사회적 결합은 도파민 D1 수용체 매개 메커니즘 (2011)을 통해 암페타민의 보상 특성을 감소시킵니다.

J Neurosci. 저자 원고; PMC 12 월 1, 2011에서 사용 가능합니다.

최종 편집 양식으로 다음과 같이 게시됩니다.

PMCID : PMC3114880

NIHMSID : NIHMS300918

이 기사의 발행인의 최종 편집 버전은 J 신경 과학

PMC의 다른 기사보기 인용 출판 된 기사.

이동 :

추상

약물 사용 / 남용에 대한 사회적 유대의 보호 효과는 잘 문서화되었지만 근본 신경 메커니즘에 대해서는 거의 알지 못합니다. 프레리 e 사용하기 (Microtus ochrogaster)-짝짓기 후 장기 쌍 결합을 형성하는 사회적 일부일처 설치류-우리는 암페타민 (AMPH) 조절이 성적으로 순진한 (SN)에서 조건부 장소 선호도 (CPP)를 유발 하였지만, 페어 결합 (PB)이 아니라는 것을 보여줍니다. AMPH 처리는 SN 및 PB 수컷의 핵 축적 (NAcc)에서 유사한 크기의 DA 방출을 유도 하였지만, NAcc D1 수용체 (D1R) 결합에 대해 상이한 효과를 가졌다. 구체적으로, AMPH 처리는 SN에서 D1R 결합을 증가 시켰지만, PB 수컷에서는 D1R 결합을 감소시켰다. D1R이 아닌 NAcc D2R, 길항 작용은 SN 수컷에서 AMPH- 유도 CPP를 차단하였고 AMPH 컨디셔닝 전 NAcc D1R 활성화는 PB 수컷에서 AMPH- 유도 CPP를 가능하게 하였다. 우리의 데이터는 페어 본딩 경험이 D1R 매개 메커니즘을 통해 AMPH의 보상 특성을 감소 시킨다는 것을 보여줍니다.

소개

약물 사용과 학대는 사회적 유대를 포함하여 다양한 사회적 행동에 심각한 영향을 미친다는 것은 잘 알려져 있습니다.영 등, 2011a). 상호 발전적으로, 발달 중 또는 성인기 동안 강한 사회적 애착의 존재 또는 부재와 같은 사회적 요인은 약물 사용 및 약물 남용에 대한 취약성에 영향을 줄 수 있습니다. 예를 들어, 강력한 청소년-부모의 부착물은 물질 사용 문제의 가능성 감소와 관련이 있습니다 (Ellickson 등, 1999; 벨 (Bell) 등, 2000). 또한 이미 중독 된 개인의 경우 배우자 간의 밀접한 관계는 약물 중독에서 회복하는 데 도움이됩니다.Kosten et al., 1987). 반대로, 약한 사회적 애착은 불안한 성인 애착 스타일이 알코올 및 불법 약물 남용과 긍정적으로 연관되어 있기 때문에 약물 남용 취약성을 증가시킬 수 있습니다 (브레넌과 면도기, 1995; Vungkhanching et al., 2004; 캐스퍼 등, 2005).

사회적 결합과 약물 사용 / 남용 사이의 상호 작용의 근간 인 신경 메카니즘은 여전히 ​​알려져 있지 않지만 mesolimbic dopamine (DA) 시스템, 특히 핵 축적 (NAcc) 내의 DA 신경 전달이 관여 할 수 있습니다 (영 등, 2011a). 대초원 밭에서 연구 (Microtus ochrogaster) — 성인 사이에 지속적인 유대를 형성하는 사회적 일부일처 설치류 (즉, 페어 본드)Insel and Hulihan, 1995; Mattson et al., 2001) —NAcc DA가 페어 본드의 형성과 유지를 모두 중재한다는 것을 보여주었습니다.Gingrich 등, 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006). 또한 NAcc DA 신경 전달은 알려진 모든 남용 약물 (디 키아라와 임페라토, 1988; Bergman et al., 1990; Koob과 Nestler, 1997; 네슬러, 2005) 및 반복 된 정신 자극 약물 노출은 DA 방출 및 수용체 민감성뿐만 아니라 NAcc 뉴런의 형태를 변화시킨다 (Henry 외, 1989; 로빈슨과 콜브, 1999). 이러한 변화는 행동에서 약물 유발 변형의 기초가되는 것으로 생각됩니다 (로빈슨과 베커, 1986), 사회적 행동 (피오리노와 필립, 1999).

NAcc 내에서 DA 신경 전달에 의한 페어 결합 거동 및 이의 조절 둘다는 프레리 vole에서 잘 특성화되었다 (Gingrich 등, 2000; Aragona et al., 2003; Aragona et al., 2006), 최근에이 종을 동물 결합 모델로 삼아 사회적 결합과 약물 사용 / 남용 사이의 행동 적 상호 작용과 그 근본 신경 메커니즘을 조사하고자했다. AMPH 컨디셔닝은 남녀 모두에서 조건부 장소 환경 설정 (CPP)을 유도하므로 AMPH는 프레리 밭에서 보람있는 속성을 갖는 것으로 나타났습니다.Aragona et al., 2007; Liu 등, 2010; 영 등, 2011b),이 과정은 NAcc에서 DA 신경 전달에 의해 매개됩니다 (커티스와 왕, 2007; Liu 등, 2010). 가장 흥미롭게도, 반복 된 AMPH 노출은 수컷 프레리 밭에서 짝짓기 유발 파트너 선호도의 형성을 억제하고, 페어 결합의이 AMPH 유발 손상은 적어도 부분적으로 NAcc DA D1- 형 수용체 (D1R) 활성화에 의해 조절된다 (Liu 등, 2010). 현재의 연구에서 우리는 AMPH 유발 CPP에 페어 본딩 경험의 효과를 조사했다. 우리는 페어 본딩 경험이 AMPH의 보상 효과를 감소시키고 NAcc DA가이 행동 현상에 관여 할 수 있다고 가정했다.

대상 및 방법

주제

대상은 남성 프레리 밭 (ochrogaster) 실험실 번식 식민지에서. 피험자들은 21 일에 젖을 plastic 고 플라스틱 케이지 (12 × 28 × 16 cm)에 동성 형제 쌍으로 수용되었습니다. 물과 음식이 제공되었습니다 광고 무제한. 모든 케이지를 14 : 10 명암 주기로 유지하고 온도를 20 ℃로 유지 하였다. 75 세 정도의 피험자들은 동성 형제 자매를 지속적으로 수용하고 (따라서 성적으로 순진한 (SN) 유지) 2 주 동안 무관 한 암컷과 짝을 이루어 쌍 결합 (PB)이되었습니다. SN 및 PB 대상체 모두 약 90 일에 시험되었다.

AMPH 컨디셔닝 및 CPP 테스트

이 절차는 앞에서 설명한대로 수행되었습니다 (Liu 등, 2010; 영 등, 2011b). 간단히, CPP를위한 시험 장치는 2 개의 케이지 (12 × 28 × 16 cm)로 구성되었다; 금속 윗면이있는 검은 색 하나와 메쉬 윗면이있는 흰색 하나는 중공 튜브 (7.5 × 16 cm)로 연결되어 있습니다. 대초원 밭은 일반적으로 어두운 새장보다 흰색을 선호하는 경향이 있지만 (Aragona et al., 2007),이 환경 설정에는 개인차가 많이 있습니다. 따라서 1 일에 30 분 사전 테스트 동안 모든 피험자에게 초기 케이지 환경 설정을 테스트했습니다. 이 테스트 동안, 모든 피험자들은 두 케이지에 자유롭게 접근 할 수 있었고 우리는 각 케이지에서 각 개인이 소비 한 시간을 정량화했습니다. 2–4 일에, 대상은 서로 40 시간 간격으로 두 개의 6 최소 컨디셔닝 세션을 받았습니다. 오전 세션에서, 대상체는 1.0 % 식염수 (SN-AMPH 및 PB-AMPH 그룹) 또는 식염수 단독 (SN-saline 및 PB-saline 그룹)에 용해 된 0.9 mg / kg AMPH (미국 미주리 주 세인트 루이스 소재의 시그마 (Sigma))를 받았다. )를 사전 테스트 (컨디션 케이지) 동안 더 적은 시간을 소비 한 케이지에 넣었습니다. 오후 세션에서, 모든 대상체는 식염수 주사를 받고 다른 케이지에 넣었다. 5 일에, 대상체는 테스트 후 30 분 후에 케이지 선호도에 대해 다시 테스트되었다. 시험 후 즉시, 대상체는 빠르게 탈락하였고 그들의 뇌는 드라이 아이스에서 동결되었다. 이어서, D1R 및 DA D2- 타입 수용체 (D2R)자가 방사선 결합을 위해 뇌 절편을 처리 하였다.

뇌 미세 투석 및 HPLC-ECD 분석

미세 투석 프로브는 전술 한 바와 같이 구성되었다 (커티스와 왕, 2007)를 나트륨 펜타 바르비 톨 마취 (2.1mg / 0.6kg 체중)하에 좌측 NAcc (브레 그마에서 입체 이성적 좌표 : 전방 6.3 mm, 측면 1 mm, 복부 10 mm)에 이식 하였다. 동물을 밤새 회복시킨 후 다음날 아침에 시험 하였다. 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘에 대한 등장 성 용액 (2.3 mM NaCl, 144 mM KCl, 2.8 mM CaCl)으로 프로브를 1.2 ㎕ / 분으로 연속적으로 관류시켰다2 및 0.9 mM MgCl2 (1993의 Sved and Curtis)).

하룻밤 동안 회수 한 후, 20㎕의 5N 과염소산을 함유하는 바이알에 4 개의 0.1 최소 기준선 샘플을 수집 하였다. 그 후, 대상체는 AMPH (1.0mg / kg)의 복강 내 (ip) 주사를 받았으며, 투석액 샘플은 20 시간 동안 3 분 간격으로 연속적으로 수집되었다. 분석 될 때까지 투석액 샘플을 -80 ℃에서 즉시 동결시켰다. 각 샘플에서 DA 및 DOPAC의 양은 전술 한 바와 같이 전기 화학적 검출 (HPLC-ECD)을 갖는 고성능 액체 크로마토 그래피를 사용하여 결정되었다 (커티스와 왕, 2007). 샘플링 기간의 끝에서, 대상체는 프로브 배치를 평가하기 위해 희생되었다.

DA 수용체 자동 방사선 촬영

20-μm 간격의 코로나 뇌 섹션 (120 µm)은 확립 된 방법을 사용하여 DA 수용체 자동 방사선 결합에 대해 처리되었습니다 (Aragona et al., 2006). 간략하게, 섹션을 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)에서 헹구고 50 mM NaCl, 120 mM KCl, 5 mM CaCl을 함유하는 2 mM Tris-HCl 이온 버퍼에서 배양2 및 1 mM MgCl2 [125I] SCH23982 (D1R 리간드) 또는 [125I] 2'- 요오도 스피 페론 (D2R 리간드) (퍼킨 엘머). 그 후, 섹션을 0.1 % 파라 포름 알데히드에 고정시키고 Tris-HCl 이온 완충액으로 철저히 헹구었다. 슬라이드를 증류수에 침지시키고, 건조시킨 후 BioMax MR 필름 (Kodak)에 노출시켜 오토 라디오 그램을 생성 하였다. NAcc 및 CP에서 D1R 및 D2R 결합의 광학 밀도는 컴퓨터 화 된 이미지 프로그램 (NIH IMAGE 3)을 사용하여 오토 라디오 그램으로부터 동물 당 1.64 해부학 적으로 매칭 된 뇌 섹션에서 정량화되었다.

입체 세관 및 미세 주사

나트륨 펜 토바 비탈로 피험자들을 마취시키고, 26- 게이지 양측 스테인레스 스틸 캐뉼라 (Plastics One Inc., VA, Roanoke, VA)를 입체적으로 이식하고 전술 한 바와 같이 NAcc를 목표로 하였다 (Aragona et al., 2003). 3–7 일 동안 대상을 복구 할 수있었습니다. 각 3 일 컨디셔닝, AMPH 주사 전 30 분에, 대상체는 D200R 작용제, SKF 1, D38393R 길항제, SCH 1 또는 D23390R 작용제를 함유하는 CSF; D2R 길항제, 에티로 프라이드 (미국 오하이오 주 세인트 루이스 소재의 시그마). CPP 시험 후, 모든 대상체를 신속하게 탈락시키고 뇌를 추출하여 주사 부위를 조직 학적으로 확인 하였다. 캐뉼라를 잘못 놓은 피험자는 데이터 분석에서 제외되었습니다.

데이터 정량화 및 통계 분석

CPP는 쌍을 이루는 샘플로 결정되었습니다. t 피험자가 사전 및 사후 테스트 사이의 조절 된 케이지에서 보낸 시간을 비교합니다. 사전 및 사후 테스트 사이의 케이지 항목도 t AMPH 또는 D1R 작용제 또는 D1R 또는 D2R 길항제가 운동 활동에 영향을 미치는지 여부를 평가하기위한 시험. 투석액에서 절대량의 기준선 DA 및 DOPAC를 t 테스트. 시간에 따른 AMPH 효과의 평가를 위해, 각 기준선 및 AMPH 후 샘플에서 DA 및 DOPAC의 양을 평균 기준선 양의 백분율로 표현 하였다. 이 값들은 반복 측정 ANOVA에 이어 Student-Neuman-Keuls (SNK) 사후 테스트로 분석되었습니다. 마지막으로, NAcc 및 CP에서 D1R 및 D2R 결합 밀도의 그룹 차이는 양방향 ANOVA에 이어 SNK posthoc 테스트에 의해 분석되었다.

실험적 설계

실험 1는 AMPH- 유도 CPP에 대한 페어 결합 경험의 효과를 나타내도록 설계되었습니다. SN 및 PB 수컷을 CPP 장치에서 사전 시험 하였다. 그런 다음 아침 컨디셔닝 세션 동안 식염수 (SN의 경우 n = 4 및 PB 수컷의 경우 n = 5) 또는 AMPH (9mg / kg; n = 1.0의 SN 및 n = 8)를받은 8 그룹으로 나누었습니다. 다음 3 일 동안Liu 등, 2010). 그 후, 모든 피험자들은 CPP 사후 테스트를 받았습니다.

실험 2는 NAcc에서 AMPH- 유도 DA 방출을 SN (n = 6) 및 PB (n = 5) 수컷 사이에서 비교 하였다. NAcc를 겨냥한 미세 투석 프로브를 대상체에 이식 하였다. 프로브를 통한 등장 성 용액의 연속 관류로 밤새 회복시킨 후, 4 개의 20 최소 기준선 투석액 샘플을 수집 하였다. 그 후, 대상체는 AMPH (1.0mg / kg)의 ip 주사를 받았으며, 투석액 샘플은 20 시간마다 3 분마다 연속적으로 수집되었다. 이어서 이들 샘플을 HPLC-ECD 분석을 사용하여 DA 및 3,4- 디 하이드 록시 페닐 아세트산 (DOPAC) 농도에 대해 분석 하였다 (커티스와 왕, 2007).

실험 3는 NAcc에서 DA 수용체 결합에 대한 페어 결합과 AMPH 처리 사이의 상호 작용의 효과를 조사 하였다. 실험 1에서 시험 된 대상체로부터의 뇌 절편은 수용체자가 방사선 사진 법을 사용하여 D1R 및 D2R 결합에 대해 처리되었다.

실험 4는 AMPH- 유도 CPP에서 NAcc DA 수용체의 역할을 테스트했다. SN 수컷은 NAcc를 겨냥한 가이드 캐뉼라를 양측으로 이식했다. 3 d 회복 후, 대상체는 CPP 예비-시험을 수신 한 후, 저 (5ng / 측면; n = 8를 함유하는 CSF (n = 4) 또는 CSF의 비내 주사를받은 8 실험 그룹 중 하나에 무작위로 할당되었다. ) 또는 D100R 길항제, SCH 6의 높은 (1ng / side; n = 23390) 용량 또는 D4R 길항제의 낮은 (8ng / side; n = 100) 또는 높은 (7ng / side; n = 2) 용량, 에티로 프라이드. 30 분 후, 대상체는 AMPH (1.0mg / kg; ip)의 주사를 받았다. 이 절차는 AMPH 컨디셔닝 동안 연속 3 일 동안 반복되었습니다. 그 후, 피험자들은 CPP 사후 테스트를 받았다.

실험 5는 PB 수컷에서 AMPH- 유도 CPP를 매개하는데 NAcc D1R의 역할을 조사했다. PB 대상체를 D10R 작용제, SKF 1 (38393ng / 측; n = 0.4) 또는 D12R 길항제, SCH 1 (23390ng / 측 AMPH 컨디셔닝 전 n = 4). 뇌 캐뉼 레이션, AMPH 주사 및 CPP 시험은 실험 10에 기재된 것과 동일 하였다.

결과

페어 본딩 경험으로 AMPH의 보람 속성 감소

이전 연구에서 AMPH 치료는 남성 프레리 밭에서 짝짓기 유발 파트너 선호도를 손상 시켰으며, 이는 페어 결합 거동에 대한 AMPH 노출의 억제 효과를 나타냅니다 (Liu 등, 2010). 현재 연구에서 우리는 상호 관계, 즉 AMPH 보상에 대한 페어 본딩 경험의 영향을 테스트했습니다. 1.0 mg / kg AMPH로 3 일간 조절하면 SN 수컷에서 CPP가 유도되었습니다 (t = 2.45, p <0.05) 그러나 2 주 동안 암컷과 짝을 이룬 수컷 (즉, PB 수컷) (그림 1a). 식염수 주사는 어느 그룹에서도 효과가 없었습니다. 중요하게도, 시험 전후의 동물 케이지 교차 빈도에서 차이가 발견되지 않았는데, 이는 PB 수컷의 CPP 손상이 행동 시험 중 운동 활동 변화로 인한 것이 아님을 시사한다 (그림 1b).

그림 1  

암페타민 (AMPH) 컨디셔닝은 성적으로 순진하지만 (SN) 페어 본드 (PB) 수컷 프레리 밭에서 조건부 환경 설정 (CPP)을 유도합니다. (a) 3 일 동안 컨디셔닝 기간 동안 식염수 (각각 SN- 염수 또는 PB- 염수)를받은 SN 또는 PB 수컷 ...

AMPH 처리는 SN 및 PB 수컷 모두에서 NAcc에서 DA 방출을 유도한다

미세 투석 기준선 샘플에서 DA 또는 DOPAC의 절대량에서 SN과 PB 수컷 사이에는 유의 한 차이가 없었다 (그림 2, 삽입). AMPH 투여는 세포 외 DA에서 현저한 증가를 일으켰다 (F(12, 108) = 8.42, p <0.001). 그러나 이러한 증가의 크기와 기간은 SN과 PB 수컷간에 차이가 없었습니다. DA 수준은 처음 두 샘플링 기간 (총 40 분) 각각에 대해 두 그룹에서 기준선보다 훨씬 높았고 천천히 기준선으로 돌아 왔습니다 (그림 2, 상단 패널). AMPH 투여는 SN 및 PB 수컷 모두에서 NAcc에서 세포 외 DOPAC를 유의하게 감소시켰다 (F(12, 108) = 13.54, p <0.001) 그리고 다시, 이러한 효과는 두 그룹에서 유사했습니다. SN과 PB 수컷 모두 샘플링이 끝나기 전에 기준 수준을 회복하지 못했습니다 (그림 2하단 패널).

그림 2  

암페타민 처리 후 성적 나이브 (SN) 및 페어 결합 (PB) 수컷의 핵 축적 (NAcc)에서 세포 외 도파민 (DA) 및 3,4- 디 하이드 록시 페닐 아세트산 (DOPAC)의 수준. 베이스 라인 투석액에서 절대량의 DA 및 DOPAC ...

AMPH 처리는 SN 및 PB 수컷의 NAcc에서 D1R 결합을 차별적으로 변화시킨다

이전 연구에 따르면 AMPH 처리가 NAcc D1R 유전자 및 단백질 발현을 향상시키는 것으로 나타났습니다 (Liu 등, 2010). 또한, 페어 본딩 경험으로 D1R 바인딩이 향상되었습니다 (Aragona et al., 2006)는 남성 프레리 밭의 NAcc에서. 따라서, 본 발명자들은 NAcc에서 DA 수용체 결합의 변경이 페어 결합과 AMPH 보상 사이의 행동 상호 작용의 기초가 될 수 있다는 가설을 세웠다. 우리는 DA 수용체 자동 방사선 결합에 대한 CPP 테스트에 사용 된 피험자들의 뇌 섹션을 처리했습니다. 양방향 ANOVA 분석은 NAcc에서 D1R 결합에 대한 사회적 경험 (SN 또는 PB)과 주사 유형 (식염수 또는 AMPH) 사이에 유의 한 상호 작용을 나타냈다 (F(1, 29) = 17.63, p <0.01). 사후 테스트는 SN-AMPH 및 PB- 염수 그룹의 NAcc에서 D1R 결합의 밀도가 SN- 식염수 및 PB-AMPH 그룹의 밀도보다 비슷하고 유의하게 높음을 보여주었습니다 (그림 3a). AMPH 처리 또는 페어 결합 경험 모두 NAcc에서 D2R 결합의 밀도를 변경하지 않았다 (그림 3b). 또한, 우 두부 Putamen의 D1R 또는 D2R 바인딩에서 그룹 차이가 발견되지 않았습니다 (데이터는 표시되지 않음).

그림 3  

쌍 결합 및 AMPH는 상호 작용하여 DA 수용체 결합에 영향을 미친다. (a) AMPH 컨디셔닝은 식염수 주사 대조군 (SN-saline)과 비교하여 SN 수컷 (SN-AMPH)에서 NAcc D1R 결합 밀도를 유의하게 증가시켰다. 그러나 식염수를 주사 한 PB 수컷 ...

NAcc D1R 활성화는 SN 수컷에서 AMPH 보상을 중재합니다

수컷 프레리 밭에서, AMPH 조절 세션 이전의 길항제 인 D1R의 D2R의 피하 주사는 AMPH- 유도 된 CPP를 제거 하였다 (Liu 등, 2010). 다른 설치류 종에서 AMPH 보상에서 NAcc DA의 확립 된 역할을 고려할 때 (요켈과 현자, 1975; Kehoe et al., 1996), 우리는 컨디셔닝하는 동안 NAcc에서 D1R에 액세스하는 것은 SN 남성 프레리 voles에서 AMPH 유발 CPP에 대 한 필수 가설을 세웠다. NAcc에 뇌척수액 (CSF) 주사를받은 SN 수컷은 AMPH- 유도 된 CPP를 나타냈다 (t = 2.90, p <0.01) (그림 4). 그러나, 컨디셔닝 세션 이전에 저용량 (1 ng / side) 또는 고용량 (23390 ng / side)의 D4R 길항제 인 SCH 100의 NAC 내 투여는 AMPH- 유도 CPP를 제거했다 (그림 4). 대조적으로, D2R 길항제 인 에티 로크 라이드의 NAC 내 투여는 낮거나 (4 ng / side; t = 3.25, p <0.01) 또는 높음 (100 ng / 측면; t = 2.30, p <0.05) 용량, AMPH- 유도 CPP (그림 4). 임의의 그룹에서 사전 및 사후 테스트 사이의 케이지 교차 빈도에서 차이가 발견되지 않았으며, 이는 운동 활동에 대한 치료 효과가 없음을 나타낸다 (데이터는 제시되지 않음).

그림 4  

성적으로 순진한 수컷 프레리 밭에서 AMPH- 유도 CPP에서 NAcc DA D1- 타입 (D1R) 및 D2- 타입 (D2R) 수용체의 관련. 컨디셔닝 세션 동안 모든 대상은 AMPH를 받았다. 컨디셔닝 3 일마다 AMPH 전 30 분 ...

NAcc에서 D1R의 활성화는 PB 수컷에서 AMPH- 유도 CPP를 가능하게한다

이전 연구는 NAcc D1R 활성화가 AMPH- 유도 CPP 및 선택적 침략에 필수적이며, 수컷 프레리 밭에서 파트너 선호도 형성을 손상시키는 것으로 나타났습니다 (Aragona et al., 2006; Liu 등, 2010). 이러한 행동에서 D1R의 역할과 NAcc D1R 결합이 PB- 염수 및 SN-AMPH 수컷보다 PB-AMPH 수컷에서 낮다는 사실을 감안할 때 (그림 3a), NAcc에서 감소 된 D1R 활성은 PB 수컷에서 AMPH- 유도 된 CPP의 부족에 책임이있을 수 있다는 가설을 세웠다. 이 가설을 테스트하기 위해, 우리는 D1R 작용제 또는 길항제 부위를 함유하는 CSF 또는 CSF를 3 개의 컨디셔닝 세션 각각 전에 NAcc에 특이 적으로 주사 한 후 AMPH- 유도 CPP의 존재에 대해 테스트 하였다. 예상 한 바와 같이, CSF 주사를받은 PB 수컷은 AMPH- 유도 CPP를 나타내지 않았다 (그림 5). 그러나, D1R 작용제의 NAC 내 주사를받은 PB 수컷 (t = 4.69, p <0.001), 길항제가 아닌 AMPH 유도 CPP (그림 5). 모든 그룹에 대한 사전 및 사후 테스트간에 케이지 교차 빈도에는 차이가 없었습니다 (데이터는 표시되지 않음).

그림 5  

NAcc에서 DA D1- 타입 수용체 (D1R)의 활성화는 한 쌍의 결합 된 수컷 프레리들에서 AMPH- 유도 된 CPP를 가능하게한다. 컨디셔닝 세션 동안 모든 대상체는 페어 결합되고 AMPH를 받았다. 컨디셔닝 3 일마다 AMPH 전 30 분 ...

토론

인간과 동물 모델에 대한 연구는 약물 사용 / 남용과 사회적 행동 사이에 강한 관계가 있음을 보여주었습니다.영 등, 2011a). 동기 행동의 발생에있어서 잘 알려진 역할로 인해 mesolimbic DA 시스템은 약물 남용과 사회적 행동 사이의 상호 작용을 중재하는 중요한 위치에있다. 우리는 최근 AMPH에 반복적으로 노출되는 것이 수컷 프레리 밭에서 페어 본드 형성을 손상시키고 NAcc DA가이 효과를 매개한다는 것을 증명했습니다.Liu 등, 2010). 현재의 연구에서 우리는 페어 본딩 경험이 AMPH- 유도 된 CPP를 손상시키고이 효과가 NAcc DA에 의해 또한 중재됨을 입증한다. 함께 찍은, 이러한 연구 쌍 결합과 AMPH 보상 사이의 상호 작용을 시연 하 고 이러한 상호 작용을 규제에 NAcc DA의 역할을 제안합니다.

본 연구에서는 이전에 확립 된 CPP 패러다임 (Liu 등, 2010; 영 등, 2011bAMPH의 보상 속성에 대한 페어 본딩 경험의 영향을 조사합니다. 우리는 AMPH가 장소 조절에 미치는 영향을 설명하기 위해 모호한 용어 인 '보상 속성'을 사용합니다. 이는 병리학, 연관 학습 및 인센티브 동기를 포함한 보상의 개별 구성 요소를 동시에 처리 할 수 ​​있기 때문입니다 (Berridge and Robinson, 2003) — 장소 컨디셔닝의 기본 프로세스에 연루된Hnasko 등, 2005; White 외, 2005; 커닝햄과 파텔, 2007)로 구분하지 않습니다. 우리의 결과 AMPH 컨디셔닝 PB, 남성들 쥐가 아니라 SN에서 CPP를 유도 하 고 쌍 결합 경험 AMPH의 보람 속성을 감소 첫 경험적 증거를 제공 보여줍니다. 이것은 남용 약물의 보람 속성에 대한 페어 본딩 경험의 영향을 조사하는 유일한 연구이지만, 이전의 연구는 다른 사회적 경험 / 요인도 약물 보상에 영향을 줄 수 있음을 보여주었습니다. 예를 들어, 여러 사회 집단으로 사육 된 쥐는 AMPH가 적은자가 관리 (Bardo 등, 2001) 및 코카인 (Schenk 등, 1987) 혼자 사육 한 쥐보다 반복 된 세션에 대해. 유사하게, 쥐는 새로운 개체와 사회적 집단이 포함 된 풍부한 환경에서 사육되어 AMPH가 적고자가 관리 행동을 더 빨리 소멸 시켰으며 약물을 찾는 데 더 많은 양의 AMPH가 필요했다.Bardo 등, 2001; 그린 외, 2002; Stairs et al., 2006; cf, Schenk 등, 1988; Bardo 등, 1995). 또한 코카인에 대한 레버 프레스 훈련을받은 암컷 쥐는 임신 후 및 분만 후 현저히 적은 반응을 보였습니다 (Hecht et al., 1999), 임산부 경험과 관련된 생식 과정 및 신경 생물학적 변화가 코카인의 강화 특성을 감소시킬 수 있음을 시사합니다. 이 개념은 처녀 쥐가 코카인과 관련된 환경을 선호하고 코카인으로 유도 된 CPP를 쉽게 발현한다는 사실에 의해 뒷받침됩니다.Seip et al., 2008수유중인 댐은 코카인과 관련된 것보다 새끼와 관련된 환경을 강력하게 선호하지만 (Mattson et al., 2001). 함께, 이러한 연구는 사회적 요인이 정신 자극제의 보람 특성을 감소시킬 수 있음을 암시합니다. 우리의 결과 이러한 발견을 확장 하 고 쌍 결합 경험 프레리들에서 AMPH 보상 손상을 보여줍니다.

AMPH와 같은 정신 자극 약물 남용의 보람 특성은 약물로 인한 NAcc DA 방출 증가와 그에 따른 DA 수용체의 활성화에 달려 있습니다.요켈과 현자, 1975; 디 키아라와 임페라토, 1988; Bergman et al., 1990; Kehoe et al., 1996). 따라서 이러한 요소 중 하나의 변경은 AMPH 보상에 대한 페어 본딩 경험의 영향에 기초 할 수 있습니다. 방출 된 DA의 수준은 남용 약물의 긍정적 주관적 효과와 밀접한 상관 관계가 있습니다 (Volkow et al., 1999; Drevets 등, 2001; 레이튼, 2010) 및 정신 자극제로 유발 된 NAcc DA 방출은 경우에 따라 사회적 경험에 의해 변경되었습니다 (예 : 초기에 고립 : (Kehoe et al., 1996; Kosten et al., 2005))이지만 다른 사람은 해당되지 않습니다 (예 : 풍부한 사회 주택 : (Bardo 등, 1995)). 본 연구에서 AMPH 치료는 NAcc에서 세포 외 DA의 수준을 증가 시켰으며, 이는 이전 보고서와 일치한다 (디 키아라와 임페라토, 1988; 커티스와 왕, 2007; 맥키 트릭과 애버크롬비, 2007). 또한, AMPH는 두 그룹에서 세포 외 DOPAC 수준의 즉각적이고 장기간 감소를 유도 하였다. 이 발견은 DA의 분해에 관여하는 효소 인 모노 아민 옥시 다제 (monoamine oxidase)의 억제에서 AMPH의 이전 연구 및 알려진 역할과 일치합니다.1978, Green and El Hait; Jones 외, 1998; 커티스와 왕, 2007). 두 경우 모두, NAcc에서의 세포 외 변화의 크기 및 시간적 패턴은 SN과 PB 수컷 사이에서 비슷했으며, AMPH 보상에 대한 페어 결합의 효과가 NAcc DA의 방출 또는 대사와 관련이있을 가능성은 낮음을 시사한다.

페어 결합 경험은 AMPH- 유도 DA 방출 또는 대사에 영향을 미치지 않았지만, NAcc DA 수용체 결합 (즉, DA 수용체 발현 및 / 또는 친 화성)에 대한 AMPH의 영향에 영향을 미쳤다. 예를 들어, 이전 연구와 일치하게 AMPH 치료는 SN 수컷에서 NAcc D1R 발현을 증가 시켰습니다 (Liu 등, 2010) 및 페어 본딩 경험도 NAcc D1R 바인딩 (Aragona et al., 2006). 그러나, NAB D1R 결합에 대한 AMPH의 효과는 PB 수컷이 AMPH 처리 후 D1R 결합의 현저한 감소를 나타내었기 때문에 SN 수컷과 비교하여 PB 수컷에서 역전되었다. 현재 또는 이전 연구에서 NAcc D2R 결합에서 그룹 차이가 발견되지 않았다 (Aragona et al., 2006; Liu 등, 2010). 이들 데이터는 함께 쌍 결합 경험 및 AMPH 노출이 각각 SN 수컷의 NAcc 내에서 D1R- 특이 적 변화를 초래한다는 것을 입증한다. 또한, AMPH가 SN 및 PB 단에서의 NAcc D1R 결합에 반대 적으로 영향을 미쳤 기 때문에, 본 발명의 데이터는 사회적 결합이 mesolimbic DA 시스템에 대한 AMPH의 영향에서 중요한 매개 인자 일 수 있음을 나타낸다. 이에 상응하여, 코카인은 처녀 암컷에서 중등 성 DA 시스템 전반에 걸쳐 강력한 양성 혈액 산소 수준 의존성 (BOLD) 신호 변화를 유도하지만, 기능적 자기 공명 영상으로 측정 된 수유 댐에서 크게 음성 BOLD 반응을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다.페리스 등, 2005) — 사회 / 성적 경험이 남용 약물에 대한 신경 생물학적 반응에서 중요한 역할을 할 수 있음을 나타냅니다. 상기 기술 된 것과 같은 수용체 결합에서의 변경은 방출 된 신경 전달 물질에 대한 뇌의 반응성을 변형시키기 때문에 행동에 중대한 영향을 미칠 수있다. 예를 들어, SN 수컷에서 D1R 결합의 AMPH- 유도 증가는 DXPHX가 아닌 D1R의 NAC 내 봉쇄가 AMPH- 유도 CPP를 억제하여 AMPH- 유도 CPP를 억제함으로써 AMPH 조절 동안 AMPH 조절 동안 중요한 역할을 할 수있다.Baker et al., 1998; 피처 (Pitchers) 등, 2010). 결과적으로, PB 수컷에서, 감소 된 NAcc D1R 결합은 AMPH 컨디셔닝 동안 NAcc D1R 활성화가 PPH 수컷에서 AMPH- 유도 된 CPP로서 AMPH- 유도 된 CPP의 부족의 기초가 될 수있다. 종합적으로, 이들 데이터는 NACC D1R 발현 / 친화도에서 AMPH- 유도 감소가 AMPH 보상에 대한 페어 결합 경험의 영향에 기초 할 수 있음을 나타낸다.

우리의 발견과 남용 약물과 사회적 행동 사이의 관계를 조사한 다른 연구에서 얻은 두 가지 흥미로운 유사점은 언급 할 가치가 있습니다. 첫째, 페어 본딩 및 반복 된 AMPH 노출은 각각 독립적으로 수컷 프레리 밭의 mesolimbic DA 시스템에서 유사한 변화를 일으켰다 (즉, 향상된 D1R 결합 (Aragona et al., 2006)와 표현 (Liu 등, 2010)에서 유사하게, 성적 경험과 정신 자극제에 반복 노출되면 쥐의 NAcc 껍질 내 중간 가시 뉴런의 수지상 가시 밀도가 증가했습니다 (로빈슨과 콜브, 1999; 피처 (Pitchers) 등, 2010). 또한, 수유중인 댐의 새끼 젖먹이와 처녀 암컷의 코카인 투여는 중음 절제 시스템에서 유사한 패턴의 BOLD 활성화를 유발했습니다.페리스 등, 2005). 이러한 데이터가 함께 남용 약물이 적응 행동을 매개하는 신경 메커니즘 및 회로를 소거한다는 개념을 뒷받침합니다 (Panksepp 등, 2002). 둘째, 우리의 데이터는 SN 및 PB 수컷에서 AMPH에 대한 차등 신경 생물학적 반응이 AMPH- 유도 행동의 그룹 차이의 기초가 될 수 있음을 시사합니다. 유사하게, 수유하는 랫트는 코카인에 대한 반응으로 메소 코르티코 리움 DA 시스템 내에서 활성의 억제를 나타냈다 (처녀 암컷에서 지적 된 활성의 증가와 대조적으로) (페리스 등, 2005) 및 코카인자가 투여 감소 (Hecht et al., 1999), 사회적 경험과 관련된 생리 학적 변화가 남용 약물의 보람있는 특성을 약화시킬 수 있다는 개념을 추가로 뒷받침합니다.

성인기에 강한 사회적 유대가 존재하면 약물 남용에 대한 취약성이 감소 할 수 있습니다 (Kosten et al., 1987). 그러나, 이러한 행동 현상의 근간이되는 신경 메커니즘은 아마도 적절한 동물 모델이 없기 때문에 비교적 알려지지 않았습니다. 현재의 연구에서 우리는 약물 남용에 대한 취약성에 대한 성인 사회 결합의 보호 효과를 근간으로하는 신경 메커니즘을 조사하기 위해 프레리 밭을 동물 모델로 설정했습니다. 우리의 연구 결과 쌍 결합 경험 AMPH의 보람있는 속성을 감소 하 고 mesolimbic DA 시스템, 특히 NAcc에 DA 신경 전달 이이 효과 중재 나타냅니다. 이러한 연구 결과와 이전 연구 결과 (Liu 등, 2010), 약물 사용 / 남용과 사회적 유대 사이의 상호 관계를 근간으로하는 신경 메커니즘의 미래 조사를위한 토대를 확립하십시오. 이는 궁극적으로 약물 남용의 예방 또는 치료에 대한 중요한 통찰력을 제공 할 수 있습니다.

감사의 글

이 원고를 비판적으로 읽어 준 Claudia Lieberwirth, Kelly Lei, Melissa Martin 및 Adam Smith에게 감사합니다. 또한이 원고의 초안을 읽고 그의 소중한 제안을 해 준 Terry E. Robinson에게도 감사드립니다. 이 연구는 국립 보건원 (National Institutes of Health)이 DAF31-25570를 KAY로, HDR01-48462를 JTC로, DAR01-19627, DAK02-23048 및 MHR01-58616를 ZXW로 지원합니다.

참조

  1. Aragona BJ, Detwiler JM, 일부일처 형 대초원에서 왕 Z. 암페타민 보상. Neurosci Lett. 2007; 418 : 190–194. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  2. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. 남성 프레리 밭에서 파트너-우선 순위 형성에서 핵 accumbens 도파민의 중요한 역할. J Neurosci. 2003; 23 : 3483–3490. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens 도파민은 일부일처 쌍 결합의 형성 및 유지를 차별적으로 매개합니다. Nat Neurosci. 2006; 9 : 133–139. [PubMed]
  4. Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL. 코카인으로 유발 된 운동 및 조절 된 장소 선호도에 대한 SCH-23390의 첨두 내 투여의 효과. 시냅스. 1998; 30 : 181–193. [PubMed]
  5. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. 환경 농축은 암컷 및 수컷 쥐에서 암페타민의 정맥 내자가 투여를 감소시킵니다. 정신 약리학 (Berl) 2001, 155 : 278-284. [PubMed]
  6. Bardo MT, 볼링 SL, Rowlett JK, Manderscheid P, Buxton ST, Dwoskin LP. 환경 농축은 운동 감작을 약화 시키지만 암페타민에 의해 유도 된 시험관 내 도파민 방출에는 영향을주지 않습니다. Pharmacol Biochem Behav. 1995, 51 : 397-405. [PubMed]
  7. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. 첨부, 청소년 역량 및 물질 사용 : 위험 행동 연구에서 발달 고려 사항. Subst Use 오용. 2000; 35 : 1177–1206. [PubMed]
  8. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. 선택적 도파민 D (1) 및 D (2) 길항제에 의한 코카인자가 투여의 길항 작용. 행동 제약. 1990; 1 : 355–363. [PubMed]
  9. Berridge KC, Robinson TE. 보상 파싱. Trends Neurosci. 2003, 26 : 507-513. [PubMed]
  10. 브레넌 카, 면도기 홍보 성인 애착의 차원, 규제에 영향을 미치고 낭만적 인 관계 기능. 성격과 사회 심리학 게시판. 1995; 21 : 267–283.
  11. Caspers KM, Cadoret RJ, Langbehn D, Yucuis R, Troutman B. 불법적 인 물질의 평생 사용에 대한 애착 스타일 및 사회적 지원의 기여. 중독자 행동. 2005; 30 : 1007–1011. [PubMed]
  12. Cunningham CL, Patel P. 마우스에서 에탄올 - 쌍을 이루는 시각적 신호에 대한 파블로 (Pavlovian) 접근법의 신속한 유도. 정신 약리학 (Berl) 2007, 192 : 231-241. [PubMed]
  13. Curtis JT, Wang Z. microtine 설치류에서의 암페타민 효과 : 일부일처 및 무차별 밭 종을 사용한 비교 연구. 신경 과학. 2007; 148 : 857–866. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  14. Di Chiara G, Imperato A. 인간에 의해 학대받는 약물은 자유롭게 움직이는 쥐의 중뇌 변형 시스템에서 시냅스 도파민 농도를 우선적으로 증가시킵니다. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85 : 5274-5278. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  15. Drevets WC, Gautier C, 가격 JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, 가격 JL, Mathis CA. 인간 복부 선조에서의 암페타민-유도 도파민 방출은 행복감과 관련이있다. Biol Psychiatry. 2001; 49 : 81–96. [PubMed]
  16. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. 마리화나 이외의 불법 약물의 청소년 사용 : 사회적 유대 관계는 어느 민족 그룹에 중요합니까? Subst Use 오용. 1999; 34 : 317–346. [PubMed]
  17. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM, Jr, Harder JA, Messenger TL, Febo M. Pup suckling은 코카인보다 더 가치가 있습니다. 기능적 자기 공명 영상 및 3 차원 전산 분석의 증거입니다. J Neurosci. 2005; 25 : 149–156. [PubMed]
  18. Fiorino DF, Phillips AG. D- 암페타민 유도 행동 민감성 후 수컷 쥐의 교관 핵에서 성 행동 촉진 및 도파민 유출 증가. J Neurosci. 1999, 19 : 456-463. [PubMed]
  19. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. 핵 accumbens의 도파민 D2 수용체는 여성 대초원 밭 (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci의 사회적 부착에 중요합니다. 2000; 114 : 173–183. [PubMed]
  20. 녹색 AL, el Hait MA. 생체 내 (+)-암페타민에 의한 마우스 뇌 모노 아민 산화 효소의 억제. J Pharm Pharmacol. 1978; 30 : 262–263. [PubMed]
  21. Green TA, Gehrke BJ, Bardo MT. 환경 농축은 래트에서 정맥 내 암페타민자가 투여를 감소시킨다 : 고정 및 진행률 일정을위한 용량-반응 기능. 정신 약리학 (벨) 2002; 162 : 373–378. [PubMed]
  22. Hecht GS, 스피어 NE, 스피어 LP. 암컷 쥐의 생식 과정에서 정맥 코카인에 반응하는 진행률의 변화. Dev Psychobiol. 1999; 35 : 136–145. [PubMed]
  23. Henry DJ, Greene MA, White FJ. 메조 아 쿰벤 도파민 시스템에서 코카인의 전기 생리 학적 효과 : 반복 투여. J Pharmacol Exp Ther. 1989; 251 : 833–839. [PubMed]
  24. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. 도파민 결핍 마우스에서 모르핀 보상. 자연. 2005; 438 : 854–857. [PubMed]
  25. Insel TR, Hulihan TJ. 페어 결합을위한 성별-특이 적 메커니즘 : 일부일처 밭에서 옥시토신 및 파트너 선호도 형성. 행동 신경증. 1995; 109 : 782–789. [PubMed]
  26. Jones SR, Gainetdinov RR, Wightman RM, Caron MG. 암페타민 작용의 메커니즘은 도파민 수송 체가없는 마우스에서 밝혀졌다. J Neurosci. 1998; 18 : 1979–1986. [PubMed]
  27. Kehoe P, Shoemaker WJ, Triano L, Hoffman J, Arons C. 신생아 쥐에서 반복적으로 고립되면 암페타민 공격 후 청소년의 행동 및 복부 선조체 도파민 방출이 변경됩니다. 행동 신경증. 1996; 110 : 1435–1444. [PubMed]
  28. Koob GF, Nestler EJ. 약물 중독의 신경 생물학. J 신경 정신과 클린 신경과. 1997; 9 : 482–497. [PubMed]
  29. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. 신생아 격리 경험이있는 성인 수컷 쥐의 코카인에 대한 신경 화학적 및 행동 반응. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314 : 661–667. [PubMed]
  30. Kosten TR, Jalali B, Steidl JH, Kleber HD. 학대 재발을 없애기 위해 결혼 구조와 상호 작용의 관계. J 마약 알코올 남용입니다. 1987; 13 : 387–399. [PubMed]
  31. Leyton M. 욕망의 신경 생물학 : 도파민과 인간의 기분과 동기 상태의 조절. 에서 : Kringelback ML, Berridge KC, 편집자. 뇌의 즐거움. 뉴욕, 뉴욕 : Oxford University Press, Inc; 2010. pp. 222–243.
  32. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamine은 일부일처 설치류 종에서 암페타민에 의한 사회적 결합의 장애를 매개합니다. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107 : 1217–1222. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  33. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. 산후 기간 동안 강아지와 코카인이라는 두 가지 긍정적 강화 자극의 비교. 행동 신경증. 2001; 115 : 683–694. [PubMed]
  34. 맥키 트릭 CR, 애버크롬비 ED. 핵 어 큐벤 내의 카테콜아민 맵핑 : 쉘 및 코어에서 노르 에피네프린 및 도파민의 기저 및 암페타민-자극 유출의 차이. J Neurochem. 2007; 100 : 1247–1256. [PubMed]
  35. 네슬러 EJ. 중독에 대한 일반적인 분자 경로가 있습니까? Nat Neurosci. 2005; 8 : 1445–1449. [PubMed]
  36. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. 중독에서 뇌 정서 시스템의 역할 : 신경 진화 관점과 새로운 '자기보고'동물 모델. 탐닉. 2002; 97 : 459–469. [PubMed]
  37. 투수 KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. 자연적 보상과 그에 따른 보상 금욕에 의해 유도 된 중추 동계의 신경 가소성. Biol Psychiatry. 2010; 67 : 872–879. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  38. Robinson TE, Becker JB. 만성 암페타민 투여에 의해 야기 된 뇌 및 행동의 지속적인 변화 : 암페타민 정신병의 동물 모델에 대한 검토 및 평가. Brain Res. 1986, 396 : 157-198. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. 암페타민 또는 코카인으로 반복 처리 한 후 핵 축적 및 전전두엽 피질에서 수상 돌기 및 수지상 돌기의 형태의 변화. Eur J Neurosci. 1999; 11 : 1598–1604. [PubMed]
  40. Schenk S, Robinson B, Amit Z. 주택 조건은 암페타민의 정맥 자체 투여에 영향을 미치지 않습니다. Pharmacol Biochem Behav. 1988; 31 : 59–62. [PubMed]
  41. Schenk S, Lacelle G, Gorman K, Amit Z. 환경 조건에 영향을받는 쥐의 코카인자가 투여 : 약물 남용의 원인에 대한 영향. Neurosci Lett. 1987; 81 : 227–231. [PubMed]
  42. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI. 암컷 쥐의 산후 기간에 걸쳐 코카인의 인센티브 경감. 정신 약리학 (벨) 2008; 199 : 119–130. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  43. 계단 DJ, 클라인 ED, Bardo MT. 암페타민자가 투여 및 자당 유지 반응의 소멸 및 회복에 대한 환경 강화의 효과. 행동 제약. 2006; 17 : 597–604. [PubMed]
  44. AF, 커티스 JT. 핵 tractus solitarius의 아미노산 신경 전달 물질 : in vivo microdialysis study. J Neurochem. 1993; 61 : 2089–2098. [PubMed]
  45. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Hitzemann R, Pappas NR. 인간에서 정신 자극제의 강화 효과 뇌 도파민의 증가 및 D (2) 수용 체의 점유와 관련이 있습니다. J Pharmacol Exp Ther. 1999; 291 : 409–415. [PubMed]
  46. Vungkhanching M, Sher KJ, Jackson KM, Parra GR. 초기 성인기의 알코올 중독 및 알코올 사용 장애 가족력과의 애착 스타일의 관계. 약물 알코올 의존. 2004; 75 : 47–53. [PubMed]
  47. White NM, Chai SC, Hamdani S. 모르핀 컨디셔닝 큐 선호도 학습 : 큐 구성은 병변의 영향을 결정합니다. Pharmacol Biochem Behav. 2005, 81 : 786-796. [PubMed]
  48. 요켈 RA, 와이즈 RA. 래트에서 피모 지드 후 암페타민에 대한 레버 프레싱 증가 : 도파민 보상 이론에 대한 시사점. 과학. 1975; 187 : 547–549. [PubMed]
  49. 영 KA, Gobrogge KL, Wang ZX. 남용 약물과 사회적 행동 사이의 상호 작용을 조절하는 데있어서 메소 코르티코 발성 도파민의 역할. Neurosci Biobehav Rev. 2011a; 35 : 498–515. [PMC 무료 기사] [PubMed]
  50. 젊은 KA, Liu Y, Gobrogge KL, Dietz DM, Wang H, Kabbaj M, Wang Z. 암페타민은 일부일처 여성 프레리 밭에서 행동과 중뇌 피질 도파민 수용체 발현을 변화시킨다. 뇌 해상도 2011b; 1367 : 213–222. [PMC 무료 기사] [PubMed]