턴 주사기 (Hamilton, Reno, NV)에 연결되었으며,이를 통해 용액은 펌프 (MasterFlex L / S 표준 드라이브, 모델 7016-21)에 의해 200 nl의 속도로 천천히 주입됩니다. 측면 당 / min 인간 / 래트 CRF는 시그마 (미국 미주리 주 세인트 루이스)로부터 입수 하였다.

동물을 CSF 대조군 (n = 7), 0.01 pg CRF를 NAcc로 (n = 9), 0.1 pg CRF를 NAcc로 (n = 15), 0.1 pg CRF를 꼬리-부종 (n = 6)으로 네 그룹으로 나누었다 (n = XNUMX) XNUMX). caudate-putamen (CP)은 NAcc에 등을 두르는 뇌 영역이며 CRF도 포함합니다2 CRF 효과에 대한 해부학 적 조절 영역으로 작용하는 수용체. 각각의 동물은 새로운 암컷과 축약 된 200 시간 동거 이전에 6 nl 부피의 양 주사를 받았다. 0.01 nL에서 200 pg CRF의 농도는 10 nM이고, 0.1 nL에서 200 pg CRF의 농도는 100 nM입니다. 계산 된 Ki CRF 용1 CNUM에 대해 계산 된 Ki2 25 nM을 기준으로 125아이소 바진 (Primus, Yevich, Baltazar 및 Gallager, 1997). 짝을 이루지 않고 6 시간 동안 동거하는 것은 이전 연구에서 입증 된 것처럼 파트너 선호도를 유도하지 않습니다 (Aragona et al., 2003a; Aragona, Liu, Yu, Curtis, Detwiler, Insel 및 Wang, 2006). 동거 직후, 대상은 파트너 선호도를 테스트했다.

파트너 선호도 테스트는 암컷 파트너를 한 케이지에 테 더링 한 3 챔버 장치에 남성을 배치하는 것으로 구성되었으며, 이전과 같이 연령과 사회 성적 경험이 동일한 새로운 여성 ( "낯선 사람")이 두 번째 케이지에 테 더링되었습니다. 설명 (카터, DeVries 및 Getz, 1995). 각 자극 여성은 파트너와 다른 피험자의 낯선 사람으로 두 번의 별도 파트너 선호도 테스트에 사용되었으므로 각 여성은 20 시간 동거 동안 동등한 사회적 및 성적 노출을 가졌습니다. 피험자들은 장치를 통해 자유롭게 로밍 할 수 있었고, 파트너와 접촉하는 데 소비 된 시간은 3 시간 테스트 과정에서 정량화되었습니다.

파트너 선호도 테스트 동안 선택된 CRF 치료의 용량이 이전에 설명한 바와 같이 일반적인 운동 활동 또는 불안과 같은 행동에 영향을 미치는지 여부를 결정하기 위해 운동 활동을 측정했습니다 (Hotta, Shibasaki, Arai 및 Demura, 1999). 파트너 선호 장치의 두 터널을 통한 케이지 교차 수는 적외선 탐지기를 사용하여 평가되었습니다. 파트너 선호 장치의 3 개의 케이지에는 4 개의 적외선 빔이 있으며 각 터널 옆에 2 개의 케이지를 연결하는 2 개의 빔이 있습니다. 3 시간 동안 각각의 동물에 대한 총 포토 빔 브레이크 수를 합산 하였다. 행동 테스트 후, 대상을 희생시키고 주사 부위를 조직 학적으로 확인 하였다.

성인 수컷 메도우 밭 (n = 10)은 파트너 선호도의 CRF 촉진을 위해 테스트되었습니다. 상기 기술 된 바와 같이 동물을 양측으로 NAcc에 캐뉼라 화하고 CSF 대조군 (n = 4) 또는 CRF 0.1 pg (n = 6) 중 하나에 무작위로 할당 하였다. 프레리 밭에 대해 위에서 설명한대로 동거 및 파트너 기본 설정 테스트를 수행했습니다. 우리 식민지의 성인 남성 초원 밭은 일반적으로 여성과 동거 할 때 파트너 선호를 형성하지 않습니다 (Lim 외, 2004b).

CRF1– 및 CRF2선택적 약리학 및 파트너 선호

성인 프레리 밭을 상기 한 바와 같이 양측으로 NAcc에 캐뉼라 화하고, 3 개의 그룹 : 0.1 pg CRF (n = 10), 0.1 pg CRF 및 10 pg CRF의 세 그룹 중 하나로 나누었다.1 길항제 (CP-154,526) (n = 25) 및 0.1 pg CRF 및 10 pg CRF2 길항제 (항소 바빈 -30) (n = 15). 항-소우 바빈 -30는 Sigma (미국 미주리 주 세인트 루이스)로부터, CP-154,526 (Michael Owens, Ph.D.)로부터 입수 하였다. (조지 아주 애틀랜타에 모리 대학교). 10 pg CRF의 농도1 154,526 nL 용액의 길항제 (CP-200)는 100 nM이며 10 pg CRF의 농도2 30 nL 용액에서 길항제 (항-소우 바진 -200)는 10 nM이다. 각각의 동물은 신규 한 암컷과 축약 된 200 시간 동거 전에 6 nl 부피의 NAcc로 직접 양측 주사를 받았다. 동거 직후에, 대상체는 상기 한 바와 같이 파트너 선호도를 테스트 하였다. 행동 테스트 후, 대상을 희생시키고 주사 부위를 조직 학적으로 확인 하였다. 캐뉼 레이션 부위가 NAcc 외부에 배치 된 동물은 데이터 분석에서 제외되었고 사용 된 총 동물 수에는 반영되지 않았다.

데이터 분석

각 실험에 대한 파트너 선호도 테스트의 데이터를 자극 (파트너 또는 낯선 사람) 및 치료가 요인 인 2 방식 ANOVA를 사용하여 분석했습니다. 또한 Student 's t-tests를 사용하여 각 치료 그룹 내 파트너 및 낯선 사람과의 접촉 시간을 비교했습니다. 다중 비교로 인한 제 1 종 오류 위험의 위험을 최소화하기 위해 각 실험에 대해 유의 수준에 대한 Bonferroni 수정이 이루어졌습니다. 남성은 낯선 사람보다 파트너와 접촉하는 데 두 배 이상 시간을 보낸다면 파트너 선호도를 개발 한 것으로 분류되었습니다.

운동 활동에 대해 수집 된 데이터는 각 동물에 대한 적외선 차단 횟수로 합산되었고, 각 치료 그룹 내에서 평균되었다. 독립적 인 인자로 처리 한 일원 분산 분석을 사용하여 결과를 분석했습니다.

CRF 및 Urocortin-1 면역 조직 화학

성인 프레리 밭을 이소 플루 란으로 10 : 00 및 14 : 00 시간 사이에 깊이 마취시키고 식염수로 관류 한 다음 2 mM (pH 10) 인산염 완충 식염수 (PBS)에 7.4 % 파라 포름 알데히드를 주입 ​​하였다. 해부 된 뇌를 2 % 파라 포름 알데히드 / PBS 용액에서 밤새 후 고정하고 30 % 수 크로스 / PBS에서 동결 보호 하였다. 30 μm 두께의 자유 부유 식 관상 섹션을 저온 조절기에서 슬라이스하고 표준 프로토콜에 따라 면역 조직 화학에 대해 처리 하였다 (리아 비닌, 크리 아도, 헨릭센, 블룸, 윌슨, 1997; Weitemier, Tsivkovskaia 및 Ryabinin, 2005) 이전 실험에서 만들어진 tissue 조직 조정 (Lim 외, 2006). 간단히, 내인성 퍼 옥시 다제 활성을 15 % 과산화수소와의 0.3- 분 인큐베이션에 의해 켄칭시켰다. 우로 코르 틴 -1- 특이 적 항체의 경우, PBS 중 2 % 소 혈청 알부민, 0.1 % 헤파린, 0.01 % 트리톤 X-100와의 5 시간 인큐베이션에 의해 차단을 수행 하였다. CRF- 특이 적 항체의 경우, PBS 중 4.5 % 염소 혈청, 0.3 % 트리톤 X-100와의 5 시간 인큐베이션에 의해 차단을 수행 하였다. 우로 코르 틴 -1 (미국 미주리 주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리치)를 인식하는 일차 토끼 항체를 1 : 5,000 희석에 사용 하였다. CRF를 인식하는 일차 항체 (Peninsula Laboratories, San Carlos, CA)를 1 : 15,000 희석에 사용 하였다. 바이오 티 닐화 된 항-토끼 이차 항체 (캘리포니아 벌링 게임 소재의 Vector Laboratory Inc.)를 사용하여 일차 항체를 검출 하였다. 이차 항체의 검출은 Vectastain ABC 키트 (벡터)를 사용하여 이루어졌고, 효소 강화는 Metal Enhanced DAB 키트 (Pierce, Rockford, IL, USA)로 수행되었다. 면역 염색의 특이성은 CRF 또는 Urocortin-1를 발현하는 것으로 알려지지 않은 영역에서 면역 반응성이 완전히 부족하여 평가되었다. 또한, 이들 항체에 대한 대조적 사전 흡수 실험이 이전에 수행되었다 (Bachtell, Weitemier, Galvan-Rosas, Tsivkovskaia, Risinger, Phillips, Grahame 및 Ryabinin, 2003).

Olympus BX40 현미경과 OS-X를 실행하는 Macintosh 개인용 컴퓨터에 연결된 고해상도 디지털 비디오 카메라 (Olympus Qcolor3)로 구성된 시스템을 사용하여 정 성적 이미지 분석을 수행했습니다. 각 뇌 영역에 대해 동물에 가장 잘 맞는 단일 섹션의 이미지를 동일한 조명 강도로 디지털 방식으로 수집했습니다. NAcc의 세포체에서 면역 양성 염색이 관찰되지 않았기 때문에, 면역 반응성 뉴런의 수는 정량적으로 계산되지 않았다.

결과

NAcc에서 CRF 수용체의 약리학 적 조작

CRF icv의 주입이 프레리 밭에서 파트너 선호를 촉진한다는 것이 이미 입증되었습니다 (DeVries 등, 2002). CRF의 종 차이를 보여주는 신경 해부학 적 데이터를 기반으로1 그리고 CRF2 NAcc에서는 NAcc가 파트너 선호도의 CRF 촉진을위한 행동 사이트라고 가정했다. 이전 연구는 CRF의 용량 의존적 icv 투여가 여성과의 약식 동거 후 남성 프레리 밭에서 파트너 선호도를 촉진 할 수 있음을 보여주었습니다 (DeVries 등, 2002). 이 연구에 기초하여, 본 발명자들은 NAcc 로의 부위-특이 적 주사를위한 CRF 용량을 설계 하였다. 0.1 nL 등장 용액에 용해 된 0.01 pg 및 200 pg CRF (또는 각각 100 nM 및 10 nM)는 0.1 μL에 용해 된 1 ng 및 1 ng CRF의 최소 유효 icv 용량보다 훨씬 낮습니다 (또는 210 nM 및 2.1 μM 각각) (DeVries 등, 2002). CRF가 CRF에 우선적으로 결합하는 것으로 나타 났지만1, 그것은 또한 CRF에 바인딩2 상당한 친화력 (Ki 각각 11 및 25와 동일)Primus 등, 1997).

2-way ANOVA를 사용하여 전체 데이터 세트를 분석 한 결과 자극 동물 (F (1,66) = 6.77, p <0.05)의 중요한 주 효과가 나타 났지만 다른 주 효과 나 상호 작용은 발견되지 않았습니다. 낯선 사람보다 파트너와 접촉하는 데 우선적으로 시간을 보낸 그룹을 결정하기 위해 Student 's t-test는 p- 값의 Bonferroni 수정으로 수행되었습니다. NAcc 중격 극에 인공 CSF를 양측으로 주입하거나 꼬리-퓨 타멘에 0.1pg CRF를 주입 한 대조 대초원 들쥐는 낯선 자극 동물보다 파트너와 접촉하는 데 훨씬 더 많은 시간을 소비하지 않았습니다 (p> 0.3, Student 's t-test). , Bonferroni 수준이 p <0.01로 설정 됨) (그림 1A). 더 낮은 CRF 용량 인 0.01pg를 주사 한 대초원 들쥐는 낯선 사람보다 파트너와 접촉하는 데 더 많은 시간을 보내는 경향이있었습니다 (p> 0.08, Student 's t-test, Bonferroni 수준은 p <0.01로 설정). 대조적으로, 10 배 더 높은 CRF 용량 (0.1pg)을 NAcc 중격 극에 양측 주사 한 대초원 들쥐는 낯선 사람보다 파트너와 접촉하는 데 훨씬 더 많은 시간을 보냈습니다 (p <0.01, Student 's t-test, Bonferroni level set p <0.01에서) (그림 1A). 또한 6 제어 동물 중 13만이 파트너 선호도를 표시했지만 낯선 사람에 비해 파트너와 접촉하는 데 두 배나 많은 시간을 소비하는 것으로 정의되었지만 12 pg CRF를받는 15 동물의 0.1는 파트너 선호도를 표시했습니다 (그림 1B). 파트너 선호도를 표시하지 않은 3 동물은 강한 낯선 선호도를 가졌으며, 이는 2-way ANOVA에서 치료의 주요 효과 또는 상호 작용 효과의 부족에 기여했을 것입니다. 따라서, NAcc 로의 CRF 주입은 낯선 사람에 비해 파트너와의 접촉 시간을 상당히 증가 시켰지만, 파트너와의 접촉 시간을 전반적으로 증가 시키지는 않았다.

그림 1 

NAcc 로의 CRF의 양측 미세 주사는 수컷 프레리 밭에서 파트너 선호를 촉진시킨다. (A) NAcc로 인공 CSF를 받거나 caudate-putamen (CP)으로 0.1 pg CRF를받은 대조 동물은 파트너를 크게 선호하지 않았다. ...

CRF의 극적인 종 차이로 인해1 그리고 CRF2 NAcc의 밀도에서, 우리는 NAcc 내의 CRF 작용이 일부일처 제가 아닌 초원 들쥐가 아닌 대초원 들쥐에서만 파트너 선호도 형성을 촉진한다는 가설을 세웠습니다. 실제로 CSF 또는 고용량 0.1pg CRF가 주입 된 초원 들쥐는 낯선 사람보다 파트너와 접촉하는 데 훨씬 더 많은 시간을 소비하지 않았습니다 (p> 0.5, Student 's t-test) (그림 2).

그림 2 

NAcc 로의 CRF의 양측 미세-주입은 비-일처가 아닌 수컷 메도우 밭에서 파트너 선호를 촉진시키지 못한다. 인공 CSF 또는 0.1 pg의 CRF를 NAcc에 주사 한 성인 초원 밭은 파트너와 접촉하는 데 더 많은 시간을 소비하지 않았습니다. ...

CRF의 종 차이에 기초1 그리고 CRF2 NAcc에서의 분포, 우리는 CRF가1 그리고 CRF2 아마도 반대 방향으로 파트너 선호 행동을 조절합니다. 2-way ANOVA를 사용하여 전체 데이터 세트를 분석 한 결과 자극 동물 (F (1,94) = 7.52, p <0.05)의 유의 한 주 효과가 나타 났지만 다른 주 효과 나 상호 작용은 발견되지 않았습니다. 0.1 pg의 CRF와 10 pg의 선택적 CRF의 칵테일이 주입 된 프레리 들쥐2 길항제 anti-sauvagine-30, 파트너 또는 낯선 사람과 훨씬 더 많은 시간을 보내지 않았습니다 (p> 0.3, Student 's t-test, Bonferroni 수준 설정 p <0.016) (그림 3A). 흥미롭게도 0.1 pg의 CRF 칵테일과 10 pg 선택적 CRF의 칵테일로 주입 된 프레리 밭1 길항제 CP-154,526-1은 또한 파트너 선호도의 차단을 보여주었습니다 (p> 0.5, Student 's t-test, Bonferroni 수준은 p <0.016) (그림 3A). NAcc에 0.1 pg CRF를 주입 한 대조 대초원 들쥐를 동시에 테스트 한 결과 파트너 선호도 촉진의 원래 결과를 복제하는 것으로 확인되었습니다 (p <0.01, Student 's t-test, p <0.016에서 설정된 Bonferroni 수준) (그림 3A). 또한 8 CRF 처리 프레리 밭에서 10가 파트너 선호도를 표시 한 반면 CRF를받는 11 동물의 25 만1 CRF를받는 6 동물 중 길항제 및 152 길항제, 파트너 선호도 표시 (그림 3B). 우리의 결과 두 CRF의 활성화를 제안1 그리고 CRF2 NAcc의 수용체는 프레리 밭에서 파트너 선호도의 CRF- 유도 촉진에 필요하다.

그림 3 

두 CRF1 그리고 CRF2 NAcc의 수용체는 대초원 들쥐의 CRF 촉진 파트너 선호 형성에 필요합니다. (A) NAcc에 0.1pg CRF를 주사 한 동물은 낯선 사람보다 파트너와 접촉하는 데 더 많은 시간을 보냈습니다 (p <0.01, Student 's ...

운동 활성은 치료 그룹간에 유의 한 차이가 없었지만 (F (1,80) = 1.37, p> 0.05, 일원 ANOVA) NAcc로 CRF를 투여 한 동물에서 운동 활성이 더 낮은 경향이있었습니다. 결과는 표 1. NAcc의 캐뉼 레이션 사이트를 보여주는 대표적인 조직학 섹션은 그림 4.

그림 4 

캐뉼라 배치의 조직 학적 검증. (a) 왼쪽 반쪽의 수용체 오토 라디오 그램은 CRF의 위치를 ​​나타냅니다2 대초원에서 NACC. (b) 내에서 종결되는 캐뉼라 배치를 묘사하는 Nissl- 염색 된 뇌 섹션의 대표적인 현미경 사진 ...
표 1 

각 치료 그룹 내에서 평균을 낸 적외선 빔 파손 또는 케이지 교차의 총 수로 표시되는 운동 활동. 치료 그룹 간에는 유의 한 차이가 없습니다 (F = 1.37, p> 0.05, 일원 분산 분석).

NAcc에서 CRF- 및 Ucn-1 면역 반응성

내인성 CRF 수용체 리간드가 NAcc에 존재하는 현미경 사진을 나타 내기 위해, 본 발명자들은 성인 프레리 밭에서 CRF- 및 Urocortin-1 (Ucn-1) 면역 반응을 수행 하였다. CRF 면역 세포 화학을 위해 처리 된 대표적인 뇌 섹션은 그림 5. CRF- 면역 반응성 섬유는 섬유의 분포 또는 밀도에 명백한 차이없이 두 성별 모두 NAcc에서 관찰되었다 (그림 5b). Ucn-1 섬유는 수컷 또는 암컷 대초원에서 NAcc에서 검출되지 않았습니다 (그림 5c). 따라서, CRF는 CRF와 생리적으로 결합 할 수있는 내인성 리간드 중 하나 일 수있다1 그리고 CRF2 vole NAcc의 수용체는 파트너 선호도를 촉진합니다. 참고로, CRF는 CRF에 모두 결합하는 것으로 나타났습니다1 그리고 CRF2CRF에 대한 친화력이 약 2 ~ 10 배 높음1 (Primus 등, 1997). 그러나, 우리는 Urocortin-2 또는 Urocortin-3와 같은 다른 내인성 리간드가 쌍 결합 형성의 신경 조절에 기여할 가능성을 배제 할 수 없습니다.

그림 5 

대초원에서 CRF 및 Ucn-1 면역 반응성. (a) NAcc의 10x 확대 면적을 나타내는 래트 아틀라스 개략도 (사각형 참조) (Paxinos와 Watson, 1998). (b) NAcc에서 CRF- 면역 반응성 섬유를 나타내는 프레리 section 섹션 (화살표 참조). (c) 프레리 ...

토론

이전 연구에서, 우리는 accumbal CRF에서 종의 차이를 확인했습니다1– 및 CRF2 네 가지 종에 걸친 사회 조직과 관련된 표현. 일부일처 초원과 소나무 밭은 CRF 수준이 높았습니다2 NAcc 및 더 낮은 수준의 CRF1 비단 일종 초원 및 몬테 인들과 비교 한 NAccLim 외, 2005). 이 데이터를 기반으로, 우리는 NAcc 내의 CRF 행동이 대초원의 일부일처 사회 행동에 결정적이라는 가설을 세웠다. 현재의 연구에서, 우리는 NACC에 직접 CRF의 미세 주입이 실제로 남성 프레리 밭에서 파트너 선호를 촉진한다는 것을 보여줍니다. 양방향 ANOVA 분석은 자극 동물의 주요 효과를 발견했다. 즉, 전체적으로 더 많은 시간이 낯선 사람보다 파트너와 접촉하는데 소비되었지만, 치료 또는 상호 작용의 주요 효과는 검출되지 않았다. 3 pg CRF NAcc 그룹의 0.1 동물에서 강한 낯선 환경 설정은 분산을 팽창시켜 상호 작용 효과의 검출을 방지 하였다. 그러나 파트너 구절과 함께 보낸 시간을 따로 비교 한 결과 0.1 pg CRF NAcc 그룹의 파트너에 대한 선호도가 크게 향상되었습니다. 이 효과는 길항제 연구에서 그 효과의 견고성을 입증하면서 복제되었다. 파트너 선호도의 이러한 변화는 파트너와 함께 보낸 시간이 통계적으로 크게 증가했거나 낯선 사람과 함께 보낸 시간이 감소한 것이 아니라 오히려 낯선 사람에 비해 파트너에 대한 전반적인 선호도가 높아진 결과였습니다. 대조적으로, CRF는 비-단일 종 초원 밭에서 파트너 선호도에 영향을 미치지 않습니다. 또한, 우리는이 촉진 효과가 두 CRF 모두에서 CRF의 작용에 의해 변조된다는 것을 보여줍니다1 그리고 CRF2 수용체. 마지막으로, 우리는 CRF- 면역 활성 섬유가 프레리 vole NAcc 내에 존재하고 CRF가 CRF에 작용하는 내인성 리간드 중 하나 일 수 있음을 나타내는 현미경 사진 증거를 보여줍니다1 그리고 CRF2 파트너 선호도 형성 동안 NAcc의 수용체. 종합하면,이 데이터는 사회 행동에서 NAcc 내에서 행동하는 CRF 시스템에 대한 새로운 역할을 보여줍니다.

NAcc의 CRF가 파트너 선호를 촉진한다는 것을 보여주는 우리의 데이터는 accumbal CRF 시스템이 프레리 밭에서 페어 본드 형성에 관여한다는 초기 가설을 뒷받침합니다. 우리는 CRF가 더 가설을 세웠다2 CRF의 풍부함을 고려할 때 특히 수용체가 중요하다2 두 개의 일부일처가없는 종 종의 수용체 (단일 종이 아닌 두 종의 종은 아님)Lim 외, 2005). CRF 주입이 효과적으로 CRF가 부족한 종의 파트너 선호도에 영향을 미치지 않기 때문에 메도우 밭 실험 결과는이 가설을 뒷받침합니다.2 NAcc의 수용체. 또한, 우리는 CRF의 공동 관리를 발견2-선택적 길항제는 프레리 밭에서 파트너 선호도를 차단합니다. 이 데이터는 CRF의 잠재적 인 역할을 보여줍니다2 쌍 결합 형성의 수용체.

그러나 우리는 또한 CRF의 공동 관리를 발견했습니다1-선택적 길항제는 프레리 무리에서 파트너 선호를 차단했다. 이 결과는 CRF를 감안할 때 더 놀랐습니다.1 수용체는 비단 일종 및 일부일처 종 종 모두에서 NAcc로 발현된다. 종합하면이 데이터는 다음의 중요성을 강조합니다. 두 파트너 선호도의 표현을위한 수용체 아형 (receptor subtypes)은 수용체 특이성이 추가의 탐구로부터 이익을 얻을 수있는 복잡한 문제 일 가능성을 지적한다. 페어 결합 거동 동안 NAcc에서 두 수용체 서브 타입 사이에 동적 인 상호 작용이있을 수 있으며, CRF의 세포 표현형을 추가로 탐색하는 것이 흥미로울 수있다1– 및 CRF2발현 뉴런, 또는 CRF인지 확인1 그리고 CRF2 수용체는 심지어 동일한 뉴런에 공동 위치 할 수도 있습니다. 내인성 CRF를위한 저장소로서 작용할 수있는 CRF 결합 단백질과 같은 다른 작용 제가 포함될 수있다 (얀, 에카르트, 브라운, 테 즈발, 스파이, 2002).

파트너 선호도를 촉진하는 NAcc 로의 부위-특이 적 주사를위한 효과적인 CRF 용량은 운동 활성에 대한 약물 치료의 유의 한 영향을 초래하지 않았으며, 이는 일반적으로 불안-유사 행동으로 해석된다. 감자와 카터 (2002) 0.1 및 1.0 ng (각각 210 nM 및 2.1 μM)에서 파트너 선호도에 대한 효과적인 CRF icv 용량을 발견했으며 치료 그룹 간의 운동 활동의 차이를 감지하지 못했습니다 (DeVries 등, 2002). 그들의 복용량은 우리가 NAcc (1000 nM 및 10,000 nM)에 부위-특이 적으로 사용하는 복용량보다 농도가 10 내지 100 배 더 크고 적어도 2 배 내지 20 배 더 높았다. 우리의 연구에서, 우리는 처리 그룹에 걸쳐 운동 활동에서 유의미한 차이를 발견하지 못했지만, CRF 단독을 NAcc로 수용하는 동물에서 케이지 교차가 더 적은 경향이 약간 있었다. CRF가 불안과 같은 행동에 미묘한 영향을 미칠 수 있으며 따라서 파트너 선호도 형성에 영향을 미칠 수있는 운동에 영향을 미칠 수 있지만, CRF 단독 그룹의 케이지 교차 감소는 증가 된 부산물이라는 더 타당한 설명입니다 파트너 선호도, 즉 파트너의 케이지 내에서만 소요 된 시간. 이것은 CRF가 사회 행동을 조절하는 데있어 별도의 역할을 가질 수 있다는 가설을지지하며, 아마도 불안에 대한 HPA 축의 영향과는 무관합니다.

우리는 또한 CRF와 같은 지역에서 NAcc에서 CRF 면역 면역의 현미경 사진 증거를 보여줍니다2 일부일처 프레이 밭의 수용체. 이것은 CRF가 CRF에 작용하는 내인성 리간드 중 하나 일 수 있음을 시사합니다.1 그리고 CRF2 NAcc의 수용체. CRF가 CRF에 우선적으로 결합하는 것으로 나타 났지만1, 그것은 또한 CRF에 바인딩2 실질적인 친화력Primus 등, 1997). Ucn-1- 면역 반응성 섬유는 NAcc에서는 보이지 않았지만 Edinger-Westphal 핵과 같은 뇌의 다른 영역에서는 관찰되었습니다 (Lim 외, 2006). 특정 면역 염색이 없기 때문에 뇌의 뇌에서 Urocortin-2 또는 Urocortin-3 섬유를 매핑 할 수 없었습니다. 그러나 이러한 잠재적 리간드가 CRF에 결합하는지 확인하는 것이 흥미로울 것입니다.2 높은 친화력을 가진 수용체는 CRF와 함께 NAcc에도 존재합니다.2 수용체.

복부 전뇌, 특히 NAcc는 프레리 밭에서 페어 결합 형성을위한 중요한 뇌 영역으로 반복적으로 확인되었다. mesolimbic dopamine 보상 경로에서 NAcc의 역할을 고려할 때, 자연 보상 및 강화 메커니즘은 파트너가 보상과 선택적으로 연관되도록 페어 본드 형성의 기초가된다는 가설을 세웠다 (Aragona et al., 2003a; 임, 머피, 젊음, 2004a). 우리는 이전에 약리학 적 및 유전 적 조작을 통해 복부 전뇌 vasopressin V1a 수용체가 비-단 핵종 (non-monogamous vole) 종에서 과발현 된 경우에도 수쌍 결합 형성에 필요하다는 것을 보여 주었다 (Lim 외, 2004b; 림과 영, 2004). NAcc의 옥시토신 수용체는 암컷 프레리 밭에서 파트너의 선호에 필요합니다.영, 임, 깅 리치, 인젤, 2001). Accumbal 도파민 D1 및 D2 수용체는 또한 수컷과 암컷 모두에서 파트너 선호도 형성 및 유지를 조절하는 것으로 나타 났으며 실제로 도파민은이 행동 과정에서 옥시토신과 상호 작용합니다 (Aragona et al., 2003a; Aragona et al., 2006; Aragona, Liu, Yu, Damron, Perlman 및 Wang, 2003b; 리우와 왕, 2003). 따라서, CRF 수용체 활성화는 이러한 복잡한 사회적 행동을 생성하기 위해 NAcc에 수렴하는 더 큰 회로에 기여할 가능성이있다. 이 가설에 따라 NAcc의 CRF 수용체가 선조체로 도파민 방출을 조절할 수 있다는 증거가 있습니다.Lu, Liu, Huang 및 Zhang, 2003) 및 NAcc CRF 수용체 활성화가 자연 강화를 위해 막대 압착을 자극 할 수 있음을 시사하는 최근 예비 증거 (Berridge, Pecine 및 Schulkin, 2004). 다른 연구에 따르면 CRF는2 도파민 성 프로젝션을 NAcc로 보내는 복부 테그먼트 영역의 수용체는 행동 학습 및 보상 연관성의 생리 학적 상관 관계인 장기 강화를 유도 할 수있다 (Ungless, Singh, Crowder, Yaka, Ron 및 Bonci, 2003). 파트너 선호는 자연 보상 학습의 한 형태로 가정되기 때문에, NAcc의 CRF 수용체는 프레리 밭에서 페어 결합 형성 동안 기저 시냅스 강화에 유사한 역할을 할 수있다.

본질적으로 페어 본드 형성은 많은 외부 자극 및 내부 상태의 통합을 요구하는 복잡한인지 과정이다. 페어 본드 형성은 사회적 인식, 접근 및 사회적 동기를 포함한 여러 행동 과정의 합성에서 비롯되며 학습과 기억을 포함합니다. 옥시토신과 바소프레신은 사회적 자극의 신경 처리와 사회적 기억 형성에 필수적으로 관여합니다.Bielsky, Hu, Szegda, Westphal 및 Young, 2004; 퍼거슨, 영, 허닝, 마츠 크, 인젤, 윈 슬로우, 2000). 도파민은 파트너와의 사회적 상호 작용을 촉진하는 동기 부여 상태를 높이고 파트너 선호도를 설정하는 데 필요한 강화에 관여 할 수 있습니다. CRF는 내부 스트레스 상태가 파트너 선호도를 조절하는 메커니즘을 제공 할 수 있습니다. CRF 신호는 또한 페어 본드 형성 동안 신경 가소성의 장기 변화를 가능하게 할 수있다. 각각의 신경 전달 물질 시스템은 쌍 결합의 복잡한 거동에서 상이하지만 결정적인 역할을하며, 어느 한 시스템의 봉쇄는 쌍 결합의 형성을 방해 할 것이다.

스트레스와 불안 행동에 대한 CRF와 관련된 많은 연구에도 불구하고 사회적 행동의 규제에서 CRF의 역할은 최소한으로 연구되었다. CRF에 대한 강력한 증거가 있습니다2 수용체 활성화 기능은 마우스의 불안과 우울증과 유사한 행동을 감소시킵니다.베일, Contarino, Smith, Chan, Gold, Sawchenko, Koob, Vale 및 Lee, 2000; 베일과 베일, 2003). 사회적 행동, 스트레스 및 불안은 특히 사회적지지를 받거나 사회적 고립에 대처하는 행동과 밀접하게 관련되어 있습니다. 페어 본드를 형성 한 프레리 밭은 파트너와의 사회적 분리 동안 혈장 코르티 코스 테론 수치가 상승한 것으로 나타 났으며, 파트너와의 상봉은이 수치를 다시 기준선으로 되돌립니다 (카터, DeVries, Taymans, Roberts, Williams 및 Getz, 1997). 심리적 스트레스 요인 인 강제 수영을 겪고있는 수컷 프레리 밭은 파트너와 약식 된 동거 후 페어 본드 형성의 촉진을 보여줍니다.DeVries 등, 1996). 마지막으로, 파트너와 분리 된 페어 본드 수컷은 강제 수영 테스트에서 형제 분리 된 대응 자보다 더 수동적 인 대처 전략을 보여 주며, 그러한 행동 변화는 NAcc에서 CRF mRNA의 증가를 동반합니다.Bosch, Nair, Neumann 및 Young, 2005).

이 자료는 사회적 행동과 스트레스 행동이 상호 관계를 가지고 있으며 스트레스와 불안에 연루된 동일한 분자들도 사회적 행동에 중요한 역할을한다고 제안한다. 실제로, "사회적"신경 펩티드 바소프레신 ​​및 옥시토신은 스트레스 및 불안 행동을 조절할 수 있다는 증거가있다 (Bielsky et al., 2004; Landgraf, Gerstberger, Montkowski, Probst, Wotjak, Holsboer 및 Engelmann, 1995; Liebsch, Wotjak, Landgraf 및 Engelmann, 1996; Mantella, Vollmer, Li 및 Amico, 2003; 반지, Malberg, Potestio, Ping, Boikess, Luo, Schechter, Rizzo, Rahman 및 Rosenzweig-Lipson, 2006; Windle, Shanks, Lightman 및 Ingram, 1997). 따라서, 내부 스트레스 상태를 조절하는 동일한 분자는 페어 본드 형성과 같은 사회적 행동의 조절에 기여할 수 있으며, 한 행동의 목적을 위해 진화 된 분자와 회로는 실제로 다른 것을 동적으로 제어 할 수있다.

감사의

Emory University의 Michael J. Owens 박사에게 감사하게 CP-154,526 화합물을 제공해 주셔서 감사합니다. 초원 들쥐 실험에 도움을 준 Lorra Miller와 Meera Modi에게도 감사의 말씀을 전합니다. 마지막으로 Drs에게 감사의 말씀을 전합니다. A. Praiorie voles의 CRF에 대한 선구적인 연구와 약리학 적 실험에 대한 Dr. DeVries의 서신으로 시카고 오하이오 주립 대학의 Courtney DeVries와 시카고 일리노이 대학의 C. Sue Carter.

보조금 지원 : NIH는 MH65050에 MML, AA13738에 AER, MH58616에 ZXW, MH64692에 LJY, NSF STC IBN-9876754 및 Yerkes Center Grant RR00165를 부여했습니다.

각주

발행인의 면책 조항 : 이 파일은 편집을 위해 편집되지 않은 원고의 PDF 파일입니다. 우리 고객들을위한 서비스로서이 초기 버전의 원고를 제공하고 있습니다. 사본은 최종 인용 가능 형식으로 출판되기 전에 결과 교정본의 사본 편집, 조판 및 검토를 거치게됩니다. 생산 과정 중에 내용에 영향을 미칠 수있는 오류가 발견 될 수 있으며 해당 저널에 적용되는 모든 법적 고지 사항이 포함됩니다.

참고자료

  1. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. 남성 프레리 밭에서 파트너-우선 순위 형성에서 핵 accumbens 도파민의 중요한 역할. J Neurosci. 2003a; 23 (8) : 3483–90. [PubMed]
  2. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens 도파민은 일부일처 쌍 결합의 형성 및 유지를 차별적으로 매개합니다. Nat Neurosci. 2006; 9 (1) : 133–9입니다. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Damron A, Perlman G, Wang ZX. 핵 축적 쉘에서 D1 및 D2 형 도파민 수용체 활성화에 의한 사회 부착의 반대 조절. 호르몬 행동. 2003b; 44 : 37.
  4. Bachtell RK, Weitemier AZ, Galvan-Rosas A, Tsivkovskaia NO, Risinger FO, Phillips TJ, Grahame NJ, Ryabinin AE. Edinger-Westphal-lateral septum urocortin 경로와 알코올 소비와의 관계. J Neurosci. 2003; 23 (6) : 2477–87입니다. [PubMed]
  5. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Gold LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. 코르티코 트로 핀 방출 호르몬 수용체 -2가 결핍 된 마우스는 불안-유사 행동을 나타내며 스트레스에 과민하다. Nat Genet. 2000; 24 (4) : 410–4입니다. [PubMed]
  6. 베일 TL, 베일 WW. 코르티코 트로 핀 방출 인자 수용체 -2- 결핍 마우스에서 우울증-유사 행동 증가 : 성적이 분성 반응. J Neurosci. 2003; 23 (12) : 5295–301입니다. [PubMed]
  7. Berridge KK, Pecine S, Schulkin J. 자당 보상에 대한 조건부 접근에 대한 accumbens shell에서의 CRF의 식욕 효과. 신경 과학 학회 초록 뷰어 / 여정 플래너. 2004 : 437.12.
  8. Bielsky IF, Hu SB, Szegda KL, Westphal H, Young LJ. 바소프레신 ​​V1a 수용체 녹아웃 마우스에서 사회적 인식 및 불안-유사 행동 감소의 심각한 손상. 신경 정신 약리학. 2004; 29 (3) : 483–93입니다. [PubMed]
  9. 보쉬 OJ, Nair HP, Neumann ID, Young LJ. 여성 파트너로부터 분리 된 후 우울-유사 행동은 남성 프레리 밭에서 변경된 뇌 CRF mRNA 및 HPA 축 활성과 관련이있다. 신경 과학 학회 초록 뷰어 / 일정 플래너; 2005. (프로그램 번호 420.4)
  10. 카터 CS, DeVries AC, Getz LL. 포유류 일부일처 제의 생리 학적 기질 : 프레리 볼 모델. Neurosci Biobehav Rev. 1995; 19 (2) : 303–14. [PubMed]
  11. 카터 CS, DeVries AC, Taymans SE, Roberts RL, Williams JR, Getz LL. 펩티드, 스테로이드 및 쌍 결합. 앤 NY 아카데 과학 1997; 807 : 260–72. [PubMed]
  12. DeVries AC, DeVries MB, Taymans SE, Carter CS. 사회적 선호에 대한 스트레스의 영향은 초원에서 성적으로 이형 적이다. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93 (21) : 11980–4. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  13. DeVries AC, Guptaa T, Cardillo S, Cho M, Carter CS. 코르티코 트로 핀 방출 인자는 수컷 프레리 밭에서 사회적 선호를 유도합니다. 정신과 내분비학. 2002; 27 (6) : 705–14입니다. [PubMed]
  14. Ferguson JN, Young LJ, Hearn EF, Matzuk MM, Insel TR, Winslow JT. 옥시토신 유전자가없는 마우스의 사회적 기억 상실증. Nat Genet. 2000; 25 (3) : 284–8입니다. [PubMed]
  15. Getz LL, Carter CS, Gavish L. 대초원의 짝짓기 시스템 마이크로 터스 ochragaster: 페어 본딩에 대한 현장 및 실험실 증거. 행동 생태학과 사회 생물학. 1981; 8 : 189–194.
  16. Gruder-Adams S, Getz LL. Microtus ochragaster와 M. pennsylvanicus에서 짝짓기 시스템과 아버지의 행동 비교 유방 과학 저널. 1985; 66 (1) : 165–167입니다.
  17. Hotta M, Shibasaki T, Arai K, Demura H. Corticotropin 방출 인자 수용체 타입 1는 감정적 인 스트레스로 인한 음식 섭취 억제와 쥐의 행동 변화를 중재합니다. 뇌 해상도 1999; 823 (1–2) : 221–5입니다. [PubMed]
  18. Insel TR, Shapiro LE. 옥시토신 수용체 분포는 일부일처 제 및 일부 다 처형의 사회적 조직을 반영합니다. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89 (13) : 5981–5. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  19. Insel TR, Wang ZX, Ferris CF. 마이크로 틴 설치류에서 사회 조직과 관련된 뇌 바소프레신 ​​수용체 분포의 패턴. J Neurosci. 1994; 14 (9) : 5381–92입니다. [PubMed]
  20. Jahn O, Eckart K, Brauns O, Tezval H, Spiess J. 코르티코 트로 핀 방출 인자의 결합 단백질 : 리간드 결합 부위 및 서브 유닛 구조. Proc Natl Acad Sci US A. 2002; 99 (19) : 12055–60. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  21. Landgraf R, Gerstberger R, Montkowski A, Probst JC, Wotjak CT, Holsboer F, Engelmann M. V1 바소프레신 ​​수용체 안티센스 올리고 데 옥시 뉴클레오티드는 격막으로 바소프레신 ​​결합, 사회적 차별 능력 및 쥐의 불안 관련 행동을 감소시킵니다. J Neurosci. 1995; 15 (6) : 4250–8입니다. [PubMed]
  22. Liebsch G, Wotjak CT, Landgraf R, Engelmann M. Septal vasopressin은 쥐의 불안 관련 행동을 조절합니다. Neurosci Lett. 1996; 217 (2–3) : 101–4입니다. [PubMed]
  23. 임 MM, 머피 AZ, 영 LJ. 일부일처 프레이 밭 (Microtus ochrogaster) J Comp Neurol에서 복부 선조체 옥시토신 및 바소프레신 ​​V1a 수용체. 2004a; 468 (4) : 555–70. [PubMed]
  24. 임 MM, Nair HP, Young LJ. 일부일처 및 무차별 들쥐 종에서 코르티코 트로 핀 방출 인자 수용체 서브 타입 1 및 2의 뇌 분포의 종 및 성별 차이. J Comp Neurol. 2005; 487 (1) : 75–92입니다. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  25. Lim MM, Tsivkovskaia NO, Bai Y, Young LJ, 랴 비닌 AE. 들쥐의 뇌에서 코르티코 트로 핀 방출 인자와 Urocortin 1의 분포. 뇌 행동 진화. 2006; 68 (4) : 229–240입니다. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  26. Lim MM, Wang Z, Olazabal DE, Ren X, Terwilliger EF, Young LJ. 단일 유전자의 발현을 조작함으로써 무차별 종에서의 파트너 선호도를 향상시켰다. 자연. 2004b; 429 (6993) : 754–7입니다. [PubMed]
  27. 임 MM, 영 LJ. 일부일처 프레이들에서 페어 본드 형성의 기초가되는 바소프레신 ​​의존성 신경 회로. 신경 과학. 2004; 125 (1) : 35–45입니다. [PubMed]
  28. Liu Y, Wang ZX. 핵 아 쿰벤 옥시토신 및 도파민은 암컷 프레리 밭에서 쌍 결합 형성을 조절하기 위해 상호 작용한다. 신경 과학. 2003; 121 (3) : 537–44입니다. [PubMed]
  29. 코카인에 대한 Lu L, Liu Z, Huang M, Zhang Z. 도파민-의존적 반응은 코르티코 트로 핀-방출 인자 수용체 아형에 의존한다. J Neurochem. 2003; 84 (6) : 1378–86입니다. [PubMed]
  30. Mantella RC, Vollmer RR, Li X, Amico JA. 암컷 옥시토신 결핍 마우스는 강화 된 불안 관련 행동을 나타냅니다. 내분비학. 2003; 144 (6) : 2291–6입니다. [PubMed]
  31. Paxinos G, Watson C. 정위 좌표의 쥐 뇌. 4. 학술 출판사; 1998.
  32. Primus RJ, Yevich E, Baltazar C, Gallager DW. 성인 쥐 뇌에서 CRF1 및 CRF2 결합 부위의 자동 방사선 측정. 신경 정신 약리학. 1997; 17 (5) : 308–16입니다. [PubMed]
  33. RH, Malberg JE, Potestio L, Ping J, Boikess S, Luo B, Schechter LE, Rizzo S, Rahman Z, Rosenzweig-Lipson S. 수컷 생쥐에서 옥시토신의 불안 완화-유사 활동 : 행동 및 자율적 증거, 치료 적 의미. 정신 약리학 (벨) 2006 : 1–8. [PubMed]
  34. Ryabinin AE, Criado JR, Henriksen SJ, Bloom FE, Wilson MC. 해마 및 기타 뇌 영역에서 c-Fos 발현의 중등도 및 저용량의 알코올에 대한 감수성. 몰 정신과. 1997; 2 (1) : 32–43입니다. [PubMed]
  35. Salo AL, Shapiro LE, Dewsbury DA. 다른 종의 밭 (Microtus) Psychol 담당자 1993; 72 (1) : 316–8. [PubMed]
  36. Shapiro LE, Dewsbury DA. 두 종의 밭 (Microtus ochrogaster 및 M. montanus) J Comp Psychol의 계열 행동, 쌍 결합 및 질 세포학의 차이. 1990; 104 (3) : 268–74입니다. [PubMed]
  37. Ungless MA, Singh V, Crowder TL, Yaka R, Ron D, Bonci A. 코르티코 트로 핀 방출 인자는 도파민 뉴런에서 CRF 수용체 2를 통해 NMDA 수용체를 강화시키기 위해 CRF 결합 단백질을 필요로합니다. 뉴런. 2003; 39 (3) : 401–7입니다. [PubMed]
  38. Weitemier AZ, Tsivkovskaia NO, 랴 비닌 AE. 마우스 뇌의 Urocortin 1 분포는 계통 의존적입니다. 신경 과학. 2005; 132 (3) : 729–40입니다. [PubMed]
  39. Windle RJ, Shanks N, Lightman SL, Ingram CD. 중앙 옥시토신 투여는 래트에서 스트레스-유도 코르티 코스 테론 방출 및 불안 행동을 감소시킨다. 내분비학. 1997; 138 (7) : 2829–34입니다. [PubMed]
  40. Young LJ, Lim MM, Gingrich B, Insel TR. 사회적 애착의 세포 메커니즘. 호르몬 행동. 2001; 40 (2) : 133–8입니다. [PubMed]
  41. Young LJ, Wang Z. 페어 본딩의 신경 생물학. Nat Neurosci. 2004; 7 (10) : 1048–54입니다. [PubMed]